CZ23089U1 - Stabilní granulovaná farmaceutická kompozice solifenacinu nebo jeho soli - Google Patents

Stabilní granulovaná farmaceutická kompozice solifenacinu nebo jeho soli Download PDF

Info

Publication number
CZ23089U1
CZ23089U1 CZ201124173U CZ201124173U CZ23089U1 CZ 23089 U1 CZ23089 U1 CZ 23089U1 CZ 201124173 U CZ201124173 U CZ 201124173U CZ 201124173 U CZ201124173 U CZ 201124173U CZ 23089 U1 CZ23089 U1 CZ 23089U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solifenacin
binder
salt
pharmaceutical composition
particulate
Prior art date
Application number
CZ201124173U
Other languages
English (en)
Inventor
Umejima@Hiroyuki
Ohi@Hiroshi
Saito@Katsumi
Taketani@Yuko
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40283425&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ23089(U1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Publication of CZ23089U1 publication Critical patent/CZ23089U1/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblast techniky
Technické řešení se týká stabilní částicové farmaceutické kompozice získané za použití soliťenacinu nebo jeho soli a specifického pojivá, způsobu její výroby, tablety desintegrující se v ústní dutině zahrnující Částícovou farmaceutickou kompozici, a způsobu stabilizace částicové farmaceutické kompozice.
Dosavadní stav techniky
Solifenacín je reprezentován následujícím vzorcem (I):
N
Vzorec (I) a má chemický název (IR, 3'R)-3'-chinuklidinyI-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylát.
Je známo, že řada derivátů chinuklidinu včetně solifenacinu nebo jeho solí má vynikající selektivní antagonistický účinek proti receptorům muscarinu M3 a jsou použitelné jako proiylaktické nebo terapeutické účinné látky proti nemocem močového traktu jako jsou nervová polakisurie, neurogenní měchýř, noční pomočování, nestabilní měchýř, stažení měchýře a chronická cysticida jakož i respiračním nemocem jako jsou chronické okluzivní nemoci plic, chronická bronchitida, astma a rinitida (viz patentový dokument 1).
V příkladu 8 v patentovém dokumentu 1 je popsán způsob výroby solifenacín hydrochloridu, a je popsáno, že krystal vylučovaný ve směsném rozpouštědle acetonitril a diethylether má bod tání 212 až 214 °C a má specifickou rotaci ([a]25 D 98,1 (c ~ 1,00, EtOH).
Patentový dokument 1 neobsahuje žádný popis ani uvedení amorfní formy solifenacinu nebo jeho soli, ani toho, že když je do farmaceutického přípravku zapracován solifenacín sukcinát standardním postupem přípravy, solifenacín sukcinát, který je účinnou látkou, ve vyrobeném farmaceutickém přípravku v průběhu času významně degraduje.
V nepatentovém dokumentu 1, zveřejněném japonským ministerstvem zdravotnictví, práce a sociálních věcí, červen 2003, jsou popsány specifikace lékových produktů, totiž koncepty produktů degradace (nečistot) ve farmaceutických přípravcích akceptované v testech stability. Podle tohoto dokumentu, v případě kdy je množství léčivé látky podávané denně menší než 10 mg, je práh, nad kterým je vyžadováno schválení bezpečnosti produktů degradace ve farmaceutickém přípravku, nižší než 1,0 % v termínech procentického obsahu produktů degradace obsažených v léčivé látce, a 50 pg v termínech celkové denní dávky produktů degradace. V případě kdy je množství léčivé látky podávané denně 10 mg nebo více a 100 mg nebo méně, je práh, nad kterým je vyžadováno schválení bezpečnosti produktů degradace ve farmaceutickém přípravku, nižší než 0,5 % v termínech procentického obsahu produktů degradace obsažených v léčivé látce, a 200 pg v termínech celkové denní dávky produktů degradace. Standardní hodnota množství produktů degradace, které může být stanoveno bez schválení bezpečnosti produktů degradace, tedy je, například v případě, kdy má farmaceutický přípravek obsah 5 mg léčivé látky, 1,0 % nebo méně v termínech procentického obsahu produktů degradace obsažených v léčivé látce, a například v
- I CZ 23089 Ul případě, kdy má farmaceutický přípravek obsah 10 mg léčivé látky, 0,5 % nebo méně v termínech procentického obsahu produktů degradace obsažených v léčivé látce.
Přípravky se solifenacinem, které budou v současné době uvedeny do prodeje na základě výsledků klinických zkoušek, jsou 2,5 mg, 5 mg a 10 mg tablety. Aby tyto farmaceutické přípravky měly stabilitu popsanou v nepatentovém dokumentu 1, je třeba počítat s tím, že množství hlavního produktu degradace (zde dále označovaného zkratkou Fl) solifenacin sukcinátu k celkovému množství solifenacin sukcinátu a produktům jeho degradace by mělo být nastaveno na 0,5 % nebo méně, a že by toto množství mělo být výhodněji řízeno na 0,4 % nebo méně, což bere v úvahu odchylky mezi Šaržemi a chyby testů.
Na druhé straně je známo, že solifenacin a jeho soli mají velmi vysokou rozpustnost v různých rozpouštědlech a silnou hořkost a trpkost. Existuje tudíž potřeba, pro vyvinutí farmaceutického přípravku se solifenacinem nebo jeho solí s vysokou komfortností, jako jsou částice nebo prášek zakomponovaný do tablety desintegrující se v ústní dutině, maskovat hořkost a trpkost. Bylo proto nutno aplikovat způsoby filmového povlékání za použití polymemího substrátu. Konkrétně, v případě kdy léčivá látka je filmově povlečena polymemím substrátem, je třeba stejnoměrně povlékat povrch léčivé látky. Léčivá látka tedy musí mít jemné sférické částice s podobnou velikostí částic.
Patentový dokument 1: Evropský patent EP 801 067
Nepatentový dokument 1: PFSB/ELD Sdělení č. 0624001 „Revisíon of the Guideline on the Impurities in the Medicinal Products with New Active Ingredicnts.
Podstata technického řešení
Řešený problém
Jak je popsáno výše, vyvstala potřeba poskytnout stabilní části co vou farmaceutickou kompozici solifenacinu nebo jeho soli, která je ve sférickém tvaru vhodném pro filmové povlékání a ve které může být inhibována degradace v průběhu času, když je farmaceutický přípravek solifenacinu nebo jeho soli dodáván do klinické praxe.
Prostředky pro řešení problému
Při vývoji solifenacinu jako vynikajícího léčiva proti častému močení nebo močové inkontinenci, původci technického řešení povlékali léčivé látky standardním pojivém (polyvinylpyrrolidonem (dále jen PVP) nebo hydroxypropylmethylcelulózou (dále jen HPMC)), které odborník v oboru běžně provádí způsobem granulace ve fluidním loži nebo podobně, a prováděli předběžné testy stability výsledných farmaceutických přípravků po dobu 2 měsíců v urychleném testu (podmínky 40 °C, 75% RV (relativní vlhkost) a ve vzduchotěsné nádobě), což je jeden ze standardních testů stability. Výsledkem byl pozorovaný pokles zbytkového podílu solifenacin sukcinátu, a bylo zjištěno, že 6 měsíců po započetí skladování, což je doba konečného stanovení v urychleném testu, poměr množství vzniklého Fl (oxidovaná forma solifenacin sukcinátu) k celkovému množství solifenacin sukcinátu a produktů degradace překročil 0,4 % (podrobnosti viz níže uvedená tabulka 1). Bylo zjištěno, zeje obtížné získat farmaceutický přípravek s farmaceuticky dostatečnou stabilitou takovýmto standardním způsobem přípravy.
Na této technické úrovni, původci technického řešení provedli intenzivní výzkumy stabilizace farmaceutických přípravků se solifenacinem, a neočekávaně zjistili, že solifenacin v amorfní formě vzniklý v průběhu procesu výroby procesu farmaceutického přípravku byl hlavní příčinou degradace účinné látky během času, a že použití standardního pojivá jako je HPMC je do značné míry spojeno se vznikem amorfní formy solifenacinu.
Pro získáni granulámí látky, ve které je maskována hořkost a trpkost, původci technického řešení vzali v úvahu efektivní způsob, při kterém se připravují jemné částice (částicová farmaceutická kompozice), stříkáním roztoku léčivé látky na jádrové částice sestávající například z krystalické celulózy, a jemné částice se povlékají filmem vhodné polymemí látky. Pro přípravu takovýchto
-2CZ 23089 U1 jemných Částic je nezbytné provádět stříkání ihned po rozpuštění solifenacinu nebo jeho soli, avšak bylo zjištěno, že solifenacin má sklon v tomto okamžiku přecházet do amorfní fáze, a dále vyvstává problém specifický pro solifenacin, totiž že při jeho přeměně z amorfní formy na krystalickou formu vznikají produkty degradace. To znamená, že v případě, kdy se částicová farma5 ceutická kompozice vyrábí poté, co byl všechen solifenacin nebo jeho část rozpuštěna v rozpouštědle, je velmi obtížné zajistit stabilitu solifenacinu.
Za těchto okolností původci technického řešení poprvé zjistili, že jestliže je jako pojivo použita látka obsahující ethylenoxidový řetězec, jako je polyethylenglykol (jiným názvem Macrogol; dále označovaný zkratkou PEG), je vyroben farmaceutický přípravek, ve kterém může být degraio dače solifenacinu v průběhu času, navzdory očekávání, inhibována prostřednictvím inhibice retence amorfní formy solifenacinu, přestože PEG sám je látka, která se běžně používá pro účely převedení léčivé látky do amorfní formy.
Dále, při vývoji a výrobě stabilní částicové farmaceutické kompozice solifenacinu nebo jeho soli vhodné pro filmové povlékání, původci technického řešení vycházeli z myšlenky, že například v 15 případě, kdy je rozpuštěný solifenacin stříkán na jádrové částice spolu s polymemí látkou (pojivém) jako například PEG, závisí to, zda solifenacin může nebo nemůže zůstávat po stříkání v amorfní formě, na fluiditě solifenacinu v polymemí látce (pojivu). Provedli proto intenzivní zkoumání a věnovali pozornost fyzikálním hodnotám (teplotě skelného přechodu (dále označována Tg) nebo teplotě bodu tání (dále označován b.t.)), specifickým pro polymer, které mohou ίο ovlivnit fluiditu léčivé látky v pojivu, které je použito pro stříkání jádrové částice. Zjistili, že když je pro Částicovou farmaceutickou kompozici použito pojivo mající vysokou teplotu Tg, byla výchozí hodnota příslušné látky, která představuje známku degradace, nízká, avšak později byla nestabilní. Na druhé straně, když bylo pro Částicovou farmaceutickou kompozici použito specifické pojivo mající teplotu Tg nižší než daná hodnota, neočekávaně zjistili, že výchozí hodnota 25 příslušné látky i hodnota příslušné látky vytvořené později byly obě nízké a stabilní, a kromě toho částice byly sférické a měly stejnoměrnou velikost, což je vhodné pro filmové povlékání.
Dále, jako výsledek intenzivních výzkumů, původci zjistili, že když se provede úprava podporující krystalizaci, jako například zvlhčení a sušení, je vytvořena stabilnější částicová farmaceutická kompozice, čímž je realizováno technické řešení.
Technické řešení se tedy týká:
1. stabilní částicové farmaceutické kompozice obsahující solifenacin nebo jeho sůl a pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli;
2. farmaceutické kompozice podle výše uvedeného bodu 1, přičemž pojivém s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli je pojivo s účinkem inhibice retence amorfní formy solifenacinu nebo jeho soli;
3. farmaceutické kompozice podle výše uvedeného bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pojivém je pojivo mající teplotu skelného přechodu nebo bod tání nižší než 174 °C;
4. farmaceutické kompozice podle výše uvedeného bodu 3, přičemž pojivém je jedna nebo více látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, polyethylenoxidu, blokového ko- polymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, ethylcelulózy, L kopolymeru kyseliny methakrylové, LD kopolymeru kyseliny methakrylové, S kopolymeru kyseliny methakrylové, kukuřičného škrobu, E kopolymeru aminoalkylmethakrylátu, RS kopolymeru aminoalkylmethakrylátu a maltózy;
5. farmaceutické kompozice podle výše uvedeného bodu 3, přičemž pojivém je jedna nebo více 45 látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy a maltózy;
6. farmaceutické kompozice podle výše uvedeného bodu 3, přičemž pojivém je jedna nebo více látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen a hydroxypropylcelulózy;
CZ 23089 Ul
7. stabilní částicové farmaceutické kompozice solifenacinu nebo jeho soli, která může být získána za použití směsi, ve které jsou společně rozpuštěny a/nebo suspendovány solifenacin nebo jeho sul a pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli;
8. farmaceutické kompozice podle výše uvedeného bodu 7, přičemž pojivém s účinkem stabili5 zace solifenacinu nebo jeho soli je pojivo s účinkem inhibice retence amorfní formy solifenacinu nebo jeho soli;
9. farmaceutické kompozice podle výše uvedeného bodu 7 nebo 8, vyznačující se tím, že pojivém je pojivo mající teplotu skelného přechodu nebo bod tání nižší než 174 °C;
10. farmaceutické kompozice podle výše uvedeného bodu 9, přičemž pojivém je jedna nebo více ίο látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, polyethylenoxidu, blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, ethylcelulózy, L kopolymeru kyseliny methakrylové, LD kopolymeru kyseliny methakrylové, S kopolymeru kyseliny methakrylové, kukuřičného škrobu, E kopolymeru aminoalkylmethakrylátu, RS kopolymeru aminoalkylmethakrylátu a maltózy;
11. farmaceutické kompozice podle výše uvedeného bodu 9, přičemž pojivém je jedna nebo více látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy a maltózy;
12. farmaceutické kompozice podle výše uvedeného bodu 9, přičemž pojivém je jedna nebo více látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, blokového kopolymeru polyoxy- ethylen-polyoxypropylen a hydroxypropylcelulózy;
13. farmaceutické kompozice podle některého z výše uvedených bodů 1 až 12, jejíž stabilita je zvýšena další úpravou podporující krystalizaci; a
14. tablety desintegrující se v ústní dutině, sestávající z farmaceutické kompozice podle některého z výše uvedených bodů 1 až 13.
Obecně, v četných případech se jako ukazatel fluidity běžně používají termodynamické parametry specifické pro látku, jako například teplota skelného přechodu (Tg, ve °C) nebo bod měknutí (ve °C) pro amorfní oblast v polymeru, a bod tání (b.t., ve °C) pro krystalickou oblast v polymeru. Tyto hodnoty teploty indikují změnu termodynamického stavu látky, přičemž protože při teplotě nižší než Tg je potlačen molekulární pohyb, látka je ve stavu blízkém krystalickému stavu 30 nebo skelnému stavu, čímž má plasticita sklon klesat. Když však je teplota látky Tg nebo vyšší, míra aktivity molekul roste, přičemž látka je v plastickém stavu a roste flexibilita. Stav, ve kterém je nárůstem teploty krystalická oblast polymeru degradována a nastává fluidita, pak představuje tavení polymeru. Vzhledem k tomu, jestliže léčivá látka v amorfním stavu je přítomna v polymeru při určité teplotě, Čím vyšší je Tg polymeru, tím obtížnější je tečení polymeru. Může 35 tedy existovat v amorfní formě, která je výchozím stavem, a naopak, čím nižší je Tg polymeru, tím drive se vylučují krystaly (Int. J. Pharm. 282 (2004) 151-162). Na druhé straně, pokud jde o nízkomolekulámí sloučeninu, protože struktura látky je krystalická, a tedy v četných případech není Tg parametrem představujícím změnu teplotní pohyblivosti, byl pro nízkomolekulámí látku použit jako ukazatel bod tání. Pro polymer byla použita teplota Tg, která představuje teplotu, pri 40 které se změna jeví rychlejší.
Technické řešení se dále týká:
15. způsobu stabilizace solifenacinu nebo jeho soli podrobením farmaceutické kompozice obsahující solifenacin nebo jeho sůl a pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli úpravě podporující krystalizaci; a
16. způsobu přeměny amorfní formy solifenacinu nebo jeho soli na krystalickou formu podrobením stabilní částicové kompozice obsahující solifenacin nebo jeho sůl a pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli úpravě podporující krystalizaci.
Technické řešení bude dále popsáno podrobně.
-4CZ 23089 Ul
Příklady „soli solifenacinu“ pro použití podle technického řešení zahrnují solifenacin hydrochlorid popsaný v patentovém dokumentu 1, kyselé adiční soli s minerálními kyselinami jako je kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, nebo s organickými kyselinami jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina pro5 pionová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina uhličitá, kyselina pikrová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansuifonová a kyselina glutamová, a kvartémí amoniové soli. Mezi nimi je preferován jako farmaceutický produkt solifenacin sukcinát.
ίο „Solifenacin nebo jeho sůl“ pro použití podle technického řešení je snadno dostupný způsobem popsaným v patentovém dokumentu 1 nebo jiným standardním způsobem.
„Krystal“ nebo „krystalická látka“ solifenacinu nebo jeho soli znamená, v doslovné interpretaci, látku solifenacinu nebo jeho soli s krystalickoustrukturou. Nicméně, podle technického řešení to znamená jinou látku než je „amorfní forma“, která vykazuje významnou degradaci solifenacinu v is průběhu času, když je látka přítomna v množství v rozmezí, ve kterém nemá vliv na stabilitu produktu ve farmaceutickém přípravku. Na druhé straně, „amorfní“ nebo „amorfní forma“ solifenacinu nebo jeho soli podle technického řešení znamená látku s krystalograficky amorfní strukturou. Podle technického řešení to znamená látku jinou než je „krystal“ nebo „kiystalická forma která vykazuje mimořádně malou degradaci solifenacinu v průběhu času, když je látka přítomna 20 v množství nad mezí, která nemá vliv na stabilitu produktu ve farmaceutickém přípravku.
Množství solifenacinu nebo jeho soli pro použití podle technického řešení je obecně vhodně voleno podle typu léčivé látky nebo jejího medicínského použití (indikace), není však konkrétně omezeno pokud jde o jeho terapeuticky účinné množství nebo profylakticky účinné množství. Specificky je denní dávka solifenacinu nebo jeho soli 0,01 mg až 100 mg, s výhodou 0,5 mg až 25 50 mg, ještě výhodněji 0,5 mg až 10 mg, nejvýhodněj i 0,5 mg až 4 mg.
Dále, množství solifenacinu nebo jeho soli zapracované do tablety desintegrující se v ústní dutině podle technického řešení může být jakékoliv, pokud je v jednotkové dávce farmaceutického přípravku obsaženo účinné množství, nicméně s výhodou je 0,001 % hmotn. až 97 % hmotn., výhodněji 0,05 % hmotn. až 50 % hmotn., ještě výhodněji 0,05 % hmotn. až 10 % hmotn., a nejvý30 hodněji 0,05 % hmotn. až 4% hmotn.
„Pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli“ pro použití podle technického řešení znamená pojivo, které může inhibovat degradaci solifenacinu nebo jeho soli v průběhu času, a specificky znamená pojivo, které může inhibovat degradaci solifenacinu nebo jeho soli účinkem inhibice retence amorfní formy. Kromě toho, v případě, kdy je spolu s pojivém pro použití podle 35 technického řešení pro účely zvýšení pojivového účinku použito pojivo, které samotné nemá účinek stabilizace solifenacinu nebo jeho soli, například HPMC nebo PVP, může být použito v množství v rozmezí, které nepřesahuje specifikaci určující stabilitu farmaceutického přípravku, který je cílem technického řešení.
„Účinek inhibice retence amorfní formy“ ve smyslu technického řešení znamená účinek, způso40 bující, že sloučenina obtížně existuje v amorfním stavu a/nebo účinek způsobující, že sloučenina může být snadno transformována z amorfní formy do krystalické formy.
Dále, pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli nebo s účinkem inhibice retence amorfní formy pro použití podle technického řešení je pojivo schopné snížit množství Fl produktů degradace solifenacinu na 0,5 % nebo nižší, výhodněji pojivo schopné snížit množství Fl 45 solifenacinu na 0,4 % nebo nižší. Pojivo má Tg nebo b.t. nižší než 174 °C, s výhodou má Tg nebo
b.t. 0 °C nebo vyšší a nižší než 174 °C, ještě výhodněji má Tg nebo b.t. 0 °C nebo vyšší a nižší než 156 °C, dále ještě výhodněji má Tg nebo b.t. 0 °C nebo vyšší a nižší než 137 °C, a nej výhodněji má Tg nebo b.t. 10 °C nebo vyšší a nižší než 137 °C. Konkrétní typ pojivá není zvlášť omezen, pokud má Tg ve výše uvedeném rozmezí, nicméně jeho výhodné příklady zahrnují látku s 50 ethylenoxidovým řetězcem, hydroxypropy(celulózu, hydroxyethylcelulózu, ethylcelulózu, polyvinylalkohol, kopolymer kyseliny methakrylové, kopolymer aminoalkylmethakrylátu, škrob a maltózu. Z výše uvedených pojiv však, z hlediska procesu výroby, polyvinylalkohol, kopolymer
-5CZ 23089 Ul kyseliny methakrylové, kopolymer aminoalkylmethakrylátu a škrob mají slabou vazebnou sílu, a má se tedy zato, že povlékání částic je obtížné. V souladu s tím je výhodnější látka mající ethylenoxídový řetězec jako PEG, polyethylenoxid nebo blokový kopolymer polyoxyethylen/polyoxypropylen, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza nabo maltóza, ještě výhodnější PEG, 5 blokový kopolymer polyoxyethylen/polyoxypropylen nebo hydroxypropylcelulóza, zvláště výhodně PEG nebo hydroxypropylcelulóza, a nej výhodněji PEG. Pokud jde o molekulovou hmotnost pojivá, stupeň polymerace nebo podobně, pojivo není zvlášť omezeno, pokud může být přidáním pojivá dosaženo inhibování vzniku amorfní fáze solifenacinu nebo jeho soli podle technického řešení. Pokud jde o molekulovou hmotnost, hmotnostně střední molekulová hmotnost je s ίο výhodou v rozmezí 400 až l 000 000, ještě výhodněji je hmotnostně stření molekulová hmotnost 2000 až 200 000. Kromě toho, mohou být použity dva nebo více typů výše popsaných pojív v kombinaci.
Látka s ethylenoxidovým řetězcem, jak je zde uvedena, je jakákoliv látka s ethylenoxidovým řetězcem bez konkrétního omezení. Molekulová hmotnost, stupeň polymerace nebo podobně není 15 zvlášť omezen, pokud je přidáním látky dosaženo účelu inhibování vzniku amorfní fáze solifenacinu nebo jeho soli podle technického řešení. Nicméně, pokud jde o molekulovou hmotnost, molekulová hmotnost je s výhodou v rozmezí střední molekulové hmotnosti 400 až 1 000 000, výhodněji v rozmezí střední molekulové hmotnosti 2000 až 200 000. Látky s ethylenoxidovým řetězcem mohou být použity samotné nebo mohou být použity dvě nebo více látek ve směsi. 20 Podle technického řešení, specifické příklady látky s ethylenoxidovým řetězcem zahrnují PEG, polyethylenoxid, blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen a podobně. Z nich jsou však podle technického řešení preferovány PEG a blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen, zvláště preferován je PEG. Jako PEG je preferován PEG v pevné formě při normální teplotě. Specifické příklady zahrnují Macrogol 4000 (Japonský lékopis, molekulová hmotnost 25 2 6 00 až 3800, obchodní název Macrogol 4000/ Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, a podobně), Macrogol 6000 (Japonský lékopis, molekulová hmotnost 7300 až 9300, obchodní název Macrogol 6000/ Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, a podobně), Macrogol 20000 (Japonský lékopis, molekulová hmotnost 15 000 až 25 000, obchodní název Macrogol 20000/ Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Cor30 poratíon, Lion Corporation, a podobně), polyethylenglykol 8000 (USP/NF, molekulová hmotnost 7000 až 9000, obchodní název Polyethylenglykol 8000/ The Dow Chemical Company, a podobně). Hmotnostně průměrná molekulová hmotnost PEG je s výhodou v rozmezí 400 až 40 000, výhodněji v rozmezí 2000 až 25 000, aještě výhodněji v rozmezí 2000 až 10 000.
Blokový kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen podle technického řešení může být kopo35 lymer propylenoxidu a ethylenoxidu, existují různé typy podle jeho složení, nicméně musí mít složení, pri kterém inhibuje vytváření amorfní fáze solifenacinu nebo jeho soli. Konkrétně může být použit například polyoxyethylen(105)polyoxypropylen(5)glykol a polyoxyethylen(160)polyoxypropylen(30)glykol (obchodní název Pluronic F68) nebo podobně.
Text „směs, ve které jsou spolu rozpuštěny a/nebo suspendovány solifenacin nebo jeho sůl a po40 jívo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli“ v technickém řešení znamená směs, ve které je pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli rozpuštěno spolu s roztokem získaným rozpuštěním solifenacinu nebo jeho soli v rozpouštědle, jako je voda. Ne vždy je však nutné, aby byl v rozpouštědle rozpuštěn všechen solifenacin nebo jeho sůl, a pokud částice obsahující léčivou látku, vhodná pro následné povlečení například pro maskování hořkosti, může být 45 získána ve výsledné směsi, je zahrnuta také takováto směs pro poskytnutí částic získaných za použití směsi v suspendovaném stavu, ve kterém je část solifenacinu nebo jeho soli rozpuštěna.
Kompozice, která „může být získána použitím“ směsi, ve které jsou společně rozpuštěny solifenacin nebo jeho sůl a pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli, podle technického řešení, představuje částice obsahující léčivou látku, vhodné pro povlečení k maskování hořkosti. 50 Její příklady zahrnují kompozici získanou povlékáním jádrových částic například krystalické celulózy stříkáním léčivou látkou ve formě roztoku, kompozici která může být získána nikoliv stříkáním léčivé látky v kapalné formě, ale míšením směsi získané společným rozpuštěním těchto látek s nerozpustnými jádrovými Částicemi a ukládáním léčivé látky pro uspořádání léčivé látky
-6CL 23089 Ul stejnoměrně kolem nerozpustného jádra částice, a podobně. Dále, příklady produktu připraveného způsobem bez použití jádrových částic zahrnují samotný prášek získaný rozprašovacím sušením nebo vymrazovacím sušením roztoku léčivé látky a pojivá, a tento prášek může být použit pro částice obsahující léčivou látku, určené k maskování hořkosti nebo podobně. Z hlediska 5 efektivnosti výroby však je preferována kompozice, která může být získána rozprašovacím poví ékáním jádrových částic se směsí, ve které jsou spolu rozpuštěny solifenacin nebo jeho sůl a pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli.
„Stabilní částicová farmaceutická kompozice“ podle technického řešení představuje částice, které mohou být získány za použití solifenacinu nebo jeho soli nebo podobně, a není konkrétně ome10 zena, pokud to jsou stabilní částice, ve kterých je inhibována degradace v průběhu času. Termín „stabilní“ zde specificky znamená částice, ve kterých je vzniklé množství F1 produktů degradace solifenacinu nebo jeho soli 0,5 % nebo nižší, výhodněji 0,4 % nebo nižší. Dále, v případě, kdy farmaceutickou kompozici podle technického řešení tvoří částice jako například granule, velikost částic části co vé farmaceutické kompozice není konkrétně omezena, pokud je nej delší rozměr 15 2 mm nebo méně. V případě, kdy je zapracována do tablety desintegrující se v ústní dutině, velikost částic není konkrétně omezena pokud není pri jejím užívání pociťována nepříjemná pískovitá chuť, nicméně s výhodou se připravuje s průměrnou velikostí částic 350 pm nebo menší. Výhodnější průměrná velikost částic je 1 až 350 pm, a zvláště výhodná průměrná velikost částic je 20 až 350 pm. Pokud jde o distribuci velikosti částic, ta není konkrétně omezena, pokud jsou 20 tyto částice vhodné pro povlékání, například pro maskování hořkosti, nicméně s výhodou 80 % celkové hmotnosti částic má velikost mezi 1 a 350 pm, výhodněji má 80 % částic velikost mezi 50 a 300 pm, a zvláště výhodně má 80 % částic velikost mezi 100 a 250 pm.
Dále, tvar částicové kompozice podle technického řešení není konkrétně omezen, pokud je ve stavu, kdy může být provedeno povlečení například pro maskování hořkosti, avšak v termínech 25 efektivnosti povlékání je výhodné, jestliže má výhodně sférický tvar, tj. jeho sféricita je s výhodou co nejbližší 1.
V případě kdy částicovou farmaceutickou kompozici podle technického řešení představují granule, přimíšené množství pojivá není konkrétně omezeno, pokud je to množství, které umožňuje povlékání solifenacinem nebo jeho solí a umožňuje dosažení cíle technického řešení. S výhodou 30 však je od 0,01 do 91 % hmotn., výhodněji od 0,5 do 75 % hmotn. celkového množství částicové farmaceutické kompozice. Nejvýhodnější je přimíšené množství pojivá od 5 do 50 hmotn. Kromě toho, přimíšené množství pojivá v případě, kdy farmaceutickou kompozici podle technického řešení představují částice jako například granule, vztažené na 1 hmotnostní díl solifenacinu nebo jeho soli v krystalické formě a v amorfní formě, je s výhodou v poměru v rozmezí od 1 do 35 1 000 % hmotn., výhodněji v poměru v rozmezí od 5 do 500 % hmotn., a ještě výhodněji v poměru v rozmezí od 10 do 100 % hmotn.
Částicová farmaceutická kompozice podle technického řešení je připravena se solifenacinem nebo jeho solí ve stavu roztoku. Nicméně v případě, kdy jsou jádrové částice povlékány stříkáním roztokem solifenacinu, příklady jádrových částic zahrnují chlorid sodný, mikrokrystalickou ce40 lulózu, uhličitan vápenatý, laktózu, maltózu a mannitol, přičemž výhodné příklady zahrnují mikrokrystalickou celulózu, laktózu, mannitol a podobně. Nej výhodnější jsou mikrokrystalická celulóza a laktóza. Podle technického řešení, ze skupiny těchto látek může být použita jedna nebo více látek v kombinaci.
Dále, úprava podporující kiystalizaci, jak je zde uvedena, není konkrétně omezena a může to být 45 jakákoliv úprava podporující krystalizaci, přičemž její příklady zahrnují úpravu zvlhčením, úpravu ozařováním mikrovlnami, úpravu působením ultrazvuku, úpravu nízkofrekvenčním ozařováním, úpravu termoelektronickým ozařováním a podobně. Dále, úprava zvlhčením představuje úpravu, při které se provádí zvlhčení například pri teplotě od 20 do 30 °C a vlhkosti od 60 do 85 % RV po dobu 6 až 24 hodin, a poté sušení při teplotě od 30 do 40 °C a vlhkosti od 30 do 50 40 % RV po dobu 2 až 6 hodin. Úprava ozařováním mikrovlnami obecně není omezena, nicméně mohou být použity mikrovlny například s vlnovou délkou 10 MHz až 25 GHz. Dále, doba úpravy závisí na stupni krystalizace ve výchozím stavu a na zvoleném základním materiálu, nicméně
-7 CZ 23089 Ul úprava se může provádět například 10 sekund až 60 minut. Ozařování se může provádět kontinuálně nebo přerušovaně, a v kterémkoliv časovém bodě po vyrobení částicové kompozice.
Úprava působením ultrazvuku obecně není omezena, nicméně mohou být použity například ultrazvukové vlny o frekvenci od 10 kHz do 600 kHz. Dále, doba úpravy závisí na stupni krystalizace ve výchozím stavu a na zvoleném základním materiálu, nicméně úprava se může provádět například 10 sekund až 24 hodin. Působení se může provádět kontinuálně nebo přerušovaně, a v kterémkoliv časovém bodě po vyrobení Částicové kompozice.
Jako úpravy podporující krystalizaci jsou preferovány úprava zvlhčením, úprava ozařováním mikrovlnami a úprava působením ultrazvuku.
V částicové farmaceutické kompozici podle technického řešení je vhodně použita některá z množství farmaceutických pomocných látek a zapracována do farmaceutického přípravku. Příklady takovéto farmaceutické pomocné látky zahrnují laktózu a podobně. Dále mohou být použity další přísady, v mezích ve kterých nezhoršují předmět technického řešení, a pokud jsou farmaceuticky a farmakologicky přijatelné. Například mohou být použita desintegracní činidla, okyselovací činidla, pěnicí činidla, umělá sladidla, příchuti, lubrikanty, barviva, stabilizátory, pufry, antioxidanty, povrchově aktivní činidla nebo podobně, bez konkrétního omezení. Příklady desintegračního činidla zahrnují kukuřičný Škrob, bramborový škrob, vápenatou sůl karboxymethylcelulózy, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu s nízkým stupněm substituce a podobně. Příklady okyselovacího činidla zahrnují kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu jablečnou a podobně. Příklady pěnotvomých činidel zahrnují například hydrogenuhličitan sodný a podobně. Příklady umělých sladidel zahrnují sacharin sodný, dvoj draselnou sůl kyseliny glycyrrhizinové, aspartam, stévii, somatin a podobně. Příklady příchutí zahrnují citron, limetu, pomeranč, mentol a podobně. Příklady lubrikantů zahrnují stearát horečnatý, stearát vápenatý, estery sacharózy a mastných kyselin, talek, kyselinu stearovou a podobně. Příklady barvi v zahrnují žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, potravinářskou žluť č. 4 a č. 5, potravinářskou červeň č. 3 a č. 102, potravinářskou modř č. 3 a podobně. Příklady pufrů zahrnují kyselinu citrónovou, kyselinu jantarovou, kyselinu filmařovou, kyselinu vinnou, kyselinu askorbovou nebo jejich soli, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, kyselinu aspartovou, alanin, arginin nebo jejich soli, oxid horečnatý, oxid zinečnatý, hydroxid hořečnatý, kyselinu fosforečnou, kyselinu boritou nebo jejich soli. Příklady antioxidantu zahrnují kyselinu askorbovou, dusitan sodný, siričitan sodný, hydrogensíričitan sodný, sodnou sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové, kyselinu erythorbovou, tokoferolacetát, tokoferol, butylhydroxyanisol, dibutylhydroxytoluen, propylgalát a podobně. Příklady povrchově aktivních látek zahrnují laurylsulfát sodný, ester polyoxyethylen sorbitanu a mastné kyseliny (polysorbát 80), polyoxyethylenem ztužený ricinový olej a podobně. Pokud jde o farmaceutickou pomocnou látku, může být některá výše uvedená látka přidána samotná nebo dvě nebo více těchto látek ve vhodném množství.
„Obsah amorfní formy“ v technickém řešení znamená poměr k celkovému množství amorfní formy a krystalické formy solifenacinu nebo jeho soli.
Příklady farmaceutického přípravku za použití výše uvedených částic zahrnují prášek, granule, dražé, tablety, tobolky, tablety desintegrující se v ústní dutině, suchý sirup, a podobně, avšak zvláště výhodné jsou tablety desintegrující se v ústní dutině.
Dále bude popsána tableta desintegrující se v ústní dutině obsahující farmaceutickou kompozici podle technického řešení.
„Tableta desintegrující se v ústní dutině“ v tomto technickém řešení znamená tabletu, která se v případě, že tableta je užita bez vody, v ústní dutině desintegruje v podstatě jen slinami během 2 minut, s výhodou během 1 minuty, výhodněji během 30 sekund, a farmaceutický přípravek podobný tabletě.
Částicová farmaceutická kompozice podle technického řešení může být zapracována do takovéto tablety desintegrující se v ústní dutině, například může být tableta desintegrující se v ústní dutině připravena aplikací částicové farmaceutické kompozice jako léčivé látky ve známé tabletě desintegrující se v ústní dutině popsané ve zveřejněné mezinárodní přihlášce č. 95-20380 (odpovídající
-8CZ 23089 Ul
US patentu 5576014), ve zveřejněné mezinárodní přihlášce č. 2002-92057 (odpovídající US patentové přihlášce 2003/099701), v US patentu 4305502, V US patentu 4371516, v japonském patentu 2807346 (odpovídající US patentu 5466464), JP-A-5-271054 (odpovídající evropskému patentu 553777), JP-A-10-182436 (odpovídající US patentu 5958453), v japonském patentu 3412694 (odpovídající US patentu 5223264) a mezinárodní patentové přihlášce WO 98/02185 (odpovídající US patentu 6287596), za použití základního materiálu tablety desintegrující se v ústní dutině popsaného v některé z těchto publikací, a pomocí způsobu popsaného v některé z těchto publikací. Jako příklad tablety obsahující částicovou farmaceutickou kompozici, desintegrující se v ústní dutině, může být uvedena tableta desintegrující se v ústní dutině popsaná v japonském patentu č. 3412694 (odpovídající US patentu 5223264) a v JP-A-2003-55197, a částicová farmaceutická kompozice podle technického řešení může být zapracována v takovéto tabletě desintegrující se v ústní dutině.
Obecně, tableta desintegrující se v ústní dutině, popsaná výše, patří mezi tablety formového typu, zvlhčovaného typu a standardního typu, a částicová farmaceutická kompozice podle technického řešení může být zapracována do kteréhokoliv typu tablety desintegrující se v ústní dutině. Tableta formového typu, desintegrující se v ústní dutině, se připravuje například naplněním formy roztokem nebo suspenzí takovéto pomocné látky a jejím vysušením, jak je popsáno v japonském patentu č. 2807346 (odpovídající US patentu č. 5466464). Tableta formového typu desintegrující se v ústní dutině, obsahující Částicovou farmaceutickou kompozici podle technického řešení, může být připravena například naplněním blistrového obalu roztokem nebo suspenzí částicovou farmaceutické kompozice podle technického řešení, pomocné látky jako například sacharidu a pojivá jako například želatiny nebo agaru a odstraněním vlhkosti například vymrazovacím sušením, sušením za sníženého tlaku nebo nízkoteplotním sušením. Tablety zvlhčovaného typu, desintegrující se v ústní dutině, se připravuje zvlhčením pomocné látky jako například sacharidu, a tabletováním pri nízkém tlaku a poté sušením jak je popsáno v japonském patentu č. 3069458 (odpovídající US patentu č. 5501861 a US patentu č. 5720974). Částicová farmaceutická kompozice podle technického řešení a pomocná látka jako například sacharid se tedy zvlhčuje malým množstvím vody a alkoholu, a výsledná zvlhčená směs se tvaruje pri nízkém tlaku, a poté se tvarovaná směs vysušuje, čímž může být připravena tableta zvlhčovaného typu desintegrující se v ústní dutině.
Pokud jde o tablety standardního typu, ty se připravují standardním postupem tabletování jak je popsán v mezinárodní patentové přihlášce č. 95-20380 (odpovídající US patentu č. 5576014), v mezinárodní patentové přihlášce č. 2002-92057 (odpovídající US patentové přihlášce č. 2003/099701), JP-A-10-182436 (odpovídající US patentu č. 5958453), JP-A-9-48726, JP-A-819589 (odpovídající US patentu č. 5672364), v japonském patentu č. 2919771, a v japonském patentu č. 3069458 (odpovídající US patentu č. 5501861 a odpovídající US patentu č. 5720974). Pro přípravu tablety standardního typu desintegrující se v ústní dutině, obsahující konkrétní farmaceutickou kompozici podle technického řešení, částicová farmaceutická kompozice podle technického řešení a pomocná látka jako například sacharid se špatnou formo vatě lností se granuluje za použití roztoku nebo suspenze sacharidu s vysokou formovatelností nebo polymeru rozpustného ve vodě, a výsledná granulovaná látka se lisováním tvaruje pro vytvoření lisované látky, nebo se výsledná lisovaná látka podrobí zvlhčení a sušení, přičemž tableta desintegrující se v ústní dutině může být připravena jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce č. 95-20380 (odpovídající US patentu č. 5576014) a v japonském patentu č. 2919771. Dále, pro přípravu tablety standardního typu desintegrující se v ústní dutině, jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce č. 99-47124 (odpovídající US patentu č. 6589554), se částicová farmaceutická kompozice podle technického řešení a pomocná látka jako například krystalický sacharid tvarují lisováním za použití amorfního sacharidu, a výsledná látka se podrobí zvlhčení a sušení, čímž může být připravena tableta desintegrující se v ústní dutině. Dále, pro přípravu standardního typu tablety desintegrující se v ústní dutině, jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce č. 2002-92057 (odpovídající US patentové přihlášce č. 2003/099701), se například směs částicové farmaceutické kompozice podle technického řešení a pomocné látky se sacharidem s bodem tání nižším než má pomocná látka tvaruje lisováním, a výsledná látka se zahřívá pro vytvoření spojení roztavenímztuhnutím sacharidu s nižším bodem tání, čímž může být připravena tableta desintegrující se
-9CZ 23089 Ul ústní dutině. Prostřednictvím zvlhčení a sušení nebo úpravou zahříváním, jak je popsáno výše, muže být zlepšena pevnost takovéto tablety desintegrující se v ústní dutině.
Jako pomocná látka pro použití v tabletě desintegrující se v ústní dutině podle technického řešení mohou být také použity standardní pomocné látky, avšak zvláště výhodně se použije farmaceuticky přijatelný sacharid. Při postupu využívajícím tvarovatelnost sacharidu mohou být použity sacharidy s nízkou formovatelností. Když je použit postup pro zlepšení pevnosti tablety obsahem krystalického/amorfního sacharidu a zvlhčení a sušení, muže být použit krystalický sacharid. Když je použit postup spojení roztavením-ztuhnutím sacharidu, může být navíc ke standardní pomocné látce použit sacharid s vysokým bodem tání.
„Sacharid s nízkou formovatelností“ znamená sacharid, který poskytuje tabletě tvrdost od 0 do 2 kp, jestliže je například 150 mg sacharidu tabletováno při tabletovacím tlaku od 10 do 50 kg/cm2 za použití razníku o průměru 8 mm. „Sacharid s vysokou formovatelností“ znamená sacharid, který při tomtéž postupu poskytuje tabletě tvrdost 2 kp nebo vyšší. Sacharid s nízkou formovatelností je farmaceuticky přijatelný sacharid, jeho příklady mohou zahrnovat laktózu, mannitol, glukózu, sacharózu, xylitol, erythritol a podobně. Tyto sacharidy mohou být použity samotné nebo ve vhodné kombinaci dvou nebo více typů. Sacharid s vysokou formovatelností je farmaceuticky přijatelný sacharid, a jeho příklady mohou zahrnovat maltózu, maltitol, sorbitol, trehalózu a podobně. Také tyto sacharidy mohou být použity samotné nebo ve vhodné kombinaci dvou nebo více typů.
„Krystalický sacharid“ je farmaceuticky přijatelný sacharid, a jeho příklad mohou zahrnovat mannitol, maltitol, erythritol, xylitol a podobně. Tyto sacharidy mohou být použity samotné nebo ve vhodných kombinacích dvou nebo více typů. „Amorfní sacharid“ je farmaceuticky přijatelný sacharid, a jeho příklady mohou zahrnovat laktózu, sacharózu, glukózu, sorbitol, maltózu, trehalózu a podobně. Také tyto sacharidy mohou být použity samotné nebo ve vhodných kombinacích dvou nebo více typů.
Dále, „pomocná látka s bodem tání vyšší než je bod tání sacharidu s nízkým bodem tání“ je farmaceuticky přijatelná pomocná látka, a může být zvolen například z xylitolu, trehalózy, maltózy, sorbitolu, erythritolu, glukózy, sacharózy, maltitolu, mannitolu a podobně. Tyto sacharidy mohou být použity samotné nebo ve vhodných kombinacích dvou nebo více typů. „Sacharid s nízkým bodem tání“ je farmaceuticky akceptovatelný sacharid, a může být zvolen například z xylitolu, trehalózy, maltózy, sorbitolu, erythritolu, glukózy, sacharózy, maltitolu, mannitolu a podobně. Také tyto sacharidy mohou být použity samotné nebo ve vhodných kombinacích dvou nebo více typů. Příkladem pojivá pro tabletu desintegrující se v ústní dutině může být maltitol, kopolyvidon, erythritol a podobně. Také tato pojivá mohou být použita samotná nebo ve vhodných kombinacích dvou nebo více typů.
Jestliže je namísto sacharidu s vysokou formovatelností použit polymer rozpustný ve vodě, je výhodná například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalkohol, prášková arabská guma, želatina, purulan a podobně.
Přimíchané množství pomocné látky pro použití v tabletě desintegrující se v ústní dutině obsahující částicovou farmaceutickou kompozici podle technického řešení je vhodně nastaveno podle přimíchaného množství částicové farmaceutické kompozice podle technického řešení a/nebo velikosti tablety a podobně, nicméně výhodně je od 50 do 1000 mg, výhodněji od 50 do 900 mg a zvláště výhodně od 100 do 800 mg na tabletu.
Dále, přimíchané množství sacharidu s vysokou formovatelností, polymeru rozpustného ve vodě, amorfního sacharidu, nebo sacharidu s nízkým bodem tání není konkrétně omezeno, pokud je vhodně zvoleno a použito v souladu s příslušnými postupy, nicméně s výhodou je od 0,5 do 40 % hmotn., ještě výhodněji od 2 do 30 % hmotn., a zejména od 5 do 20 % hmotn. hmotnosti pomocné látky, nebo je s výhodou od 1 do 20 % hmotn. celkového množství farmaceutického přípravku.
-10 CZ 23089 Ul
Pokud jde o jiné volitelné přísady, jejich přípravu nebo přimíchávané množství nebo podobně, je citován jako součást popisu pro tablety d es integrující se v ústní dutině obsah výše uvedených patentových dokumentů.
Dále, v případě kdy je částicová farmaceutická kompozice podle technického řešení zapracována v tabletě desintegrující se v ústní dutině, může být částicová farmaceutická kompozice zabudována v množství odpovídajícím 0,5 až 90 % hmotn., s výhodou 1 až 80 % hmotn., a ještě výhodněji 5 až 60 % hmotn. celkové hmotnosti tablety desintegrující se v ústní dutině.
Dále bude popsán způsob výroby částicové kompozice podle technického řešení.
Pro získání částicové farmaceutické kompozice podle technického řešení se solifenacin nebo jeho sůl a pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli rozpustí nebo suspenduje prostřednictvím míchání ve vodě nebo ve směsném roztoku, získaném přidáním organického rozpouštědla jako je ethanol do vody, pomocí míchacího přístroje, čímž je připraven roztok léčivé látky. V tom případě může být obsah vody nebo organického rozpouštědla obsaženého v roztoku léčivé látky vhodně nastaven. Jako techniku pulverizace (granulace) roztoku léčivé látky solifenacinu nebo jeho soli je možno uvést například způsob sušením vymrazováním, způsob rozprašovacího sušení, způsob granulace vysokorychlostním mícháním, způsob granulace ve fluidním loži, způsob granulace převalovacím mletím a podobně. Pokud tento způsob umožňuje pulverizaci (granulaci) solifenacinu po jeho rozpuštění, není omezen na žádné konkrétní zařízení ani techniku, nicméně zvláště výhodný je způsob rozprašovacího sušení a způsob granulace ve fluidním loži. Konkrétně, částice vhodné přísady (například (částice) krystalické celulózy, sférické granule přečištěné sacharózy, sférické granule sacharózového škrobu nebo podobně) určené jako jádro se povlékají stříkáním roztoku léčivé látky, čímž může být získána částicová kompozice podle předloženého technického řešení.
Jako zařízení pro použití při povlekání stříkáním je možno uvést například granulátor s fluidním ložem (FLO-I, od společnosti Glatt Co., Ltd.), rozprašovací sušárnu (DL41, od společnosti Yamato Scientific Co. Ltd.) a podobně.
Dále bude popsán způsob výroby tablety desintegrující se v ústní dutině obsahující částicovou farmaceutickou kompozici podle technického řešení.
V případě tablety desintegrující se v ústní dutině popsané v mezinárodní patentové přihlášce č. 95-20380 (odpovídající US patentu č. 5576014), z této citace je možno převzít kroky míšení farmaceutické kompozice podle technického řešení a sacharidu nízkou formovatelností; stříkání výsledné směsi za použití sacharidu s vysokou formovatelností jako pojivá pro provádění povlékání a/nebo granulace; a podrobení výsledného granulovaného materiálu formování lisováním. Dále, pro zvýšení tvrdosti připraveného formovaného materiálu je možno převzít kroky zvlhčení a sušení. „Zvlhčeni“ je určeno zjevnou kritickou relativní vlhkostí obsaženého sacharidu, avšak ten se zvlhčuje obecně na kritickou relativní vlhkost nebo vyšší. Vlhkost je například od 30 do 100% RV, s výhodou od 50 do 90% RV. V tom případě je teplota s výhodou od 15 do 50 °C, ještě výhodněji od 20 do 40 °C. Doba úpravy je od 1 do 36 hodin, s výhodou od 12 do 24 hodin. „Sušení“ není konkrétně omezeno, pokud je to krok spočívající v odstranění vlhkostí absorbované zvlhčením. Například, teplota sušení může být nastavena na 10 až 100 °C, s výhodou 20 až 60 °C, ještě výhodněji 25 až 40 °C, Doba zpracování může být nastavena na 0,5 až 6 hodin, s výhodou 1 až 4 hodiny.
V případě tablety desintegrující se v ústní dutině popsané v mezinárodní patentové přihlášce č. 2002-92057 (odpovídající US patentové přihlášce č. 2003/099701) jsou částicová farmaceutická kompozice podle technického řešení, pomocná látka s vysokým bodem tání a sacharid s nízkým bodem tání smíchány, a výsledná směs je stříkána pro provedení povlečení a/nebo granulace za použití pojivá pro tabletu desintegrující se v ústní dutině, a poté může být granulovaný materiál podroben tvarování lisováním. Pokud jde o podmínky stříkání, například pri použití granulátoru s fluidním ložem (FLO-I, od společnosti Glatt Co., Ltd.) není koncentrace roztoku solifenacinu není omezena, pokud poskytuje viskozitu umožňující dopravu roztoku pomocí čerpadla, nicméně s výhodou je od 0,01 do 30 % hmotn. v termínech obsahu pevné látky. Rychlost stříkání není omezena, pokud může být provedeno rozprašovací stříkání, s výhodou však je od 0,1 do
- 11 CZ 23089 U1 g/min. Teplota stříkání není konkrétně omezena, pokud může být nastavena pro poskytnutí teploty produktu od 10 do 60 °C. Tyto podmínky stříkání jsou různé v závislosti na měřítku výroby a typu zařízení, nejsou však konkrétně omezeny pokud poskytují částicovou kompozici. Dále, v případě, že je kombinována pomocná látka s vysokým bodem táni a sacharid s nízkým 5 bodem tání, může být pro zvýšení tvrdosti připraveného formovaného materiálu přidán krok zahřátí. „Zahřátí“ je určeno bodem tání obsaženého sacharidu s nízkým bodem tání. Obecně však se zahřívání provádí na teplotu, která není nižší než bod tání sacharidu s nízkým bodem tání a je nižší než bod tání pomocné látky s vysokou teplotou tání. Čas úpravy může být nastavena na 0,5 až 120 minut, s výhodou 1 až 60 minut.
to Dále, způsob stabilizace částicové farmaceutické kompozice podle technického řešení a způsob přeměny amorfní formy solifenacinu nebo jeho soli na krystalickou formu v částicové farmaceutické kompozici podle technického řešení může být prováděn pro částicovou kompozici podle technického řešení, za použití výše uvedeného způsobu jak je popsáno výše, za použití úpravy podporující krystaiizaci.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 Obr. 1 představuje výsledky měření rozptylu rentgenového záření pro práškový solifenacin sukcinát v krystalické formě; PEG 8000 (obchodní název Macrogol 6000, od společnosti Sanyo Chemical Industries, Ltd.); rozprašováním sušený produkt se solifenacin sukcinátem připravený za použití PEG 8000; rozprašováním sušený produkt se solifenacin sukcinátem při20 pravený za použití HPMC (obchodní název TC-5E, od společností Shinetsu Chemical Co„ Ltd.);
a rozprašováním sušený produkt se solifenacin sukcinátem připravený za použití polyvinylpyrrolidonu (obchodní název PVP K90, od společnosti BASF, dále označovaný PVP).
Obr. 2 Obr. 2 znázorňuje výsledky měření rozptylu rentgenového záření pro povlečený produkt získaný povlekáním krystalické celulózy (obchodní název Celphere, od společnosti Asahi 25 Chemical lndustry Co., Ltd.) za použití PEG 8000 (obchodní název Macrogol 6000, od společnosti Sanyo Chemical Industries, Ltd.) v příkladu 3; a povlečený produkt získaný za použití HPMC ve srovnávacím příkladu 1.
Obr. 3 Obr. 3 znázorňuje vztah mezi vytvořeným množstvím Fl, což hlavní produkt degradace solifenacinu, a Tg nebo b.t. pojivá použitého v kombinaci po dvouměsíčním skladování (O: bez 30 úpravy zvlhčením, ·: s úpravou zvlhčením).
Příklady provedení technického řešení
Dále bude podrobně popsána farmaceutická kompozice solifenacinu nebo jeho soli podle technického řešení. Technické řešení bude popsáno podrobněji za pomoci příkladů a srovnávacích příkladů, technické řešení však není těmito příklady nijak omezeno.
Příklad 1
Povlečený produkt získaný povlékáním jádrových částic z krystalické celulózy solifenacin sukcinátem za použití hydroxypropylcelulózy (HPC-SL) jako pojivá
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 3,4 dílu hydroxypropylcelulózy (obchodní název HPC-SL, od společnosti Nippon Soda Co., Ltd., dále označována HPC) bylo rozpuštěno mícháním ve směs40 ném roztoku 26,6 dílů vody a 26,6 dílu methanolu za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), Čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy (obchodní název Celphere, od společnosti Asahi Chemical lndustry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza Celphere byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 50 °C, 45 objemovém průtoku vzduchu l,00m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 4,0 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byla získána částicová kompozice podle technického řešení.
- 12 I
CZ 23089 UI
Příklad 2
Částicová kompozice získaná v příkladu 1 byla podrobena úpravě krystalizaci prostřednictvím zvlhčení při 25 °C a 75% RV po dobu 12 hodin, a poté sušení při 30 °C a 40% RV po dobu 3 hodin. Čímž byla získána částicová kompozice podle technického řešení.
Příklad 3
Povlečený produkt získaný povlekáním jádrových částic krystalické celulózy solifenacin sukcinátem za použití PEG 6000 jako pojivá
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 3,4 dílu PEG (obchodní název Macrogol 6000, od společnosti Sanyo Chemical Industries, Ltd.) bylo rozpuštěno mícháním ve směsném roztoku 26,6 dílu vody a 26,6 dílu methanolu za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy Celphere (od společnosti Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza Celphere byla strikáníip povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 50 °C, objemovém průtoku vzduchu 0,97 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 10 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byla získána časticová kompozice podle technického řešení.
Příklad 4
Částicová kompozice získaná v příkladu 3 byla podrobena úpravě krystalizaci prostřednictvím zvlhčení při 25 °C a 75% RV po dobu 12 hodin, a poté sušení při ;30 °C a 40% RV po dobu 3 hodin, čímž byla získána částicová kompozice podle technického řešení.
Příklad 5
Povlečený produkt získaný povlékáním jádrových částic krystalické celulózy solifenacin sukcinátem za použití maltózy jako pojivá
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 3,4 dílu maltózy (obchodní název SunMalto S, od společnosti Sanwa Comstarch Co., Ltd.) bylo rozpuštěno mícháním ve směsném roztoku 26,6 dílu vody a 26,6 dílu methanolu za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy Celphere (od společnosti Asahi Chemical Industry Co„ Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza Celphere byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 60 °C, objemovém průtoku vzduchu 0,98 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 3,0 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byla získána částicová kompozice podle technického řešení.
Příklad 6
Částicová kompozice získaná v příkladu 5 byla podrobena úpravě krystalizaci prostřednictvím zvlhčení při 25 °C a 75% RV po dobu 12 hodin, a poté sušení při 30 °C a 40% RV po dobu 3 hodin, čímž byla získána částicová kompozice podle technického řešení.
Příklad 7
Povlečený produkt získaný povlékáním jádrových částic krystalické celulózy solifenacin sukcinátem za použití hydroxyethylcelulózy (HEC) jako pojivá
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 3,4 dílu hydroxyethylcelulózy (obchodní název HEC SE400, od společnosti Daicel Chemical Industries, Ltd.) bylo rozpuštěno mícháním ve směsném roztoku 26,6 dílu vody a 26,6 dílu methanolu za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy Celphere (od společnosti Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza Celphere byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 60 °C, objemovém průtoku
- 13 CZ 23089 U1 vzduchu 0,98 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 3,0 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byla získána částicová kompozice podle technického řešení.
Příklad 8
Částicová kompozice získaná v příkladu 7 byla podrobena úpravě krystalizací prostřednictvím zvlhčení při 25 °C a 75% RV po dobu 12 hodin, a poté sušení při 30 °C a 40% RV po dobu 3 hodin, čímž byla získána částicová kompozice podle technického řešení.
Příklad 9
Povlečený produkt získaný povlékáním jádrových Částic krystalické celulózy solifenacin sukcinátem za použití kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen (Pluronic) jako pojivá
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 3,4 dílu Pluronic F68 (obchodní název Lutrol F68, od společnosti BASF) bylo rozpuštěno mícháním ve směsném roztoku 26,6 dílu vody a 26,6 dílu methanolu za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy (obchodní název Celphere, od společnosti Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky pří teplotě vháněného vzduchu 54 °C, objemovém průtoku vzduchu 0,94 m3/mm, rychlosti stříkání pojivového roztoku 3,0 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byla získána Částicová kompozice podle technického řešení.
Příklad 10
Povlečený produkt získaný povlékáním krystalické celulózy solifenacin sukcinátem a PEG
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 1 díl PEG (obchodní název Macrogol 6000, od společnosti Sanyo Chemical Industries, Ltd.) bylo rozpuštěno mícháním ve směsném roztoku 16 dílů vody a 16 dílů methanolu za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy (obchodní název Celphere, od společnosti Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza Celphere byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 45 °C, objemovém průtoku vzduchu 1,0 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 2,0 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 2,0 kg/cm2, čímž byla získána částicová kompozice podle technického řešení.
Příklad 11
Povlečený produkt získaný povlékáním krystalické celulózy solifenacin sukcinátem a PEG
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 10 dílů PEG (obchodní název Macrogol 6000, od společnosti Sanyo Chemical Industries, Ltd.) bylo rozpuštěno mícháním ve směsném roztoku 70 dílů vody a 70 dílů methanolu za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy (obchodní název Celphere, od společnosti Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 60 °C, objemovém průtoku vzduchu 1 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 6,5 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byl získán částicový prášek.
Příklad 12
V případě použití jiného složení rozpouštědla - povlečený produkt získaný povlékáním krystalické celulózy solifenacin sukcinátem a PEG
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 3,4 dílu PEG (obchodní název Macrogol 6000, od společnosti Sanyo Chemical Industries, Ltd.) bylo rozpuštěno mícháním v 53,2 dílech vody za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté
- 14CZ 23089 Ul bylo 60 dílů krystalické celulózy (obchodní název Celphere, od společnosti Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 80 °C, objemovém průtoku vzduchu 0,97 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 7,0 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byl získán částicový prášek.
Příklad 13
Povlečený produkt získaný povlékáním krystalické celulózy solifenacin sukcinátem a PEG (obsah léčivé látky 50 %)
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 3,4 dílu PEG (obchodní název Macrogol 6000, od společnosti Sanyo Chemical Industries, Ltd.) bylo rozpuštěno mícháním ve směsném roztoku 26,6 dílu methanolu a 26,6 dílu vody za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy (obchodní název Celphere, od společnosti Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 54 °C, objemovém průtoku vzduchu 0,94 mVmin, rychlosti stříkání pojivového roztoku 3 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byl získán částicový prášek. Dále byl výsledný prášek znovu povlečen dalším roztokem léčivé látky s výše uvedeným složením za použitím stejného zařízení a stejných podmínek, čímž byl získán částicový prášek s vyšším obsahem léčivé látky (obsah léčivé látky 50 %).
Srovnávací příklad 1
Povlečený produkt získaný povlékáním jádrových Částic krystalické celulózy solifenacin sukcinátem za použití hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC)jako pojivá
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 3,4 dílu hydroxypropyl-methylcelulózy 2910 (obchodní název TC-5E, od společnosti Shinetsu Chemical Co., Ltd., dále označované HPMC) bylo rozpuštěno mícháním ve směsném roztoku 26,6 dílu vody a 26,6 dílu methanolu za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy (obchodní název Celphere, od společnosti Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza Celphere byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 50 °C, objemovém průtoku vzduchu 0,94 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 7,0 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byla získána částicová kompozice.
Srovnávací příklad 2
Částicová kompozice získaná ve srovnávacím příkladu 1 byla podrobena úpravě krystalizací prostřednictvím zvlhčení při 25 °C a 75% RV po dobu 12 hodin, a poté sušení při 30 °C a 40% RV po dobu 3 hodin, čímž byla získána částicová kompozice.
Srovnávací příklad 3
Povlečený produkt získaný povlékáním jádrových částic z krystalické celulózy solifenacin sukcinátem za použití PVP jako pojivá
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 3,4 dílu polyvinylpyrTolidonu (obchodní název PVP K90, od společnosti BASF, dále označovaný PVP) bylo rozpuštěno mícháním ve směsném roztoku 26,6 dílu vody a 26,6 dílu methanolu za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy Celphere (od společnosti Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza Celphere byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 50 °C, objemovém průtoku vzduchu 0,97 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 6 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byla získána částicová kompozice.
- 15CZ 23089 Ul
Srovnávací příklad 4
Částicová kompozice získaná ve srovnávacím příkladu 3 byla podrobena úpravě krystalizací prostřednictvím zvlhčení při 25 °C a 75% RV po dobu 12 hodin, a poté sušení pri 30 °C a 40% RV po dobu 3 hodin, čímž byla získána částicová kompozice.
Srovnávací příklad 5
Povlečený produkt získaný povlekáním jádrových částic z krystalické celulózy solifenacin sukcinátem za použití methylcelulózy jako pojivá
Deset dílů solifenacin sukcinátu a 3,4 dílu methylcelulózy (obchodní název Metolose SM100, od společnosti Shinetsu Chemical Co., Ltd., dále označované MC) bylo rozpuštěno mícháním ve směsném roztoku 53,2 dílů vody a 53,2 dílů methanolu za použití míchacího přístroje (MGM-66, od společnosti SHIBATA), čímž byl připraven roztok léčivé látky. Poté bylo 60 dílů krystalické celulózy Celphere (od společnosti Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) uvedeno do granulátoru s fluidním ložem (FLO-1, od společnosti Glatt Co., Ltd.), a krystalická celulóza Celphere byla stříkáním povlečena roztokem léčivé látky při teplotě vháněného vzduchu 55 °C, objemovém průtoku vzduchu 0,97 m3/min, rychlosti stříkání pojivového roztoku 5 g/min, a tlaku vháněného vzduchu 3,0 kg/cm2, čímž byla získána částicová kompozice.
Srovnávací příklad 6
Částicová kompozice získaná ve srovnávacím příkladu 5 byla podrobena úpravě krystalizací prostřednictvím zvlhčení při 25 °C a 75% RV po dobu 12 hodin, a poté sušení pri 30 °C a 40% RV po dobu 3 hodin, Čímž byla získána částicová kompozice.
Příklady experimentů <Výsledky měření rozptylu rentgenového záření>
Nejprve byla vyhodnocena interakce mezi léčivou látkou a polymery.
Výsledky měření rozptylu rentgenového záření práškových, rozprašováním sušených produktů obsahujících PEG a léčivou látku, použité v příkladech, a HPMC nebo PVP a léčivou látku, použité ve srovnávacích příkladech (za použití zařízení R1NT 1400: zářivka: Cu, napětí: 40 kV, proud: 40 mA, rychlost skenování: 3000°/min (Rigaku. Denki Co.)) jsou znázorněny na obr. 1. Jako kontrolní výsledky jsou zároveň znázorněny výsledky pro samotný solifenacin sukcinát v krystalické formě a PEG. Všechny produkty připravené za použití PEG ilustrované na příkladech vykazují píky solifenacin sukcinátu v krystalické formě, potvrzující, že léčivá látka v prášku existuje v krystalické formě. Naproti tomu, vzorky znázorněné ve srovnávacích příkladech vykazují kruhový vzor, indikující, že léčivá látka existuje v amorfním stavu.
Dále, na obr. 2 jsou znázorněny výsledky měření rozptylu rentgenového záření povlečeného produktu získaného povlékáním krystalické celulózy Celphere polyethylenglykolem PEG v příkladu 3 a povlečeného produktu získaného za použití HPMC ve srovnávacím příkladu 1 (za použití zařízení RINT 2000: zářivka: Cu, napětí: 50 kV, proud: 300 mA, rychlost skenování: 60 000°/min (Rigaku. Denki Co.)). Jak je znázorněno na výkrese, rovněž v povlečených produktech bylo potvrzeno, že vzorek za použití PEG vykazuje píky krystalů solifenacinu.
<Výsledky předběžného testu stability>
Výsledky předběžného testu stability pro tyto částicové kompozice jsou uvedeny v tabulkách 1 a
2. Byla provedena série měření množství produktů degradace poté, co byly kompozice po určitou dobu skladovány, pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie, a je znázorněna nejvyšší zjištěná hodnota z příslušných množství produktů degradace (tj. množství hlavního produktu degradece Fl). V testech za tvrdých podmínek 40 °C a 75% RV, v případě použití HPMC znázorněném ve srovnávacím příkladu 1, když nebyla provedena úprava zvlhčením, byl pozorován produkt degradace v množství 0,34 % již v průběhu 2 měsíců, což je 8 násobek koncentrace
- 16CZ 23089 LU
0,04 % na začátku skladování. Dále, v případě použití PVP znázorněném ve srovnávacím příkladu 3, když nebyla provedena úprava zvlhčením, byl pozorován produkt degradace v množství 0,53 % v průběhu 2 měsíců, což přesahuje standard 0,4 %. Dále, v případě použití MC znázorněném ve srovnávacím příkladu 5, když nebyla provedena úprava zvlhčením, byl pozorován produkt degradace v množství 0,74 % již v průběhu 2 měsíců, což je 12 násobek koncentrace 0,06 % na začátku skladování. Rovněž v případě, kdy byla provedena úprava zvlhčením podporující krystalizaci, je množství produktů degradace ve všech srovnávacích příkladech 2, 4 a 6 je vyšší než v kterémkoliv z příkladů. V případě použití HPMC byl pozorován produkt degradace v množství 0,92 % již v průběhu 2 měsíců, což je 13 násobek koncentrace 0,07 % na začátku skladování. Dále, v případě použití MC byl pozorován produkt degradace v množství 11,75 % již v průběhu 2 měsíců, což je 11 násobek koncentrace 1,09 % na začátku skladování.
Na druhé straně, pokud jde o příklady 1 až 7, bez ohledu na to, zda byla provedena úprava zvlhčením či nikoliv, množství produktu degradace po 2 měsících bylo 0,2 % nebo nižší, a absolutní hodnoty byly malé, 2 až 390krát nižší než u srovnávacích příkladů. Dále bylo zjištěno, že solifenacin v některých farmaceutických přípravcích je stabilní v průběhu času, protože stupeň jeho přeměny byl nízký. Na druhé straně, bylo zjištěno, že zde produkt degradace nepři bývá a solifenacin je stabilní v případě provedení úpravy zvlhčením podporující krystalizaci, jak je znázorněno v příkladech 2, 4, 6 a 8.
Hodnoty Tg (nemají-li Tg, hodnoty b.t.) pojiv přitom použitých jsou uvedeny v tabulce 3, a lineární regresí byl zkoumán vztah mezi vytvořeným množstvím hlavního produktu degradace (F1 (%)) v průběhu 2 měsíců a Tg (°C). Výsledkem byl, jak je znázorněno na obr, 3, korelační koeficient (R2) 0,73 v případě, kdy nebylo prováděno zvlhčení a sušení, a 0,60 v případě, kdy bylo prováděno zvlhčení a sušení, což ukázalo příznivou pozitivní korelaci.
Jak je popsáno výše, je zřejmé, že termodynamické parametry přísady použité v kombinaci představují převládající faktory pro stabilitu solifenacinu ve farmaceutickém přípravku. Tento jev je důsledkem fluidity, to znamená, že teploty skelného přechodu Tg pojivá, jak je popsáno výše, a má se zato, že čím vyšší je Tg, tím snadněji existuje amorfní forma kontinuálně ve farmaceutickém přípravku v amorfním stavu, čímž je snadněji vyvolána degradace produktu.
Výsledky předběžného testu stability částicových kompozicí se solifenacin sukcinátem
Podmínky skladování: 40 °C a 75% RV, těsně uzavřeno
Balení: lahvička z HDPE s kovovým uzávěrem
Testováno: příslušné látky (množství vzniklého hlavního produktu degradace F1 (%))
Tabulka 1
Obal HDPE* láhev s kovovým uzávěrem
Příklad 1 Příklad 3 Příklad 5 Příklad 7 Srov. příklad 1 Srov. příklad 3 Srov. příklad 5
Začátek skladování 0,08 0,03 NZ 0,04 ! 0,04 0,46 0,06
1 měsíc 0,18 0,04 0,10 0,05 0,20 0,46 0,39
[ 2 měsíce 0,19 0,04 0,15 NT 0,34 0,53 0,74
-17 CZ 23089 Ul
Obal HDPE* láhev s kovovým uzávěrem l 1 .....................................1
Příklad 10 Příklad 11 Příklad 12 i Příklad 13 1 .. 1
Začátek skladování NZ 0,02 NZ NZ
í 1 měsíc 0,09 0,04 0,03 0,04
í ...... : 2 měsíce 0,10 0,04 0,04 0,06
*HDPE: vysokohustotní polyethylen
NZ: nezjištěno, NT: netestováno
Výsledky předběžného testu stability Částicových kompozicí se solifenacín sukcinátem 5 podrobených úpravě zvlhčením
Podmínky skladování: 40 °C a 75% RV, těsně uzavřeno
Balení: lahvička z HDPE s kovovým uzávěrem
Testováno: příslušné látky (množství vzniklého hlavního produktu degradace F1 (%))
Tabulka 2
[Obal HDPE* láhev s kovovým uzávěrem
........ .......... ' Příklad 2 Příklad 4 Příklad 6 Příklad 8 Srov. ; příklad 2 Srov. příklad 4 Srov. příklad 6
; Začátek skladování 0,09 0,03 0,03 0,02 0,07 0,23 1,09
1 měsíc 0,10 0,03 0,09 0,03 0,70 0,40 12,16
L· . , í 2 mesice 1 0,10 0,04 0,10 0,03 0,92 0,40 11,75
Teploty skelného přechodu Tg (°C) poj i v
Tabulka 3
! Macrogol 6000 *,** Maltóza*, ** HPC*** HEC*** EC*** pvp*** HPMC** * MC*,***
!Tg (°C) 60 102 130 137 (135-140) 157 (152-162) 174 240 298 (290-305)
, *: Použit bod tání (b.t.; °C) jako alternativa ; ♦*: Zdroj: lyakuhin Tenkabutsu Handbook Yakuji Nippo, Ltd., zvěř. 10. října 2001 ***: Zdroj: Kobunshi Jiten Maruzen Co., Ltd., zvěř. 20, září, 1993
Průmyslová využitelnost
Charakteristické znaky technického řešení spočívají v tom, že může být vyrobena stabilní Částicová farmaceutická kompozice za použití specifického pojivá v částicové farmaceutické kompozici obsahující solifenacín nebo jeho sůl, a že umožňuje poskytnout v průběhu času stabilnější částicovou farmaceutickou kompozici provedením úpravy podporující krystalizaci, jako napří20 klad zvlhčením a sušením pokud je třeba, což má ve výrobě značný vliv. Použití částicové farmaceutické kompozice podle technického řešení je užitečné jako technika, která může poskytnout různé stabilní farmaceutické přípravky solifenacinu nebo jeho soli, jejichž vyvinutí jakožto vyni
- 18 CZ 23089 Ul kajícího farmaceutického produktu pro časté močení nebo močovou ínkontinenci bylo požadováno.

Claims (7)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    1. Stabilní částicová farmaceutická kompozice, zahrnující solifenacin nebo jeho sůl a pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli, vyznačující se tím, že pojivém je pojivo s teplotou skelného přechodu nebo bodem tání nižším než 174 °C a pojivém je jedna nebo více látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, polyethylenoxidu, blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, ethylcelulózy, kopolymeru kyseliny methakrylové, kopolymeru aminoalkylmethakrylátu, maltózy a polyvinyl alkoholu.
  2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že pojivém je jedna nebo více látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy a maltózy.
  3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že pojivém je jedna nebo více látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen, hydroxypropylcelulózy.
  4. 4. Směs pro přípravu stabilní částicové farmaceutické kompozice solifenacinu nebo jeho soli jak je definována v nárocích 1 až 3, obsahující rozpuštěný a/nebo suspendovaný solifenacin nebo jeho soli a pojivo s účinkem stabilizace solifenacinu nebo jeho soli, vyznačující se tím, že pojivo je jedna nebo více polymemích látek s teplotou skelného přechodu nebo bodem tání nižším než 174 °C, zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, polyethylenoxidu, blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, ethylcelulózy, kopolymeru kyseliny methakrylové, kopolymeru aminoalkylmethakrylátu, maltózy a polyvinyl alkoholu.
  5. 5. Směs podle nároku 4, vyznačující se tím, že pojivém je jedna nebo více látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, blokového kopolymeru polyoxyethylenpolyoxypropylen, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy a maltózy.
  6. 6. Směs podle nároku 4, vyznačující se tím, že pojivém je jedna nebo více látek zvolených ze skupiny sestávající z polyethylenglykolu, blokového kopolymeru polyoxyethylenpolyoxypropylen, hydroxypropylcelulózy.
  7. 7. Tableta desintegrující se v ústní dutině, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou kompozici podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3.
CZ201124173U 2004-12-27 2005-12-26 Stabilní granulovaná farmaceutická kompozice solifenacinu nebo jeho soli CZ23089U1 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63838804P 2004-12-27 2004-12-27
JP2005085968 2005-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ23089U1 true CZ23089U1 (cs) 2011-12-19

Family

ID=40283425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ201124173U CZ23089U1 (cs) 2004-12-27 2005-12-26 Stabilní granulovaná farmaceutická kompozice solifenacinu nebo jeho soli

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JP4636445B2 (cs)
BG (1) BG1677U1 (cs)
BR (1) BRPI0519270A2 (cs)
CZ (1) CZ23089U1 (cs)
ES (1) ES2387571T3 (cs)
IL (1) IL183877A0 (cs)
MX (1) MX2007007911A (cs)
RU (1) RU2397767C2 (cs)
SK (1) SK6196Y1 (cs)
TW (1) TW200635590A (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140303254A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-09 InnoPharma Licensing LLC Process Of Manufacturing A Stable, Ready To Use Infusion Bag For An Oxidation Sensitive Formulation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
IL165370A0 (en) * 2002-06-07 2006-01-15 Astellas Pharma Inc Therapeutic agent for overactive bladder
JP4523265B2 (ja) * 2002-11-13 2010-08-11 旭化成ファーマ株式会社 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤

Also Published As

Publication number Publication date
SK6196Y1 (sk) 2012-08-06
RU2007128815A (ru) 2009-02-10
BG1677U1 (bg) 2013-04-30
BRPI0519270A2 (pt) 2009-01-06
JPWO2006070735A1 (ja) 2008-06-12
ES2387571T3 (es) 2012-09-26
JP4636445B2 (ja) 2011-02-23
IL183877A0 (en) 2007-10-31
SK50212011U1 (sk) 2012-01-04
MX2007007911A (es) 2007-08-20
TW200635590A (en) 2006-10-16
RU2397767C2 (ru) 2010-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1832288B1 (en) Stable granular pharmaceutical composition of solifenacin or its salt
JP5053865B2 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
KR101836467B1 (ko) 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물
EP3086781B1 (en) Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin
US20090311321A1 (en) Oral disintegrating tablet having masked bitter taste and method for production thereof
JP4707073B2 (ja) アトルバスタチン経口投与用粒子状医薬組成物
JP5534004B2 (ja) 口腔内崩壊錠
EP2368544A1 (en) Orally rapidly disintegrating tablet, and process for producing same
EP2891493A1 (en) Orally administered medical composition
BRPI0620185A2 (pt) formulaÇço farmacÊutica, tabletes, e, processo para a preparaÇço de uma formulaÇço farmacÊutica
EP3437646A1 (en) Oral preparation having exceptional elutability
EP3549585B1 (en) Orally disintegrating tablet of edoxaban tosylate hydrate
EP2591774B1 (en) Orally disintegrating tablet
WO2013155054A1 (en) Compositions and methods for treating cough
KR20140130736A (ko) 속붕괴성 정제
US20230149302A1 (en) Stable solid fingolimod dosage forms
KR102090135B1 (ko) 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강 붕해정 및 이의 제조방법
CZ23089U1 (cs) Stabilní granulovaná farmaceutická kompozice solifenacinu nebo jeho soli
WO2012042951A1 (ja) アトルバスタチン含有医薬錠剤
TW201021832A (en) Pharmaceutical composition for oral administration
EP2848260B1 (en) Novel formulations of thiocolchicoside
JP2023502209A (ja) アピキサバンの口腔内崩壊性医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20111219

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20120213

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20121109

MK1K Utility model expired

Effective date: 20151226