KR0184308B1 - 방출억제성 베라파밀 정제 - Google Patents

Abstract

방출억제성 베라파밀 정제가 제공된다. 이 정제는 친수성물질을 가지는, 바람직하게는 크산탄검/로커스트콩검의 혼합물과 불활성 희석제를 함유하는 부형제를 포함한다.

Description

[발명의 명칭]

방출억제성 베라파밀 정제

[발명의 배경]

치료활성약제를 직접 정제화하거나 또는 직압성부형제(direct compressino vehicle)와 혼합한 후 직접 정제화 할 수 있는 방법을 제공하기 위한 많은 시도가 제약업계에 있어 왔다.

결정성 또는 분말성 약제의 허용불가한 흐름 특성 및 압축성 인자 때문에 및 또한 바람직한 효과를 제공하는데 필요로하는 액제의 량이 소량에 지나지 않기 때문에 아주 몇몇의 치료활성약제만이 직접 정제화가 가능하다. 따라서 부형제, 희석제, 필러, 바인더 등과 같은 불활성성분을 사용하는 것이 일반적이며, 이들 성분과 약제의 병용은 직접 압축하여 정제로 할 수 있는 재료를 제공한다. 직압성 제품을 제공하기 위해서 이들 부형제는 흐름능력, 충분한 입자크기 분산, 결합능력, 허용가능한 용적 및 탭밀도, 및 구강투여시 약제를 방출토록 하는데 허용가능한 용해특성을 포함한 특정 물리적 성질을 지녀야 한다.

미합중국 특허 제3,639,169호(브로에그 등)는 치료활성약제를 위한 그와 같은 직압성부형제를 발표하고 있는데, 이는 친수성 다당류, 히드로콜로이드 또는 단백질성물질과 같은 친수성 함수 화합물 고분자폴리머의 매트릭스내에 분산된 락토스와 같이 불용성 또는 가용성희석제로 구성된다. 폴리머, 희석제 및 물을 혼합하고, 이 분산액을 건조하여 필름을 형성한다. 냉각된 필름은 조각내서 의도한 입자크기로 분쇄한 후 목적한 약제와 혼합한다.

미합중국 특허 제3,079,303호(라프 등)에 개시된 다른 방법에서는, 50-98%의 필러, 1-50%의 붕해제 및 1-50%의 바인더로 구성된 슬러리를 스프레이 건조시켜 정제제조용 과립상의 부형제를 제조하고 있다. 이어서 이 부형제에 약제를 첨가하고 정제화하여 최종제품을 얻는다.

상기한 브로에그 등, 라프 등 또는 다른 유사한 선행기술에서는 언급되지 않은 서방성 거동을 이용하는 신규한 제약학적정형을 제공하는 것이 바람직하게 되었다. 서방성제품의 잇점은 제약분야에서 잘 알려져 있으며 이는 환자의 불편을 증가시키지 않고 이러한 목적을 달성하는데 필요한 투여회수를 줄임으로서 오랜시간 동안 바람직한 혈중농도 이상으로 유지시키는 능력을 포함한다.

넓고 다양한 방법에 따라 소기의 목적을 달성하는 서방성 부형제가 개발되어 왔다. 예를들면, 미합중국 특허 제3,629,393호(나까모토)는 3성분계를 이용하여 서방성 정제를 제조하고 있는데, 여기에서는 폴리머 및 지방산의 소수성염을 갖는 과립상의 활성성분이 히드로콜로이드 및 담체의 과립과 담체 및 활성 또는 완충제의 과립과 혼합된후 직접정제로 압축된다. 미합중국 특허 제3,728,445(바르다니)는 활성성분에 고형설탕부형제를 혼합하고, 이것을 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트 용액으로 흡습시켜 과립화하고, 용제를 휘발시키고, 과립을 회수하여 고압하에서 압축시켜 서방성 정제를 제조하는 것을 개시하고 있다. 이들 내용은 사용된 폴리머 및/또는 검의 형태와 조합 및 이들의 혼합방법에 대해 그들의 관심을 집중시키고 있고, 따라서 광범위한 약제에 사용될 수 있는 직접압축형태의 검/폴리머 및 매질을 제공하지는 않고 있다.

특정 치료활성약제와 관련된 선행기술에 또다른 서방성 부형제가 공지되어 있다.

그 하나로서 미합중국 특허 제3,456,049(호트코 등)에서는 수소첨가 식물유와 같은 지방물질, 알긴산, 과립상액체, 나토리움염 및 벤조티아디아진을 혼합하여 서방성 벤조티아디아진 디우레틱 정제를 제조하고 있다. 이들 습혼합물질은 스크린 처리하고 건조시킨 후 압축시켜 정제로 하였다. 유사하게 미합중국 특허 제4,692,337호(우끼가야 등)는 매 100부의 테오필린에 대해 5-200부의 에틸셀룰로우즈를 적용하고 선택적으로는 락토스와 같은 필러나 윤활제를 포함시켜 테오필린용 서방성 부형제를 제조하고 있다. 성분들은 혼합하고 몰드압축으로 정제로 하였다. 또 다른 예로서, 미합중국 특허 제4,308,251호(던 등)는 지속성 방출조절제(셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트)및 정제중량에 대해 1.0-7.5%의 미란촉진제(옥수수 전분)로 구성되는 서방성 부형제를 개시하고 있다. 과립상의 습한 혼합물이 형성되고 이를 건조하여 입자크기를 감소시킨 후 압축하여 정제로 하고 있다.

보다 최근에는 다양한 약제용 서방성 매트릭스를 제공하는데 있어 히드록시프로필메틸 셀룰로우즈와 같은 여러가지 히드로콜로이드 물질을 사용하는 쪽으로 제약업계의 관심이 쏠리고 있다.

예를들면, 미합중국 특허 제4,389,393호(쉬오르 등)는 하나 이상의 히드록시프로필메틸 셀룰로우즈, 30중량%까지의 메틸셀룰로우즈 혼합물, 및 약제 및 바인더, 윤활제와 같은 다른 필요성분과 혼합될 수 있고 정제화 가능한 메틸셀룰로우즈, 나트륨카복시메틸셀룰로우즈 및/ 또는 셀룰로우즈에테르의 혼합물 30중량% 이내로된 서방성 담체 기본재료를 개시하고 있다. 히드록시프로필메틸 셀룰로우즈의 적어도 하나는 16-24중량%의 메톡시 함량, 4-32중량%의 히드록시프로필 함량, 및 적어도 50,000의 수평균분자량을 가져야 한다. 담체 기본재료는 고형단위 적량형태의 중량비 약 1/3이내로 구성된다.

쉬오르 특허에서는 이와 같은 담체 기본재를 사용하여 정제를 만들기 위해서 정제형성에 통상적으로 알려진 바인더, 필러, 붕해제 등과 같은 다른 성분들이 필요에 따라 포함되어야만 한다는 것을 확인하고 있다. 이들 부가성분들을 포함하는 완벽한 혼합물만이 필요한 경도와 낮은 수준의 무른 특성을 갖는 정제를 제조하는데 충분한 특성을 제공한다. 따라서 쉬오르 특허의 공개내용에 따른 담체 기본재는 정제화 분야에 관련되지 않는 것이다.

미합중극 특허 제4,704,285호(알더만)는 히드록시프로필 셀룰로우즈 에테르 5-90%, 히드록시프로필 셀룰로우즈와 같은 선택적부가 친수성 콜로이드 5-75%, 활성약제 유효량, 및 선택적으로 바인더, 윤활제, 활제필러 등을 포함하는 고형서방성정제를 개시하고 있다. 히드록시프로필 셀룰로우즈 에테르는 미세한 크기의 분말형태로서 굵은 입자를 갖는 동일한 조성물에 비하여 보다 긴 방출특성을 제공한다. 그러나 알더만은 허용가능한 고형정제를 형성시키기 위해서는 추가의 부형제(즉, 필러, 바인더, 윤활제 및 활제)가 필요하다는 것을 확인하고 있다. 보다 바람직한 예에서, 이들 성분은 정제의 63.5-94%를 구성한다.

이들 개시내용에서 서방성거동을 제공하는 담체 기본재료는 바인더 등과 같은 다른 통상적인 정제화 매질의 도움으로 정제 또는 고형적량 형태속에만 압축될 수 있으며 따라서 최종 고형단위 적량형태의 서방성에만 기여하지 정제화 측면에는 기여하지 않는다. 바꿔말하면 이들 개시내용의 각각에서는, 정제화될 활성약제의 물리적 특성을 먼저 확인하는 것이 필요하고, 그 뒤에 흐름이 없고 서방성 고형적량 단위로 압축될 수 있는 올바른 제형을 만들기 위한 검/폴리머 및 기타 매질의 최적량을 확정토록 일련의 시험을 시행해야 한다. 이 절차는 수많은 시간과 경비가 소요된다.

유사하게, 현재까지 발표된 히드록시프로필메틸셀룰로우즈, 메틸셀룰로우즈, 폴리비닐피로리돈과 같은 합성폴리머 및 아카시아, 트라가칸트, 알기네이트, 치토산, 크산탄, 펙틴 등과 같은 천연검을 실질적으로 포함하는 서방성 부형제가 현재까지로서는 주로 서방성면에만 관련되었고 정제화면에는 만족할만하게 관련되지 못하였다. 이것은 이 재료가 고형단위적량 형태를 형성하는데 필수적인 물리적 필요형태로 가능하지 못하였기 때문이다.

상기와 같이 서방성 부형제가 그들의 정제화 특성으로 간주되는데 실패한 것은 예를들면 그들의 필수적으로 매우 미세한 입자크기에 기인하며, 이 특성은 그 자체 흐름특성에 좋게 기여하지 못한다. 또한 히드록시프로필메틸셀룰로우즈 폴리머 등은 특히 좋은 결합제가 아니며, 이 문제는 다른 불량한 결합성분 또는 약제가 제형에 포함될 때 더욱 증폭된다. 따라서 최종 혼합물에 그와 같은 폴리머를 높은 함량으로 하는 것은 추가의 부형제 사용이나 추가시험 없이 직접압축하여 양호한 흐름의 정제제형으로 제조하는데 불가능하지는 않지만 어렵게 된다.

정제화면에 대해서는 비록 만족스럽지 않지만 미합중국 특허 제4,590, 02호(장)에 개시되어 있다. 장은 1-96부의 왁스 및 지방산물질 또는 중성지질의 매트릭스블랜드와 혼합된 0.01 내지 95중량부의 활성성분을 포함하는 건조직압 서방성정제를 개시하고 있다. 활성성분을 매트릭스블랜드와 혼합하고 이를 압축하여 정제를 제조한다. 그러나 이와 같은 성분의 조합으로 직압성 정제를 제조할 수 있지만 제형업계에서는 선택된 약제, 그에 포함될 수 있는 광범위한 왁스(결합 및 치밀한 특성을 부여하기 위해 사용된다)에 대해 정확한 방출거동을 얻기 위해서 수많은 실험이 아직도 요청된다고 믿고 있다.

따라서 본 발명의 목적은 방출억제성 베라파밀정제를 제조하는데 사용될 수 있는 무흐름 직압성 방출억제성 부형제를 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 코팅공정과 같은 고가장비가 필요 없기 때문에 제조하는데 비교적 저렴한 무흐름 직압성 서방성 부형제를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 베라파밀을 예비제조한 방출억제성 부형제와 혼합하여 바람직한 용해거동을 갖도록 제조될 수 있는 방출억제성 베라파밀 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 더욱 다른 목적은 활성치료제로서의 베라파밀과 베라파밀의 혼합방법에 따라 다른 바람직한 용해거동을 제공하는 예비제조한 방출 억제성 부형제를 포함하는 방출억제성 정제를 제공하는 것이다.

[발명의 요약]

상기한 다른 목적에 따라, 본 발명은 헤테로폴리삭카라이드 및 수용액의 존재하에서 상기 헤테로폴리삭카라이드를 크로스링킹할 수 있는 폴리삭카라이드검을 포함하는 친수성 물질, 불활성 약제필러, 및 유효량의 베라파밀을 포함 구성되는 것을 특징으로 한 위장에서 베라피밀의 방출을 억제시키는 정제에 관한 것이다. 상기 친수성 검 매트릭스에 대한 불활성 희석제의 비율은 바람직하기로는 약 4:1 내지 약 0.67:1이다. 친수성 물질에 대한 베라파밀의 비율은 바람직하게는 약 3:1 내지 약 1:3이다.

본 발명의 바람직한 태양에 있어서, 헤테로폴리삭카라이드는 크산탄검을 포함하고, 폴리삭카라이드검은 로커스트콩검(locust bean gum)을 포함한다.

본 발명의 특정 바람직한 태양에 있어서, 베라파밀정제가 방출억제성 제품으로 제공되며, 여기에서 정제내에 포함된 베라파밀의 약 50%는 만약 4-8시간의 복용준비가 요망된다면 약 2.5시간내에 증류수에 용해될 것이다.

바람직한 일 태양에 있어, 본 발명은 위장계통내에서 베라파밀의 방출억제를 도모하는 정제에 관한 것으로, 이는 크산탄검과 로커스트콩검을 약 1:1의 비율로 포함하는 친수성재료 약 25 내지 55중량%, 가장 바람직하게는 30중량%와 불활성 희석제 약 75 내지 45중량%를 포함하는 방출억제성 부형제; 및 유효량의 베라파밀을 포함하여 구성된다. 가장 바람직한 태양에 있어서 친수성 재료에 대한 베라파밀의 비율은 약 1.0:0.4 내지 1.0:0.7이다.

본 발명의 특정태양에 있어서, 베라파밀은 정제화에 앞서 방출억제성 부형제와 함께 건식과립화 된다.

본 발명의 다른 태양에 있어서, 베라파밀은 정제화에 앞서 방출억제성 부형제와 함께 습식과립화 된다.

본 발명의 또다른 태양에서, 베라파밀의 일부는 상기 방출억제성 부형제의 일부와 건식과립화되고, 베라파밀의 잔부는 방출억제성 부형제의 잔부와 습식과립화 되며, 이 건식과립화 부분과 습식과립화 부분은 정제화에 앞서 합쳐진다.

따라서 방출억제성 베라파밀정제는 위장내에 섭취되어 노출되면 베라파밀을 서서히 방출시키게 된다. 베라파밀에 대한 부형제의 양, 불활성 필러에 대한 부형제의 양, 및 베라파밀과 부형제의 혼합방법을 다양화시킴에 따라 본 발명 정제의 방출억제 거동은 변경될 수가 있는 것이다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 부형제는 허용가능한 고형적량 형태를 얻기 위해 종래 기술의 조성물내에 첨가되어야만 하는 통상의 제약학적 건식 또는 습식 바인더, 필러, 붕해제, 활제 등의 도움없이도 넓은 범위의 약제와 혼합하고 직접 압축하여 고형적량 형태로 될수 있는 부형제 제품을 제공하는 것에 의해 사전에 적정화 된다. 따라서, 본 발명의 부형제는 어떤 특성의 치료활성약제에 대한 방출특성 및 정제화 특성을 최적화하기 위해 통상 필요로 하는 추가실험을 실시해야할 필요성을 실질적으로 극복한 것이다.

바꿔말하면, 본 발명에 사용되는 방출억제성 부형제는 아주 다양한 약품에 대해 바람직한 방출억제성/서방성 거동을 갖도록 상호간에 사전선택한 비율로 성분들을 혼합한 것을 포함하는 제품으로 제공되는 것이다. 따라서 부형제 제품은 본 발명에 합치하게 친수성 매트릭스에 대해 일정비율로 활성약제(및 바람직하게는 윤활제와 함께)와 혼합하기만하면, 그 결과의 혼합물은 고형적량 형태로 바로 압축될 수 있는 것이다.

크산탄검은, 바람직하기는 헤테로폴리삭카라이드는 미생물에 의해, 예를들면 크산토모나스 콤페스트리스와의 발효에 의해 제조된다. 가장 바람직한 것은 고분자(10⁶) 헤테로폴리삭카라이드인 크산탄검이다. 크산탄검은 D-글루코스, D-만노스, D-글루쿠로네이트를 2.8:2.0:20의 몰비로 포함하며, 약 4.7% 아세틸과 부분적으로 아세틸화 한다. 크산탄검은 또한 케탈로서 단일유니트 D-글루코피로모실 측쇄에 붙는 약 3% 초성포도산염을 포함한다. 그것은 냉 또는 온수에 용해되며, 크산탄검의 수용액 점도는 1 및 11 사이의 용액 PH 변동에서 아주 약간만 영향받는다.

다른 바람직한 헤테로폴리삭카라이드는 디아실화 크산탄검, 카복시메틸에테르 및 프로필렌글리콜에스테르와 같은 크산탄검 유도체를 포함한다.

본 발명에서 사용되는 헤테로폴리삭카라이드와 크로스링킹이 가능한 폴리삭카라이드검은 가락토마난, 즉 만노스와 가락토스만으로 구성된 폴리삭카라이드를 포함한다.

가락토마난과 헤테로폴리삭카라이드 사이의 상호 작용에 대한 가능성있는 메카니즘은 헤테로폴리삭카라이드의 나선형지역과 가락토마난의 비치환만노스 사이의 상호작용을 포함한다. 높은 비율의 비치환 만노스 지역을 갖는 가락토마난은 헤테로폴리삭카라이드와 보다 상호작용을 성취하는 것이 밝혀졌다 그러므로 가락토스에 대해 높은 비율의 만노스를 갖는 로커스트콩검은 구아르(guar) 및 히드록시프로필구아르와 같은 다른 가락토마난과 비교하여 특히 바람직하다.

본 발명에서 사용되고 있는 헤테로폴리삭카라이드란 말은 2종류 이상의 당 단위를 포함하는 수용성 폴리삭카라이드로서 정의되며, 이 헤테로폴리삭카라이드는 하나의 분지된 또는 나선형의 구조를 가지고, 뛰어난 수심지재료 특성(water-wicking properties)과 큰 조밀화특성을 갖는다. 본 발명에 따라 헤테로폴리삭카라이드와 크로스링킹이 가능한 적합한 폴리삭카라이드검이 혼합되고 수용액, 위액등에 노출되면 구조를 강하게 하고 높은 겔 강력을 갖는 친수성 검매트릭스를 제공하는 검팩 및 많은 중간분자 부착물이 형성된다.

본 발명의 헤테로폴리삭카라이드와 크로스링크되거나 될수 없는 다른 폴리삭카라이드검이 알기네이트, 트라가칸트, 아카시아, 카리야, 아가, 펙틴, 카라기난, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필셀룰로우즈, 카복시케틸셀룰로우즈, 폴리비닐피롤리돈, 이들 혼합물등과 같은 친수성물질에 추가로 또한 부가될 수 있다.

겔화에 일반적으로 요청되는 두 단계로는 친수성물질을 포함하는 고분자의 빠른수화와 그뒤에 겔을 형성하는 분자의 회합이다. 따라서, 서방성시스팀에 적용하는데 필요한 친수성 겔매트릭스의 두가지 중요한 특성은 시스팀의 빠른 수화와 높은 겔장력을 갖는 매트릭스 이다. 서방성시스팀에 적용하는데 필요한 이들 두 가지 중요한 특성은 시스팀의 빠른 수화와 높은 겔강력을 갖는 매트릭스이다. 서방성 친수성 매트릭스를 성취하는데 필요한 이들 두가지 중요한 특성은 재료의 특별조합에 의거 본 발명에서 극대화 된다. 특히 크산탄검과 같은 헤테로폴리삭카라이드는 빠른 수화를 부여하는 뛰어난 수심지재료 특성을 갖는다. 한편 크산탄검의 고형나선형 구조(즉, 가락토마난에서 비치환 만노스지역)를 크로스링킹할 수 있는 폴리삭카라이드 재료등과 크산탄검의 조합은 상승적으로 반응하여 매트릭스의 예상점도(즉, 높은 겔강력)보다 높은 것을 제공한다.

알긴산 유도체, 히드로콜로이드 등을 포함하는 특정한 다른 폴리삭카라이드검 역시 크산탄검과 상승적으로 반응하여 높은 겔강력을 갖는 매트릭스를 제조한다. 다른 폴리삭카라이드검과 함께 또는 없이 로커스콩검과 크산탄검의 조합은 특히 바람직하다. 그러나 수용액에 노출될 때 상승적 효과를 제공하는 것으로 알여진 어떤류의 폴리삭카라이드검의 조합도 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 상승효과에 의해 2 이상의 폴리삭카라이드검의 조합은 검단독에 의해 예상되는 것보다 훨씬 높은점도 및/또는 빠른수화를 제공한다는 것을 의미한다. 식품에서 그와 같은 상승효과를 시현하는 것으로 보고되어 있는 폴리삭카라이드검 조합의 일예로는 캐퍼카라게닌 및 구아르검 및 또는 로커스트 콩검과 같은 가락토마난이 있다. 덧붙여, 프로필렌글리콜알기네이트와 나토륨카복시메틸셀룰로우즈의 조합은 과일쥬스에서 안정제로 상승효과를 나타내는 것으로 미합중국 특허 제4,433,000호에 또한 보고되어 있다.

이같은 발표들이 유일한 것은 아니며, 많은 다른 상승효과적 조합이 있을 수 있다는 것은 동업계에 종사하는 자라면 명확히 인식될 것이다.

본 발명의 헤테로폴리삭카라이드/폴리삭카라이드검 조합에 있어서 존재하는 상승작용의 형태는 두 개의 호모-또는 헤테로폴리삭카라이드 사이에서 역시 발생할 수 있다는 것이 또한 가능하다.

본 발명에 사용된 방출억제성 부형제에 관한 더이상의 정보는 본 발명자의 미합중국 특허 제4,994,276호 및 1990년 3월 9일에 출원된 본 발명자의 미합중국 특허원 제07/491,189호에 기재되어 있으며, 이들 두자료는 참고문헌으로 본 출원에 포함시키고자 한다.

크산탄검과 로커스트콩검을 약 20:1 내지 1:10의 비로 혼합하는 것은 산성화식품 중량비 0.2-0.6%로 장액분리를 최소화하는데 효과적인 것으로 알려진 미합중국 특허 제3,726,690호(쉬우프너)에 개시되어 있다. 덧붙여, 크산탄검/로커스트콩검의 혼합물은 사티아(Satia)로부터 리고메 H96으로 상업화 가능케 되었고 시럽농후제, 활성성분의 현탁제 및 에멀젼안정제 등의 용도로 추천되고 있다.

본 발명에서 친수성재료 중량비 약 20 내지 80% 또는 그 이상의 크산탄검으로 허용가능한 서방성 제품을 제공한다고 하더라도 폴리삭카라이드물질(즉, 로커스트콩검 등)에 대한 크산탄검의비가 약 1:1일때 정제의 방출억제특성은 최적이라는 사실이 발견되었다.

본 발명에 따라 제조된 방출억제성정제는 구강투여후 위액과 접촉하여 팽윤되고 겔화되어 약품이 방출되는 친수성 겔매트릭스를 형성하게 된다. 매트릭스의 팽윤은 정제의 용적밀도 감소를 가져오고 겔물질이 위내용물 위에 뜨도록 허용하는데 필요한 부력을 제공하여 약제의 느린공급을 부여한다. 그 크기가 원정제의 크기에 좌우되는 매트릭스는 상당히 팽윤될 수 있으며 유문의 입구근처에서 차단되게 된다. 약제가 정제전체를 통하여(및 그 결과로 겔매트릭스를 통하여) 분산되기 때문에 일정량의 약이 매트릭스 외부분의 분산 또는 침식에 의해 단위시간당 방출될 수 있다. 이와 같은 현상은 제로오더 방출거동 또는 제로오더 운동으로 통상 불리운다. 이 작용은 약제의 모두가 실질적으로 방출될 때까지 위에서의 매트릭스 잔류부력에 의해 계속된다. 크산탄검과 같은 본 발명의 부형제를 포함하는 특정성분의 화학작용은 이들 부형제가 약제의 용해성에 실빌적으로 예민하지 않고 위장장기의 길이를 따라 PH 변화에 또한 예민하지 않은 자기 완충제인것으로 간주된다는 점이다. 더욱이 본 발명의 부형제를 포함하는 성분의 화학작용은 폴리카르보필과 같은 특정적으로 알려진 점막접착물질과 유사하다고 믿어진다. 점막접촉 특성은 볼쪽의 공급시스팀으로 바람직하다. 따라서 겔시스팀은 위장내에서 점소와 잠재적으로 느슨하게 상호작용하고 이로서 약제의 일정속도 공급이 달성되게 하는 다른 방식을 제공한다. 상기한 전제는 단지 토론의 목적으로 포함시킨것이지 본 발명의 범위를 한정시키려는 것은 아니다.

이들 두가지 현상, 즉 상기에 언급한 겔매트릭스의 부력 및 점막접착 특성은 본 발명의 겔매트릭스가 위장기관의 점소 및 분비액과 상호작용할 수 있고 약제의 일정속도 공급을 제공할 수 있게 하는 가능성있는 매카니즘이다. 다른 매카니즘도 가능하기 때문에 이 가정은 본 발명의 범위를 한정시키려는 의도가 아니다.

일반적으로 혀용가능한 어떤 용해성 또는 비용해성 불활성제약학적 필러(희석액)재료가 사용될 수 있다. 바람직하게 불활성제약학적 필러는 모노삭카라이드, 디삭카라이드, 폴리히드릭 알콜, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 불활성 제약학적 필러의 예로는 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 미결정화 셀룰로우즈, 크실리톨, 후룩토스, 솔비톨, 이들의 혼합물등을 포함한다. 그러나 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 및 이들 혼합물과 같은 가용성 제약학적 필러가 사용되는 것이 바람직하다.

칼슘 또는 마그네슘 비누를 포함하여 일반적으로 허용가능한 유효량의 제약학적 윤활제가 약제가 추가될 때 또는 상기 적량 형태내로 사전 압축할때에 상기한 부형제 성분에 첨가될 수 있다.

가장 바람직한 것은 고형정량형태에 대한 중량비로 약 0.5-3%의 양으로 마그네슘스테아레이트를 첨가하는 것이다.

불활성 희석액과 친수성물질의 조합(즉, 크산탄검과 로커스트콩검의 혼합)은 기성제품으로 제공되며, 따라서 제형업자는 소기한 활성약제와 선택적으로는 윤활제를 부형제와 단지 혼합하고 그리고 이어서 이를 압축하여 서방성정제로 제조할 수 있다. 비록 순수(즉, 결정화) 수크로스, 락토스, 덱스트로스 등을 검과 과립화 또는 덩어리화하여 부형제를 형성하는 것이 바람직하다 하여도, 부형제라 함은 검을 압축성 수크로스, 락토스 또는 덱스트로스와 같은 가용성 부형제와 함께 물리적으로 혼합한 것을 포함할 수 있다. 과립화 형태는 그것이 흐름 및 압축특성을 최적화 할 수 있고, 정제화, 캡슐내에 제형화, 활성약제와의 압출화 및 구형화되어 펠레트등의 형태로 할 수 있다는 사실을 포함하여 특정의 잇점을 갖는다.

본 발명에 따라 준비되는 제약학적 부형제는 비록 이 부형제 성분들이 어떤 응집기술에 의해 함께 수집되어 허용가능한 부형제 제품으로 제조할 수 있다고 하더라도 약제가 첨가되기 전에 건조과립화 하는 것이 바람직하다. 이 기술에서 바람직한 양의 헤테로폴리삭카라이드, 폴리삭카라이드 재료, 및 불활성 필러를 함께 혼합한 후 물, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 알콜 또는 기타와 같은 습윤제를 첨가하여 습윤물질로 제조한다.

다음에 이 습윤물질은 건조한다. 이어서 이 건조물질은 통상적인 장치로 밀링하여 과립화한다. 따라서 부형제 제품은 바로 사용할 수 있게 된다.

부형제는 무흐름성 및 직압성이다. 따라서 부형제는 치료활성약제 및 선택적으로는 윤활제(건조과립화)와 소기한 비율로 혼합될 수 있다. 하나의 대안으로 부형제 전부 또는 일부를 활성성분과 건조과립화 시킬수 있고 이어서 정제화 시킬수 있다. 완성된 혼합물은 이어서 균일한 뱃지의 정제를 만들기에 충분한 양으로 통상적인 제조규모의 정제화기계에 투입하고 보통의 압축압력, 즉 약 2000-1600 파운드/평방인치 조건으로 정제화시킨다. 그러나 이 혼합물은 이것이 위액속에 노출될 때 수화하는데 상당히 어려운 정도로 압축되어서는 안된다.

정제제조의 방법으로서 직접압축법을 제한하는 한가지는 정제의 크기이다. 만약 활성제의 양이 높다면 제약제형업자는 올바른 콤팩트 강력을 갖는 알맞은 크기의 정제를 얻도록 다른 부형제와 상기 활성물질을 건조과립화시키는 길을 선택할 수 있다. 습식과립화 방법이 바람직한 물리적 특성의 정제에 어느 정도 기여하기 때문에 습식과립화에 필요한 필러/바인더 또는 부형제의 양은 보통 직접압축에서의 그것보다 적다.

둥근정제에 대한 평균 정제크기는 바람직하게는 약 500 내지 750㎎이고 캡슐형상의 정제에 대한 그 크기는 약 750 내지 1000㎎이다.

본 발명 과립화부형제의 평균입자 크기는 약 50 내지 400미크론 범위이고, 바람직하게는 약 185 내지 265미크론이다. 과립의 입자크기는 좁게 정의 하는 것은 아니나, 중요한 인자는 과립의 평균입자크기가 제약학적으로 허용가능한 정제를 형성하는 직압성부형제의 형성을 허용해야만 한다는 것이다. 본 발명의 과립화의 바람직한 탭 및 용적밀도는 보통 약 0.3 내지 0.8g/㎖, 평균밀도로는 약 0.5 내지 0.7g/㎖이다. 가장 좋은 결과로서는, 본 발명의 과립으로부터 형성한 정제는 약 6 내지 8㎏의 정도이다. 본 발명에 따라 수득하는 과립의 평균흐름은 약 25 내지 40g/sec이다.

친수성 물질에 대한 약제의 비는 약제의 상대적인 용해성 및 바람직한 방출속도에 부분적으로 근거한다. 예를들면, 친수성물질에 대한 약제의 비는 제조하는 제품에 따라 조정될 수 있는데, 여기에서 만약 6~8시간 투약 조제가 필요하다면 약 3.5~5시간 내에 약제의 50%가 증류수에 용해되도록 하는 것이다. 이것은 친수성 물질에 대한 약제의 비가 여러가지 용해성의 약제범위에 따라 약 1:3-7이 되도록 함에 의해 성취될 수 있다. 그러나 이 비율 및/또는 정제의 총무게등을 변화시키는 것에 따라 서로 다른 서방성거동을 얻을 수 있고 24시간에 걸쳐 어떤 약제의 용해를 연장시킬 수도 있다는 것은 이 업계의 통상적인 기술을 가진자라면 명백한 것이다.

본 발명의 부형제로 제조된 정제의 방출속도 및 압축특성에 영향을 미칠수 있는 변수로는 폴리머에 대한 약의비율 ; 부형제의 적용방법(과립화 방법) ; 검블렌드의 상대적인 양 ; 및 검혼합 조성이 있다.

[바람직한 실시예의 상세한 설명]

다음의 실시예는 본 발명의 다양한 태양을 예시하는 것이다. 이들은 어떠한 방법으로건 청구의범위를 한정하도록 구성되는 것은 아니다.

[실시예 1]

[부형제의 제조]

본 발명의 방출억제성 부형제가 다음과 같이 준비되었다. 먼저 수크로스 600g 및 거의 1:1 비율로 혼합한 크산탄검과 로커스트콩검의 혼합물 300g을, 이들 모두가 약 50미크론 이하의 평균입자 크기를 갖는 분말형태로 하여 과립화기(즉, 쵸퍼/임펠러를 조합한 고속믹서)에서 2분간 혼합하였다. 약 125㎖의 물을 분말소비가 급격히 증가할 때까지(약 2-3분) 상기 혼합물에 가하였다. 이제 과립화형태로된 혼합물을 과립화기로부터 꺼내고 약 40-60℃의 온도에서 24시간 동안 환류오븐에서 건조시켰다. 건조된 과립은 20메쉬스크린을 통해 통과시켰다. 이제 이 제품은 어떤 활성약제와 함께 직접압축하여 서방성정제로 형성하는데 적합한 서방성부형제로 사용할 준비가 완료되었다.

[실시예 2-6]

[검/전체 부형제]

실시예 1에 기재된 순서에 따라 방출억제성 부형제가 준비되었다.

실시예 2-6 각각의 부형제는 불활성 제약학적 필터로서 덱스트로스 및 크산탄검/로커스트콩검을 1:1 비율로하여 포함한다. 실시예 2-6에서 부형제의 총중량으로 비교한 검의 %는 각각 30%, 40%, 50%, 60% 및 70%이다.

그리고 부형제의 점도는 브룩필드 점도계에서 #2 스핀들을 사용 4개의 다른 RPM에서 측정하였다. 결과는 제1도에 나타내었다. 그라프에서 볼 수 있는 바와 같이 점도는 부형제에 포함된 검의 %가 증가하는대로 증가한다.

[실시예 7]

[부형제의 제조]

본 발명의 방출억제성 부형제가 다음과 같이 준비되었다. 먼저 텍스트로스 630g, 135g의 크산탄검과 135g의 로커스트콩검을 포함하는 친수성재료 270g을, 이들 모두가 50미크론 이하의 평균입자크기를 갖는 분말입자 형태로 하여 과립화기(즉, 쵸퍼/임펠러를 조합한 고속믹서)에서 2분간 혼합하였다. 예비혼합뒤 100㎖의 물을 분말소비가 급격히 상승할때까지(약 2-3분) 첨가하였다. 혼합물은 이제 과립형태로서 과립화기로부터 꺼내어 약 40-60℃의 온도에서 24시간 동안 환류공기오븐내에 건조시켰다.

건조된 과립은 20메쉬스크린을 통과시켰다. 제품은 이제 어떤 활성약제와 직접압축되어 서방성정제를 제조하는데 적합한 서방성 부형제로 사용될 준비가 되어 있는 셈이다.

[실시예 8]

[습식과립화]

베라파밀 HCI은 지속된 방출성 정제형태에서 약 240㎎의 도우스를 갖는 비교적 가용성인 활성성분이다.

실시예 8에서 활성성분(베라파밀)은 다음과 같이 방출억제성 부형제와 과립화되었다. 실시예 7의 부형제(385g)는 먼저 과립화기에서 2분간 베라파밀 HCI 115g과 혼합되었다. 예비믹싱후 약 90㎖의 물을 과립화기에 의해 소모되는 분말이 급격히 증가될때까지(약 2-3분) 첨가하였다. 혼합제품은 이제 과립형태로서 과립화기로부터 꺼내어 약 40-60℃의 온도로 24시간 동안 환류공기오븐에서 건조하였다.

건조과정은 이어서 20매쉬 스크린을 통과시켰다. 최종 혼합물조성은 실시예 7의 부형제 약 77.0% 및 베라파밀 HCI 23.0%이다.

혼합물은 V-블렌더에서 약 5분간 수소화식물유와 혼합하였다. 이어서 마그네숨스테아레이트를 가하고 추가로 5분간 혼합하였다. 최종 혼합물조성은 중량비로 실시예 7의 부형제 약 75%, 베라파밀 HCI 22.5%, 수고화식물유 2.00% 및 마그네슘스테아레이트 0.500%였다. 혼합물은 16스테이션을 구비한 스토크스 RB-2 로타리 정제프레스로 압축하였다. 제조된 정제의 평균중량의 약 1067g 및 분쇄강력은 약 7-8kgs이었다. 각 정제는 약 240.0㎎의 베라파밀, 800.25㎎의 실시예 7의 부형제, 21.34㎎의 수소화식물유, 및 5.34㎎의 마그네슘스테아레이트를 포함한다.

[실시예 9]

[건식과립화]

활성성분을 실시예 7의 방출억제성 부형제와 직접압축하여 이하에 기술하는대로 실시예 8의 것과 거의 같은 조성물을 갖는 지속된 방출성정제를 형성하였다. 실시예 7의 부형제 300g을 V-블렌더에서 10분간 베라파밀 HCI 90g과 먼저 혼합하였다. 이어서 수소화식물유를 가하고 5분간 혼합하였다. 마그네슘스테아레이트를 가하고 추가로 5분간 혼합하였다. 최종 혼합물의 조성은 실시예 8과 같았고 이를 정제화하였다.

[실시예 10]

[혼합과립화]

활성성분을 다음과 같이 50%의 서방성부형제와 과립화하였다. 실시예 7 부형제의 반을 과립화기에서 2분간 베라파밀 HCI과 먼저 혼합하였다. 다음에 약 75㎖의 물을 분말소비가 급격히 상승할때까지(보통 2-3분) 가하였다. 혼합물은 이제 과립형태로서 과립화기로부터 꺼내어 약 40-60℃의 온도에서 24시간 동안 환류공기오븐에서 건조하였다. 건조과립은 20매쉬 스크린을 통과시켰다. 최종 조성물은 실시예 7의 부형제 약 62.5% 및 베라파밀 HCI 약 37.5%였다. 혼합물은 이어서 실시예 7 부형제의 나머지 반과 함께 V-블렌더에서 10분간 혼합하였다. 수소화식물유를 가하고 5분간 혼합하고 마그네슘스테아레이트를 가하여 추가로 5분간 혼합하였다. 혼합물의 최종조성는 실시예 8 및 9와 같고 이어 정제화하였다.

[실시예 11-13]

[혼성방법의 효과]

실시예 11-13에서는 활성성분(베라파밀 HCI)이 수득한 용해도 커브와 비교할 목적으로 실시예 7-9 각각에 기재된 방법에 따라 방출억제성 부형제와 함꼐 과립화되었다.

실시예 11에서 부형제는 실시예 7에 기재된 방법대로 준비되었고 이것은 활성성분과 혼합된 후 실시예 8에 기재된 방법에 따라 정제화되었다. 실시예 12에서 부형제는 실시예 7에 기재된 방법에 따라 준비되었고 이어서 실시예 9의 방법에 따라 활성성분과 혼합된 후 정제화되었다. 실시예 13에서 부형제는 실시예 7에 기재된 방법대로 준비되고 이어서 실시예 10에 기재된 방법대로 활성성분과 혼합된 후 정제화되었다.

실시예 11-13 각각에서 정제는 약 1067㎎ 무게였다. 실시예 11-13의 각각에서 약 : 검의 비는 1:1이고, 크산탄검(XG)에 대한 로커스트콩검(LBG)의 비는 1:1이었다.

실시예 11-13 각각의 정제는 약 240㎎의 베라파밀 HCI, 약 800㎎의 부형제, 약 21.3㎎의 수소화식물유, 및 약 5.3㎎의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 실시예 11-13에 대한 더이상의 정보는 하기 표-1에 제공된다.

정제는 자동화 USP 용해장치에서 증류수 1ℓ 용적을 사용하고 50 R.P.M.의 패들방법을 이용하여 시험되었다. 30분 간격으로 용약여과부분의 자외선흡수가 알려진 농도의 USP 베라파밀 HCI을 갖는 하나의 표준과 같은 수단으로 대비되었다. 결과는 제2도에 제공한다.

[실시예 14-16]

[부형제내 검의 양에 대한 효과]

실시예 14-16에서 부형제내 검의 양은 수득한 활성성분(베라파밀 HCI)의 용해도커브와 비교하기 위하여 다양화하였다.

실시예 14-16의 각각에서 방출억제성 부형제가 실시예 7의 방법에 따라 준비되었으나 다만 부형제내 검의 양은 다양화하였다. 실시예14-16이 각각에 대해 수득된 서방성 부형제는 실시예 10의 방법에 따라 활성성분과 혼합되고 정제화되었다.

실시예 14의 정제는 약 861.5㎎ 무게이었고 약 240㎎의 베라파밀 HCI, 약 600㎎의 부형제, 약 17.2㎎의 수소화식물유 및 약 4.3㎎의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 실시예 15의 정제는 무게가 약 949.70㎎이었고 약 240㎎ 베라파밀 HCI, 약 686㎎ 부형제, 약 19㎎ 수소화식물유 및 약 4.70㎎의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 실시예 16의 정제는 무게가 1066.60㎎이고 약 240㎎ 베라파밀 HCI, 약 800㎎ 부형제, 약 21.3㎎ 수소화식물유 및 약 5.3㎎ 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 실시예 14~16의 더이상의 정보는 하기 표 2에 제공한다.

정제는 이어서 실시예11-13과 같은 수단으로 용해시험을 하였고 그 결과는 제3도에 제공된다.

[실시예 17-20]

[LBG : XG 비]

실시예 17-20의 각각에서, 방출억제성 부형제는 실시예 7의 방법에 따라 준비되었으나 LBG : XG의 비는 다양화하였다. 실시예 17-20각각으로 수득된 방출억제성 부형제는 실시예 10과 같은 방법으로 활성성분(베라파밀HCI)과 혼합되고 정제화되었다.

실시예 17-20의 정제 각각은 약 240㎎ 베라파밀 HCI, 약 738㎎ 부형제, 약 20㎎ 수소화식물유 및 약 50㎎ 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 실시예 17-20에 대한 추가정보는 하기표 3에 제공된다.

정제는 이어서 실시예 11-13과 같은 수단으로 용해도시험을 하였고 그 결과를 제4도에 나타내었다.

[실시예 21-23]

[약:검이 비]

실시예21-23에서 검에 대한 약의 비가 다양화되었고 용해도커브가 비교되었다.

실시예 21-23 각각에서 서방성 부형제는 실시예 7에 따라 준비되었고 활성성분(베라파밀 HCI)과 혼합된 후 정제화 되었다.

실시예 21에서 정제는 약 240㎎ 베라파밀, 약 240㎎ 부형제, 약 9.8㎎ 수소화식물유, 및 약 2.6㎎ 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

실시예 22에서 정제는 약 240㎎ 베라파밀, 약 480㎎ 부형제, 약 14.8㎎ 수소화식물유, 및 약 3.7㎎ 마그네슘스테아레이트를 포함한다. 실시예 23에서 정제는 약 120㎎ 베라파밀, 약 720㎎ 부형제, 약 17.2㎎ 수소화식물유 및 약 4.3㎎ 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 실시예 21-23에 대한 추가의 정보는 하기표 4에 정리된다.

정제는 이어서 실시예11-13과 같은 수단으로 용해도시험을 실시하였고 그 결고를 제5도에 도시하였다.

[실시예 24]

[공지용해도 커브에 맞춤]

검의 양, LBG:XG의 비, 혼성방법, 또는 약:검의비 등을 변경함에 의해 동일약의 다른 서방성제형의 용해거동을 밀접하게 부합시킬 수 있다.

이것은 하기 실시예에 보여진다.

먼저 실시예 7의 방법에 따라 방출억제성 부형제가 준비된다.

실시예 24에서, 부형제는 실시예 8에 따라 활성성분(베라파밀 HCI)과 혼합되고 정제화된다. 각 정제는 약 260㎎ 베라파밀, 약 780㎎ 부형제, 약 21.3㎎ 수소화식물유 및 약 5.3㎎ 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

이어서 정제는 실시예 11-13과 같은 수단으로 용해도시험을 행하였다.

비교실시예로서 쥐디실사(G.D Searle Co.)로부터 구입가능한 칼란에스 알캐프레트(Calan SR Caplet) (240㎎ 베라파밀 HCI 포함)가 유사하게 용해도 시험되었다. 실시예 24에 대한 추가정보는 하기표 5에 제공되며, 실시예 24 및 칼란에스알에 대한 용해도커브는 제6도에 표시되었다.

[실시예 25]

방출억제성 부형제가 실시예 1의 방법에 따라 준비되었다.

실시예 25의 부형제는 불활성 제약학적필러로서 덱스트로스, 및 크산탄검/ 로커스트콩검을 1:1의 비로 포함한다. 실시예 25에서 방출억제성 부형제의 총중량에 대한 덱스트로스의 %는 70중량%이다.

실시예 25의 부형제는 임펠러와 쵸퍼를 구비한 고속의 믹서/과립화기에서 2분간 베라파밀 HCI과 혼합되었다. 그 뒤 약 15% 증류수가 분말믹스에 첨가되고 임펠러 및 쵸퍼로 약 2분간 과립화하였다.

혼합물은 이제 과립형태로서 과립화기로부터 꺼내어 유동상 드라이어에서 약 20분간 건조시켰다. 건조된 과립은 20메쉬 스크린을 통과시켰다.

방출억제성 부형제/베라파밀 혼합물 V-블렌더에서 약 5분간 2% 수소화 식물유와 혼합되고 0.5% 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 추가로 5분간 혼합하였다. 최종 혼합물조성은 중량비로 방출억제성 부형제/베라파밀 혼합물 약 97.5%, 수소화식물유 2.00%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.5%이다.

혼합물은 압축하여 2등분된 캡슐형상 펀치를 형성하였고, 정제는 평균 19mm 길이, 7mm 폭, 및 6mm 두께를 갖는다. 제조된 정제의 평균중량은 약 710㎎이고, 평균정제경도는 약 12.5kp이다. 각각의 정제는 약 240.0㎎ 베라파밀 HCI, 452.27㎎ 방출억제성 부형제(이중 약 135.68㎎은 크산탄검/로커스트콩검을 1:1 비율로 포함한다), 14.20㎎ 수소화식물유, 및 3.55㎎ 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 실시예 25의 정제에 관한 더이상의 정보는 하기표 6에 제공된다.

정제는 자동화 USP 용해도 측정장치에서 증류수 1ℓ를 사용하고 50 R.P.M.에서 패들방법을 이용하여 시험하였다. 실시예 25 및 칼란에스알 정제에 대한 대표적인 용해도 곡선은 제7도에 제공된다.

따라서 실시예 25의 정제는 칼란에스알과 비교하여 실질적으로 동일한 용해거동을 제공한다. 그러나 칼란에스알과 비교하여 실질적으로 동일한 용해거동을 역시 제공했던 실시예 24의 정제가 1066㎎인 것과 비교하여 실시예 25의 정제가 평균 710㎎의 무게를 갖는다는 것은 주목할만하다. 따라서 칼란에스알과 비교하여 실질적으로 동일한 용해거동을 갖는 서로다른 크기의 정제들이 방출억제성 부형제내에 백분율의 친수성물질을 조정하는 것에 의해, 및/또는 검에 대한 약의 비율을 조정하는 것에 의해, 및/또는 베라파밀의 혼성방법을 조정하는 것에 의해 수득될 수 있다는 것은 이 업계의 통상의 지식을 가진자에게는 명백한 것이다. 그와같은 제형은 말미에 첨부된 청구의범위의 범위내에 있는 것으로 간주된다.

전술한 이론들은 설명의 방편으로만 제공된 것이디 이들 이론에 본 발명을 한정시킬 의도는 아니다. 상기에 제공된 실시예들은 전부를 의미하는 것은 아니다. 본 발명의 많은 변형이 있을 수 있음은 동 업계의 종사자라면 명백한 것이고 이들 변형은 첨부한 본 발명의 청구의범위내에 속한다고 믿는다.

Claims (9)

1. 크산탄검과 로커스트콩검을 약 3:1 내지 1:3의 비로 함유하는 친수성 매트릭스; 및 모노삭카라이드, 디삭카라이드, 폴리히드릭알콜 및 이들 혼합물로 구성된 그룹으로 부터 상기 친수성검 매트릭스에 대한 비가 약 4:1 내지 0.67:1인 불활성 희석액을 포함하는 방출억제성 부형제, 및 상기 친수성 검매트릭스에 대한 비가 약 3:1 내지 1:3인 유효량의 베라파밀을 포함하여 구성됨을 특징으로 한 위장내 베라파밀의 방출억제성 정제.
2. 제1항에 있어서, 상기 베라파밀은 정제화에 앞서 상기 방출억제성 부형제와 건식과립화되는 것임을 특징으로한 정제.
3. 제1항에 있어서, 상기 베라파밀은 정제화에 앞서 상기 방출억제성 부형제와 습식과립화되는 것임을 특징으로한 정제.
4. 제1항에 있어서, 상기 베라파밀의 일부를 상기 방출억제성 부형제의 일부와 건식과립화하고, 상기 베라파밀의 잔부를 상기 방출억제성 부형제의 잔부와 습식과립화한 후, 이 건식과립화분과 습식과립화분을 정제화에 앞서 배합하는 것임을 특징으로한 정제.
5. 제1항에 있어서, 상기 로커스트콩검에 대한 크산탄검의 비는 약 1:1인 것을 특징으로한 정제.
6. 크산탄검과 로커스트콩검을 약 1:1의 비로 함유하는 친수성물질 약 25 내지 55% 및 모노삭카라이드, 디삭카라이드, 폴리히드릭알콜 및 이들 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 불활성 희석액을 포함하는 방출억제성 부형제 약 45 내지 70%와 유효량의 베라파밀을 포함하여 구성됨을 특징으로한 위장내 베라파밀의 방출억제성 정제.
7. 제6항에 있어서, 상기 친수성물질에 대한 베라파밀의 비는 약 1.0:0.4 내지 1.0:0.7인 것을 특징으로한 정제.
8. 크산탄검과 로커스트콩검을 약 1:1의 비로 함유하는 친수성 검매트릭스를 제조하고; 상기 친수성 검매트릭스를 모노삭카라이드, 디삭카라이드, 폴리히드릭알콜, 및 이들 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택한 불활성희석액과 혼합하되 상기 친수성 검매트릭스에 대한 불활성희석액의 비가 약 4:1 내지 0.67:1이 되도록 하고; 상기 친수성 검매트릭스/불활성희석액의 혼합물을 베라파밀과 배합하되 상기 친수성 검매트릭스/불활성희석액 혼합물에 대한 베라파밀의 비가 약 1.0:0.4 내지 1.0:0.7이 되도록 하고; 및 결과의 혼합물을 압축하여 소망하는 적량의 베라파밀을 갖는 고형정제로 형성시키되 정제가 위장내에 노출될 때 바람직한 용해거동에 따라 베라파밀이 방출되도록한 것을 특징으로 하는 방출억제성 베라파밀 제형을 제조하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 베라파밀은 습식과립화를 통하여 친수성 검매트릭스/불활성희석액의 혼합물과 배합되는 것임을 특징으로한 방법.