FI118001B - Kerran päivässä suun kautta otettava metoprololiannosmuoto - Google Patents
Kerran päivässä suun kautta otettava metoprololiannosmuoto Download PDFInfo
- Publication number
- FI118001B FI118001B FI956210A FI956210A FI118001B FI 118001 B FI118001 B FI 118001B FI 956210 A FI956210 A FI 956210A FI 956210 A FI956210 A FI 956210A FI 118001 B FI118001 B FI 118001B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- metoprolol
- tablet
- rubber
- slow
- heteropolysaccharide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
118001 l
Kerran päivässä suun kautta otettava metoprololiannosmuoto - Metoprololdosform som skall intas en gäng om dagen genom munnen
Keksinnön tausta 5 Säädetysti vapauttavien tuotteiden edut ovat hyvin tunnettuja farmaseuttisella alalla ja niihin kuuluu kyky ylläpitää haluttu taso lääkettä veressä verrattain pitkään, jolloin potilas samalla voi vähentää tarpeellisten annosten lukumäärä saman asian saavuttamiseksi. Nämä edut voidaan saavuttaa erilaisilla menetelmillä.
10
Esimerkiksi erilaisia hydrogeelejä on kuvattu käytettäväksi säädetysti vapautuvissa lääkkeissä, joista jotkut ovat synteettisiä, mutta suurimmat osat puolisynteettisiä tai luonnollista alkuperää. Muutamat sisältävät sekä synteettistä että ei-synteettistä materiaalia. Jotkut järjestelmistä vaativat kuitenkin erityisprosesseja ja-tuotantovarus-15 tusta ja sen lisäksi nämä järjestelmät ovat herkkiä erilaisille lääkkeen vapautumisille.
Suun kautta otettavat säädetysti vapauttavat jakelujärjestelmät olisivat ihanteellisesti sopeutettavissa niin, että vapautumisnopeudet ja-profiilit sopivat yhteen fysiologisten ja kronoterapeuttisten vaatimusten kanssa.
20
Samalla kun monet säädetysti ja hitaasti vapauttavat formuloinnit ovat jo tunnettuja, *:**: usein ei ole mahdollista helposti ennakoida, antaako jokin tietty hitaasti vapauttava formulointi halutun hitaan vapautumisen jollekulle tietylle lääkkeelle ja on yleisesti : ottaen havaittu, että on välttämätöntä suorittaa huomattavia kokeita sellaisten lääk- • · · : 25 keiden hitaasti vapauttavien formulointien saamiseksi, joilla on haluttu vapautumis- • * * · :T: nopeus, kun niitä nautitaan.
Tekniikan tasossa on lukuisia patentteja, jotka liittyvät hitaasti vapauttaviin metopro- loliformulointeihin. Esimerkiksi US-patentti nro 5,169,638 kuvaa kelluvaa säädetysti s : 30 vapauttavaa farmaseuttista formulointia pulverilla täytetyn kapselin muodossa, jossa • · · .···. perustyyppiä olevalla aktiivisella ainesosalla on pH:sta riippumattoman säädetty va- * · • · · •# pautuminen. Pulveri käsittää aktiivisen aineen, joka voi olla metoprololi, polyuroniha- • · « ····. pon vesiliukoisen suolan, pH:sta riippumattoman hydrokolloidigeeliytymisaineen (joka ·····- esim. on hydroksipropyylimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa tai hydroksipropyylisel- 118001 2 luloosa) ja sideaineen (HPMC). Formulointi on vapaa kalsiumioneja ja hiilidioksidia tuottavasta materiaalista ja sanotaan kelluttavan mahanesteitä, niin että sillä on pitkä viipymisaika vatsassa.
5 US-patentti nro 4,792,452 kuvaa säädetysti vapauttavia farmaseuttisia koostumuksia, joiden sanotaan antavan pH:sta riippumattoman peruslääkeaineen, kuten esimerkiksi metoprololin, vapautumisen. Formuloinnit käsittävät pH:sta riippuvan polymeerin, joka on alginiinihapon suola, pH:sta riippumattoman hydrokolloidigeeliytymisaineen ja sideaineen. Alginiinihapon suola on edullisesti natriumalginaatti tai kaliumalginaatti.
10 Alginiinihapposuolan ja hydrokolloidigeeliytymisaineen paino suhde on aina alueella 0,1:1-10:1 ja formulointi on vapaa kalsiumioneja ja hiilidioksidia tuottavasta materi- ' aalista. > US-patentti nro 4,957,745 kuvaa myös säädetysti vapautuvaa metoprololia. Valmis- 15 teeseen kuuluu useita helmiä, jotka käsittävät metoprololia, joka on päällystetty poly-meerimembraanilla, joka käsittää etyyliselluloosaa hydroksimetyyliselluloosan kanssa tai ilman sitä.
US-patentti nro 4,871,549 kuvaa aikasäädettyä räjähdysjärjestelmää, joka käsittää 20 metoprololia, paisunta-aineen, kuten esimerkiksi vähän substituoidun hydroksipropyy- :***: liselluloosan, natriumtärkkelysglykolaatin tai karboksimetyyliselluloosanatriumin, joka • # ♦ ·;·*: on päällystetty veteen liukenemattomalla päällystysmateriaalilla, niin että lääkeaineen :*·.· vapautumisen aiheuttaa membraanin räjähtäminen määräajan kuluttua.
• * • · · • · · * * · : :*: 25 US-patentti nro 5,081,154 on kohdistettu metoprololisukkinaattiin suun kautta annet- « · · * :T: tavassa koostumuksessa, joka on päällystetty anionisella polymeerillä, joka liukenee pH-arvoissa yli 5,5 ja veteen liukenemattomalla kvaternäärisellä ammoniumilla substi-tuoidulla akryylipolymeerilla.
* * · * · * · · : 30 Aikaisemmin heterodisperssejä polysakkariditäyteainejärjestelmiä ja säädetysti vapa- • * * * · .···. uttavia suun kautta annettavia kiinteitä annosmuotoja on kuvattu US-patenteissam- • · • * * *. me nrot 4,994,276, 5,128,143 ja 5,135,757, joihin kaikkiin viitataan tässä. Nämä jär- ··· *·", jestelmät ovat kaupallisesti saatavissa kauppanimellä TIMERx® yhtiöstä Edward • · 118001 3 : Mendell Co., Inc., N.Y., joka on esillä olevan keksinnön haltija. Näihin patentteihin viitataan tässä.
Keksinnön kohteet ja yhteenveto 5
Esillä olevan keksinnön kohteena on saada suun kautta annettavia kiinteitä hitaasti vapauttavia formulointeja, jotka vapauttavat metoprololia ainakin noin 24 tunnin ajan, kun formuloinnit altistetaan käyttöympäristölle (esim. mahasuolialueelle).
10 Esillä olevan keksinnön lisäkohteena on saada menetelmiä hitaasti vapauttavien me-toprololiformulointien valmistamiseksi, joita voidaan annostella potilaille kerran päivässä tai halutuin aikavälein.
Edellä mainitut ja muut kohteet saavutetaan esillä olevalla keksinnöllä, joka liittyy 15 osaksi säädetysti vapauttavaan formulointiin, joka käsittää terapeuttisesti vaikuttavan määrän metoprololia ja hitaasti vapauttavan matriisin, joka käsittää heteropolysakka-ridikumin; inertin laimentimen, joka on valittu esim. monosakkaridista, disakkaridista, polyhydrisestä alkoholista ja niiden seoksista; ja tehokkaan määrän farmaseuttisesti hyväksyttävää vesiliukoista kationista silloitusainetta lääkkeen hitaan vapautumisen 20 saamiseksi mainitun 24 tunnin ajan, kun annosmuoto altistetaan ympäristön nesteel- • · · : : le.
• · · • * · · · • · i Keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa kumia sisällytetään määrässä noin • · : :*: 8 % - noin 35 paino-% lopullisesta tuotteesta. Lääkkeen ja kumin välinen suhde voi • · * : 25 olla esim. noin 1:1 - noin 1:5. Edullisemmin lääkkeen ja kumin välinen suhde on noin • · · · 1:1,5 - noin 1:4.
• ·
Esillä oleva keksintö liittyy myös hitaasti vapauttavaan suun kautta annettavaan kiin- * :***: teään annosmuotoon metoprololia tai sen suolaa varten, joka käsittää metoprololia : 30 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määrässä, joka on tarvittava terapeutti- • · · .♦··*. sen vaikutuksen saamiseksi ihmispotilaassa; noin 25 - noin 35 % heteropolysakkari- • · j dikumia; ja inertin farmaseuttisen laimentimen, joka on valittu ryhmästä, johon kuu- • · · ····. luu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi ja niiden seokset. Metoprololin ja hetropolysakkaridikumin välinen suhde on noin 1:1 - noin 1:5. Annosmuoto antaa 4 118001 hitaasti vapautuvaa metoprololia ainakin 24 tunnin ajan, kun se altistetaan ympäristön nesteelle. 1
Esillä olevan keksinnön formuloinnit valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttävinä I 5 suun kautta annettavina annosmuotoina, kuten esimerkiksi tabletteina.
Esillä oleva keksintö liittyy myös menetelmään hitaasti vapauttavan metoprololiformu-loinnin saamiseksi, jossa valmistetaan hitaasti vapauttava matriisi, joka käsittää noin 8 - noin 35 % heteropolysakkaridikumia ja noin 1 - noin 20 % kationista silloitusai-10 netta, joka kykenee silloittumaan heteropolysakkaridikumin kanssa geelilujuuden nostamiseksi, kun kumi altistetaan ympäristön nesteelle ja inerttistä farmaseuttista lai-menninta. Hitaasti vapauttava matriisi yhdistetään metaprololiin tai sen farmaseutti- ; sesti hyväksyttävään suolaan, jolloin lääkeaine:kumi-suhde on noin 1:1 noin 1:5; ja i ' valmistetaan lopulliseksi tuotteeksi. Esimerkiksi tuloksena saatu seos voidaan table-15 toida niin, että jokainen tabletti sisältää metoprololiannoksen, joka riittää saamaan terapeuttisen vaikutuksen ainakin noin 24 tunnin ajan.
Esillä oleva keksintö liittyy lisäksi menetelmään potilaan käsittelemiseksi, joka käsittää sen, että suun kautta annostellaan hitaasti vapauttavaa metoprololitablettia potilaalle 20 ja siten saadaan lääkkeen terapeuttisesti vaikuttavia veriarvoja ainakin noin 24 tunnin ajan.
• · 1 • i "Hitaasti vapautuvalla " tarkoitetaan esillä olevan keksinnön tarkoituksessa sitä, että : terapeuttisesti aktiivinen lääke vapautuu formuloinnista säädetyllä nopeudella, niin 25 että lääkkeen terapeuttisesti hyödyllisiä veriarvoja (alle myrkyllisten arvojen) ylläpide-;T: tään pidemmän ajan, jolloin saadaan esim. 24 tunnin annosmuoto.
Termillä "ympäristön neste" tarkoitetaan esillä olevan keksinnön yhteydessä esim.
:[[1: vesipitoista liuosta, kuten esimerkiksi sellaista, jota käytetään in vitro liuoksen tes- ,·. : 30 taamiseen tai mahasuolinestettä.
« · 1 * 1 • 1 1 * · * · • · · I • · · • 1 "f *·1· · · · · • · 118001 5
YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS
Metoprololi on betai-selektiivinen (kardioselektiivinen) adronoseptoriblokeerausaine.
Se vähentää sydämen happivaatimusta, hidastaen sydämen nopeutta ja vähentäen 5 sydämestä ulosmenevää verimäärää levossa harjoituksen jälkeen; vähentää systolista verenpainetta mm. Lääke on saatavissa Yhdysvalloissa tartraattisuolana (Lopressor®, Geigy Pharmaceuticals) 50 mg:n ja 100 mg:n tabletteina. Vaikuttava päivittäinen annos on 100 mg - 450 mg ja Lopressor:ia käytetään tavallisesti niin, että 100 mg annetaan kahtena päivittäisenä annoksena. Metoprololia on myös saatavissa 50 mg:n, 10 100 mg:n ja 200 mg:n hitaasti vapauttavina tabletteina Yhdysvalloissa sukkinaatti- suolana (Toprol XL®, Astra Pharmaceutical Products, Inc.), jota voidaan annostella kerran päivässä.
Kuten on aikaisemmin raportoitu US-patenteissamme nrot 4,994,276, 5,128,143 ja 15 5,135,757, esillä olevan keksinnön mukainen heterodisperssi täyteaine käsittää sekä hetero- että homopolysakkarideja, joiden välillä on synergismia. Esim. kahden tai useamman polysakkaridikumin yhdistäminen tuottaa paremman viskositeetin ja nopeamman hydraation kuin mitä voitaisiin odottaa ainoastaan yhdellä kumilla, jolloin tuloksena saatu geeli on nopeammin muodostuva ja jäykempi.
20
Esillä olevassa keksinnössä on havaittu, että hitaasti vapauttava täyteaine, joka käsit- 4 · · *;··· tää vain heteropolysakkaridia, esim. ksantaanikumia, riittää saamaan sopivasti liuke- ;*·,· nemattoman lääkeaineen hitaan vapautumisen 24 tunnin formuloinnin saamiseksi tai m · : :*; ehkäisemään lääkkeen vapautumisen alkuryntäyksen formuloinnista, kun formulointi * * * • ;*; 25 altistetaan nesteelle käyttöympäristössä esim. vesiliuokselle tai vatsasuolinesteelle.
* · * * • * * • · · * · ·
• I
Termiä "heteropolysakkaridi" käytetään esillä olevassa keksinnössä vesiliukoisesta I
·*·,. polysakkaridista, joka sisältää kahta tai useampaa sokeriyksikkölaatua, jolloin hetero- * polysakkaridin konfigurointi on haarautunut tai kierukkamainen ja sillä on erinomaiset • · · t.| . 30 veden imeytymisominaisuudet ja loistavat paksuntamisominaisuudet. ! " * * * * * • · • · *·* Erityisen edullinen heteropolysakkaridi on ksantaanikumi, jolla on hyvin korkea mole- * * * kyylipaino (> 106) heteropolysakkaridi. Muita edullisia heteropolysakkarideja ovat * · i 6 118001 ksantaanikumin johdannaiset, kuten esimerkiksi deasetyloitu ksantaanikumi, karbok-simetyylieetteri ja propeeniglykoliesteri.
Esillä olevan keksinnön hitaasti vapauttavat formuloinnit ovat olennaisen tunteetto-5 mia lääkeaineen liukoisuudelle ja myös pH:n muutoksille koko vatsasuolialueella. Siten esillä olevan keksinnön formuloinnit ovat pH:sta riippumattomia.
Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa, joissa lääkeaineen hidas vapautuminen saadaan olennaisesti vain heteropolysakkaridilla, hitaasti vapauttava metoprololiformu-10 lointi käsittää noin 25 - noin 35 % heteropolysakkaridikumia.
Muissa edullisissa suoritusmuodoissa hitaasti vapauttava matriisi sisältää lisäksi kat- ionisen silloitusaineen, esim. yksiarvoisen tai moniarvoisen metallikationin. Edullisia suoloja ovat epäorgaaniset suolat, mukaan lukien erilaiset alkalimetalli- ja/tai maa- 15 alkalisulfaatit,-kloridit, boraatit, bromidit, sitraatit, asetaatit, laktaatit jne. Erityisiä esimerkkejä sopivista kationisista silloitusaineista ovat kalsiumsulfaatti, natriumkloridi, kalsiumsulfaatti, natriumkarbonaatti, litiumkloridi, trikaliumfosfaatti, natriumboraatti, kaliumbromidi, kaliumfluoridi, natriumbikarbonaatti, kalsiumkloridi, magnesiumkloridi, natriumsitraatti, natriumasetaatti, kalsiumlaktaatti, magnesiumsulfaatti ja natrium- 20 fluoridi. Moniarvoisia metallikationeita voidaan myös käyttää. Edulliset kationiset sil- .**·. loitusaineet ovat kuitenkin kaksiarvoisia. Erityisiä edullisia suoloja ovat kalsiumsulfaat- * 1 1 ... | ti ja natriumkloridi. Tällaisissa suoritusmuodoissa heteropolysakkaridikumi sisällyte- tään edullisesti määrässä noin 8 - noin 35 % formuloinnista ja kationinen silloitusaine • · . ;1; sisällytetään hitaasti vapauttavaan esillä olevan keksinnön täyteaineeseen määrässä * 1 1 ί 25 noin 1 - noin 20 paino-% hitaasti vapautuvasta täyteaineesta ja määrässä noin 1 - III · ;1·1. noin 20 paino- % lopullisesta annosmuodosta. Esillä olevan keksinnön edullisissa suo- ritusmuodoissa heteropolysakkaridi käsittä noin 15 - noin 30 % hitaasti vapauttavasta "... matriisista ja kationinen silloitusaine käsittää noin 10 paino- % hitaasti vapauttavasta « matriisista.
*·· 30 • · · * 1 1 I..‘ Hitaasti vapautuvan matriisin inertti täyteaine käsittää edullisesti farmaseuttisesti *·1 hyväksyttävän sakkaridin, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydridinen • · · • alkoholi, esivalmistettu suorapuristuslaimennin ja/tai jotkut edellä olevien seokset. ; 1 Esimerkkejä sopivista inerttisistä farmaseuttisista täyte aineista ovat sakkaroosi, i 7 118001 dekstroosi, laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, fruktoosi, ksylitoli, sorbitoli, tärkkelys, niiden seokset ja vastaavat. Jos seos valmistetaan ilman märkärakeistusvaihetta ja lopullinen seos tabletoidaan, on edullista, että kaikki tai osa inertistä laimentimesta käsittää esivalmistetun suorapuristuslaimentimen. Sellaisia suorapuristuslaimentimia 5 käytetään hyvin laajasti farmaseuttisilla aloilla ja ne voidaan saada erilaisista kaupallisista lähteistä. Esimerkkejä sellaisista esivalmistetuista suorapuristustäyteaineista ovat Emcocel® (mikrokiteinen selluloosa N.F.), Emdex® (dekstraatit N.F.) ja Tab-Fine® (joukko suorapuristussokereita, joihin kuuluu sakkaroosi, fruktoosi ja dekstroosi), jotka kaikki ovat kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Edward Mendell Co., 10 Inc., Patterson, New York. Muihin suorapuristuslaimentimiin kuuluu vedetön laktoosi (Lactose N.F., vedetön suoratabletointi) yhtiöstä Sheffield Chemical, Union, N J.
07093; Elcems® G-250 (pulveroitu selluloosa N.F.) yhtiöstä Degussa, D-600 Frankfurt (Main) Saksa; Maltrin® (agglomeroitu maltodekstriini) yhtiöstä Grain Processing Corp., Muscatine, IA 52761; Neosorb® (sorbitoli N.F., suorapuristus) 15 yhtiöstä Roquette Corp., 645 5th Ave., New York, NY 10022; Nu-Tab® (puristettava sokeri N.F.) yhtiöstä Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, NJ 08110;
Polyplasdone XL® (Crospovidone N.F., ristisilloitettu polyvinyylipyrrolidoni) yhtiöstä GAF Corp., New York, NY 10020; Primojel® (natriumtärkkelysglykolaatti N.F., karboksimetyylitärkkelys) yhtiöstä Generichem Corp., Little Falls, NJ 07424; Solka 20 Floe® (selluloosa flokki) yhtiöstä Edward Mendell Co., Carmel, NY 10512; Fast-Flo .·**. Lactose® (laktoosi N.F., ruiskukuivattu) yhtiöstä Foremost Whey Products, Baraboo, ....: WI53913; ja DMV Corp., Vehgel, Holland; ja Sta-Rx 1500® (tärkkelys 1500) (esigela- .1.$ tinisoitu tärkkelys N.F., puristettava) yhtiöstä Colorcon, Inc., West Point, PA 19486.
* 1 . On kuitenkin edullista, että liukoista farmaseuttista täyteainetta, kuten esimerkiksi * · ♦ : .·. 25 laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia tai niiden seoksia käytetään.
• · · · * · · * · • 1 1 ♦
Keksinnön mukaisilla hitaasti vapauttavilla matriiseilla on yhtenäiset pakkausominai- suudet hyvin erilaisilla hiukkaskokojakautumilla ja ne voidaan tehdä tableteiksi käyt- .·1·. tämällä joko suorapuristusta ja sen jälkeen lisäämällä lääke ja voiteluainepulveri tai * · .1 . 30 tavanomaista märkärakeistusta.
• · · * · 1 * ♦ 1 1 • · • ·
T Märkärakeistustekniikoissa halutut heteropolysakkaridikumin määrät ilman kationista I
silloitusainetta tai sen kanssa ja inertti laimennin sekoitetaan yhteen ja sen jälkeen ‘ : kosteutusainetta, kuten esimerkiksi vettä, propeeniglykolia, glyserolia, alkoholia tai 118001 ! 8 vastaavaa, lisätään kosteutetun massan valmistamiseksi. Seuraavaksi kosteutettu massa kuivataan. Kuivattu massa jauhetaan sitten tavanomaisella varustuksella halutun hiukkaskoon saamiseksi.
5 Kun esillä olevan keksinnön hitaasti vapauttava täyteaine on valmistettu, on mahdollista sekoittaa tämä metoprololin kanssa, esim. V -sekoittimessa tai märkärakeistuk-sella. Tehokas määrä mitä vain yleisesti hyväksyttyä farmaseuttista voiteluainetta, mukaan lukien kalsium- tai magnesiumsaippuat, voidaan lisätä edellä mainittuihin täyteosan ainesosiin silloin kun lääkeaine lisätään tai mahdollisesti ennen puristusta ^ 10 kiinteäksi annosmuodoksi . Esimerkki sopivasta voiteluaineesta on magnesiumstea-raatti määrässä noin 0,5 - noin 3 paino-% kiinteästä annosmuodosta. Erityisen edullinen voiteluaine on natriumstearyylifumaraatti NF, joka on kaupallisesti saatavilla ta-varamerkklnimellä Pruv® yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.
i 15 Keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa hitaasti vapauttava matriisi lisäksi käsittää hydrofobisen aineen, joka kykenee hidastamaan kumin hydraation katkaisematta hydrofiilista matriisia, jonka heteropolysakkaridi muodostaa, kun formulointi altistetaan nesteille käyttöympäristössä. Tämä voidaan suorittaa rakeistamalla hitaasti vapautuva matriisi hydrofobisen materiaalin liuoksella tai dispersiolla ennen lääkkeen 20 sisällyttämistä. Hydrofobinen materiaali voidaan valita etyyliselluloosasta, akryyli- .···. ja/tai metakryylihappopolymeeristä tai polymeeristä, hydratuista kasviöljyistä, tseii- • · • » · nistä, kuten myös muista farmaseuttisesti hyväksyttävistä hydrofobisista materiaaleis- .·. : ta, jotka alan ammattihenkilöt tuntevat. Muita hydrofobisia selluloosapitoisia materi- • * . aaleja, kuten esimerkiksi muita alkyyliselluloosia, voidaan myös käyttää. Hydrofobisen * · * : .·. 25 materiaalin määrä, joka sisällytetään hitaasti vapautuvaan matriisiin, on sellainen, • · · * että voidaan hidastaa kumien hydraatio katkaisematta hydrofiilista matriisia, joka muodostuu, kun altistetaan ympäristön nesteelle. Esillä olevan keksinnön tietyissä :·. edullisissa suoritusmuodoissa hydrofobinen materiaali voidaan sisällyttää hitaasti va-
# I
.·*·. pauttavaan matriisiin määrässä noin 1 - noin 20 paino- % . Edullisemmin hydrofobi- I
* * * .* , 30 nen materiaali voidaan sisällyttää hitaasti vapauttavaan matriisiin määrässä noin 3 - • · · * · · !.,* noin 12 %, edullisimmin noin 5 - noin 10 paino- % lopullisesta formuloinnista. Hydro- * · • · *" fobinen materiaali voidaan liuottaa orgaaniseen liuottimeen tai dispergoida vesiliuok- * seen sisällytettäväksi formulointiin.
t · · · · j 9 118001
Esillä olevan keksinnön annosmuodot ovat edullisesti tabletteja. Ainesosat voidaan kuitenkin formuloida kapseliksi, ekstrudoida ja sferonisoida aktiivisella ainesosalla pellettien muodostamiseksi jne.
5 Tietyissä suoritusmuodoissa täydellinen seos määrässä, joka riittää saamaan yhtenäisen erän tabletteja altistetaan sitten tabletoinnille tavanomaisen tuotantomittakaavan tabletointikoneella normaalissa puristuspaineessa, so. noin 2000 - noin 1600 lbr/sq. in. Seosta ei pitäisi kuitenkaan puristaa niin paljon, että sen jälkeen on vaikeuksia saada hydraatio, kun se altistetaan mahanesteelle. Keskimääräinen tabletin paino voi 10 olla noin 300 mg - 950 mg. Kun kyseessä on metoprololitabletit, jotka sisältävät noin 100 mg lääkettä, tablettipaino on edullisesti noin 450 mg - 950 mg.
Esillä olevan keksinnön rakeistetun täyteaineen keskimääräinen hiukkaskoko on noin 50 mikronia - noin 400 mikronia ja edullisesti noin 185 mikronia - noin 265 mikronia.
15 Rakeiden hiukkaskoko ei ole ahtaan kriittinen, tärkeän parametrin ollessa se, että rakeiden keskimääräinen hiukkaskoko on sallittava suoraan puristettavan täyteaineen muodostamisen, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä tabletteja. Esillä olevan keksinnön rakeiden halutut ravistus-ja irtotiheydet ovat normaalisti välillä noin 0,3 - noin 0,8 g/ml, jolloin keskimääräinen tiheys on noin 0,5 - noin 0,7 g/ml. Parhai-20 den tulosten saamiseksi esillä olevan keksinnön mukaisista rakeista muodostetut tab- ·**': letit ovat kovuudeltaan noin 6 - noin 8 kg. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmis- * · · ···· tettujen rakeiden keskimääräinen virtaus on noin 25 - noin 40 g/s. Tabletit, jotka on ·*·.· tiivistetty käyttämällä välineellä varustettua pyörivää tabletointikonetta, on havaittu • · • olevan lujuudeltaan sellaisia, että ne ovat hyvin riippumattomia inertistä sakkaridi- • * * • :*; 25 komponentista. Suurten tablettien pintojen elektrofotomikrokäyrien seulonta on osoit-
Ml · :***: tanut selvää todistetta siitä, että tiivistämisessä tapahtuu laajamittaista plastista de- formaatiota sekä tabletin pinnalla että murtopinnan yli ja myös selvää todistetta siitä, ·**.. että on pintahuokosia, joiden läpi voi alussa tapahtua liuottimen sisään- ja uloskul- kua.
• · · 30 • · * • · · ,···] Metoprololin tai sen suolan määrä, joka sisällytetään (esim. tabletteihin) esillä olevan 1 * · ·* keksinnön mukaisiin annosyksikköformulointeihin voi olla 50 mg, 100 mg tai 200 mg ··· •••\ perustuen tartraattisuolaan. Tietysti, jos käytetään muita metoprololisuoloja, tietyn • · 118001 ! 10 sisällytettävän metopololin suolan paino voidaan laskea perustuen tartraattisuolan ekvivalenttipainoon.
Edullisten suoritusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus 5
Seuraavat esimerkiksi kuvaavat esillä olevan keksinnön erilaisia suoritusmuotoja. Ne ei ole tehty vaatimusten rajoittamiseksi millään tavalla.
ESIMERKIT 1-3 10
Hitaasti vapauttava täyteaine valmistetaan kuivasekoittamalla ksantaanikumin, dekst-roosin ja kalsiumsulfaatin vaaditut määrät nopeassa sekoittimessa/rakeistimessa kahden minuutin ajan. Samalla kun hakkurit/juoksupyörät käyvät, vettä lisätään ja seos rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Rakeet kuivataan sitten fluidipetikuivaajassa kuivapai-15 non (LOD) menetykseen 4-7 %. Rakeet jauhetaan sitten käyttämällä 20 seulamitan seuloja. Esimerkin 1 mukaisen hitaasti vapauttavan täyteaineen ainesosat on esitetty seuraavassa taulukossa 1: TAULUKKO 1 20
HITAASTI VAPAUTTAVAN TÄYTEAINEEN VALMISTUS
• ·
*’*. I
• · · · .
• ·
Komponentti %-esim.l %-esim.2 °/o-esim.3 • · . 1. Ksantaanikumi 30 15 30 • · * : .·. 25 2. Dekstroosi 60 75 70 * * * 3. Kalsiumsulfaatti 10 10 0 * * · 4. Vettä 10* 10* 10* > * poistettu käsittelyn aikana ··· • · • · ··· .· . 30 Seuraavaksi hitaasti vapauttava täyteaine, joka on valmistettu edellä olevien yksityis- • · · kohtien mukaisesti kuivasekoitetaan halutun määrän lääkkeen kanssa (seuraavissa • · esimerkeissä metoprololi tartraattisuolana) V-sekoittimessa 10 minuutin ajan. Sopiva määrä tabletointivoiteluainetta Pruv® tavaramerkki (natriumstearyylifumaraatti, NF, kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.) seuraavia esimerkkejä j : 118001 : 11 varten lisätään ja seos sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Tämä lopullinen seos puristetaan sitten tableteiksi, jokainen tabletti, joka sisältää 100 ng metoprololia. Esimerkin 1 tabletit painoivat 618,5 mg. Esimerkin 2 tabletit painoivat 618,5 mg. Esimerkin 3 tabletit painoivat 618,5 mg. Esimerkin 1 tablettien lääke:kumi-suhde oli 1:1,5. Esi- 5 merkin 2 tablettien lääke:kumi-suhde oli 1:0,75. Esimerkin 3 tablettien lääke:kumi-suhde oli 1:1,5. Esimerkkien 1-3 tablettien ainesosat on esitetty seuraavassa taulukossa 2: TAULUKKO 2 10
Komponentti % 1. Hitaasti vapauttava täyteaine 80,8% 2, Metoprolol 16,2 % 15 3. Pruv® 3,0 % ;
Liuotuskokeita suoritettiin sitten esimerkkien 1-3 tableteilla. Liuotuskokeet on suoritettu automatisoidussa USP-liuotuslaitteessa (Paddle Type II, pH 6,8 puskuri, 100 rpm). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3: 20 :*·*. TAULUKKO 3 ··· ·*·»· • · :*·.· Yhden kumin koostumuksen vaikutus * · • · * * « ··· • 25 Aika (tuntia) Esimerkki 1 Esimerkki 2 Esimerkki 3 ··* * 0 0,0 0,0 0,0 • ! 2 25,3 29,0 20,7 Γ*.. 4 37,9 ; 42,7 32,3 :***; 8 56,3 63,6 50,2 ♦ ·· .·; : 30 12 70,6 77,9 64,1 • · · .···! 16 81,3 88,2 74,3 * · *:* 20 89,0 94,9 81,3 —24 97,6 98,8 • · 118001 ; 12
Taulukossa 3 esitetyistä tuloksista voidaan nähdä, että formuloinneille, jotka tehtiin suuremmalla kumikonsentraatiolla, oli hitaammat lääkkeen vapautumisnopeudet. On myös selvää, että kalsiumsulfaatin sisällyttäminen yhden kumin järjestelmiin johtaa nopeampiin lääkkeen vapautumisnopeuksiin verrattuna niihin formulointeihin, joissa 5 ei ollut kalsiumsulfaattia. Siten tulokset osoittavat, että esimerkin 1 tabletit ovat sopivia lääkeaineiden vapauttamiseksi kiinteänä suun kautta annettavana annosmuotona 24 tunnin aikana suun kautta otettuna.
Edellä annettujen esimerkkien ei ole tarkoitettu olevan poissulkevia. Monet esillä ole-10 van keksinnön muunnelmat olisivat ilmeisiä alan ammattihenkilöille ja on tarkoitettu olevan oheisten vaatimusten piirissä.
; i • 1 ··· • · • · ··· • , * * · · * • · • · • · » • * · • # • * « • · * * * · * · · * • · * ··· *·* * < • * • · • · * • , • · * • * * · · * • · * * * * * * • · »mm • * * * * * i ·:·:.
··· # • · · * ····* • ·
Claims (30)
1. Hitaasti vapauttava suun kautta annettava tabletti metoprololia tai sen suolaa varten, tunnettu siitä, että se käsittää: 5 ' J metoprololia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määrässä, joka on välttämätön terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi ihmispotilaassa; ja hitaasi vapauttavan matriisin, joka käsittää (a) 8 % - 35 % heteropolysakkaridikumia; 10 (b) 0,5 % - 20 % kationista silloitusainetta, joka käsittää alkalimetalli- tai maa-alkali- metallisulfaattia, -kloridia, -boraattia, -bromidia, -sitraattia, -asetaattia, -laktaattia tai sen suolaa, ja (c) inertin farmaseuttisen laimentimen; metoprololin ja mainitun heteropolysakkaridikumin suhteen ollessa 1:1 - 1:5, joka 15 tabletti hitaasti vapauttaa metoprololia ainakin noin 24 tunnin ajan, kun se altistetaan ; ympäristön nesteelle; ja joka hitaasti vapauttava matriisi ei sisällä minkäänlaista ho-mopolysakkaridikumia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että lääkkeen ja kumin 20 välinen suhde on 1:1,5 - 1:4.
#*·· ·...* 3. Patenttivaatimuksen 1-2 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että kationinen silloi- tusaine käsittää kalsiumsulfaattia. • · ··· ♦ ·· • ·
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että inertti farmaseutti- · nen laimennin voidaan suoraan puristaa ennen sen sisällyttämistä mainittuun annos- • * · v * muotoon.
• · • *·. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että mainittu inertti lai- 30 mennin valitaan ryhmästä, johon kuuluu sakkaroosi, dekstroosi, laktoosi, mikrokitei- .·. : nen selluloosa, fruktoosi, ksylitoli, sorbitoli, tärkkelys tai niiden seokset. • ·· • · * · * • · • ·
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että mainittu inertti lai- ··· mennin valitaan ryhmästä, johon kuuluu puristettava mikrokiteinen selluloosa, dekst-’ * 35 raatit, suoraan puristettava sokeri, vedetön suora tabletointilaktoosi, pulveroitu sellu- 118001 loosa, ruiskukuivattu laktoosi, agglomeroitu maltodekstriini, suoraan puristettava sorbitoli, krospovidoni, natriumtärkkelysglykolaatti, karboksimetyylitärkkelys, selluloosa-flokki, esigelatinisoitu tärkkelys ja niiden yhdistelmät.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että kationinen silloitusaine käsittää noin 10 paino-% mainitusta formuloinnista.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että se lisäksi käsittää hydrofobista polymeeriä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyylisellu- 10 loosa, akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeeri, ja edellä olevien seos, jolloin mainittu hydrofobinen polymeeri on sisällytetty tablettiin sellaisessa määrässä, että mainittujen kumien hydraatio hidastuu, kun ne altistetaan ympäristön nesteelle.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että mainittu hydrofobi-15 nen polymeeri käsittää etyyliselluloosaa.
10. Patenttivaatimuksen 8 - 9 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että mainittu hydrofobinen polymeeri käsittää 1 - 20 paino-% tabletista.
11. Patenttivaatimuksen 8 -10 mukainen tabletti, tunnettu siitä, että mainittu hyd rofobinen polymeeri käsittää 5-10 paino-% tabletista. • · · « · • t ·
12. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen tabletti, tunnettu siitä, että * 1 *.**: se käsittää 50 mg, 100 mg tai 200 mg metoprololia. : 25
• · :,· 13. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen tabletti, tunnettu siitä, että • · · . ; mainittu hitaasti vapauttava matriisi käsittää agglomeroituja hiukkasia. i i
• '.· 14. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen tabletti, tunnettu siitä, että 30 heteropolysakkaridikumia on läsnä 25 % - 35 %. • · I • · 1 • · · .···.
15. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen tabletti, tunnettu siitä, että • 1 *·’ heteropolysakkaridikumi on ksantaanikumi. ··· ··#· « **«·1 i ... : . · · . ’ i 118001
16. Menetelmä metoprololin 24 tunnin formuloinnin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että: valmistetaan hitaan vapautumisen matriisi, joka käsittää (a) 8-35 % heteropolysak-5 karidikumia; (b) 1 - 20 % kationista silloitusainetta, joka käsittää alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisulfaattia, -kloridia, -boraattia, -bromidia, -sitraattia tai niiden seosta, ja joka kykenee silloittamaan mainitun heteropolysakkaridikumin geelilujuuden lisäämiseksi, kun mainittu kumi altistetaan ympäristön nesteelle ja (c) inertin farmaseuttisen laimentimen; iO yhdistetään mainittu hitaan vapautumisen matriisi metoprololin tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kanssa sellaisen lääke:kumi-suhteen saamiseksi, joka on 1:1 -1:5; ja 15 tabletoidaan tuloksena saatu seos niin, että jokainen tabletti käsittää annoksen me-toprololia, joka riittää saamaan ainakin noin 24 tunnin terapeuttisen vaikutuksen, ja jossa hitaasti vapauttava matriisi ei sisällä minkäänlaista homopolysakkaridikumia.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hitaan vapau-20 tumisen matriisi on märkärakeistuksella valmistettu rakeistettu hitaan vapautumisen matriisi. ·1· • · • · * * 1
18. Patenttivaatimusten 16 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäksi * · \'·· lisätään hydrofobinen materiaali mainitun hitaan vapautumisen matriisiin ja mainitun 25 metoprololin seokseen määrässä, joka hidastaa mainitun kumin hydraation kun se * ·.· · altistetaan ympäristön nesteelle ennen tabletointia. # · I • · * • 1 ·
19. Patenttivaatimusten 16 -17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofo-binen polymeeri on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliselluloosa, akryyli-ja meta- :***: 30 kryylihappoestereiden kopolymeeri ja edellisten seos. ··· i * • · * · · '. • «· *..1
20. Patenttivaatimusten 16 -17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu • · "1 hydrofobinen polymeeri käsittää etyyliselluloosaa ja mainittu kationinen silloitusaine • · 1 ··.: käsittää kalsiumsulfaattia. * | • · « # 1 · 35 118001 3
21. Patenttivaatimusten 16 -17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hydrofobinen polymeeri käsittää 1 - 10-% mainitusta formuloinnista.
22. Patenttivaatimusten 16 -17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se lisäksi 5 käsittää sen, että märkärakeistetaan mainittu rakeistettu hitaan vapautumisen matriisi mainitulla metoprololilla.
23. Patenttivaatimusten 16 -17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu heteropolysakkaridikumi, mainittu kationinen silloitusaine ja mainittu inertti farma- 10 seuttinen laimennin märkärakeistetaan mainitun rakeistetun hitaan vapautumisen ; matriisin muodostamiseksi.
24. Patenttivaatimusten 16 - 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää mainitun seoksen tabletoinnin niin, että jokainen tabletti sisältää 50 mg, 150 15 mg tai 200 mg metoprololia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa laskettuna tartraattisuolana.
25. Patenttivaatimusten 16 - 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heteropolysakkaridikumi on läsnä määränä, joka on 25 -35 %. 20
26. Patenttivaatimusten 16 - 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu ··* • * **··* heteropolysakkaridikumi on ksantaanikumi. • · • ·
27. Hitaasti vapauttava metoprololitabletti, tunnettu siitä, että se sisältää terapeutti-25 sen määrän metroprololia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sisällytettynä • * : hitaasti vapauttavaan matriisiin, joka käsittää (a) 8 % - 35 % heteropolysakkaridiku- * » · ·.· : mia; (b) 0,5 % - 20 % kationista silloitusainetta käsittäen alkalimetalli- tai maa-alkali- metallisulfaatit, kloridit, boraatit, bromidit, sitraatit, asetaatit, laktaatit ja niiden seok- ·· • *·· set ja joka kykenee silloittamaan mainitun heteropolysakkaridikumin geelilujuuden *·· 30 nostamiseksi, kun mainittu formulointi alistetaan ympäristön nesteelle, ja (c) inertti : farmaseuttinen laimennin, jolloin metoprololin suhde mainittuun heteropolysakkaridi- 0 0 ,·*·. kumiin on 1:1 - 1:5, joka mainittu tabletti hitaasti vapauttaa metoprololia ainakin • * ·* noin 24 tunnin ajan; ja ··· joka hitaasti vapauttava matriisi ei sisällä minkäänlaista homopolysakkaridikumia. 1 35 118001
28. Patenttivaatimuksen 27 mukainen hitaasti vapauttava tabletti, tunnettu siitä, että hitaasti vapauttava matriisi lisäksi sisältää hydrofobisen polymeerin määränä, joka on tehokas hidastamaan mainittujen kumien hydraation kun ne alistetaan ympäristön nesteelle. 5
29. Patenttivaatimuksen 27 ja 28 mukainen hitaasti vapauttava tabletti, tunnettu siitä, että heteropolysakkaridi on ksantaanikumi ja kationinen silloitusaine on kalsium-sulfaatti.
30. Patenttivaatimuksen 27 ja 28 mukainen hitaasti vapauttava tabletti, tunnettu siitä, että hydrofobinen polymeeri on etyyliselluloosa. ··· • · • 1 *»· ··1 · • · # 1 • 1 · 1 • 1 · • · « · · • · · * 1 · • 1 • i » ! « · · ·1·· • · « • · • · · • · • · · * · 1 • · • 1 *·· • 1 • 1 t ·1· • 1 # 1 · * · • · #·· · · ··1· * · · · · 118001 *
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23271994 | 1994-04-25 | ||
US08/232,719 US5399362A (en) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
PCT/US1995/004118 WO1995028917A1 (en) | 1994-04-25 | 1995-04-06 | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
US9504118 | 1995-04-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI956210A0 FI956210A0 (fi) | 1995-12-22 |
FI956210A FI956210A (fi) | 1995-12-22 |
FI118001B true FI118001B (fi) | 2007-05-31 |
Family
ID=22874261
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI956210A FI118001B (fi) | 1994-04-25 | 1995-12-22 | Kerran päivässä suun kautta otettava metoprololiannosmuoto |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5399362A (fi) |
EP (3) | EP0723435B1 (fi) |
JP (1) | JPH08512062A (fi) |
KR (1) | KR0184339B1 (fi) |
CN (1) | CN1131028C (fi) |
AT (2) | ATE207345T1 (fi) |
AU (1) | AU684944B2 (fi) |
CA (1) | CA2164619C (fi) |
DE (2) | DE69533492T2 (fi) |
DK (2) | DK1110542T3 (fi) |
ES (2) | ES2223669T3 (fi) |
FI (1) | FI118001B (fi) |
HU (1) | HU226375B1 (fi) |
IL (1) | IL113325A (fi) |
PT (2) | PT723435E (fi) |
WO (1) | WO1995028917A1 (fi) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2246961T3 (es) * | 1994-04-25 | 2006-03-01 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Excipiente de liberacion sostenida. |
AU2068797A (en) * | 1996-01-29 | 1997-08-20 | Edward Mendell Co. Inc. | Sustained release excipient |
CA2352211C (en) * | 1999-09-30 | 2009-03-24 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
AU2002252364B2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-08-25 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms |
CN1268338C (zh) * | 2001-07-06 | 2006-08-09 | 恩德制药公司 | 用作止痛剂的6-羟基羟吗啡酮的口服给药 |
US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
JP2005022975A (ja) * | 2001-08-09 | 2005-01-27 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 徐放性医薬組成物 |
CA2459976A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
US6635675B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-10-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Method of treating chronic fatigue syndrome |
US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
MXPA04009701A (es) * | 2002-04-05 | 2005-05-27 | Penwest Pharmaceuticals Co | Formulaciones de metoprolol de liberacion sostenida. |
US6936574B2 (en) * | 2002-08-30 | 2005-08-30 | Halliburton Energy Services, Inc. | Process for controlling gas migration during well cementing |
PT1562567T (pt) | 2002-11-22 | 2017-08-24 | Gruenenthal Gmbh | Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii |
US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
MXPA06003100A (es) * | 2003-09-19 | 2006-06-20 | Penwest Pharmaceuticals Co | Formas de dosis de liberacion retardada. |
WO2005027843A2 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms |
EP1722758A1 (en) * | 2004-02-11 | 2006-11-22 | Athpharma Limited | Chronotherapeutic compositions and methods of their use |
CA2548864C (en) * | 2005-06-06 | 2012-12-11 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation |
EP1743638A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
US20070053983A1 (en) * | 2005-09-06 | 2007-03-08 | Girish Jain | Extended release compositions of metoprolol succinate |
US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
US8440695B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-05-14 | St Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
US8691272B2 (en) * | 2005-12-30 | 2014-04-08 | Intelgenx Corp. | Multilayer tablet |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
US8124598B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-02-28 | Sharon Sageman | 7-keto DHEA for psychiatric use |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
US20100160274A1 (en) * | 2007-09-07 | 2010-06-24 | Sharon Sageman | 7-KETO DHEA for Psychiatric Use |
CA2732131A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd | Compositions and methods for treating psychiatric disorders |
EP2331210B1 (en) | 2008-09-05 | 2014-07-09 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol and an antiepileptic |
US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
CN101716157B (zh) * | 2008-10-09 | 2013-02-27 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种美托洛尔口服药物组合物及其制备方法 |
US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
AR077987A1 (es) | 2009-08-28 | 2011-10-05 | Gruenenthal Gmbh | Combinacion farmaceutica que comprende 6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-ciclohexano-1,3-diol o 6-dimetilaminometil-1-(3-hidroxifenil)-ciclohexano-1,3-diol y un antiepileptico |
US20110136815A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
DK2582366T3 (en) | 2010-06-15 | 2015-12-07 | Gruenenthal Gmbh | A pharmaceutical combination for the treatment of pain. |
GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
CN102552196B (zh) * | 2011-12-20 | 2013-08-14 | 中国药科大学 | 利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔缓释微囊的方法 |
US9855286B2 (en) | 2012-05-18 | 2018-01-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component |
US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
US9308196B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-12 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam |
US8912226B2 (en) | 2012-05-18 | 2014-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR |
US20130310435A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol |
US9320725B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
US9345689B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant |
US9320729B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative |
WO2015073736A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for treating adhd |
WO2017004526A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | EDIBLE PLANT-DERIVED MICROVESICLE COMPOSITIONS FOR DELIVERY OF miRNA AND METHODS FOR TREATMENT OF CANCER |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4303691A (en) * | 1977-11-09 | 1981-12-01 | Anderson, Clayton & Co. | Proteinaceous food product |
US4248858A (en) * | 1979-08-09 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4764380A (en) * | 1982-03-22 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a volume increasing matrix containing a plurality of tiny pills |
US4795642A (en) * | 1986-05-01 | 1989-01-03 | Pharmacaps, Inc. | Gelatin-encapsulated controlled-release composition |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
DE3714074A1 (de) * | 1987-04-28 | 1988-11-10 | Hoechst Ag | Grundlage fuer schleimhaut- und prothesenhaft-pasten, verfahren zu ihrer herstellung sowie pasten auf basis dieser grundlage |
US4824675A (en) * | 1987-07-13 | 1989-04-25 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
US4857331A (en) * | 1988-03-31 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Sugarless pectin delivery system |
IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
US5047244A (en) * | 1988-06-03 | 1991-09-10 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent |
US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
US5032406A (en) * | 1989-02-21 | 1991-07-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Dual-action tablet |
US5271943A (en) * | 1989-10-27 | 1993-12-21 | Scott Health Care | Wound gel compositions containing sodium chloride and method of using them |
US5215756A (en) * | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
HU209251B (en) * | 1992-03-13 | 1994-04-28 | Synepos Ag | Process for producing stable, peroral solution drug forms with controlled release of active ingredient and comprising beta-blocking pharmacons |
US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5399358A (en) * | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
-
1994
- 1994-04-25 US US08/232,719 patent/US5399362A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-06 EP EP95917552A patent/EP0723435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 WO PCT/US1995/004118 patent/WO1995028917A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-06 AT AT95917552T patent/ATE207345T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 CA CA002164619A patent/CA2164619C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-06 DK DK01107023T patent/DK1110542T3/da active
- 1995-04-06 ES ES01107023T patent/ES2223669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 PT PT95917552T patent/PT723435E/pt unknown
- 1995-04-06 AU AU23556/95A patent/AU684944B2/en not_active Ceased
- 1995-04-06 ES ES95917552T patent/ES2161882T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 KR KR1019950705842A patent/KR0184339B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 AT AT01107023T patent/ATE275395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 PT PT01107023T patent/PT1110542E/pt unknown
- 1995-04-06 CN CN95190340A patent/CN1131028C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-06 DE DE69533492T patent/DE69533492T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-06 HU HU9503457A patent/HU226375B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 DK DK95917552T patent/DK0723435T3/da active
- 1995-04-06 JP JP7527652A patent/JPH08512062A/ja active Pending
- 1995-04-06 EP EP04013021A patent/EP1470816A3/en not_active Withdrawn
- 1995-04-06 EP EP01107023A patent/EP1110542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 DE DE69523438T patent/DE69523438T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-11 IL IL11332595A patent/IL113325A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956210A patent/FI118001B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI118001B (fi) | Kerran päivässä suun kautta otettava metoprololiannosmuoto | |
US5399358A (en) | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol | |
KR100321489B1 (ko) | 고용량의불용성약물용서방성매트릭스 | |
FI113337B (fi) | Menetelmä pitkitetysti vapauttavan oksibutyniiniä sisältävän valmisteen valmistamiseksi | |
AU739114B2 (en) | Sustained release heterodisperse hydrogel systems - amorphous drugs | |
US5667801A (en) | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs | |
WO2006094083A1 (en) | Controlled release venlafaxine formulations | |
US20060105035A1 (en) | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs | |
FI119353B (fi) | Hitaasti vapauttava täyteaine | |
MXPA96000024A (en) | Form of oral dosing of metoprolol one time | |
MXPA94008792A (en) | Sustained release formulations for 24 hours of metopro release |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 118001 Country of ref document: FI |
|
MA | Patent expired |