RU2749949C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая рацекадотрил, и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая рацекадотрил, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2749949C2 RU2749949C2 RU2018131133A RU2018131133A RU2749949C2 RU 2749949 C2 RU2749949 C2 RU 2749949C2 RU 2018131133 A RU2018131133 A RU 2018131133A RU 2018131133 A RU2018131133 A RU 2018131133A RU 2749949 C2 RU2749949 C2 RU 2749949C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- racecadotril
- mixture
- crystallized sugar
- crystallized
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к непокрытой фармацевтической композиции и способу её получения. Непокрытая фармацевтическая композиция содержит рацекадотрил, сокристаллизованный сахар и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества, выбранные из разбавителей, связующих веществ, подсластителя, разрыхлителей, растворителей, смазывающего вещества, способствующих скольжению веществ, и ароматизаторов, где соотношение рацекадотрила к сокристаллизованному сахару составляет 1:98,75. Способ получения непокрытой фармацевтической композиции включает стадии: (a) просеивания рацекадотрила, части сокристаллизованного сахара и фармацевтически приемлемых инертных вспомогательных веществ с получением смеси; (b) добавления растворителя в поливинилпирролидон с получением раствора или суспензии; (c) гранулирования смеси, полученной на стадии (а), с раствором или суспензией, полученной на стадии (b), с получением гранул; (d) сушки гранул, полученных на стадии (с); (e) смешивания другой части сокристаллизованного сахара с диоксидом кремния с получением промежуточной смеси; (f) смешивания высушенных гранул, полученных на стадии (d), и промежуточной смеси, полученной на стадии (е), с получением конечной смеси; (g) заполнения конечной смеси, полученной на стадии (f), в саше подходящего размера. Вышеописанная фармацевтическая композиция, полученная вышеописанным способом, не включает необязательный и сложный процесс нанесения покрытия, и в то же время имеет надлежащие вкусовые качества. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр., 1 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[001] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей рацекадотрил и сокристаллизованный сахар, и к способу ее получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рацекадотрил (раскрытый в EP038758B1) представляет собой противодиарейное лекарственное средство, которое действует как ингибитор энкефалиназы, действие которого заключается в уменьшении секреции воды и электролитов в кишечник. Химически он представляет собой (RS)-бензил-N-[3-(ацетилтио)-2-бензилпропаноил]глицинат со следующей химической структурой:
[002] Он коммерчески доступен под названиями Hidrasec® и Tiorfan® в таких лекарственных формах, как диспергируемая таблетка и саше. При приготовлении рацекадотрила в виде суспензионной лекарственной формы специалисты сталкиваются с рядом проблем, поскольку он является гидрофобным веществом. Поэтому его составляют в виде такой лекарственной формы, как саше и диспергируемая таблетка.
[003] В ЕР1294372 раскрыта сухая порошковая композиция, представляющая собой гранулы с покрытием, которые содержат рацекадотрил в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
[004] В ЕР2749270 раскрыта диспергируемая таблетка, содержащая рацекадотрил, вкус которого замаскирован, причем вкус маскируют путем нанесения покрытия из полимера акриловой кислоты или целлюлозного полимера способом влажной грануляции без смешивания с каким-либо вспомогательным веществом.
В существующих лекарственных формах на лекарственное средство рацекадотрил нанесено покрытие, хотя в этом нет необходимости, если рассматривать с точки зрения надлежащих вкусовых качеств, чувствительности к гидролизу или другим условиям окружающей среды и внешнего вида продукта. В частности, рацекадотрил при смешивании с подсластителями не нуждается в каком-либо покрытии для придания надлежащих вкусовых качеств. Кроме того, данное лекарственное средство не чувствительно к гидролизу, или любому другому приводящему к распаду процессу in vivo, или таким условиям окружающей среды, как влажность и температура. А также нет необходимости в каком-либо покрытии для улучшения внешнего вида продукта.
[005] Более того, для препаратов с нанесенным покрытием, раскрытых в доступных лекарственных формах и раскрытиях, характерны дополнительные технологические требования и ограничения. Как правило, осуществление способа нанесения покрытия является дорогостоящим и включает дополнительную стадию при изготовлении простой лекарственной формы, такой как саше. Также из-за гидрофобности рацекадотрила затруднительным является и выбор способа нанесения покрытия и вспомогательного вещества для него.
[006] Также, как правило, покрытия должны быть стабильными и достаточно прочными, чтобы выдерживать манипуляции, производимые с препаратом, и должны сохранять тонкие контуры тисненых символов на препарате. У лекарственной формы с покрытием, как следствие, могут возникать различные дефекты, такие как дефекты поверхности, возникающие при тиснении символов или в результате прилипания к прессу (когда с покрытием удаляется кусок препарата из сердцевины), образование перемычек (покрытие заполняет тисненную надпись или логотип на препарате), разрушение покрытия, образование двойников (когда две или более единицы слипаются друг с другом из-за покрытия), отслаивание и шелушение (покрытие отшелушивается), вспучивание (быстрое испарение растворителя из препарата с покрытием) или дефект «апельсиновая корка» (текстура покрытия, напоминающая поверхность апельсина). Производственные трудности при осуществлении способа нанесения покрытия и их последствия, возникающие в течение срока хранения препарата, наводят на мысль об отказе от способа нанесения покрытия, кроме тех случаев, когда он абсолютно необходим.
[007] Соответственно, существует потребность в легком способе получения лекарственной формы саше для рацекадотрила. Кроме того, такой способ должен быть простым в разработке и не должен включать необязательное и сложное осуществление способа нанесения покрытия.
КРАТКОЕ РАСКРЫТИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[008] Для достижения вышеуказанных и других целей и задач настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция, содержащая рацекадотрил и сокристаллизованный сахар, и способ ее получения.
[009] В одном варианте осуществления настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция, содержащая рацекадотрил, сокристаллизованный сахар и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества, где соотношение рацекадотрила к сокристаллизованному сахару составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 1:150.
[0010] В другом варианте осуществления настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция, содержащая:
от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% по массе рацекадотрила;
от приблизительно 40% до приблизительно 99% по массе сокристаллизованного сахара;
от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе разрыхлителя;
от приблизительно 0,05% до приблизительно 2% по массе способствующего скольжению вещества.
[0011] В следующем варианте осуществления настоящим изобретением предложен способ получения фармацевтической композиции, содержащей рацекадотрил, причем способ включает стадии:
(a) просеивания рацекадотрила, части сокристаллизованного сахара и фармацевтически приемлемых инертных вспомогательных веществ с получением смеси;
(b) добавления растворителя в поливинилпирролидон с получением раствора или суспензии;
(c) гранулирования смеси, полученной на стадии (а), с раствором или суспензией, полученной на стадии (b), с получением гранул;
(d) сушки гранул, полученных на стадии (с);
(e) смешивания другой части сокристаллизованного сахара с диоксидом кремния с получением промежуточной смеси;
(f) смешивания высушенных гранул, полученных на стадии (d), и промежуточной смеси, полученной на стадии (е), с получением конечной смеси;
(g) заполнения конечной смеси, полученной на стадии (f), в саше подходящего размера.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0012] Преимущества и признаки настоящего изобретения станут более понятны с учетом приведенного далее подробного описания и формулы изобретения, взятых в сочетании с прилагаемым чертежом, где:
[0013] на фиг. 1 проиллюстрирована последовательность технологического процесса получения фармацевтической композиции, содержащей рацекадотрил, согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ РАСКРЫТИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] Иллюстративные варианты осуществления, описываемые в настоящем документе подробно для иллюстративных целей, можно подвергнуть многим изменениям в структуре и схеме. Тем не менее, следует подчеркнуть, что настоящее изобретение не ограничивается фармацевтической композицией, содержащей рацекадотрил, и способом ее получения, которые показаны и описаны. Понятно, что предусмотрены различные опущения и замены на эквиваленты, к которым могут подталкивать обстоятельства или которые могут быть целесообразными, но подразумевается, что они охватываются настоящей заявкой или осуществлением без отступления от идеи или объема пунктов формулы настоящего изобретения. Также следует понимать, что используемые в настоящем документе формулировки и терминология предназначены для описания, и их не следует рассматривать как ограничивающие.
[0015] Применение терминов «включающий», «содержащий» или «имеющий» и их вариантов в настоящем документе понимают как охватывающее перечисленные ниже элементы и их эквиваленты, а также дополнительные элементы. Кроме того, термины в форме единственного числа в настоящем документе не обозначают ограничение количества, а скорее обозначают наличие по меньшей мере одного из указанных элементов.
[0016] Настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция (далее называемая в настоящем документе «композицией»), содержащая рацекадотрил, сокристаллизованный сахар и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества. Композицию по настоящему изобретению легко получить, и для ее получения не нужны никакие сложные стадии, такие как нанесение покрытия. Настоящее изобретение, в частности, относится к фармацевтической композиции в лекарственной форме саше, где соотношение рацекадотрила к сокристаллизованному сахару составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 1:150.
[0017] В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция представлена в виде твердых пероральных лекарственных форм. Твердая лекарственная форма может представлять собой таблетку, капсулу, пилюли, саше, пастилки, гранулы, порошок и т. п. Предпочтительно, фармацевтическая композиция представлена в виде саше.
[0018] Применяемый в настоящем документе термин рацекадотрил включает свободное основание, а также его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, полиморфные формы.
[0019] В контексте настоящего документа сокристаллизованные сахара включают любой сахар, который получают методом сокристаллизации. Данный метод предусматривает спонтанную кристаллизацию перенасыщенного раствора сахара и второго ингредиента путем его перемешивания при охлаждении. В результате осуществления такого способа получают агломерированную губчатую структуру со значительно увеличенной площадью поверхности. Второй ингредиент является неотъемлемой частью матрицы данной структуры.
[0020] К сокристаллизованному сахару относятся декстроза, фруктоза, изомальт, эритрит, гидрогенизированная изомальтулоза, гидролизаты гидрогенизированного крахмала, лактит, мальтит, маннит, полидекстроза, сорбит, сахароза, трегалоза, ксилит и т. п.
[0021] Одним из предпочтительных сокристаллизованных сахаров является сокристаллизованная сахароза. Для реализации настоящего изобретения можно применять коммерчески доступные сорта сокристаллизованных сахаров.
[0022] В одном аспекте настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению характеризуется соотношением рацекадотрила к сокристаллизованному сахару от приблизительно 1:10 до приблизительно 1:150. В частности, соотношение рацекадотрила к сокристаллизованному сахару составляет 1:10, или 1:20, или 1:25, или 1:50, или 1:75, или 1:85, или 1:87,5, или 1:90, или 1:91, или 1:92, или 1:93, или 1:94, или 1:95, или 1:96, или 1:97, или 1:98, или 1:99, или 1:100, или 1:105, или 1:110, или 1:120, или 1:125, или 1:150, или 1:180, или 1:198 и т. п.
[0023] Под термином «фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества» понимают любые компоненты фармацевтической композиции, которые отличаются от активных ингредиентов и одобрены органами государственного регулирования и контроля или в целом считаются безопасными для применения на людях или животных.
[0024] К примерам фармацевтически приемлемых инертных вспомогательных веществ относятся без ограничения разбавители, связующие вещества, подсластители, разрыхлители, растворители, смазывающее вещество, способствующие скольжению вещества и ароматизаторы. Также можно применять комбинацию вспомогательных веществ. Количество используемого вспомогательного вещества (вспомогательных веществ) будет зависеть от того, сколько необходимо использовать активного средства. Одно вспомогательное вещество может выполнять также более одной функции.
[0025] К разбавителям относятся без ограничения сахарная пудра, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстроза, фруктоза, лактит, маннит, сахароза, крахмал, лактоза, ксилит, сорбит, тальк, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, двухосновный или трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция и другие известные специалисту в настоящей области техники материалы и их смеси. Применяемые в настоящем изобретении сокристаллизованные сахара применяют в качестве разбавителей.
[0026] К связующим веществам относятся без ограничения крахмалы, такие как картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал (маисовый крахмал); микрокристаллические целлюлозы; такие целлюлозы, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия; природные камеди, такие как аравийская камедь, альгиновая кислота, гуаровая камедь; жидкая глюкоза, декстрин, повидон, патока, полиэтиленоксид, поливинилпирролидон, поли-N-виниламид, полиэтиленгликоль, желатин, полипропиленгликоль, трагакант и другие известные специалисту в настоящей области техники материалы и их смеси.
[0027] К подсластителям (также называемым подслащивающими веществами) относятся без ограничения аспартам, сахарин натрия, глицирризинат дикалия, стевия, тауматин, ацесульфам К, сукралоза и другие известные специалисту в настоящей области техники материалы и их смеси.
[0028] К разрыхлителям относятся без ограничения крахмал, кроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, крахмалгликолят натрия и другие известные специалисту в настоящей области техники материалы и их смеси. Предпочтительно, разрыхлителем является поливинилпирролидон.
[0029] К растворителям относятся без ограничения очищенная вода, ацетон, этиловый спирт, изопропиловый спирт, дихлорметан и другие известные специалисту в настоящей области техники материалы и их смеси.
[0030] Смазывающие вещества можно выбрать без ограничения из общеизвестных в настоящей области техники, таких как Mg, Al или Ca или Zn стеарат, полиэтиленгликоль, глицерилбегенат, минеральное масло, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, гидрогенизированное растительное масло, тальк и другие известные специалисту в настоящей области техники материалы и их смеси.
[0031] К способствующим скольжению веществам относятся без ограничения диоксид кремния; трисиликат магния, порошкообразная целлюлоза, крахмал, тальк и трехосновный фосфат кальция, силикат кальция, силикат магния, коллоидный диоксид кремния, гидрогенизированный кремний и другие известные специалисту в настоящей области техники материалы и их смеси. Предпочтительно, способствующим скольжению веществом является коллоидный диоксид кремния.
[0032] Ароматизаторы включают натуральные и искусственные ароматизаторы. К таким ароматизаторам относятся без ограничения синтетические ароматические масла и ароматизирующие отдушки и/или масла, разновидности живицы и экстракты, полученные из растений, листьев, цветов, плодов и т. д., а также другие известные специалисту в настоящей области техники материалы и их смеси. К типичным ароматическим маслам относятся масло мяты кудрявой, коричное масло, масло мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, тимьяновое масло, американское можжевеловое масло, масло из мускатного ореха, шалфейное масло и масло горького миндаля. Также пригодны искусственные, натуральные или синтетические плодовые ароматизаторы, такие как ванильное, шоколадное, кофейное, какао-масло и цитрусовое масло, в том числе лимонное, апельсиновое, виноградное, лаймовое и грейпфрутовое, и плодовые эссенции, в том числе яблочная, грушевая, персиковая, клубничная, малиновая, вишневая, сливовая, ананасовая, абрикосовая и так далее. Эти ароматизаторы можно применять по отдельности или в смеси. К традиционно применяемым ароматизаторам также относятся мяты, такие как перечная мята, искусственная ваниль, производные ароматических соединений корицы и различные плодовые ароматизаторы, независимо от того, используют ли их по отдельности или в смеси. Также можно применять такие ароматизаторы, как альдегиды и сложные эфиры, в том числе циннамилацетат, коричный альдегид, цитрал, диэтилацеталь, дигидрокарвилацетат, эвгенилформиат, п-метиланизол и т. д.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей:
от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% по массе рацекадотрила;
от приблизительно 40% до приблизительно 99% по массе сокристаллизованного сахара;
от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по массе разрыхлителя;
от приблизительно 0,05% до приблизительно 2% по массе способствующего скольжению вещества.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей рацекадотрил. Можно применять традиционные способы получения таких композиций, такие как влажное гранулирование, сухое гранулирование и прямое прессование.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей рацекадотрил, причем способ включает стадии:
(a) просеивания рацекадотрила, части сокристаллизованного сахара и фармацевтически приемлемых инертных вспомогательных веществ с получением смеси;
(b) добавления растворителя в поливинилпирролидон с получением раствора или суспензии;
(c) гранулирования смеси, полученной на стадии (а), с раствором или суспензией, полученной на стадии (b), с получением гранул;
(d) сушки гранул, полученных на стадии (с);
(e) смешивания другой части сокристаллизованного сахара с диоксидом кремния с получением промежуточной смеси;
(f) смешивания высушенных гранул, полученных на стадии (d), и промежуточной смеси, полученной на стадии (е), с получением конечной смеси;
(g) заполнения конечной смеси, полученной на стадии (f), в саше подходящего размера.
Смешивание вспомогательных веществ можно производить в традиционном устройстве, применяемом для смешивания порошков, таком как, например, (пассивные) смесители без движущихся устройств, смеситель с псевдоожиженным слоем, смеситель диффузионного смешивания, двухконусный смеситель диффузионного смешивания, одноконусные, двухконусные, цилиндрические, кубические, планетарные, Y-образные, V-образные смесители и смесители с малыми сдвиговыми усилиями или с большими сдвиговыми усилиями.
Процесс гранулирования можно производить с применением такой установки, как например, гранулятор с псевдоожиженным слоем, гранулятор для перемешивания, двуосный гранулятор и т. п.
Как правило, гранулированную смесь предпочтительно сушат после гранулирования на стадии (с) любым фармацевтически приемлемым способом. Сушку гранулята можно производить, например, одним из следующих способов: в лотках, в псевдоожиженном слое и микроволновым/вакуумным/газопоглотительным способом (однореакторная технология).
Гранулирование можно осуществлять с применением подходящих водных или неводных растворителей.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает дополнительным преимуществом в том, что нет необходимости наносить покрытие на лекарственное средство рацекадотрил. Как описано выше, нет необходимости в нанесении покрытия на рацекадотрил для достижения надлежащих вкусовых качеств, чувствительности к гидролизу или другим условиям окружающей среды и внешнего вида продукта. Следовательно, способ по настоящему изобретению позволяет избежать осуществления способа нанесения покрытия, что тем самым позволяет избежать дополнительного осуществления способа нанесения покрытия.
[0033] Описание настоящего изобретения, которое относится к фармацевтической композиции, содержащей рацекадотрил, дополнительно проиллюстрировано приведенным далее неограничивающим примером. Однако специалист в настоящей области техники поймет, что конкретный пример предназначен для иллюстрации, а не ограничения объема настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению
| Ингредиенты | % по массе | 10 мг/саше | 30 мг/саше |
| Рацекадотрил | 1,00 | 10,00 | 30,00 |
| Сокристаллизованная сахароза | 41,50 | 415,00 | 1245,00 |
| Поливинилпирролидон | 0,15 | 0,50 | 15,00 |
| Очищенная вода | Сколько нужно | Сколько нужно | Сколько нужно |
| Сокристаллизованная сахароза | 57,25 | 572,50 | 1717,50 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,10 | 1,00 | 3,00 |
| Всего | 100 | 1000 | 3000 |
Таблица 1. Фармацевтическая композиция, содержащая рацекадотрил
Способ получения
1. Получение гранул лекарственного средства
Сокристаллизованную сахарозу измельчали в подходящей мельнице. Ее просеивали с промежуточным добавлением рацекадотрила и коллоидного диоксида кремния в подходящем грохоте. Просеянную массу добавляли в смеситель и перемешивали.
Добавляли очищенную воду в поливинилпирролидон с получением суспензии. Добавляли суспензию связующего вещества в сухую смесь в подходящем грануляторе. Влажную массу сушили в подходящей сушилке. Высушенные гранулы просеивали и измельчали. Высушенные гранулы переносили в подходящую смесительную установку и тщательно перемешивали.
2. Получение готовых к употреблению гранул
Другую часть сокристаллизованной сахарозы измельчали в подходящей мельнице. Рацекадотрил и измельченную сокристаллизованную сахарозу просеивали. Просеянную массу надлежащим образом перемешивали. Перемешанную массу гранул лекарственного средства переносили в смесительную установку, содержащую промежуточную смесь, и надлежащим образом перемешивали. Перемешанный на вышеуказанной стадии материал снова просеивали и надлежащим образом перемешивали.
3. Заполнение саше
Готовыми к употреблению гранулами рацекадотрила заполняли саше.
Далее приведена подробная информация об упаковке.
| № | ПАРАМЕТРЫ | СТАНДАРТНОЕ ЗНАЧЕНИЕ | ПРЕДЕЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ |
| Саше рацекадотрила, 10 мг | |||
| 1 | Внешний вид | Белые - беловатые гранулы, заполненные в алюминиевые саше с запаянными швами | |
| 2 | Средняя масса содержимого | 1000,00 мг | 1000 мг ± 5% (950-1050 мг) |
| Саше рацекадотрила, 30 мг | |||
| 1 | Внешний вид | Белые - беловатые гранулы, заполненные в алюминиевые саше с запаянными швами | |
| 2 | Масса отдельного саше | 3000 мг | 3000 мг ± 5% (2850-3150 мг) |
Таблица 2. Подробная информация об упаковке для фармацевтической композиции, содержащей рацекадотрил
Claims (16)
1. Непокрытая фармацевтическая композиция, содержащая рацекадотрил, сокристаллизованный сахар и фармацевтически приемлемые инертные вспомогательные вещества, выбранные из разбавителей, связующих веществ, подсластителя, разрыхлителей, растворителей, смазывающего вещества, способствующих скольжению веществ и ароматизаторов, где соотношение рацекадотрила к сокристаллизованному сахару составляет 1:98,75.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где сокристаллизованным сахаром является сокристаллизованная сахароза.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция представляет собой твердую лекарственную форму.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция представлена в виде саше.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где разрыхлителем является поливинилпирролидон.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где способствующим скольжению веществом является коллоидный диоксид кремния.
7. Способ получения непокрытой фармацевтической композиции по п. 1, причем способ включает стадии:
(a) просеивания рацекадотрила, части сокристаллизованного сахара и фармацевтически приемлемых инертных вспомогательных веществ с получением смеси;
(b) добавления растворителя в поливинилпирролидон с получением раствора или суспензии;
(c) гранулирования смеси, полученной на стадии (а), с раствором или суспензией, полученной на стадии (b), с получением гранул;
(d) сушки гранул, полученных на стадии (с);
(e) смешивания другой части сокристаллизованного сахара с диоксидом кремния с получением промежуточной смеси;
(f) смешивания высушенных гранул, полученных на стадии (d), и промежуточной смеси, полученной на стадии (е), с получением конечной смеси;
(g) заполнения конечной смеси, полученной на стадии (f), в саше подходящего размера.
8. Способ по п. 7, где способ гранулирования представляет собой водное гранулирование.
9. Способ по п. 7, где способ гранулирования представляет собой безводное гранулирование.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201721007797 | 2017-03-06 | ||
| IN201721007797 | 2017-03-06 | ||
| PCT/IN2018/050085 WO2018163195A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-02-20 | A pharmaceutical composition comprising racecadotril and process for preparing the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018131133A RU2018131133A (ru) | 2021-01-22 |
| RU2018131133A3 RU2018131133A3 (ru) | 2021-01-22 |
| RU2749949C2 true RU2749949C2 (ru) | 2021-06-21 |
Family
ID=63447638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018131133A RU2749949C2 (ru) | 2017-03-06 | 2018-02-20 | Фармацевтическая композиция, содержащая рацекадотрил, и способ ее получения |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200061014A1 (ru) |
| EP (1) | EP3592333B1 (ru) |
| KR (1) | KR102195776B1 (ru) |
| CN (1) | CN108834401A (ru) |
| BR (1) | BR112018069973A2 (ru) |
| MX (1) | MX2018014260A (ru) |
| RU (1) | RU2749949C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018163195A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6919093B2 (en) * | 2000-06-23 | 2005-07-19 | Bioprojet | Formulation |
| CN101686934A (zh) * | 2007-06-29 | 2010-03-31 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 双部分糖锭剂型 |
| EP2949318A1 (en) * | 2014-05-26 | 2015-12-02 | Galenicum Health S.L. | Pharmaceutical compositions comprising racecadotril |
| RU2015102575A (ru) * | 2012-06-28 | 2016-08-20 | МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. | Жидкие композиции рацекадотрила |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| US6214402B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| GB0015490D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Smithkline Beecham Lab | Novel formulations |
| KR20130010132A (ko) * | 2004-02-06 | 2013-01-25 | 세파론, 인코포레이티드 | 모다피닐 조성물 |
| US20070254050A1 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-01 | Quart Barry D | Method for treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome |
| FR2900823B1 (fr) * | 2006-05-15 | 2009-02-13 | Bioprojet Soc Civ Ile | Nouvelle forme d'administration du racecadotril. |
| MX2008015937A (es) * | 2006-06-13 | 2009-04-01 | Ingenio Del Cauca S A Incauca | Proceso de co-cristalizacion de sacarosa y un endulcolorante natural y el producto obtenido. |
| EP2749270B1 (en) | 2012-12-26 | 2018-01-17 | ILKO Ilaç Sanayi ve Ticaret A.S. | Racecadotril and pharmaceutical compositions thereof |
| CN104224724A (zh) | 2013-06-08 | 2014-12-24 | 北京韩美药品有限公司 | 一种消旋卡多曲颗粒剂及其制备工艺 |
| CN103565750A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-02-12 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 消旋卡多曲颗粒及其制备方法 |
| MA40859A (fr) * | 2014-10-29 | 2017-09-05 | Johnson & Johnson Consumer Inc | Particules de cadotril |
-
2018
- 2018-02-20 BR BR112018069973A patent/BR112018069973A2/pt active Search and Examination
- 2018-02-20 KR KR1020187028565A patent/KR102195776B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-20 MX MX2018014260A patent/MX2018014260A/es unknown
- 2018-02-20 RU RU2018131133A patent/RU2749949C2/ru active
- 2018-02-20 WO PCT/IN2018/050085 patent/WO2018163195A1/en unknown
- 2018-02-20 EP EP18763649.3A patent/EP3592333B1/en active Active
- 2018-02-20 CN CN201880000987.3A patent/CN108834401A/zh active Pending
- 2018-02-20 US US16/081,634 patent/US20200061014A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6919093B2 (en) * | 2000-06-23 | 2005-07-19 | Bioprojet | Formulation |
| CN101686934A (zh) * | 2007-06-29 | 2010-03-31 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 双部分糖锭剂型 |
| RU2015102575A (ru) * | 2012-06-28 | 2016-08-20 | МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. | Жидкие композиции рацекадотрила |
| EP2949318A1 (en) * | 2014-05-26 | 2015-12-02 | Galenicum Health S.L. | Pharmaceutical compositions comprising racecadotril |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Peter Michael Geary. The Co-Crystallisation of Sugars by the Supersaturation Process. // University of Hull. - 2008. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200061014A1 (en) | 2020-02-27 |
| WO2018163195A1 (en) | 2018-09-13 |
| KR102195776B1 (ko) | 2020-12-29 |
| KR20180129807A (ko) | 2018-12-05 |
| MX2018014260A (es) | 2019-04-29 |
| EP3592333A1 (en) | 2020-01-15 |
| BR112018069973A2 (pt) | 2019-09-17 |
| EP3592333A4 (en) | 2020-08-19 |
| RU2018131133A (ru) | 2021-01-22 |
| EP3592333C0 (en) | 2024-04-03 |
| EP3592333B1 (en) | 2024-04-03 |
| RU2018131133A3 (ru) | 2021-01-22 |
| CN108834401A (zh) | 2018-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5352474B2 (ja) | 口腔内崩壊錠およびその製造方法 | |
| EA004951B1 (ru) | Способ получения пероральных композиций кальция | |
| JPS63112515A (ja) | スプレードライしたアセトアミノフェン | |
| EP2983650B1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising taste-masked n-acetylcysteine | |
| RU2262922C2 (ru) | Способ прессования для получения лекарственной формы фенитоина натрия | |
| WO2014127786A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine | |
| ES2662698T3 (es) | Composiciones de celulosa microcristalina y fosfato de calcio útiles como excipientes farmacéuticos | |
| KR20070049962A (ko) | 경구 고형 제제 및 그의 제조 방법 | |
| US20110150993A1 (en) | Fine Particle Croscarmellose and Uses Thereof | |
| RU2567050C2 (ru) | Жевательная таблетка ибупрофена | |
| RU2749949C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая рацекадотрил, и способ ее получения | |
| US20150072014A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Sodium Picosulfate, Magnesium Oxide and Citric Acid | |
| JP4565219B2 (ja) | ポリフェノール含有顆粒またはポリフェノール含有チュアブル錠剤およびその製造方法 | |
| EP4090318B1 (en) | Particles of a mixture of iron(iii)-oxyhydroxide, sucrose and one or more starches, preferably of sucroferric oxyhydroxide | |
| JP6176840B2 (ja) | フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法 | |
| MX2012013759A (es) | Tabletas orodispersables de eritritol e isomalta. | |
| US20120003304A1 (en) | Solid Forms | |
| JP2019129776A (ja) | 打錠物及び造粒物 | |
| JP2005278591A (ja) | 冷感を有する速溶性打錠菓子およびその製造方法 | |
| EP2682105A1 (en) | Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen | |
| EP2682104A1 (en) | Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen | |
| KR20220128290A (ko) | 맛 차폐된 라세카도트릴 정제 조성물 및 이의 제조방법 | |
| CN117562256A (zh) | 经口腔黏膜吸收的瓜拉纳组合物制品及其制备方法 |