KR20050016301A - 신속용융 정제를 제조하기 위한 고 유연성 과립 - Google Patents

신속용융 정제를 제조하기 위한 고 유연성 과립

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KR20050016301A KR10-2004-7013679A KR20047013679A KR20050016301A KR 20050016301 A KR20050016301 A KR 20050016301A KR 20047013679 A KR20047013679 A KR 20047013679A KR 20050016301 A KR20050016301 A KR 20050016301A
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Abstract

신속 용융 약제학적 정제는 다공성의 유연성 물질, 물 침투 향상제 및 결합제를 포함한다. 1개 이상의 약물을 공정의 상이한 단계에서 제제에 혼입시켜 약제학적으로 활성 정제를 얻을 수 있다. 이러한 약제학적 정제의 제조방법은 다공성의 유연성 물질, 물 침투 향상제 및 결합제를 혼합하여 고 유연성 과립을 형성하고 이것을 정제로 압축하는 단계를 포함한다. 생성한 정제는 입속에서 급속하게 용해되며 잘 부서지기 않아 경도가 양호하다. 이 정제는 통상의 알약을 삼키기 곤란한 사람들에게 특히 유용하다.

Description

신속용융 정제를 제조하기 위한 고 유연성 과립{Highly plastic granules for making fast melting tablets}
본 발명은 신속용융 정제를 제조하기 위한 고 유연성 과립에 관한 것이다.
삼키는 어려움을 지칭하는 용어 "삼킴장애"는 모든 연령대에서 흔히 볼 수 있다. 일개 연구에 따르면, 삼킴장애를 겪는 사람들은 일반 인구의 약 35%를 구성하며 시설에 수용된 노령 환자의 30-40%를 구성할 뿐만 아니라 장기간 간호 시설에 있는 모든 사람의 18-22%를 구성한다[참조. 예컨대 Sastry, S. 등, Pharm. Sci.& Tech. Today 3: 138-145, 2000]. 정제를 삼키는데 어려움에 관련된 공통되는 불평은 정제 크기, 표면, 형태 및 맛(불평의 빈도 순서임)이다. 노인 환자 및 소아과 환자 뿐만 아니라 물을 쉽게 얻기 힘든 여행중인 환자는 물없이 복용할 수 있고 또 쉽게 삼킬 수 있는 제형을 선호한다. 다른 연구는 또한 인구의 50% 정도는 정제를 삼키기 어려운 문제를 겪고 있음을 나타낸다[Seager, H., J. Pharm. Pharmacol. 50: 375-382, 1998]. 입속에 있는 타액에 의해 붕해되고, 용해되거나 현탁될 수 있어 쉽게 삼켜질 수 있는 고체 제형은 소아과 환자나 노인 환자뿐만 아니라 삼키기 쉬운 제형을 선호하는 기타 환자에게 중요한 이점을 제공할 수 있다.
지난 십여년 동안, 부가적인 물 흡수 없이도 정제가 입속에서 분해될 수 있게 하는 신속용해 정제 기술은 상당히 주목을 받아왔다. 이러한 신규한 신속용해정제 기술은 신속 분산, 급속용해, 급속 용융 및/또는 급속 붕해 정제로도 알려져 있다. 신속용해 정제는 흔히 더 작은 과립으로 분해되어 입속에서 서서히 용해된다. 신속용해 정제의 분해 시간은 제제 및 정제의 크기에 따라서 수초에서 수분 정도로 다양하다. 신속용해 정제는, 물과 함께 투여되어야하는 전통적인 정제나 캅셀, 및 전통적으로 부피가 커서 투여가 덜 정확한 액체 제형을 대신하는 이점을 환자에게 제공한다. 신속용해 정제는 노령층, 어린이 및 삼킴장애가 있는 다수의 사람들에게 특히 필요하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "신속 용융 정제"는 고체 정제가 작은 입자로 분해되어 입속에서 쉽게 삼켜질 수 있거나 완전히 용해될 수 있는 페이스트와 유사한 구조를 생성하는 신규한 제제를 지칭한다. 용어 "신속용해 정제" 및 "신속 붕해 정제"는 문헌에서 널리 사용되어 있기 때문에, 이들 용어는 본 명세서에서 본 발명 및 기타 기술의 배경 특징을 가르킨다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "FDT"는 "신속용해 정제" 또는 "신속 붕해 정제"를 지칭한다.
신속용해 정제의 제조방법
시중에서 구입할 수 있는 FDT를 제조하기 위한 몇 개 기술이 전부터 이용되고 있다. 예컨대, ZYDIS?? (Cardinal Health 제조; 오하이오 더블린 소재), ORASOLV?? 및 DURASOLV?? (Cima Labs, Inc. 제조; 미네소타 에덴 프레어리 소재) 및 WOWTAB?? (Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. 제조; 캐나다 팔로 알토 소재) 기술이 미국 시장의 제품을 제조하는데 이용되었다. 상기 기술들은 FDT에 대한 특정 요건을 어느 정도는 충족시키고 있긴 하지만, 이들중 어떤 것도 소망하는 모든 특성을 갖고 있는 것은 아니었다. 예컨대, 정제의 다공 구조를 최대화 하기 위해, 현재의 FDT 기술은 적합한 붕해제 및/또는 고 수용성 부형제를 정제 제제에 사용하고 있다. 현재 이용가능한 기술은 문헌에 개시되어 있다[참조. 예컨대 Sastry, S. 상기 참조; Habib, W. 등, J. Pharm. Pharmacol. 50: 375-382, 1998; 및 Bogner, R., 등, U.S.Pharmacist 27: 34-43, 2002]. 이들 기술은 FDT 제조에 이용되는 공정에 따라 흔히 냉동-건조, 성형 또는 압축 공정으로 분류된다.
냉동-건조 공정 : 냉동-건조(동결건조)는 냉동 약물 용액 또는 냉동 약물 현탁액 함유 구조-형성 부형제로부터 용매가 제거되는 공정이다. 결과적으로 생성한 정제는 흔히 아주 가볍고 신속한 용해가 가능하도록 다공성이며 유연한 구조를 갖는다. 혀에 놓아지면, 상기 단위체는 거의 즉시에 용해되어 혼입된 약물을 방출한다. 전체 냉동 건조 방법은 비-승온에서 실시되므로, 공정동안의 약물 안정성에 영향을 줄 수 있는 나쁜 열적 효과를 제거한다. 건조 상태로 저장되면, 상기 제형은 저장 수명 동안 비교적 몇 개의 안정성 문제를 갖고 있다. ZYDIS 기술은 미국특허 4,371,516호(그레고리 등에게 허여) 및 미국특허 5,738,875호(야르우드 등에게 허여)에 기재되어 있다. 냉동 건조는 비교적 값비싼 제조 공정이며 최종 제형이 아주 약해서 표준 블리스터 포장시 물리적 저항성이 부족하다. 또한, 상기 방법은 다량의 활성 약물을 수용할 수 없다. 또한, 수용성 약물은 용매가 제거된 후 자신을 지지하는데 필요한 강성 구조를 형성하도록 적합하게 냉동될 수 없는 공융 혼합물을 형성하게되어, 냉동 건조된 케이크의 붕괴를 유발할 수 있고, 이 때문에, 수용성 약물의 투여는 통상 60 mg으로 제한된다 [Seager, H., 상동].
성형 공정 : 성형된 정제의 주요 성분은 전형적으로 수용성 성분이다. 용매(흔히 물 또는 에탄올)를 사용하여 분말 혼합물을 습윤시킨 다음 그 혼합물을 성형 플레이트에 넣어 압축시켜 습윤된 덩어리(압축 성형)를 형성한다. 이 습윤된 덩어리를 통상의 정제 압축에 이용된 압력 보다 낮은 압력하에서 정제로 성형시킨다. 용매는 공기-건조에 의해 증발된다. 성형된 정제는 압축된 정제에 비하여 훨씬 덜 조밀하기 때문에, 더 많은 다공 구조가 생겨서 용해를 향상시킨다. 신속용해를 향상시키기 위하여, 상기 분말 블렌드는 아주 미세한 스크린을 통과하여야한다. 최근, 성형된 형태는 약물이 용해되거나 분산된 용융 매트릭스(가열 성형)로부터 직접적으로 제조되거나 또는 주위 온도에서 약물 용액 또는 현탁액으로부터 용매를 증발시키는 것에 의해(진공 동결건조 아님) 제조된다 [Dobetti, L., Pharmaceutical Technology North America, Suppl. (Drug Delivery), 44-50, 2001]. 분산 매트릭스중의 주요 성분은 일반적으로 수용성 당으로 제조되기 때문에, 성형된 정제는 보다 신속하게 붕해되어 향상된 맛을 제공한다. 불해히도, 성형된 정제는 전형적으로 기계적 강도가 그리 크지 않다. 참조. 미국특허 5,082,667호 (반 스코이크에게 허여됨). 상기 성형된 정제는 정제를 취급하는 동안 및 블리스터 포켓을 개봉할 때 침식되거나 파손될 확률이 높다. 비통상적인 장치 및/또는 다단계 공정을 이용하여, 적합한 기계적 강도와 양호한 붕해능을 갖는 FDT를 성형 수법에 의해 제조하였다. 그러나, 비통상적인 제법의 이용은 더 많은 기계투자를 요한다. 냉동-건조법에 의해 제조된 FDT에 비하여, 성형된 정제는 더욱 간단하고 효과적으로 공업적 규모로 제조될 수 있지만, 붕해 시간은 동결건조된 형태의 붕해시간에 필적하지 않는다.
압축 공정 : 신속용해 정제를 제조하기 위한 통상의 정제 압축법은 제조비용이 적게 들고 기술 전달이 용이하기 때문에 아주 흥미로울 수 있다. 그러나, 정제 압축법은 통상의 정제를 제조하기 위해 고안된 것이다. 통상의 정제를 제조할 때, 정제의 높은 다공성을 유지하는 것은 주요 관심사가 아니다. 정제 강도를 확실하게 하기 위해 높은 압축력이 이용된다. 정제 압축법을 이용하여 높은 다공성과 적합한 정제 강도를 달성하기 위해 많은 수법이 시도되어 왔다. 압축 공정은 FDT를 제조하기 위해 가장 광범위하게 이용되고 있다. 세 가지 널리 이용되는 방법은 과립화 방법, 특수 부형제 방법 및 압착 및 후속 처리 방법이다. 본 발명은 압축 방법에 관련되기 때문에, 상술한 방법은 이후에 더욱 자세하게 설명한다.
과립화 방법 : FDT를 제조하기 위한 과립을 얻기 위해 사용되는 모든 분명한 방법은 습윤 과립화, 건조 과립화, 분무 건조 및 플래쉬 가열 방법이다. 이들 방법을 이하에서 간단히 설명한다.
a. 습윤 과립화
미국특허 6,149,938호(보나데오 등에게 허여)는 유동층에서 습윤 과립화하는 것에 의해 신속하게 붕해가능한 구강 용해성 정제의 제조방법을 개시한다. 상기 발명자들은 5% 미만으로 정제에 제공된 발포제를 사용하는 것에 의해서도 유사한 신속한 붕해시간을 달성할 수 있다고 주장한다. 또한, 이들은 신속 붕해 시간은 발포성 물질의 산 성분만을 사용하는 것에 의해 달성될 수 있음을 발견하였다. 이들은 폴리알코올(예컨대 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 에리쓰리톨 및 락티톨), 1-30%의 식용 산 및 활성 성분을 건조 혼합물로서 사용하는 것을 제시한다. 상기 혼합물은 유동층에 최종 중량의 과립 1 내지 10%로 구성된 수용성 또는 수분산성 중합체(예컨대 폴리(에틸렌 글리콜), 카라기난, 및 에틸셀룰로오스)의 수용액에 의해 습윤 과립화되었다. 고 다공성 및 낮은 겉보기 밀도를 갖는 과립을 얻었으며, 이러한 과립으로 제조된 정제는 타액에서 3 내지 30초의 신속한 붕해 시간을 갖는 것으로 보고되었다.
미국특허 6,316,029호(자인 등에게 허여)는 용해성이 불량한 활성성분에 대한 신속하게 붕해되는 정제를 제시한다. 먼저, 기계적 연마, 석출 또는 기타 적합한 크기 감소 공정에 의해 나노입자를 형성한다. 2,000 nm 미만의 이들 나노입자를 비이온성 및 이온성 계면활성제와 같은 표면 안정화제에 부착시켰다. 유동층을 이용하고 적어도 1개의 약제학적으로 허용되는 수용성 또는 수분산성 부형제를 사용하여 상기 입자를 과립화시켰다; 이들 과립을 정제로 만들었다. 이들 정제는 3분 미만에 완전히 붕해 또는 용해된다.
b. 건조 과립화
미국특허 5,939,091호(에오가 등에게 허여)는 건조 과립화에 의한 FDT의 제조방법을 제시한다. 고밀도 알칼리 토금속 염 및 수용성 탄수화물은 신속한 붕해 및 기분좋은 입의 감촉을 제공하지 않는다. 저밀도 알칼리 토금속 염 및 수용성 탄수화물은 압축되기 어려워서 부적합한 함량 균일성을 초래할 수 있다. 따라서, 저밀도 알칼리 토금속염 또는 수용성 탄수화물을 미리 압축시키고, 그 결과 얻은 과립을 압축하여 신속하게 용해될 수 있는 정제로 만들었다. 이 공정에서, 0.2 내지 0.55 g/ml 밀도의 분말상 재료는 약 1.0 kN 내지 약 9.0 kN/cm 속도 범위의 힘을 가하는 것에 의해 미리 압축시켜 0.4 내지 0.75 g/ml 밀도로 증가시켰다. 생성한 과립을 압축하여 정제로 만들었다.
c. 분무 건조
분무 건조는 용매를 제거하여 다공성 및 유연성의 미세 분말을 제조하는 가장 신속하고 경제적인 방법을 제공한다. 미국특허 6,207,199호 (Allen 등에게 허여)는 분무-건조 수법을 이용함으로써 신속하게 용해되는 정제를 형성하는데 사용하기 위한 미립자 지지 매트릭스를 제공한다. 상기 미립자 지지 매트릭스중의 성분은 동일한 네트 전하의 2개의 폴리펩티드 성분(바람직하게는 비-가수분해된 젤라틴 및 가수분해된 젤라틴), 벌킹제(만니톨) 및 휘발제로 구성된 지지제를 포함한다. 상술한 성분의 혼합물을 분무 건조시켜 다공성 과립을 수득한다. 휘발제(대부분의 경우, 에탄올)를 혼입하는 것에 의해, 방울의 표면장력은 분무 건조되는 동안 더욱 감소되며 더 많은 포어와 채널이 생성되었다. 매트릭스의 용해도는 벌킹제와 조합될 때 더욱 향상(단시간내에)되었다. 용해속도를 향상시키기 위하여 최소량의 휘발제를 경우에 따라 포함할 수 있다. 취급하는 동안 정제를 완전하게 유지하기 위하여, 중합체 재료의 얇은 코팅을 외부에 도포할 수도 있다. 활성성분은 맛을 가리기 위하여 미세캅셀화되거나 또는 나노-캅셀화될 수 있다.
d. 플래쉬 가열 공정
Fuisz 등은 FDT를 제조하기 위해 전단폼(shearform) 기술을 도입하였다. PCT 공개 WO 95/34293호 및 미국특허 6,048,541호에 기재된 바와 같은 상기 기술은 솜사탕과 아주 유사한 솜모양 결정 구조를 생성하기 위해 독특한 방사 메카니즘을 이용한다. 상기 공정에서, 원료에 원심력과 온도 구배를 동시에 제공하였다. 상기 조건에 의해 내부 유동이 생성되어 방사 헤드의 주변에 제공된 개구 밖으로 유동 덩어리를 보낸다. 이 덩이리가 개구 밖으로 나옴에 덩어리를 냉각시켜 솜사탕에서 보여지는 것과 같은 불연속적인 섬유 구조를 형성하였다. 방사 속도는 약 3,000 내지 4,000 rpm 이며, 온도 구배는 약 180-250℃ 이다. 담체 재료는 당류, 다당류 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제조된 솜모양은 재결정화되어 자가 결합 특성을 갖는 자유 유동성 과립을 형성하여야한다.
특정 부형제 방법 : 이들 방법은 수불용성 칼슘염, 특정 붕해 조합물 및 특정 당 조합물과 같은 특정 부형제를 FDT의 주성분으로 선택하는 것에 집중된다.
a. 특정 부형제로서 칼슘염
미국특허 6,596,311호(Dobetti에게 허여됨)는 신속 붕해 정제를 위한 주성분으로서 불용성 무기 부형제를 사용한 제제를 제시한다. 상기 문헌에 따르면, 구강내에서 정제의 붕해는 사용된 붕해제 및 불용성 무기 부형제의 양에 따라 다르다. 상기 붕해는 또한 수용성 부형제가 사용된 경우 수불용성 부형제와 수용성 부형제 사이의 상대적 중량비에 따라 다르다. 이들 제제에서, 충분한 압축력을 인가하여 강한 인장강도와 낮은 부서짐정도를 갖는 정제를 형성한다는 것도 밝혀졌다. 붕해 속도는 높은 압축력에 의해 현저한 영향을 받지 않은 것으로 알려져있다. 실질적으로 수불용성 성분은 수불용성 부형제, 수불용성 약물(코팅되거나 코팅되지 않음) 및 수불용성 윤활제 및 미끄럼제를 포함한다. 수불용성 부형제는 불용성 무기 염(예컨대 이- 또는 삼-염기성 인산칼슘) 또는 유기 충전제(예컨대 미세결정성 셀룰로오스)를 포함한다.
b. 당 기제 부형제
소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 크실리톨, 프럭토오스, 말토오스, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 녹말 가수분해물 및 폴리덱스트로오스와 같은 당-기제 부형제는 높은 수용해도와 감미도, 만족스런 입안 감촉 및 양호한 맛 마스킹성을 갖기 때문에 벌킹제로서 널리 사용되어 왔다. 신속하게 용해되는 정제에 대한 거의 모든 제제는 그들 제제내에 몇 개의 당 물질을 포함한다[Chang, R-K., 등, Pharmaceutical Development and Technology, 24: 52-58, 2000].
다른 제안은 미국특허 5,576,014호(Mizumoto 등에게 허여), 6,589,554호(Mizumoto 등에게 허여) 및 6,465,009호(Liu 등에게 허여)에 기재되어 있으며, 이들은 야마구치 파마슈티컬 컴패니의 소위 WOWTAB?? 기술에 관련된 것이다. 이 기술은 통상의 과립화 및 정제화 수법을 이용하여 신속용해 정제를 제조하기 위하여 저성형성 및 고성형성 당류의 조합물을 이용한다. 상기 참고 문헌에 기재된 바와 같이, 당류는 고성형성 당류와 저성형성 당류로 나눠진다. 고성형성 당류는 10-50 kg/cm2 의 압력하에서 8 mm 직경의 다이를 이용하여 150 mg의 당류를 압축시킬 때 0-2 kg의 경도를 갖는 정제를 생성한다. 저성형성 당류의 예는 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 수크로오스 및 크실리톨을 포함한다. 고성형성 당류는 동일 조건하에서 제조될 때 2 kg 이상의 경도를 갖는 정제를 생성한다. 전형적인 고성형성 당류는 말토오스, 말티톨, 소르비톨 및 올리고당류로 구성된다. 저성형성 당류 또는 고성형성 당류만을 압축시켜 정제를 제조할 때, 적합한 경도 및 입안에서 신속한 붕해와 같은 소망하는 특성이 동시에 달성될 수는 없다. 또한, 정제화하기 전에 저성형성 당류 및 고성형성 당류를 혼합(물리적 혼합물)하면, 입속에서 신속한 붕해와 용해를 얻을 수 없다. 참고문헌에 따르면, 어떤 단일 당류도 고 강도와 신속 붕해 특성 양쪽을 만족하는 정제를 제조할 수 없었다. 이 때문에, 저성형성 당류는 고성형성 당류를 결합제로 하여 과립화되었다. 저성형성 당류는 주 성분으로 사용되었다. 고성형성 당류와 저성형성 당류의 혼합비는 2 : 20중량%, 바람직하게는 5 : 10 중량% 범위이다. 이들 계에서 정제 중량의 50%(w/w)까지가 활성 성분일 수 있다. 상기 과립을 압축시키는 것에 의해 제조된 정제는 적합한 경도 및 입속에 놓을 때 신속한 붕해 및 용해를 나타내는 것으로 주장되어 있다.
c. 붕해제
대부분의 신속용해 정제 제제는 일부 유형의 붕해제를 사용한다. 일부 제제는 발포성 물질 몇 개를 붕해제로 사용하는 반면에, 다른 것은 붕해제의 조합물을 사용한다. 약제 분야에서 사용되는 상이한 유형의 비-휘발성 붕해제의 개요는 Dobetti(미국특허 6,596,311호)에 기재되어 있다.
미국특허 5,464,632호(Cousin 등에게 허여)에 기재된 바와 같이, 라보라토리스 프로파팜(프랑스)의 FLASHTAB?? 기술은 과립형 부형제를 압축시키는 것에 의해 정제를 생성한다. 이 기술에 사용되는 부형제는 2개 그룹의 성분을 포함한다. 1개 그룹은 카르복시메틸셀룰로오스 또는 불용성 망상 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제이다. 다른 그룹은 카르복시메틸셀룰로오스, 녹말, 변성 녹말, 카르복시메틸화 녹말, 미세결정성 셀룰로오스 및 가능하게는 직접적으로 압축가능한 당과 같은 팽윤제이다. 부형제의 혼합물은 건식 또는 습식 과립화 방법에 의해 제조하였다. 제조된 정제는 만족스런 물리적 저항성을 가지며 입속에서 1분내에 붕해되는 것으로 알려져있다.
미국특허 5,178,878호(Wehling 등에게 허여)는 Cima Labs, Inc.의 ORASOLV?? 기술을 제시한다. 이 참고문헌은 발포성 붕해제를 사용하는 신속용해 정제를 제조하기 위한 저압 압축법을 개시한다. 휘발성 붕해제는 물과 접촉하면 가스를 방출하는 화합물이다. 가장 널리 사용되는 발포성 붕해제쌍은 흔히 산 공급원 및 탄수화물 공급원을 포함한다. 산 공급원은 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산 및 숙신산을 포함한다. 탄수화물 공급원은 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼륨을 포함한다. 상기 반응으로부터 방출된 이산화탄소는 환자에게 일종의 "발포감"을 제공할 수 있으며, 이는 긍정적인 관능감이다. 상기 특허에 기재된 제제는 발포성 붕해제, 미세입자 형태의 약제학적 성분 및 결합제 및 비발포성 붕해제와 같은 기타 부형제를 포함한다. 발포성 붕해제의 양은 정제 총 중량의 약 20 내지 25%이다. 정제에 혼입된 약제 성분은 미세 입자 형태이다. 이들 미세입자는 미세캅셀 또는 매트릭스형 미립자로서 제조될 수 있다. 상기 미립자 형태는 또한 약물의 나쁜 맛을 가리기 위해 사용될 수 있을 뿐만 아니라 약물 방출 특성을 제어하기 위해서도 사용될 수 있다. ORASOLV?? 정제의 연질 및 무른 성질로 인하여, PAKSOLVE로 지칭되며 미국특허 6,311,462호(Amborn 등에게 허여)에 기재된 바와 같은 특수한 포장 시스템을 개발하여 정제를 수송하고 저장하는 동안 파손되지 않도록 정제를 보호하였다. 또한 동일 회사에 의해 DURASOLV?? 기술이 개발되어 미국특허 6,024,981호(Khankari 등에게 허여)에 기재된 바와 같이 호일 파우치 또는 병에 포장하기 위한 더욱 강한 정제를 제공하였다. 상기 제제에서 주요 성분은 비-직접적 압축 충전제 및 윤활제이다. 비-직접적 압축 충전제로도 공지된 아주 미세한 충전제가 주성분으로 사용된다. 비-직접적 압축 충전제로서 사용될 수 있는 물질은 비-직접적 압축 당 및 당 알코올, 예컨대 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스 및 수크로오스이다. 비-직접적 압축 충전제의 양은 전체 정제 중량의 약 60 내지 95%이다.
압축 및 후속 처리 : 이들 방법은 처음에는 저압에서 압축된 정제를 생성한 다음 승화, 소결 및 습도 처리와 같은 다양한 후처리를 적용하여 연질 정제를 강하게 만든다.
a. 승화
승화 기술에서, 신속 붕해에 필수적인 고다공성은 휘발성 물질을 사용함으로써 달성된다. 우레아, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 헥사메틸렌 테트라민 및 캄포르와 같은 불활성 고체 성분은 쉽게 휘발할 수 있다. 이들 휘발성 물질을 압축시켜 정제로 만들면, 이들은 다공성 구조를 생성하는 승화를 통하여 제거될 수 있다. 미국특허 3,855,026호(Heinemann 등에게 허여)는 승화에 의해 다공성 정제를 제조하는 공정을 개시한다. 휘발성 보조제의 혼합물을 정제로 제조한 다음 가열시켜 보조제를 제거하는데, 이는 정제내에 있는 보조제의 잔류량이 환자에 나쁜 영향을 줄 수 있기 때문이다. 다른 방법은 승화에에 의해 급속 용해성 정제의 제조방법을 개시하는 미국특허 5,762,961호(Roser 등에게 허여)에 제시되어 있다. 상기 제제에서 성분은 정제의 30 내지 50%(w/w) 양의 휘발성 염(중탄산암모늄, 아세트산암모늄 및 탄산암모늄과 같음), 희석제(예컨대 트레할로오스 또는 락토오스), 결합제 및 다른 첨가제를 포함한다.
b. 습도 처리
특정 당은 그 용액이 분무 건조되거나 또는 결합제 용액으로 사용될 때 무정형 상태에서 결정 상태로 변화된다고 알려져 있다. 추가의 연구는 또한 무정형 당을 습도 및 건조 공정에 처리시키면, 결정 상태로 변화된다는 것도 밝혀내었다. 이러한 변화는 정제 강도를 실질적으로 향상시킨다.
상술한 미국특허 6,589,554호(Mizumoto 등)는 약물, 당 및 무정형 상태에서 결정 상태로 변환할 수 있는 무정형 당을 습도처리 및 건조시키는 것을 제시한다. 당의 주요 작용은 구강내에서 용해시키는 것이다. 제제에서 당의 양은 약물 함량 및 정제 크기에 따라 조정할 수 있다. 바람직한 당은 락토오스, 글루코오스, 트레할로오스, 만니톨, 에리트리톨 등을 포함한다. "무정형 당"은 분무 건조, 냉동 건조 또는 기타 과립화 방법에 의해 무정형 상태를 변환시킬 수 있는 당을 말한다. "무정형 당"은 글루코오스, 락토오스, 말토오스, 소르비톨, 트레할로오스, 락티톨, 프럭토오스 등을 포함한다. 용매에 용해된 당의 결정 형태는 약물에 분무한다. 습도처리 및 후속하는 건조 공정은 정제 강도를 증가시키기 위해 사용된다. 상대 습도는 약물 및 무정형 당의 혼합물의 겉보기 임계 상대습도에 의해 결정된다. 상기 혼합물의 임계 상대습도보다 높거나 동일한 상대습도를 습도 조건으로 선택한다. 무정형 당을 사용하는 이점은 이들의 임계 상대습도가 낮아서 낮은 습도 수준에서도 물을 흡수할 수 있는 점이다. 당의 결정 형태는 습도 흡수의 제어가 용이하지 않다. 결정 형태의 수분 흡수는 낮은 습도 조건에서 정제를 강화시킬 만큼 충분하지 않다. 고습도 조건이 이용되면, 정제는 서로 접착되어 제조상 문제를 유발할 것이다. 무정형 당을 이용하는 다른 이점은 무정형 상태에서 결정 상태로 전환하는 반응이 비가역적이라는 점이다. 결정 상태의 당은 높은 임계 습도점을 갖는다. 강화된 정제는 수분의 영향을 덜 받는다.
상술한 미국특허 6,465,009호(Liu 등)는 습도 처리에 의해 신속용해 정제를 제조하는 계를 개시한다. 수용성 중합체가 결합제 용액으로 사용된다. 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: 수용성 중합체를 결합제 용액으로 사용하여 활성성분 및 저성형성 당(예컨대 만니톨, 락토오스, 글루코오스, 수크로오스 및 락티톨)과 같은 기타 부형제를 과립화하는 단계; 상기 과립을 압축시켜 정제로 만드는 단계; 상기 정제를 약 50 내지 100%의 상대습도에서 습도처리시키는 단계; 및 상기 정제를 건조시키는 단계. 알려지기로는, 상기 정제의 경도는 약 0.5 내지 12.0 킬로파운드이며, 생체내 붕해시간은 약 1초 내지 40초이다.
미국특허 6,316,026호(Tatara 등에게 허여)에 개시된 바와 같이, 신속용해 정제는, 습윤 처리 및 수분 처리하기 전에 부서지기 쉬운 정제를 취급하기 위한 장치에 의해 제조할 수 있다. 활성 성분 및 1개 이상의 수용성 당을 0.01 내지 0.2 톤/cm2의 압력에서 압축시켰다. 이 정제를 습윤시키고 건조시켜 20 내지 40%의 다공성을 생성한다. 제제중의 활성성분은 바람직하게는 30% 미만이어야한다. 제제중의 유용한 당은 에리트리톨, 크실리톨 및 만니톨을 포함한다. 정제 제조 장치는 회전식 타정기(punch press), 정제를 수송하기 위한 릴레이 컨베이어, 습윤실, 건조실 및 전달 컨베이어를 포함한다. 습윤실에서, 조건은 정제가 45℃, 95% 상대습도에서 60초간 습윤처리되도록 설정되었다. 건조실에서, 온도는 50℃에서 60초간으로 설정되었다. 상기 장치를 이용함으로써, 수분 처리 전에 부서지기 쉬운 정제를 공정에 걸쳐 부드럽게 전달하였다.
c. 소결
다른 방법이 미국특허 6,465,010호(Lagoviyer 등에게 허여)에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 정제 성분을 고온에서 소결한 다음 온도가 감소된 후 재고형화하는 것에 의해 정제 강도를 증가시키는 방법을 개시한다. 제제중의 성분은 벌킹제, 구조제, 용매 및 결합제를 포함한다. 제제중의 벌킹제는 전체 정제에 대하여 큰 부피를 제공하며 그 함량은 전체 정제의 약 10% 내지 95% 범위이다. 적합한 벌킹제는 탄수화물(예컨대 수크로오스, 만니톨, 및 소르비톨), 탄산칼슘, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 적합한 구조제는 입속에서 정제의 신속용해를 허용하는 다공성 지지 구조를 제공해야한다. 구조제는 한천, 젤라틴, 알부민 및 콘드로이틴을 포함한다. 바람직한 구조제는 젤라틴이었다. 젤라틴의 양은 약 1 내지 3% 범위이었다. 벌킹제/구조제의 혼합물을 용해시키기 위한 용매는 건조시 비이드 또는 과립화된 생성물에 소망하는 다공성을 제공하는 능력을 기초로 선택한다. 용매는 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직한 용매는 에틸 알코올 및 물을 1:1 내지 1:100 비율의 혼합물이다. 결합제는 소결 단계에서 용융되어 과립 사이의 결합을 형성하고 최종 소결 온도 또는 가열 단계가 감소됨에 따라 재고형화될 필요가 있다. 결합제는 수용성 중합체이며 바람직한 결합제는 분자량 약 1,000 내지 1,000,000의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)이다. PEG는 약 50 내지 90℃에서 용융한다. PEG는 결합제 및 모세관 유인제로서 모두 작용할 수 있는 이점이 있다. 결합제 중합체의 양은 최종 생성물의 0.5% 내지 25% 범위이다.
도1은 고 유연성 과립 및 신속용융 정제를 제조하기 위한 일반적 공정 단계의 개략도이다.
도2는 고 유연성 과립 및 신속용융 정제를 제조하기 위해 약물이 성분 3(실시예 1에 기재된 바와 같은)에 부가되는 공정 방법을 도시한다.
도3은 고 유연성 과립 및 신속용융 정제를 제조하기 위해 약물이 고 유연성 과립(실시예 14에 기재된 바와 같은)에 부가되는 공정 방법을 도시한다.
도4는 성분 1 및 성분 2가 별도로 과립화된 다음 나중에 조합되어 고 유연성 과립을 형성하는 다른 정제 형성 공정을 도시한다. 성분 1 및 성분 2의 과립은 또한 성분 3의 보조에 의해 더욱 과립화될 수 있다. 약물은 저압 압축 단계 이전의 어떤 단계에서든 부가될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 구강에서 급속하게 용융될 수 있는 약제학적 정제에 관한 것이다. 이러한 정제는 복수의 고유연성 과립을 포함하며, 상기 과립은 다공성의 유연성 물질, 물 침투 향상제 및 결합제를 포함한다. 상기 정제는 활성 약제 성분을 갖지 않는 위약일 수 있다. 한편, 상기 정제는 보다 흔히 약물을 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 다공성의 유연성 물질은 500 mg의 물질이 0.5 인치 직경의 다이에서 약 1,500 파운드 미만의 압력에서 압축될 때 유연한 변형을 나타내는 것을 특징으로 하고 및/또는 선택된다. 다공성의 유연성 물질은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 95%를 포함한다.
본 발명의 물 침투 향상제는 다음 단계를 실시하는 것으로 특징으로 하며 선택된다: 먼저, 0.5 인치 직경 다이내, 300 파운드에서 200 mg 정제를 형성한다. 이어, 물방울이 퍼지지 않는, 즉 표면이 습윤되지 않는 평탄면상에 제공된 0.5 ml 물방울의 상부에 정제를 놓는다. 향상제 정제가 물을 흡수하여 60초내에 완전한 습윤을 나타내면, 상부 표면상의 물의 외관으로부터 드러나듯이, 상기 재료는 본 발명에 사용하기 위한 물침투 향상제로서 적합하다. 전형적으로, 물 침투 향상제는 정제 중량의 약 1% 내지 약 95%를 포함한다.
본 발명의 결합제는 다공성의 유연성 물질 및 물 침투 향상제의 입자가 입자 분리가 되지 않을 정도로 서로 충분히 접착되고 또 정제를 형성하기 위해 이용된 저압력에서 과립 접착성을 향상시키도록 선택된 통상의 결합제이다. 결합제는 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 90%를 포함한다.
본 발명의 일개 구체예로서, 다공성의 유연성 물질 및 물 침투 향상제는 동일 물질일 수 있다, 즉 적합한 다공성을 갖는 물질을 제공하는 작용 및 적합한 물 침투 특성을 갖는 물질을 제공하는 작용 모두가 동일 물질에 의해 정제에 부여될 수 있다. 이 점에서 일례는 프럭토오스이다.
본 발명의 정제는 일반적으로 약 5 mg 내지 약 5,000 mg 범위, 바람직하게는 50 mg 내지 500 mg의 전체 정제 중량을 갖는다. 본 발명의 정제는 또한 입 속에서 약 90초 미만, 바람직하게는 약 60초 미만내에 용융되는 것을 특징으로 한다. 상술한 성분 이외에, 정제는 또한 1개 이상의 부가적인 성분, 예컨대 계면활성제, 초붕해제, 초다공성 히드로겔 입자, 발포제, 윤활제, 향미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 신속용융 약제학적 정제의 제조방법은 다공성의 유연성 물질 및 물 침투 향상제를 조합하여 그의 혼합물을 형성하는 단계; 상기 혼합물을 응집 입자 덩어리를 형성하기 위해 효과적인 양의 결합제와 처리시키는 단계; 상기 응집 입자를 체질 및/또는 건조시켜 복수의 고 유연성 과립을 분리하는 단계; 및 상기 고 유연성 과립을 저압하에서 압축시켜 신속용융 약제학적 정제를 얻는 단계. 이러한 방법은 바람직하게는 다공성의 유연성 물질 및 물 침투 향상제와 혼합하기 전에, 활성 약제학적 성분을 상기 다공성의 유연성 물질, 물 침투 향상제 및/또는 결합제와 긴밀하게 조합하는 것을 또한 포함한다. 고 유연성 과립을 압축하여 정제로 만들기 위해 이용된 정제 압축 압력은 일반적으로 약 150 MPa 미만, 바람직하게는 약 35 MPa 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 MPa 미만이다. 이러한 방법에 의해 제조된 신속용해 특성을 갖는 약제학적 정제도 고려할 수 있다.
발명의 상세한 설명
신속용융 정제에 필요한 3가지 주요 특성은 (i) 물 흡수를 위해 정제의 다공성이 높을 것, (ii) 수초내에 정제 코어로 물이 침투할 것, 및 (iii) 취급이 쉽도록 정제의 기계적 강도가 높을 것을 요한다. 상기 3가지 정제 특성은 상술한 특성을 부여하는 화학 성분을 조합하는 것에 의해 본 발명의 원리에 따라 동시에 달성된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 정제는 3종류의 성분을 포함한다: (i) 다공성 및 유연성 물질(성분 1); (ii) 물 침투 향상제(성분 2); 및 (iii) 결합제 (성분 3). 이들 3개의 주요 성분을 본 명세서에 기재한 바와 같이 조합하고 가공하면, 고 유연성 과립을 얻을 수 있다. 고 유연성 과립은 저온에서 압축되어 신속용융 약제학적 정제를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "고 유연성 과립"은 본 발명의 원리에 따라 신속용융 정제로 압축된 과립을 지칭한다. 특히, 이러한 과립은 0.5-인치 직경의 다이에서 1,500 파운드 미만의 압력으로 압축된 500 mg의 과립이 7 뉴톤(N) 이상의 정제 경도를 나타내거나 또는 약 5% 미만의 부서짐정도를 나타내면 고 유연성이다. 이러한 고 유연성 과립을 저온에서 압축시켜 제조한 정제는 고다공성과 이례적으로 낮은 부서짐정도를 나타낸다. 고 유연성 과립으로 제조한 이러한 정제를 구강, 특히 혀에 놓으면, 아주 빨리 용융된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "용융"은 붕해 또는 부분적 용해에 의해 삼키기 쉬운 페이스트상 구조로 정제 형태가 손상되는 것을 의미한다. 용융 시간은 신속 용융 정제의 크기 및 치수에 따라 다르지만, 일반적으로 정제가 작을수록 용융이 더 빠르다. 용융 시간은 작은 치수의 정제의 경우 수초 미만에서부터 대형 정제의 경우 60초 이상으로 다양하다.
상술한 3개 성분중 어느 하나에는 정제 성능 및/또는 제조 공정을 향상시키기 위하여 계면활성제, 초붕해제, 초다공성 히드로겔 입자, 발포제, 윤활제, 향미제 또는 착색제를 부가할 수 있다. 다르게는, 상기 기타 성분중의 하나는, 고 유연성 과립의 형성 후 및 정제로 압축되기 전에, 정제 제제에 부가될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 고 유연성 과립 및 신속용융 정제의 전형적인 제조방법을 도시한다. 도 1에 도시된 공정에서, 약물은 과립화 되기 전에 성분 1 및 성분 2와 혼합된다. 그러나 이후에 자세하게 논의한 바와 같이, 약물은 과립화 되기 전에는 성분 1 및 2와 혼합될 필요가 없다. 또한 성분 1 및 성분 2는 동일한 화학 화합물일 수 있다.
다른 구체예로서, 도 2에 도시된 바와 같이, 약물은 성분 3에 부가된다. 상기 과정은 투여량이 아주 작거나 이미 용액 상태로 있는 약물의 경우에 유용하다.
본 발명의 다른 구체예로서, 도 3에 도시한 바와 같이, 약물을 갖지 않는 고 유연성 과립을 먼저 제조한 다음 나중에 약물을 혼합할 수 있다. 이 과정은 약물이 과립화에 사용되는 용매에 민감한 경우에 특히 유용하다.
다르게는, 도 4에 도시한 바와 같이, 성분 1 및 2는 동시에 과립화될 필요는 없다. 성분 1은 성분 2와 독립적으로 과립화되어 2개의 상이한 유형의 응집 입자(과립)을 형성한다. 성분 1의 과립 및 성분 2의 과립을 다른 성분과 함께 혼합할 수 있다. 성분 1 및 성분 2를 포함하는 과립은 또한 성분 3과 함께 과립화될 수 있다. 저압축 단계가 실시되기 전의 임의 단계에서 1개 이상의 약물을 부가할 수 있다.
상술한 바로부터 분명하듯이, 공정 단계에서 수많은 변형에 의해 유사한 특성을 갖는 신속용융 정제를 생성할 수 있다.
3성분 계의 근거
본 발명의 성분 1은 약제학적으로 허용되는 다공성 및 유연성 부형제로부터 선택된다. 다공성의 유연성 물질은 때때로 물과 접촉한 즉시 수용성 또는 수분산성이다. 다공성 구조 및 유연성 특성을 갖는 적합한 분말은 이러한 분말 500 mg이 0.5-인치 직경의 다이를 이용하여 1,500 파운드 미만의 압력에서 가압처리될 때 형성된 정제가 그 형상과 크기를 유지하는, 즉 유연성 특성을 나타내도록 제조될 수 있는 분말이다. 분말의 유연성 변형은 입자간의 결합을 형성하는데 필요한 내부 입자 접촉 확률을 현저히 증가시킨다.
본 발명의 다공성 및 유연성 물질이 중합체이면, 수성 매질에 용해될 때 정제 표면에서 물질의 점성층의 형성을 방지하는 것이 필수적이다. 이러한 정제를 제조하는 1개 방법은 다공성 및 유연성 물질(성분 1)을 물 침투 향상제(성분 2)와 특정 비율로 혼합하고 이들을 저압에서 압축시켜 다공성 및 유연성 물질의 유연성 변형을 초래하여 입자간에 긴밀한 접촉을 생성하는 방법이다. 이 공정에서, 다공성 및 유연성 입자는 물 침투 입자(성분 2)에 의해 분리되며, 정제 표면상에서 점성층의 형성을 방지한다. 본 발명에서, 성분 1 및 성분 2는 상이한 물질이지만, 일부 경우 이들은 동일 물질일 수 있다.
다공성 및 유연성 물질은 압축에 의한 결합의 확률을 증가시키기 위하여 밀접하게 접촉될 수 있지만, 상술한 압력에서 과립간에 아주 강한 결합의 형성은 적합한 결합제(성분 3)를 요한다. 여기서 결합제는 다공성 물질 및 물 침투 향상제를 과립화하는 동안 고정시킬 수 있다. 결합제 없이 상기 2개 성분은 혼합하는 동안 분리되기 쉽다. 상기 결합제는 액체 또는 반고체, 예컨대 페이스트 형태의 결합제일 수 있다. 결합제가 액체 또는 반고체 상태이면, 다공성 물질의 다공 구조를 현저히 파괴시키지 않아야한다. 이를 달성하기 위한 1가지 방법은 물 활성을 저하시키기 위하여 고농도의 결합제를 사용하는 것이다. 상기를 달성하기 위한 다른 방법은 비교적 저농도의 결합제를 사용하여 과립을 제조할 때 결합제 용액에 의해 파괴되지 않는 다공성 구조와 단시간의 접촉시간만을 허용하는 것이다. 예컨대, 상기 용매는 유동층 과립화기에서 습윤된 후 즉시 건조되므로 비교적 저농도의 결합제가 사용되어도 상기 다공성 구조는 유지될 수 있다.
고 유연성 과립을 기본한 신속용융 정제의 성분
성분 1: 다공성 및 유연성 물질
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "다공성의 유연성 물질" 및 그의 상당어는 (i) 약 0.14 또는 그 이상의 다공성(전체 부피로 나눠진 포어 부피에 의해 정의됨) 또는 약 0.86 미만의 밀도(부피로 나눠진 중량으로 정의됨)를 갖는 다공성 물질 및 (ii) 0.5-인치 직경 다이를 이용하여 1,500 파운드 미만의 압력으로 상기 분말 500 mg을 압축할 때 유연성 변형(즉, 형성된 정제는 그 형상과 크기를 유지한다)되는 물질을 지칭한다. 일반적으로, 압축력이 1,500 파운드를 초과하면, 형성된 정제는 흔히 신속용융 특성을 유지하지 않는다.
다공성 및 유연성 물질은 바람직하게는 수용성 물질이다. 높은 수용해도를 갖는 다공성 및 유연성 물질은 전체 정제 중량의 1% 내지 95%를 점유할 수 있다. 성분 1의 함량이 약 1% 미만이면, 다른 성분과의 충분한 접촉을 제공할 수 없어 압축에 의한 결합의 기회를 증가시킨다. 성분 1의 농도가 약 95% 보다 높으면, 성분 2, 성분 3, 약물, 윤활제 등의 다른 성분은 포함될 수 없다.
본 발명의 다공성 및 유연성 물질은 시중에서 구입할 수 있거나 또는 다양한 방법, 예컨대 분무 건조, 유동층 과립기를 이용한 과립화 등에 의해 제조될 수 있다. 고 유연성 과립 제조에 사용될 수 있는 다공성 및 유연성 물질은 프럭토오스, 락티톨, 락토오스, 말티톨, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 에리트리톨 및 크실리톨을 비롯한 당류 뿐만 아니라 말토덱스트린, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트 및 프리젤라틴화된 녹말(예컨대 LYCATAB?? C, Roquette American Inc. 제조)과 같은 유기 중합체를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 말토덱스트린은 시중에서 구입할 수 있으며, 그 예는 MALTRIN 시리즈(말토덱스트린 및 옥수수 시럽 고형분은 Grain Processing Corp.에 의해 형성됨), MALTRIN QD 시리즈(Grain Processing Corp.에 의해 말토덱스트린 및 옥수수 시험 고형분 신속 분산 형태 형성됨) 및 GLUCIDEX?? IT (Roquette American Inc. 제조의 말토덱스트린 및 분무 건조된 글루코오스 시럽)일 수 있다. Maltrin QD 시리즈 및 ADVANTOSE 95 Fructose 또는 이들의 조합물은 탁월한 결합 특성 이외에 응집물내에 고다공성을 갖도록 제조되어 있기 때문에 바람직하다.
적합한 다공성 및 유연성 구조를 형성할 수 있는 다른 물질은 아라비아 검, 크산탄 검 및 그의 유도체, 구아 검 및 이들의 유도체, 해초 검, 카라기난, 덱스트란, 젤라틴, 알지네이트, 펙틴, 녹말 및 녹말 유도체(예컨대 히드록시프로필 녹말 또는 카르복시메틸 녹말), 셀룰로오스 에스테르 (예컨대 카르복시메틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 에테르 히드록시에틸-메틸셀룰로오스), 불포화 산(예컨대 아크릴산 또는 그의 염)의 동종중합체 또는 공중합체, 불포화 아미드(예컨대 아크릴아미드)의 동종중합체 또는 공중합체, 에틸렌 이민의 동종중합체 또는 공중합체, 비닐 중합체(예컨대 폴리(비닐 알코올)), 비닐 에스테르(예컨대 비닐피롤리돈, 비닐옥사졸리돈, 비닐메틸옥사졸리돈, 비닐아민, 및 비닐피리딘)의 동종중합체 또는 공중합체, 알킬글리콜 및 폴리알킬렌 옥사이드(예컨대 폴리에틸렌 옥사이드) 및 옥시에틸렌 알킬에테르, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 규소화된 미세결정성 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 황산칼슘, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스-칼슘염을 포함한다.
성분 2: 물 침투 향상제
본 발명의 물 침투 향상제는 정제 붕해를 신속하게 만들기 위해 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "물 침투 향상제"는 다음과 같이 현상적으로 정의된다: 200 mg의 침투 향상 후보 물질을 0.5-인치 직경 다이에서 300 파운드로 압축하는 경우, 형성된 정제는 습윤되지 않은 평탄면상에 놓아진 0.5 ml 물방울의 상부에 놓일 때, 즉 물방울이 표면상에서 퍼지지 않을 때 60초내로 완전히 습윤되어야한다. 완전한 습윤은 60초 시간 간격내에 정제의 상부상에서 물의 외관에 의해 입증된다.
신속용융 정제 제조에 사용되기 위하여, 물 침투 향상제는 고 수용성이어야하거나, 또는 적어도 고분산성이어야한다. 물 침투 향상제는 전체 정제 중량의 10% 내지 95%를 점유할 수 있다. 전형적으로, 성분 2의 농도가 약 10% 미만이면, 물 침투 향상 효과를 효과적으로 제공할 수 없다. 성분 2의 농도가 약 95% 보다 높으면, 성분 1, 성분 3, 약물, 윤활제 등과 같은 다른 성분은 포함될 수 있다.
일반적인 물 침투 향상제는 흔히 희석제로 사용되는 고 수용성 탄수화물이다. 임의 유형의 탄수화물이라도 본 발명에 기재된 제제에 사용될 수 있다. 그 예는 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 프럭토오스, 락티톨, 락토오스, 말티톨, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 에리트리톨 및 크실리톨이다. 수용성이 덜하지만 고분산성인 이들 희석제는 미세결정성 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 황산칼슘, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스-칼슘염이다. 탄수화물과 중합체의 다양한 조합물도 또한 사용될 수 있다. 그 예는 STARLAC?? (15% 옥수수 녹말 및 85% 알파-락토오스 일수염을 함유하는 분무 건조된 고형분, Roquette American, Inc. 제조), MICROCELAC?? (75% 알파-락토오스 일수염 및 25% 미세결정성 셀룰로오스로 구성된 분무 건조된 화합물, Meggle excipients & technology 제조) 및 CELLACTOSE?? (75% 알파-락토오스 일수염 및 25% 셀룰로오스 분말로 구성된 분무 건조된 화합물, Meggle excipients & technology 제조)이다. 물 침투 향상제 또는 벌크 희석제로서 사용된 물질의 바람직한 등급은 직접 압축 등급이다. 분무 건조에 의해 높은 다공성을 갖도록 제조된 물질이 더욱 바람직하다. 다공성 물 침투 향상제 또는 벌크 희석제의 예는 STARLAC??, MICROCELAC??, CELLACTOSE??, MANNOGEM EZ 스프레이?? (분무 건조된 만니톨, SPI Pharma. Inc. 제조)이다.
성분 3: 결합제
본 발명에서, 결합제의 주요 작용은 성분 1과 성분 2 사이에 결합을 만들어서 2개 성분이 분리되지 않게 하고 정제를 제조하기 위해 이용된 저압축 압력에서 과립 사이의 결합 효율을 증가시키는 것이다. 이들 결합제는 과립화 방법에 따라서 액체 또는 반고체 형태일 수 있다. 결합제에 대한 1개 요건은 용액 또는 반고체 형태중의 결합제는 용해에 의해 물질의 다공성 구조를 현저히 파괴시키지 않아야하는 것이다. 따라서, 성분 1 및 2의 다공성 구조를 가능한한 유지시키는 것이 중요하다. 이것은 예컨대 고농도의 결합제를 사용하여 물 활성을 단순히 저하시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 결합제의 적합성을 조사하기 위해서는 다음과 같은 간단한 시험을 실시할 수 있다: 1 mL의 결합제를 0.5 g 의 다공성 및 유연성 물질에 부가한다; 다공성 물질이 10초내에 전체적으로 용해되지 않으면, 상기 결합제는 본 발명의 원리에 따라 신속용융 정제 제조에 사용될 수 있는 가능한 후보이다.
습윤 과립이 건조된 후, 고화된 결합제는 바람직하게는 물과 접촉한 즉시 용해된다. 습윤 과립화를 위한 용액중의 결합제의 유형 및 양은 과립이 고 유연성 및 양호한 결합 특성과 같은 소망하는 물리적 특성을 갖도록 조정될 수 있다. 에탄올과 같은 기타 약제학적으로 허용되는 유기 용매는 결합제에 대한 용매로서 사용될 수 있으며, 이것은 다공성 물질의 용해를 더욱 감소시킬 수 있다. 기타 물질은 성분 2에 수록된 탄수화물 및 아카시아, 알긴산, CARBOMER, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리(에틸렌 옥사이드), 포비돈 및 알긴산나트륨과 같은 중합체를 포함한다.
기타 성분
상술한 3개 성분 이외에, 몇 개의 기타 성분이 정제 품질과 성능을 향상시키기 위하여 정제 제제에 또한 부가될 수 있다. 붕해제, 감미제, 향미제, 착색제, 신맛제 및 윤활제가 부가될 수 있다. 붕해제의 예는 녹말, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 녹말 글리콜레이트 및 초다공성 히드로겔을 포함한다. 감미제는 천연 및 인공 감미제, 예컨대 나트륨 사카린, 아스파탐 및 시클라메이트를 포함한다. 향미제의 예는 과일향, 버블 검 향 등을 포함한다. 착색제는 식품 염료, 식품 레이크 염료 등을 포함한다. 사용시 침을 유발하는 신맛제는 시트르산을 포함한다. 윤활제는 스테아르산나트륨, 스테아르산, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 이산화실리콘 등을 포함한다.
고 유연성 과립을 기본으로 한 신속용융 정제의 제조방법
활성 성분의 부가 : 약물과 같은 활성 약제학적 성분은 몇 개 방법에 의해 제제에 부가될 수 있다. 약물 또는 약물들은 도 1에 도시된 바와 같이 성분 1 및 성분 2와 혼합된 다음 습윤 과립화된다. 약물 또는 약물들은 또한 도 2에 도시된 바와 같이 과립화를 위해 성분 3에 부가될 수 있다. 다르게는, 약물 또는 약물들은 도 3에 도시된 바와 같이 고 유연성 위약 과립과 혼합될 수 있다. 고 유연성 위약 과립은 약물 또는 약물들 부재하에서도 제조된다. 약물의 안정성 특성에 따라 다를 수 있는 약물을 제제로 도입하는 다른 점은 당분야의 숙련자가 숙지하는 점이다. 여기서, "식이 보조물"은 "활성 약제학적 성분"의 정의내에 속하는 것으로 간주한다.
활성 약제학적 성분은 결정성, 무정형 또는 임의의 고체 형태일 수 있다. 약물 입자는 맛을 가리거나 약물 방출 특성을 제어하기 위해 코팅될 수 있다. 계면활성제, 초붕해제, 초다공성 히드로겔 입자, 발포제, 윤활제, 향미제 또는 착색제는 정제 성능 및/또는 제조 공정을 개선시키기 위해 임의적으로 부가될 수 있다.
고 유연성 과립을 제조하기 위한 과립화 : 과립화 상태에 따라서, 과립화 방법은 변경될 수 있다. 습윤 과립화에서, 약물, 성분 1, 성분 2 및 기타 필수 성분 이외의 다른 소망하는 물질을 부가할 수 있다. 모든 성분을 혼합한 후, 습윤 과립화용 용액을 서서히 부가하는 한편, 건조 물질은 습윤 덩어리가 소망하는 특성을 얻을 때 까지 연속적으로 교반한다. 일차 입자의 내부 다공성 구조에 대한 과도한 손상을 피하기 위한 습윤 과립화에는 저전단 과립기, 고전단 과립기 또는 유동층 과립기가 바람직하다. 과립화 공정에서, 성분 1 및 성분 2의 고 유연성 과립을 별도로 만든 다음 이들을 나중에 혼합한다. 습윤 과립화 공정 동안, 입자들을 서로 밀착시키고 입자 사이에 액체 브릿지를 형성시킨다. 이 때문에 습윤 과립화 방법은 조밀화 공정이라 불린다. 생성한 습윤 덩어리를 소망하는 체 크기를 갖는 체를 통하여 스크리닝 처리시키고 건조시킨다.
성분 물질은 수득한 과립이 건조후에도 고유연성이 되도록 선택한다. 고 유연성 과립은 압축에 의해 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 습윤 과립화하기 위한 정확한 단계는 습윤 과립화에 사용된 장치에 따라 다양할 수 있다. 여기서 중요한 점은 고 유연성 과립을 제조하는 것이다.
습윤 과립화 동안, 건조 성분은 용액에 부분적으로 용해되므로, 일차 입자의 다공성을 어느 정도 손실할 수 있다. 이를 최소화하기 위해, 고농도 결합제를 사용한 습윤 과립화 용액을 사용하여 희석제 및 건조 결합제용 용액의 용해력을 감소시킨다. 고농도 결합제의 습윤 과립화용 용액을 사용하는 다른 이점은 입자상에 퇴적된 결합제의 양이 아주 많아서 압축되는 동안 입자간 결합의 현저한 향상을 초래하는 점이다. 용어 "고 농도 결합제"는 통상의 과립화에 사용된 농도 보다 더 높은 농도, 바람직하게는 결합제의 포화 용액 농도에 가까운 농도를 지칭한다. 과립화용 결합제는 용액 상태에 한정되는 것이 아니며, 반고체도 과립화에서 결합제로서 부가될 수 있다.
체질(sieving) 및 건조 : 체질(sieving) 단계에서, 습윤 덩어리는 건조되기 전에 체를 통과한다. 건조 단계 또는 조건은 최종 건조 과립의 고 유연성 특성을 달성하기 위해 다양할 수 있다. 습윤 과립화, 체질 및 건조 단계는 과립화 장치에 따라서 조합될 수 있다.
예비-압축 : 과립은 저압(1-150 MPa)에서 압축되기 전에 블렌더에서 붕해제, 초다공성 히드로겔 입자, 발포제, 윤활제, 향미제 또는 착색제와 함께 혼합될 수 있다.
압축 : 정제가 입 속에서 신속하게 용융되기 위하여, 정제는 물을 그 내부 코어로 신속하게 흡수해야한다. 따라서, 압축된 정제에서 고 다공성을 유지하는 것이 중요하다. 보통, 압축후에 고 다공성을 유지하기 위해 저압이 인가된다. 그러나, 정제가 저압축 압력에서 제조되면, 이들은 불량한 부서짐정도와 경도를 나타낸다. 본 발명에 따라 제조된 정제와 다른 소위 "신속용해 정제" 사이의 중요한 차이점은 본 발명의 정제가 고 유연성을 갖는 점이다. 힘이나 응력을 과립에 인가하면, 그 응력은 2개의 상이한 방식으로 방출된다. 과립이 자신의 원래 형상 또는 형태로 회복되면, 탄성 변형이라 칭한다. 과립이 응력이 방출된 후 자신의 형상으로 완전히 회복되지 않으면, 유연성 변형이라 칭한다. 탄성 및 유연성 변형 모두가 동시에 생길 수 있지만, 압축 공정 동안에는 오직 1개 효과만이 우세하다[Dor, P. 등, Pharma. Devel. & Tech., 5: 575-577, 2000]. 가해진 힘이 증가함에 따라서, 정제의 두께는 감소된다. 한편, 과립을 압축할 때, 과립은 입자 재배열, 탄성 변형, 유연성 변형 및 메짐 파쇄를 거친다. 정제는 유연성 변형 및 파쇄 단계에서만 현저한 강도를 얻는다. 상기 방법에서, 유연성 변형 단계에 도달하기 위한 필요한 힘은 고 유연성 과립을 사용하는 것에 의해 현저하게 감소된다. 상기 단계는 빨리 오기 때문에, 상당한 다공성이 유지될 수 있으면서 상당한 정제 강도를 얻을 수 있다. 과립의 고 유연성으로 인하여, 입자간의 다공성이 상당히 감소되지 않을 때 압축의 초기 단계에서(즉, 낮은 압력 영역에서) 아주 낮은 부서짐정도를 달성할 수 있다. 다공성 및 유연성 물질과 물 침투 향상제의 내부 다공성을 겸비하여, 상기 정제는 아주 높은 다공성을 유지할 수 있다. 낮은 압축 압력에서 높은 강도와 낮은 부서짐정도를 달성할 수 있다.
요컨대, 신속용융 정제는 과립화에 사용되는 3개 성분을 포함하는 고 유연성 과립을 사용하여 낮은 압축 압력에서 제조될 수 있다. 입자의 표면에 다량의 결합제를 퇴적시키기 위해서는 고 결합제 농도가 중요하다. 낮은 압축 압력에서 신속 용융 정제를 제조하기 위해 이상적인 고 유연성 과립을 제조하기 위한 3성분 계를 기본한 통상적인 습윤 과립화 방법을 이용할 수 있다.
활성 약제학적 성분
본 발명은 다양한 범위의 활성 약제학적 성분을 이용할 수 있으며, 본 명세서에 다 언급할 수 없을 정도로 다양하다. 예컨대 본 발명의 신속용융 정제로 제형화될 수 있는 약물의 대표적인 종류는 다음을 포함한다:
알모트립탄, 에르고타민 타르트레이트, 프로바트립탄, 메티세르자이드 말레에이트, 수마트립탄 숙시네이트, 졸미트립탄 등과 같은 항편두통 약물;
아우라노핀, 아자티오프린, 시클로스포린, 히드록시클로로퀸 술페이트, 레푸노마이드, 메토트렉세이트, 페니실라민, 술파살라진 등과 같은 항류마티스성 약물;
아세타미노펜, 아스피린, 디클로로페낙, 에토돌락, 페노프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 인돌메타신, 케토롤락, 술린닥, 톨메틴, 메클로판나메이트, 메펜나믹산, 나부메톤, 멜록시캄, 피록시캄, 셀레코시브, 로페코시브 등과 같은 비-스테로이드성 항염증성 약물;
부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 라보르파놀, 메페리딘, 모르핀, 옥시코돈, 펜타조신, 프로폭시펜, 트라마돌 등과 같은 오피오이드;
아미노살리실산 염, 클로파지민, 시클로세린, 에티오나미드, 리파부틴 등과 같은 항-마이코박테륨 약물;
알벤다졸, 이베르메신, 메벤다졸, 프라지쿠안텔 등과 같은 항기생충 약물;
발라시클로비르, 디다노신, 팜시클로비르, 발간시클로비르, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, 리토나비르, 스타부딘, 오셀타미비르 포스페이트 등과 같은 항바이러스성 약물;
아목시실린, 아목시실린 및 칼륨 클라부라네이트, 암피실린, 세푸록심 나트륨, 세푸록심 아세틸, 페니실린 G 및 Y 염, 세프디토렌, 세피심, 클록사실린 나트륨, 디클록사실린 나트륨 등과 같은 베타-락탐;
에리쓰로마이신 에스톨레이트, 에리쓰로마이신 에틸숙시네이트, 에리쓰로마이신 스테아레이트 등과 같은 마크롤라이드 항생물질;
시프로플록사신, 에녹사신 등과 같은 플루오로퀴놀론;
데메클로시클린 히드로클로라이드, 독시시클린 칼슘, 테트라시클린, 테트라시클린 히드로클로라이드 등과 같은 테트라시클린;
알트레타민, 부술판, 클로람부실, 멜팔란, 시클로포스파미드, 프로카르바진 히드로클로라이드, 테모졸로미드 등과 같은 알킬화제;
메토트렉세이트, 머캅토퓨린, 티오구아닌 등과 같은 항대사물질;
비칼루타미드, 플루타미드, 니루타미드, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트 등과 같은 호르몬성 약물 및 길항물질;
에토포시드 포스페이트 등과 같은 유사분열 억제제;
아자티오프린, 시클로스포린, 마이코페놀레이트 모페틸, 시롤리무스, 타크롤리무스 등과 같은 면역억제제;
아미오다론 히드로클로라이드, 디곡신, 디소피라미드 포스페이트, 도페틸리드, 플레카이니드 아세테이트, 메실레틴 히드로클로라이드, 모리시자인 히드로클로라이드, 프로카이나미드 히드로클로라이드, 프로파페논 히드로클로라이드, 퀴니딘 술페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 소탈롤 히드로클로라이드, 토카이니드 등과 같은 부정맥치료 약물;
독사조신 메실레이트, 프라조신 히드로클로라이드, 테라조신 히드로클로라이드, 베나제프릴, 카프토프릴, 클로니딘 히드로클로라이드, 에나라프릴, 히드로라진 히드로클로라이드, 라베탈롤 히드로클로라이드, 로사르탄 칼륨, 메틸도페이트 히드로클로라이드, 미녹시딜, 모엑시프릴, 트란돌라프릴, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 구아나벤즈 아세테이트, 구아나드렐 술페이트, 구안파신 히드로클로라이드, 레세르핀 등과 같은 항고혈압 약물;
아세부톨올, 아테놀올, 베타솔올, 비소프롤올, 카르테올올, 카르베닐올, 라베탈올, 메토프롤올, 나돌올, 펜부톨올, 핀돌올, 프로프라놀올, 솔탈올, 티몰올 등과 같은 베타-아드레나린 차단 약물;
암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 베라파밀 등과 같은 칼슘-채널 차단제;
페노피브레이트, 젬피브로질, 니아신, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 등과 같은 지질저하 약물;
이소소르바이드 디니트레이트, 니트로글리세린, 니트로프루시드 나트륨 등과 같은 니트레이트;
카르바마제핀, 클로나제팜, 에톡수시미드, 펠바메이트, 가바펜틴, 라모트리긴, 베베티라세탐, 옥사카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로인산, 디발프로엑스 나트륨, 조니사미드 등과 같은 항경련제;
미르타자핀, 부프로피온, 아목사핀, 페넬진, 트라닐시프로민, 시탈오프람, 플루오세틴, 플루보사민, 파로세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 마프로티린, 트라조돈, 네파조돈, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 데세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트롭틸린, 트리미프라민 등과 같은 항우울제;
클로르프로마진, 티오리다진, 록사핀, 몰린돈, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 플루페나진, 할로페리돌, 페르페나진, 트리플루오페라진, 티오티센 등과 같은 항정신병 약물;
알프라졸람, 로라제팜, 옥사제팜, 클로르디아즈에폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 미다졸람, 트리아졸람, 잘레프론, 졸피뎀, 에스타졸람, 테마제팜, 플루라제팜, 쿠아제팜, 메프로바메이트, 페노바르비탈, 클로랄 수화물, 에트클로르비놀, 글루테티미드, 펜토바르비탈, 세코바르비탈 등과 같은 항불안약, 진정제 및 수면제;
아만타딘, 벤즈트로핀 메실레이트, 카르비도파 및 레보도파, 도네페질, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미페솔, 로피니롤 등과 같은 퇴행성신경질환 약물;
아세타졸라미드, 디클로르페나미드, 메타졸라미드 등과 같은 녹내장용 안약 약물;
탄산알루미늄, 수산화알루미늄, 수산화 마그네슘, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 마갈드레이트 등과 같은 산-펩틴 요법용 약물;
비스무트염, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘, 미소프로스톨, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 수크랄페이트 등;
부클리진, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 메클리진, 드로나비놀, 클로르프로마진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 티에틸페라진, 트리플루프로마진, 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 덱사메타손, 라라제팜 등과 같은 진토제;
비사코딜, 디페녹실레이트 히드로클로라이드 및 아트로핀 술페이트, 도쿠세이트 염, 로페라미드, 마그네슘 염, 메토클로프라미드, 우소디올 등과 같은 위장관 운동성 약물;
클로피도그렐 비술페이트, 피토나디온, 티클로피딘, 와르파린 나트륨 등과 같은 응고제 및 항응고제;
철염 등과 같은 조혈 약물;
코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리아미시놀론, 베타메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손 등과 같은 아드레날 호르몬;
아카르보스, 메트포르민, 나테글리니드, 레파글리니드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리메프리드, 글리피지드, 글루부리드, 피오글리타존, 로시글리타존 등과 같은 항당뇨병 약물;
노레틴드론, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐 등과 같은 피임약;
에스트라디올 및 그의 에스테르, 에스트로겐, 에스트로피페이트, 메드록시프로게스테론, 미페프리스톤, 노레틴드론 아세테이트, 프로게스테론, 랄옥시펜 등과 같은 여성 성 호르몬;
요오다이드, 레보티록신 나트륨, 리오티로닌 나트륨, 리오트릭스, 메티마졸, 프로필티오우라실 등과 같은 흉선 및 항흉선 약물;
아밀로리드 히드로클로라이드, 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드, 토르세미드, 히드로클로로티아지드, 클로르티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메토라존, 폴리티아지드, 퀸타존, 트리코메티아지드, 스피로노락톤, 트리암테렌 등과 같은 이뇨제;
킬레이트화된 마그네슘, 염화 마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 칼륨염 등과 같은 전해물질;
알로푸리논, 콜씨신, 프로베네시드, 술핀피라존 등과 같은 통풍 치료 약물;
알부테롤 술페이트, 몬텔루카스트 나트륨, 테오필린, 지레우톤 등과 같은 천식치료제;
아크리바스틴, 아자타딘, 브로모페니라민 말레에이트, 카르비녹사민 말레에이트, 세티리진 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클레마스틴 푸마레이트, 시프로헤파딘 히드로클로라이드, 펙소페나딘, 히드록시진, 로라타딘, 데스로라타딘 등과 같은 항히스타민제;
덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 구아이펜신, 슈도에페드린 히드로클로라이드 등과 같은 기침 및 감기 약물; 및
영양 보충제.
신속용융 정제의 특징화
정제 강도 : 정제 강도는 조직 분석기(TA XT2??, Texture Technologies Corp.; Scarsdale, NY)에 의해 측정하였다. 정제의 직경상 손상(즉, 명백한 파손)은 정제 강도의 표지로 간주하였다.
붕해 시험: 이 방법은 Dor 등(상기 기재)에 의해 개발된 방법을 변형시킨 방법이다. 이 방법은 조직 분석기(TA XT2??)를 이용하였다. 아주 얇은 점착제층 또는 이중면 구리 테이프에 의해 정제를, 적하 셀에 부착된 프로브의 하부에 부착시켰다. 정제를 물 저장기에 연결된 물로 침지된 필터지에 일정한 힘으로 접근시켰다. 정제가 붕해되기 시작하면, 프로브가 움직이는 이동속도는 갑작스런 증가를 나타내었다. 이러한 증가 속도는 정제가 붕해될 때 까지 계속되었다. 증가된 이동 속도 가 중지되는 시간을 붕해 시간으로 간주하였다.
생체내에서 FDT의 붕해시험을 지원자에게 실시하였다. 지원자들을 무작위로 선정하여 시험처리받은 다음 물로 입을 세정하도록 지시되었다. 정제를 지원자들의 혀에 놓고 즉시 스톱워치를 작동시켜 붕해시간을 측정하였다. 지원자들은 자신의 혀를 이용해서 FDT를 입 천정으로 이동시키는 것과 정제를 깨물지 않고 부드럽게 굴리는 작용이나 좌우로 굴리는 것은 허용되었다. 마지막 확인가능한 정제가 분해된 즉시, 스톱워치를 중지시키고 시간을 기록하였다.
부서짐정도 시험: 일반적시험과 분석을 기재한 <1216>Tablet Friability of the General chapters에 기재된 USP25 정제 부서짐정도 방법에 따라 정제 부서짐정도 시험방법을 실시하였다.
예시적 목적으로 특정 실시예를 들어 본 발명을 기재하지만 제한을 의미하지 않는다.
실시예 1:
성분
Maltrin QD580 6g
Mannogem EZ 스프레이 24g
Maltrin (성분 1)은 Grain Processing Corp. (Muscatine, IA)에 의해 시판되는 급속-분산형태의 말토덱스트린 및 옥수수 시럽 고형분이고 또 Mannogem EZ 스프레이(성분 2)는 SPI Pharma.Inc. (New Castle, DE)에 의해 시판되는 분무-건조된 만니톨이다. 20호 내지 60호 체 크기의 Maltrin QD580을 사용하였다. Maltrin QD580 및 Mannogem EZ 스프레이를 함께 혼합하였다. 이어 괴상 혼합물을 소형 혼합물과 기하학적으로 혼합하여 완전한 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 믹서로 혼합하면서 7 ml의 70% 수크로오스 결합 용액(성분 3)을 부가하였다. 이 혼합물을 18호 체를 통과시키고 실온에서 공기 건조시켰다. 건조 혼합물을 30호 체를 통과시켰다. 이어 과립을 케이버 압축기에 의해 1/2 인치 다이에서 300 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 500 mg 이었다. 정제의 경도는 65.2 N 이었고 붕해 시간은 23초이었다.
실시예 2
성분:
Maltrin 180 6g
Mannogem EZ 스프레이 24g
Maltrin 180 및 Mannogem EZ 스프레이를 함께 혼합하였다. 이어 괴상 혼합물을 소형 혼합물과 기하학적으로 혼합하여 완전한 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 믹서로 혼합하면서 6 ml의 70% 수크로오스 결합 용액을 부가하였다. 이 혼합물을 18호 체를 통과시키고 실온에서 공기 건조시켰다. 건조 혼합물을 30호 체를 통과시켰다. 이어 과립을 케이버 압축기에 의해 1/2 인치 다이에서 300 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 500 mg 이었다. 정제의 경도는 7.3 N 이었다. Maltrin 180은 Maltrin QD580과 정확하게 동일한 분자 구조를 갖는다. 오직 하나의 차이는 부피 밀도이다. Maltrin 180은 밀집 부피밀도가 0.61 g/cc인 비다공성의 것이고, Matrin QD580은 밀집 부피밀도가 0.40 g/cc인 다공성의 것이다. Maltrin 180은 비다공성이기 때문에, Maltrin 180이 압축될 때 동일 조건에서 압축된 Maltrin QD580과 비교하여 훨씬 유연성 변형이 덜할 것이다. 상기 과립을 저압에서 압축시킬 때, 더 높은 유연성 변형은 과립간의 결합형성능을 더 높게 할 것이다. 실시예 1 및 2 사이의 주요 차이는 실시예 1에서 Maltrin QD580을 사용하는 대신 실시예 2에서는 Maltrin 180을 사용하는 점이다. 정제 강도는 Maltrin QD580을 사용할 때 현저히 증가되었다.
실시예 3
20호 내지 60호 체 크기의 Maltrin QD580을 사용하였고 또 Mannogem EZ 스프레이는 50호 체를 통과시켰다. 2개 물질을 하기 표에 나타낸 비율로 혼합하였다. 과립을 케이버 압축기에 의해 1/2 인치 다이에서 300 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 500 mg 이었다. 제조된 정제의 경도는 하기 표 1에 나타낸다. 결합제를 부가하는 것에 의해 과립화함없이, 상기 2개 물질을 직접 압축하면 실시예 1에서의 정제와 비교하여 소망하는 강도를 갖는 정제를 얻을 수 없었다. 순수한 Maltrin QD580으로 제조한 정제는 순수한 Mannogem EZ 스프레이로 제조한 정제에 비하여 더 높은 강도를 가지고 있었으며, 이는 압축과정 동안 Maltrin QD580에 의해 더 많은 유연성 변형이 유발되기 때문으로 본다.
실시예 4
20호 내지 60호 체 크기의 Maltrin QD580을 사용하였다. Mannogem EZ 스프레이 입자는 50호 체를 통과시켰다. 100g의 Maltrin QD580 및 400g의 Mannogem EZ 스프레이를 혼합하였다. 이 혼합물을 Kitchen-Aid 믹서에 넣었다. 건조 혼합할 때 속도는 1로 유지시켰다. 건조 혼합은 5분 소요되었다. 10% 내지 70% 수크로오스 용액 범위의 수크로오스 용액 100ml를 Gilson mini Puls2 연동 펌프에 의해 40 ml/분의 속도로 믹서에 펌핑해 넣었다. 모든 결합제 용액을 도입한 후, 믹서를 2분간 더 운행시켰다. 습윤 덩어리를 8호 체를 통과시켰다. 이 과립을 케이버 압축기에 의해 1/2 인치 다이에서 300 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 500 mg 이었다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
상기 결과는 수크로오스 용액의 농도가 증가함에 따라서 더많은 유연성 변형이 결합을 더 잘 유발함으로 인하여 실질적으로 경도가 증가함을 나타낸다. 이것은 높은 수크로오스 농도를 갖는 결합제 용액을 사용하는 것에 의해 다공성 구조가 보존되기 때문으로 보여진다.
실시예 5
성분:
Maltrin QD500 6g
StarLac 12g
Mannogem EZ 스프레이 12g
StarLac(성분 1)은 Roquette American, Inc. (Keokuk, IA)로부터 시판되는 15% 옥수수 녹말 및 85% 알파-락토오스 일수염을 함유하는 분무-건조된 고형분이다. 상기 3개 성분의 혼합물에 70% 소르비톨 용액 6 ml(성분 3)을 서서히 부가하였다. 수득한 습윤 덩어리를 18호 체를 통과시키고 습윤 과립을 50℃ 오븐에서 22시간 방치하였다. 오븐으로부터 과립을 빼내고 실온의 공기중에서 2시간 동안 방치한 다음 30호 체를 통과시켰다. 과립 200 mg을 0.375 인치 다이에 넣은 다음 150 파운드에서 압축하였다. 형성된 정제를 입에 넣으면, 10초 미만내, 통상 6초내에 용융되었다. 부서짐정도 시험은 미국 약전에 따라 실시하였으며, 부서짐정도는 1.3% 이었다.
실시예 6
성분:
Maltrin QD580 6g
StarLac 12g
Mannogem EZ 스프레이 12g
방법은 실시예 5에 기재된 것과 동일하다. 200mg 정제를 얻었다. 이들 정제에 대한 붕해 시간은 8초로 측정되었다.
실시예 7
성분:
Maltrin QD580 6g
StarLac 12g
규화된 미세결정성 셀룰로오스 12g
Loratadine 1.8g
사용된 규화된 미세결정성 셀룰로오스(성분 2)는 펜웨스트 캄패니(패터슨, 뉴욕)에 의해 시판되는 PROSOLV SMCC 90이다. 상기 4개 성분의 혼합물에 70% 소르비톨 용액 6 ml, 바람직하게는 소르비톨 용액의 0.2 ml 알리쿼트를 핸드 믹서로 혼합하면서 서서히 부가하였다. 수득한 습윤 덩어리를 18호 체를 통과시키고 습윤 과립을 50℃ 오븐에서 22시간 두었다. 오븐으로부터 과립을 빼내고 실온의 공기중에서 2시간 동안 방치한 다음 30호 체를 통과시켰다. 과립을 0.375 인치 다이에 넣은 다음 150 파운드에서 압축하였다. 각 정제의 중량은 200 mg이었다. 평균 붕해 시간은 13초이었다.
실시예 8
성분:
Maltrin QD580 6g
Mannogem EZ 스프레이 24g
아스피린 17.8g
아연 글루코네이트 0.98g
글루코사민 술페이트 4.95g
20호 내지 60호 체 크기의 Maltrin QD580을 사용하였다. Maltrin QD580, Mannogem, 아스피린, 아연 글루코네이트 및 글루코사민 술페이트를 함께 혼합하였다. 핸드 믹서로 혼합하면서, 상기 혼합물에 70% 수크로오스 결합제 용액 8ml를 부가하였다. 이 혼합물을 18호 체를 통과시키고 실온에서 공기 건조시켰다. 건조된 혼합물을 30호 체를 통과시켰다. 각 100g의 과립에 3 g의 POLYPLASDONE?? XL (인터내셔날 스폐셜티 프로덕츠 코포레이션, Calvert Cit, KY에 의해 제조된 크로스포비돈) 및 1.7g의 아스파탐을 부가하였다. 생성한 혼합물을 케이버 압축기에 의해 7/16 인치 다이에서 300 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 314 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 14.3초이며 부서짐정도는 0.45% 이었다. 정제의 경도는 54.9N이었다.
실시예 9
성분:
Maltrin QD580 200g
Mannogem EZ 스프레이 767g
Loratadine 33g
Maltrin QD580은 30호 체를 통하여 체질하고 또 Mannogem EZ 스프레이는 50호 체를 통하여 체질하였다. 상기 3개 성분의 혼합물을 6리터 고전단 믹서 용기에 부었다. 혼합을 위하여 Diasona 믹서 과립기 P1-6을 임펠러 속도 200 rpm 및 초퍼 속도 1,500 rpm으로 사용하였다. 모든 성분을 1분간 예비 혼합한 다음 50% 수크로오스가 50% 에탄올 용액에 용해된 160 ml를 400 ml/분의 비율로 펌핑하였다. 습윤 덩어리를 2분간 더 혼합하였다. 결합 용액을 중지시킨 후, 습윤 덩어리를 8호 체를 통하여 체질하고 공기 건조시켰다. 건조된 과립을 16호 체를 통과하여 체질하였다. 100g의 과립당, 3g의 POLYPLASDONE??XL을 부가하고 혼합하였다. 생성한 혼합물을 케이버 압축기에 의해 7/16 인치 다이에서 300 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 309 mg 이었고, 평균 붕해 시간은 9초이며 정제의 경도는 20.6 N 이었다.
실시예 10
성분:
Maltrin QD580 89.4g
Mannogem EZ 스프레이 357.6g
엽산 33.0g
비타민 B12 0.5g
Maltrin QD580은 30호 체를 통하여 체질하였고 또 Mannogem EZ 스프레이는 50호 체를 통하여 체질하였다. 상기 4개 성분을 혼합하고 그 혼합물을 6리터 고전단 믹서 용기에 부었다. 혼합을 위하여 Diasona 믹서 과립기 P1-6을 임펠러 속도 200 rpm 및 초퍼 속도 1500 rpm으로 사용하였다. 모든 성분을 1분간 예비 혼합하였다. 50% 수크로오스가 50% 에탄올 용액에 용해된 100 ml를 200 ml/분의 비율로 펌핑하였다. 습윤 덩어리를 2분간 더 혼합하였다. 결합 용액을 중지시킨 후, 습윤 덩어리를 8호 체를 통하여 체질하고 공기 건조시켰다. 건조된 과립을 16호 체를 통과하여 체질하였다. 100g의 과립당, 3g의 POLYPLASDONE??XL을 부가하고 혼합하였다. 생성한 혼합물을 케이버 압축기에 의해 3/8 인치 다이에서 200 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 309 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 6초이었다. 정제의 경도는 18.4 N 이었다.
실시예 11
성분:
Maltrin QD580 6g
Mannogem EZ 스프레이 24g
아세트아미노펜 30g
20호 내지 60호 체 크기의 Maltrin QD580을 사용하였다. Maltrin QD580, Mannogem, 아세트아미노펜을 함께 혼합하였다. 핸드 믹서로 혼합하면서, 상기 혼합물에 70% 수크로오스 결합 용액 8ml를 부가하였다. 상기 혼합물을 18호 체를 통과시키고 실내에서 공기 건조시켰다. 건조된 혼합물을 30호 체를 통하여 체질하였다. 각 100g의 과립에 3 g의 POLYPLASDONE?? XL을 부가하고 혼합하였다. 생성한 혼합물을 케이버 압축기에 의해 9/16 인치 다이에서 300 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 309 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 25초이며 정제의 경도는 49.2N이었다.
실시예 12
성분:
Maltrin QD580 5g
탄산칼슘 25g
20호 내지 60호 체 크기의 Maltrin QD580을 사용하였다. Maltrin QD580 및 탄산칼슘 (성분 2)를 혼합하였다. 핸드 믹서로 혼합하면서, 상기 혼합물에 70% 수크로오스 결합 용액 6ml를 부가하였다. 상기 혼합물을 18호 체를 통과시키고 실내에서 공기 건조시켰다. 건조된 혼합물을 30호 체를 통하여 체질하였다. 생성한 혼합물을 케이버 압축기에 의해 9/16 인치 다이에서 500 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 1000 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 25초이며 정제의 경도는 24.5N이었다.
실시예 13
성분:
Maltrin QD580 6g
Mannogem EZ 스프레이 24g
허브 추출물 3.5 ml (수용액)
Maltrin QD580은 30호 체를 통과시켰고, Mannogem EZ 스프레이는 50호 체를 통과시켰다. 수용액(2.5 ml) 허브 추출물을 수크로오스 용액에 부가하여 70%의 최종 수크로오스 농도를 만들었다. 핸드 믹서로 혼합하면서, 상기 혼합물에 허브 추출물을 함유하는 70% 수크로오스 결합 용액 8ml를 부가하였다. 상기 혼합물을 18호 체를 통과시키고 실내에서 공기 건조시켰다. 건조된 혼합물을 20호 체를 통하여 체질하였다. 각 100g의 과립에 3 g의 POLYPLASDONE?? XL을 부가하고 혼합하였다. 생성한 혼합물을 케이버 압축기에 의해 5/16 인치 다이에서 250 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 150 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 7초이며 정제의 경도는 25 N이었다.
실시예 14
성분:
Maltrin QD580 6g
Mannogem EZ 스프레이 24g
Maltrin QD580은 30호 체를 통과시켰고, Mannogem EZ 스프레이는 50호 체를 통과시켰다. 핸드 믹서로 혼합하면서, 상기 혼합물에 85% 수크로오스 결합 용액 8ml를 부가하였다. 상기 혼합물을 18호 체를 통과시키고 실내에서 공기 건조시켰다. 건조된 혼합물을 18호 체를 통하여 체질하였다. 고 유연성 과립에 중탄산나트륨을 2:1 비율(고 유연성 과립: 중탄산나트륨)로 2% 윤활제와 함께 혼합하였다. 최종 혼합물을 케이버 압축기에 의해 1/4 인치 다이에서 200 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 60 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 7초이었다.
실시예 15
성분:
Maltrin QD580 200g
Mannogem EZ 스프레이 800g
Maltrin QD580은 30호 체를 통과시켰고, Mannogem EZ 스프레이는 50호 체를 통과시켰다. 상기 2개 성분의 혼합물을 6리터 고전단 믹서 용기에 부었다. 혼합을 위하여 Diasona 믹서 과립기 P1-6을 임펠러 속도 200 rpm 및 초퍼 속도 1500 rpm으로 사용하였다. 모든 성분을 1분간 예비 혼합한 다음 50% 수크로오스가 50% 에탄올 용액에 용해된 240 ml를 400 ml/분의 비율로 펌핑하였다. 습윤 덩어리를 2분간 더 혼합하였다. 결합 용액을 중지시킨 후, 습윤 덩어리를 8호 체를 통하여 체질하고 공기 건조시켰다. 건조된 과립을 16호 체를 통하여 체질하였다. 민트 오일 2g 및 위약 과립 98 g을 함께 혼합하였다. 생성한 혼합물을 케이버 압축기에 의해 7/16 인치 다이에서 250 파운드에 의해 압축시켜 정제로 만들었다. 각 정제의 중량은 300 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 6.6초이었고 또 정제의 경도는 16.5 N 이었다.
실시예 16
성분:
Advantose FS 95 프럭토오스 (SPI Pharma) 31.21 g
Mannogem EZ 스프레이 93.63 g
Advantose FS 95 프럭토오스는 95% 프럭토오스 및 5% 녹말의 공건조 물질이다. Advantose FS 95 프럭토오스 및 Mannogem EZ 스프레이를 함께 혼합하고, 핸드 믹서로 혼합하면서 상기 혼합물에 50% 수크로오스 용액 25.2 g을 부가하였다. 수득한 습윤 덩어리를 25호 체를 통하여 통과시킨 다음 공기 건조시켰다. 건조된 과립을 30호 체를 통과시켰다. 수득한 과립은 표 3에 지시된 바와 같이 압축을 위한 추가의 재료와 함께 혼합하였다.
생성한 혼합물을 단일 펀치 타정기(EK-0, Korsch, Germany)에 의해 3/8 인치 다이에서 정제로 압축시켰다. 각 정제의 중량은 200 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 26초이었고 또 정제의 경도는 22 N 이었다. 부서짐정도 시험을 미국 약전에 따라 실시하면, 부서짐정도는 1.12% 이었다.
실시예 17
성분:
Loratadine 29.96 g
Mannogem EZ 스프레이 352.05 g
Advantose FS 95 프럭토오스 (SPI Pharma) 117.35 g
Loratadine, Advantose FS 95 프럭토오스 및 Mannogem EZ 스프레이를 함께 혼합하고 핸드 믹서로 혼합하면서 50% 수크로오스 용액 99.87 g을 부가하였다. 수득한 습윤 덩어리를 25호 체를 통하여 통과시킨 다음 공기 건조시켰다. 건조된 과립을 30호 체를 통하여 통과시켰다. 수득한 과립을 하기 표 4에 나타낸 압축에 필요한 추가적 원료와 함께 혼합하였다.
생성한 혼합물을 단일 펀치 타정기(EK-0, Korsch, Germany)에 의해 3/8 인치 다이에서 정제로 압축시켰다. 각 정제의 중량은 200 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 30초이었고 또 정제의 경도는 26 N 이었다. 부서짐정도 시험을 미국 약전에 따라 실시하면, 부서짐정도는 1.23 % 이었다.
실시예 18
성분:
Loratadine 7.29 g
Mannogem EZ 스프레이 117.56 g
Loratadine 및 Mannogem EZ 스프레이를 함께 혼합하고 핸드 믹서로 혼합하면서 50% 수크로오스 용액 48.0 g을 부가하였다. 수득한 습윤 덩어리를 25호 체를 통하여 통과시킨 다음 공기 건조시켰다. 건조된 과립을 30호 체를 통하여 통과시켰다. 수득한 과립을 하기 표 5에 나타낸 압축에 필요한 추가적 원료와 함께 혼합하였다.(이 실시예는 추가의 결합제 용액이 필요하고 표면, 입속 느낌, 경도 및 부서짐정도의 특성이 상쇄될 수 있긴 하지만, Mannogem EZ가 물 침투성을 향상시키는 이외에 다공성이기 때문에 성분 1 및 성분 2로서 Mannogem EZ을 사용하는 것을 예시한다.)
생성한 혼합물을 단일 펀치 타정기(EK-0, Korsch, Germany)에 의해 3/8 인치 다이에서 정제로 압축시켰다. 각 정제의 중량은 200 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 35초이었고 또 정제의 경도는 23 N 이었다. 부서짐정도 시험을 미국 약전에 따라 실시하면, 부서짐정도는 1.84 % 이었다.
실시예 19
성분:
Advantose 100 말토오스 (SPI Pharma) 31.21 g
Mannogem EZ 스프레이 96.63 g
Advantose 100 말토오스 (성분 1)은 분무 건조된 이당류 탄수화물이다. Advantose 100 말토오스 및 Mannogem EZ 스프레이를 함께 혼합하고 핸드 믹서로 혼합하면서 50% 수크로오스 용액 28.16 g을 부가하였다. 수득한 습윤 덩어리를 25호 체를 통하여 통과시킨 다음 공기 건조시켰다. 건조된 과립을 30호 체를 통하여 통과시켰다. 수득한 과립을 하기 표 6에 나타낸 압축에 필요한 추가적 원료와 함께 혼합하였다.
생성한 혼합물을 단일 펀치 타정기(EK-0, Korsch, Germany)에 의해 3/8 인치 다이에서 정제로 압축시켰다. 각 정제의 중량은 200 mg 이었다. 평균 붕해 시간은 38초이었고 또 정제의 경도는 18.5 N 이었다. 부서짐정도 시험을 미국 약전에 따라 실시하면, 부서짐정도는 1.73 % 이었다.
본 발명은 예시와 설명을 위하여 특정 실시예를 참조하여 기재하였다. 다양한 본 발명의 개선과 변형이 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 실시될 수 있음을 주지해야한다.

Claims (57)

  1. 복수의 고 유연성 과립을 포함하며, 상기 과립은 다공성의 유연성 물질, 물 침투 향상제 및 결합제를 포함하는, 구강에서 급속하게 용융될 수 있는 정제.
  2. 제 1항에 있어서, 활성 약제학적 성분 또는 식이 보충물을 더 포함하는 정제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 다공성의 유연성 물질은, 500 mg의 물질이 0.5 인치 직경의 다이에서 약 1,500 파운드 미만의 압력으로 압축될 때, 유연한 변형을 나타내는 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 다공성의 유연성 물질은 정제 중량의 약 1% 내지 약 95%를 포함하는 정제.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 물 침투 향상제는 물방울이 퍼지지 않는 평탄면상에 제공된 0.5 ml 물방울과 접촉한지 60초 이내에 200 mg 정제의 완전한 습윤을 나타내며, 상기 정제는 0.5 인치 직경 다이내, 300 파운드에서 형성되는 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 물 침투 향상제는 정제 중량의 약 1% 내지 약 95%를 포함하는 정제.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 결합제는 다공성의 유연성 물질 및 물 침투 향상제의 입자가 입자 분리가 방지되도록 충분히 서로 접착되게하고 또 정제를 형성하기 위해 이용된 저압력에서 과립 접착성을 향상시키는 정제.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 결합제는 정제 중량의 약 1% 내지 약 90%를 포함하는 정제.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 다공성의 유연성 물질 및 물 침투 향상제는 동일 물질인 정제.
  10. 제 2항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분은 결정성, 미세결정성 또는 무정형인 정제.
  11. 제 2항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분은 1개 이상의 부형제로 코팅되는 정제.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 다공성의 유연성 물질은 말토덱스트린, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 아라비아 검, 크산탄 검 및 그의 유도체, 구아 검 및 이들의 유도체, 해초 검, 카라기난, 덱스트란, 젤라틴, 알지네이트, 펙틴, 녹말 및 녹말 유도체(예컨대 히드록시프로필 녹말 또는 카르복시메틸 녹말), 셀룰로오스 에스테르 (예컨대 카르복시메틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 에테르 히드록시에틸-메틸셀룰로오스), 불포화 산(예컨대 아크릴산 또는 그의 염)의 동종중합체 또는 공중합체, 불포화 아미드(예컨대 아크릴아미드)의 동종중합체 또는 공중합체, 에틸렌 이민의 동종중합체 또는 공중합체, 비닐 중합체(예컨대 폴리(비닐 알코올)), 비닐 에스테르(예컨대 비닐피롤리돈, 비닐옥사졸리돈, 비닐메틸옥사졸리돈, 비닐아민, 및 비닐피리딘)의 동종중합체 또는 공중합체, 알킬글리콜 및 폴리알킬렌 옥사이드(예컨대 폴리에틸렌 옥사이드), 옥시에틸렌 알킬에테르, 덱스트레이트, 덱스트로오스, 프럭토오스, 락티톨, 락토오스, 말티톨, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 에리트리톨, 크실리톨, 미세결정성 셀룰로오스, 규소화된 미세결정성 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 황산칼슘, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스-칼슘염으로 구성된 군으로부터 선택되는 정제.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 물 침투 향상제는 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 프럭토오스, 락티톨, 락토오스, 말티톨, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 에리트리톨, 크실리톨, 미세결정성 셀룰로오스, 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 황산칼슘, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스-칼슘염 및 그의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 정제.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 결합제는 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 프럭토오스, 락티톨, 락토오스, 말티톨, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 에리트리톨, 크실리톨, 녹말, 젤라틴, 아카시아, 알긴산, 알긴산 나트륨, 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리(아크릴산), CARBOMER, 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 포비돈으로 구성된 군으로부터 선택되는 정제.
  15. 제 2항에 있어서, 상기 활성 약제학적 성분은 항편두통 약물, 항류마티스성 약물, 비-스테로이드성 항염증성 약물, 오피오이드, 항-마이코박테륨 약물, 항기생충 약물, 항바이러스성 약물, 베타-락탐, 마크롤라이드 항생물질, 플루오로퀴놀론, 테트라시클린, 알킬화제, 항대사물질, 호르몬성 약물 및 길항물질, 유사분열 억제제, 면역억제제, 부정맥치료 약물, 항고혈압 약물, 베타-아드레나린 차단 약물, 칼슘-채널 차단제, 지질저하 약물, 니트레이트, 항경련제, 항우울제, 항불안약, 진정제, 수면제, 퇴행성신경질환 약물, 안약 약물, 항펩틴제, 비스무트염, 진토제, 완하제, 응고제 및 항응고제, 조혈 약물, 항당뇨병 약물, 피임약, 흉선 및 항흉선 약물, 이뇨제, 전해물질, 통풍 치료 약물, 천식치료제, 항히스타민제, 기침, 감기 및 독감 약물, 및 영양 보충제로 구성된 군으로부터 선택되는 약물에 속하는 정제.
  16. 제 2항에 있어서, 상기 활성 성분은 로라타딘, 데스로라타딘, 세티리진, 클로르페니라민, 디펜히드라민, 펙소페나딘, 덱스트로메토르판, 구아이펜신, 슈도에페드린, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 인돌메타신, 피록시캄, 셀레코시브, 펜타닐, 히드로코돈, 옥시코돈, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 발라시클로비르, 아목시실린, 세피심, 아지쓰로마이신, 메토트렉세이트, 타모시펜, 시롤리무스, 타크롤리무스, 디곡신, 카프토프릴, 클로니딘 히드로클로라이드, 미녹시딜, 레세르핀, 메토프롤올, 프로프라놀올, 딜티아젬, 펠로디핀, 니페디핀, 페노피브레이트, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 니트로글리세린, 페노바르비탈, 페니토인, 미르타자핀, 부프로피온, 플루오세틴, 파로세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 클로르프로마진, 리스페리돈, 클로르디아즈에폭사이드, 디아제팜, 카르비도파 및 레보도파, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 란소프라졸, 오메프라졸, 디펜히드라민, 온단세트론, 덱사메타손, 비사코딜, 로페라미드, 피토나디온, 티클로피딘, 와르파린, 철 염, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 메트포르민, 나테글리니드, 레파글리니드, 톨부타미드, 글리피지드, 요오다이드, 아밀로리드, 푸로세미드, 테오필린, 엽산, 비타민 및 카페인으로 구성된 군으로부터 선택되는 약물인 정제.
  17. 제 1항에 있어서, 약 5 mg 내지 약 5,000 mg 범위의 중량을 갖는 정제.
  18. 제 17항에 있어서, 50 mg 내지 약 500 mg 범위의 중량을 갖는 정제.
  19. 제 1항에 있어서, 입에서 약 90초 미만내에 용융되는 정제.
  20. 제 19항에 있어서, 입에서 약 60초 미만내에 용융되는 정제.
  21. 제 1항에 있어서, 계면활성제, 초붕해제, 초다공성 히드로겔 입자, 발포제, 윤활제, 향미제 및 착색제로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 이상의 부가적 성분을 더 포함하는 정제.
  22. 다공성의 유연성 물질 및 물 침투 향상제를 조합하여 그의 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 혼합물을 응집 입자 덩어리를 형성하기 위해 효과적인 양의 결합제와 처리시키는 단계;
    상기 응집 입자를 체질 및/또는 건조시켜 복수의 고 유연성 과립을 분리하는 단계; 및
    상기 고 유연성 과립을 저압하에서 압축시켜 신속용융 약제학적 정제를 얻는 단계를 포함하는 신속용융 약제학적 정제의 제조 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 다공성의 유연성 물질 및 물 침투 향상제를 혼합하기 전에, 활성 약제학적 성분을 상기 다공성의 유연성 물질, 물 침투 향상제 및/또는 결합제와 긴밀하게 조합하는 단계를 더 포함하는 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 다공성의 유연성 물질이 수용성 또는 수분산성인 방법.
  25. 제 22항에 있어서, 다공성의 유연성 물질은, 500 mg의 물질이 0.5 인치 직경의 다이에서 약 1,500 파운드 미만의 압력으로 압축될 때, 유연한 변형을 나타내는 다공성 구조를 갖는 분말인 방법.
  26. 제 22항에 있어서, 상기 물 침투 향상제는 물방울이 퍼지지 않는 평탄면상에 제공된 0.5 ml 물방울과 접촉한지 60초 이내에 200 mg 정제의 완전한 습윤을 나타내며, 상기 정제는 0.5 인치 직경 다이내, 300 파운드에서 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 22항에 있어서, 상기 결합제는 액체 또는 반고체 형태로 제공되는 방법.
  28. 제 22항에 있어서, 상기 결합제는, 상기 처리전에, 수용액 또는 물 및 유기 용매의 혼합물에 용해되는 방법.
  29. 제 22항에 있어서, 약 150 MPa 미만의 압축 압력하에서 타정기를 이용하여 압축을 실시하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 압축 압력이 약 35 MPa 미만인 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 압축압력이 약 10 MPa 미만인 방법.
  32. 제 22항에 있어서, 압축하기 전에 고 유연성 과립을 1개 이상의 부가적 성분과 조합하는 것을 더 포함하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 1개 이상의 부가적 성분은 계면활성제, 초붕해제, 초다공성 히드로겔 입자, 발포제, 윤활제, 향미제 및 착색제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 제 22항에 있어서, 다공성의 유연성 물질 및 물 침투 향상제는 동일한 물질인 방법.
  35. 제 22항에 있어서, 상기응집 입자는 고전단 믹서, 저전단 믹서 또는 유동층 믹서를 이용하여 혼합처리되는 방법.
  36. 제 22항에 있어서, 건조는 공기 건조, 진공 건조, 오븐 건조, 유동층 건조 또는 마이크로파 건조를 수반하는 방법.
  37. 제 22항에 따른 방법으로 제조된 신속용융 특성을 갖는 약제학적 정제.
  38. 제 22항에 있어서, 압축하기 전에, 활성 약제학적 성분을 고 유연성 과립과 긴밀하게 조합하는 것을 더 포함하는 방법.
  39. 제 38항에 따른 방법으로 제조한 신속용융 특성을 갖는 약제학적 정제.
  40. 응집 입자의 제1 덩어리를 형성하기에 효과적인 양의 결합제를 사용하여 다공성의 유연성 물질을 처리하는 단계;
    응집 입자의 제2 덩어리를 형성하기에 효과적인 양의 결합제를 사용하여 물 침투 향상제를 처리하는 단계;
    상기 응집 입자의 덩어리를 체질, 혼합 및 건조시켜 복수의 고 유연성 과립을 분리하는 단계; 및
    고 유연성 과립을 저압하에서 압축시켜 신속용융 약제학적 정제를 얻는 단계를 포함하는, 신속용융 약제학적 정제의 제조 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 응집 입자의 덩어리를 함께 혼합하기 전에, 활성 약제학적 성분을 다공성의 유연성 물질, 물 침투 향상제 및/또는 결합제와 긴밀하게 조합하는 단계를 더 포함하는 방법.
  42. 제 40항에 있어서, 다공성의 유연성 물질이 수용성 또는 수분산성인 방법.
  43. 제 40항에 있어서, 다공성의 유연성 물질은, 500 mg의 물질이 0.5 인치 직경의 다이에서 약 1,500 파운드 미만의 압력으로 압축될 때, 유연한 변형을 나타내는 다공성 구조를 갖는 분말인 방법.
  44. 제 40항에 있어서, 상기 물 침투 향상제는 물방울이 퍼지지 않는 평탄면상에 제공된 0.5 ml 물방울과 접촉한지 60초 이내에 200 mg 정제의 완전한 습윤을 나타내며, 상기 정제는 0.5 인치 직경 다이내, 300 파운드에서 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 40항에 있어서, 상기 결합제는 액체 또는 반고체 형태로 제공되는 방법.
  46. 제 40항에 있어서, 상기 결합제는, 상기 처리전에, 수용액 또는 물 및 유기 용매의 혼합물에 용해되는 방법.
  47. 제 40항에 있어서, 약 150 MPa 미만의 압축 압력하에서 타정기를 이용하여 압축을 실시하는 방법.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 압축 압력이 약 35 MPa 미만인 방법.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 압축압력이 약 10 MPa 미만인 방법.
  50. 제 40항에 있어서, 압축하기 전에, 고 유연성 과립을 1개 이상의 부가적 성분과 조합하는 단계를 더 포함하는 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 1개 이상의 부가적 성분은 계면활성제, 초붕해제, 초다공성 히드로겔 입자, 발포제, 윤활제, 향미제 및 착색제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  52. 제 40항에 있어서, 다공성의 유연성 물질 및 물 침투 향상제는 동일한 물질인 방법.
  53. 제 40항에 있어서, 상기 응집 입자는 고전단 믹서, 저전단 믹서 또는 유동층 믹서를 이용하여 혼합 처리되는 방법.
  54. 제 40항에 있어서, 건조는 공기 건조, 진공 건조, 오븐 건조, 유동층 건조 또는 마이크로파 건조를 수반하는 방법.
  55. 제 40항에 따른 방법으로 제조된 신속용융 특성을 갖는 약제학적 정제.
  56. 제 40항에 있어서, 압축하기 전에, 활성 약제학적 성분을 고 유연성 과립과 긴밀하게 조합하는 단계를 더 포함하는 방법.
  57. 제 56항에 따른 방법으로 제조한 신속용융 특성을 갖는 약제학적 정제.
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