KR20140130736A - 속붕괴성 정제 - Google Patents

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아츠시 마에다
스미에 가시하라
가츠토 오타케
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

약물의 특성에 기초하는 원하는 기능을 부여한 약물 함유 입자를 함유하는 정제이어도, 그의 기능에 영향을 미치는 경우가 있는 제제화 공정을 거쳐도, 당해 기능을 충분히 발현하는 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정), 및 그의 제조 방법을 제공한다. 상기 속붕괴성 정제는 약물, 및 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리하여 얻어진다.

Description

속붕괴성 정제{RAPIDLY DISINTEGRATING TABLET}
본 발명은 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 다공성 구조를 갖는 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 다공성 구조를 갖는 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)의 제조 방법에 관한 것이다.
의약품 제제를 제공할 때, 온도 또는 습도에 불안정한 약물이나, 쓴맛을 갖는 약물, 서방성 부여가 필요한 약물 등, 약물의 특성에 따라, 어느 종류의 기능을 부여한 약물 함유 입자를 함유하는 의약품 제제의 개발이 요구되는 경우가 많이 있다.
의약품 제제 중에서도 정제는 환자의 복용 컴플리언스 상, 최적인 제형의 하나로서 의료 현장에 널리 제공되고 있다.
한편, 1980년대에 행하여진 일본 후생성 후생 과학 연구 실버 사이언스 연구에 의하면, 「고령자에게 투여 최적인 신규 제제 및 신규 포장 용기의 작성 연구」 (도쿄 여자 의대, 스기하라 마사야스씨 외)라는 보고가 행하여졌다(약사일보 1989년 8월22일 발행; 비특허문헌 1). 예를 들어, 신규 제제로서, a)구강 용해형 제제, b)페이스트 형상 제제, c)젤리 형상 제제를 들 수 있고, 그 중에서도 구강 용해형 제제 및 페이스트 형상 제제는 그의 복용의 용이함, 안정성에서 또한 고령자에 있어서 복용이 용이한 제제로 여겨지고 있다.
구강 내 붕괴정은 삼키는 능력이 저하된 환자에 적합한 제형이며, 물의 섭취에 제한이 있는 질환이나, 취침 전이나 외출시 등 물 없이 먹는 것도 가능한 편리성이 높은 제형으로서 널리 알려져 있다.
구강 내 붕괴정에 관한 제제 기술로서는 성형성이 낮은 당류에, 성형성이 높은 당류를 결합제로서 분무하고, 피복 및/또는 조립하여 이루어지는 조립물을 포함하는 구강 내 붕괴정에 관한 발명이 보고되어 있다(특허문헌 1).
또한, 공급 재료의 유동성 불량이나, 가압 시에 재료가 가압 부재에 부착하는 등의 장애가 발생한다고 하는 제조상의 문제를 개선하기 위해서, 약제, 수용성 결합제 및 수용성 부형제를 포함하는 건조 상태의 정제 재료를 정제의 형태로 하여, 그 형태를 유지가능한 경도로 하기 위하여 최저 필요한 낮은 압력에서 가압 성형하는 타정 공정과, 타정 공정으로 성형된 정제에 흡습시키기 위한 가습 공정과, 가습 공정으로 가습된 정제를 건조시키는 건조 공정을 구비하는 것을 특징으로 하는 속 용해성 정제의 제조 방법에 관한 발명이 보고되어 있다(특허문헌 2).
또한, 약물, 당류, 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하여 이루어지는 조성물에 있어서, 해당 조성물을 저압 타정 후에, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 용융하는 온도 조건 하에 승온시킴으로써, 폴리에틸렌 글리콜이 약물 및 당류 사이에 입자간 가교를 형성함으로써, 다공성 구조를 갖는 구강 내 붕괴정에 관한 발명이 보고되어 있다(특허문헌 3).
또한, 구강 내에서의 붕괴 시간을 연장하지 않고, 정제 강도를 높이고, 마멸 손상도를 개선하기 위해서, 약물, 희석제, 및 약물과 희석제보다 상대적으로 융점이 낮은 당류를 함유하여 이루어지고, 융점이 낮은 당류가 정제 중에 균일하게 배합되어, 약물 및/또는 희석제 입자 간에, 융점이 낮은 당류의 용융 고형화물에 의한 가교를 형성하여 이루어지는 구강 내 속붕괴성 정제에 관한 발명(특허문헌 4), 생리 활성 물질 및 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머를 함유하는 구강 내 붕괴정에 관한 발명(특허문헌 5), 신속한 붕괴성, 및 충분한 정제 강도를 갖는 속붕괴성 정제를 제조하기 위해서, (1)유효 성분과, 아크릴 공중합체와, 적어도 1종의 약리학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하는 공정, (2)공정(1)에서 얻어진 혼합물을 압축 성형하는 공정, 및 (3)공정(2)에서 얻어진 압축 성형물을 50 내지 100℃의 온도 조건 하에서 일정 시간 보온하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 속붕괴성 정제의 제조 방법에 관한 발명(특허문헌 6), 분말 형태의 성분이 가압 액화 가스 또는 가스 혼합물과 접촉되고, 균일화되어, 가압화로 성형틀에 도입되어, 감압되는 것을 특징으로 하는 속붕괴성 정제의 제조 방법에 관한 발명(특허문헌 7), 활성 성분, 첨가제, 및 초임계 유체 가용성 물질을 포함하는 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계와, 상기 정제를 초임계 유체와 접촉시켜서 초임계 유체 가용성 물질을 추출하고, 정제 중에 미세 공극을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 구강 내 속붕괴정에 관한 발명(특허문헌 8) 등이 보고되어 있다.
그러나, 유통 공정에서의 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)의 깨짐 절결은 여전히 과제가 되고 있어, 가일층 기술의 개선이 필요하다. 또한, 기능성 입자가 원래 갖는 기능을 유지하고, 게다가 제제 취급상 충분한 제제 경도를 가지며, 또한 신속한 붕괴성을 갖는 정제(속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정))를 제공하기 위해서는 가일층 기술의 개선이 필요하다.
또한, 가열 처리나 가습 처리는 약물이 분해할 우려가 있는 점에서, 약물의 안정성에 영향을 주지 않는 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)의 제조 방법을 제공하기 위해서, 가일층 기술의 개선이 필요하다.
국제 공개 제WO95/20380호 팸플릿 일본 특허 제2919771호 공보 일본 특허 공개 평11-33084호 공보 일본 특허 공개 제2004-292457호 공보 일본 특허 공개 제2006-76971호 공보 국제 공개 제WO2006/070845호 팸플릿 일본 특허 공개 제2007-516977호 공보 일본 특허 공표 제2012-509315호 공보
「고령자에 투여 최적인 신규 제제 및 신규 포장 용기의 작성 연구」도쿄 여자 의대, 스기하라 마사야스씨 외, 약사일보, 1989년 8월22일 발행
본 발명의 과제는 정제의 깨짐 절결을 개선한 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)를 제공하는 데 있다.
또한 본 발명의 과제는 가습 처리나 가온 처리에 불안정한 약물에도 적용 가능한 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)를 제공하는 데 있다. 또한, 본 발명의 과제는 약물의 특성에 기초하는 원하는 기능을 부여한 약물 함유 입자(이하, 기능성 입자라 약칭하기도 함)를 함유하는 정제이어도, 제제화 공정(제제 설계상, 고온이나 고습에서 처리될 경우도 있고, 기능성 약물 함유 입자의 기능에 영향을 초래하는 경우도 있음)을 거쳐도, 당해 기능을 충분히 발현하는, 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 과제는 가습 처리나 가온 처리에 불안정한 약물에도 적용 가능한 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)의 제조 방법을 제공하는 데 있다. 또한, 본 발명의 다른 과제는 약물의 특성에 기초하는 원하는 기능을 부여한 약물 함유 입자를 함유하는 정제이어도, 제제화 공정(제제 설계상, 고온이나 고습에서 처리될 경우도 있고, 약물이 분해할 우려, 또는 기능성 약물 함유 입자의 기능에 영향을 초래하는 경우도 있음)을 거쳐도, 약물 자체 안정된, 또는 기능성 입자의 당해 기능을 충분히 발현하는, 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
이러한 상황 하에, 발명자들은 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리한 바, 융점 또는 유리 전이 온도가 강하하는 물질이 존재하고, 당해 물질이 성분과 성분과의 공극에, 소위 「입자간」 가교를 구축함으로써, 결합제로서 기능하는 것을 알았다.
또한, 온화한 처리 조건에서 제조가 가능한 점에서, 이리하여 얻어진 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)는 정제 중에 온도 또는 습도에 불안정한 약물이 포함되거나, 또는 기능성 입자(예를 들어, 난용성 약물을 포함하는 고체 분산체 입자, 쓴맛 마스킹 입자, 서방성 입자 등)가 포함되는 경우, 해당 안정성이나 원하는 기능을 충분히 유지하고, 게다가 다공성 구조를 갖는 점에서, 제제 취급상 충분한 정제 경도를 갖고, 또한 신속한 붕괴성을 갖는 정제(속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정))를 제공할 수 있는 것이라고 생각하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
[1]약물, 및 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을 함유하고, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리하여 얻어지는 속붕괴성 정제,
[2]초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 융점 또는 유리 전이 온도가 강하하는 물질인, [1]에 기재된 속붕괴성 정제,
[3]초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 비닐 피롤리돈·아세트산 비닐 공중합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 포비돈, 포비돈/아세트산 비닐 수지 프리믹스 제제, 메타크릴산 코폴리머 LD, 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머/폴리비닐 알코올 프리믹스 제제, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67) 글리콜, 매크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(40), 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 메타크릴산 코폴리머 L, 건조 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산 에틸·메타크릴산 메틸 코폴리머 분산액, 에틸 셀룰로오스, 메틸 메타크릴레이트·디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 카르보머, 및 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [1] 또는 [2]의 속붕괴성 정제,
[4]초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 정제의 중량에 대하여 0.1중량％ 이상 50중량％ 이하인, [1] 내지 [3] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제,
[5]가소제를 더 포함하는 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제,
[6]붕괴제를 더 포함하는 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제,
[7]정제 경도가 20N 이상인, [1] 내지 [6] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제,
[8]낙하 시험에 의한 파손 정제수의 비율이 5％ 이하인, [1] 내지 [7] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제,
[9]속붕괴성 정제가 구강 내 붕괴정인, [1] 내지 [8] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제,
[10]구강 내 붕괴 시간이 120초 이내인, [9]의 속붕괴성 정제,
[11]약물이 온도 또는 습도에 불안정한 약물 및/또는 기능성 입자를 구성하는, [1] 내지 [10] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제,
[12]기능성 입자가, 난용성 약물을 포함하는 고체 분산체 입자, 쓴맛 마스킹 입자, 및 서방성 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자인, [11]의 속붕괴성 정제,
[13](1)약물과, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을 혼합하는 공정,
(2)(1)의 혼합물을 압축 성형하여 정제를 제조하는 공정, 및
(3)(2)의 정제를 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리하는 공정
을 포함하는, 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[14]초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 융점 또는 유리 전이 온도가 강하하는 물질인, [13]의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[15]초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 비닐 피롤리돈·아세트산 비닐 공중합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 포비돈, 포비돈/아세트산 비닐 수지 프리믹스 제제, 메타크릴산 코폴리머 LD, 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머/폴리비닐 알코올 프리믹스 제제, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67) 글리콜, 매크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(40), 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 메타크릴산 코폴리머 L, 건조 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산 에틸·메타크릴산 메틸 코폴리머 분산액, 에틸 셀룰로오스, 메틸 메타크릴레이트·디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 및 카르보머로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [13] 또는 [14]의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[16]초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 정제의 중량에 대하여 0.1중량％ 이상 50중량％ 이하인, [13] 내지 [15] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[17]가소제를 더 포함하는 [13] 내지 [16] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[18]붕괴제를 더 포함하는 [13] 내지 [17] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[19]정제 경도가 20N 이상인, [13] 내지 [18] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[20]속붕괴성 정제가 구강 내 붕괴정인, [13] 내지 [19] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[21]구강 내 붕괴 시간이 120초 이내인, [20]의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[22]약물이 온도 또는 습도에 불안정한 약물 및/또는 기능성 입자를 구성하는, [13] 내지 [21] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[23]기능성 입자가, 난용성 약물을 포함하는 고체 분산체 입자, 쓴맛 마스킹 입자, 및 서방성 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자인, [22]의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[24]0.1MPa 이상 50MPa 이하, 또한 -40℃ 이상 100℃ 이하의 이산화 탄소로 처리하는 것을 포함하는, [13] 내지 [23] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제의 제조 방법,
[25]기체 이산화탄소에 의해 처리한, [13] 내지 [24] 중 어느 한 항의 속붕괴성 정제의 제조 방법
에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 깨짐 절결을 개선한 내파손성을 갖고, 또한 구강 내에서 속붕괴성을 갖는 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)의 제공이 가능하다. 또한, 예를 들어, 실온 정도의 온화한 조건에서의 처리가 가능한 점에서, 온도 또는 습도에 불안정한 약물이나, 난용성 약물을 포함하는 고체 분산체 입자, 쓴맛 마스킹 입자, 서방성 입자 등이 포함되는 경우, 해당 안정성이나 원하는 기능을 충분히 유지한 뒤에, 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)의 제공이 가능하다.
이하, 본 발명의 실시 형태에 대해서 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「초임계(상태)」란, 압력, 온도가 모두 임계점을 초과한 비응축성 고밀도 유체를 의미한다.
또한, 「아임계(상태)」란, 압력, 온도 중 어느 한쪽만 임계점을 초과한 상태를 의미한다. 임계점은 예를 들어, J. W. Tom 및 P. G. Debenedetti에 의한 "Particle Formation with Supercritical Fluids-A Review", 저널 오브 에어로졸 사이언스(J. Aerosol Sci.), 22(5), 555-584 페이지, 1991년의 도 1에 상세하게 기재된 것을 말한다.
또한, 압력, 온도가 모두 임계점을 초과하지 않고 액화한 상태를 「액체」라고 칭한다.
또한, 압력, 온도가 모두 임계점을 초과하지 않고 기화한 상태를 「기체」라고 칭한다.
구체적으로는, 초임계 상태에 있는 이산화 탄소란, 임계압 약 7.38메가 파스칼(MPa), 임계 온도 약 304.1켈빈(K)을 모두 초과한 상태이다. 구체적으로는, 고체 상태 이외의 것이다. 예를 들어, 액체 이산화 탄소, 기체 이산화 탄소, 초임계 이산화 탄소를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「제제 취급상 충분한 정제 경도」 또는 「우수한 정제 경도」란, 정제가 유통 공정에서 파손되지 않을 정도라면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 커버 시트로부터 제제를 압출하여 취출하는 것이 가능한 강도의 기준으로서, 정제의 세로 방향 경도를 들 수 있다. 그 경도는 정제의 크기, 형상에 따라 상이한데, 예를 들어, 직경 약 8.0 mm에서 180mg정일 때 20N 이상, 직경 약 8.5 mm일 때 30N 이상, 직경 약 10.0 mm일 때 50N 이상, 직경 약 12.0 mm일 때 60N 이상으로 규정한다. 본 발명의 제제는 어느쪽 크기의 경우에도 PTP 포장으로부터의 취출에 충분히 견딜 수 있는 강도를 갖는 것이다. 또한, 보틀 포장(유리, 플라스틱 등의 용기에 정제를 봉입한 포장)에 적용 가능한 강도, 즉 통상의 보틀 용기 내에서 수송 반입시에 정제 간, 또는 정제와 용기 벽과의 접촉을 견디어낼 수 있는 정제의 강도 기준으로서, 30N 이상이 바람직하다. 또한, 다른 형태로서, 예를 들어, PTP 포장된 정제의 낙하 시험에 의한 파손율을 들 수 있다. 예를 들어, 1장의 PTP 포장 시트 내에 정제를 포장한 상태의 PTP 포장 시트를, 정제 수납부(포켓)를 위로 하여 높이 150 cm의 높이에서 10장을 낙하시켰을 때, 상기 정제의 파손율이 5％ 이하, 다른 형태로서 2％ 이하로 되는 강도를 갖는 것으로 규정한다. 본 발명 제제는 보틀 포장에서의 수송 또는 반입에 충분히 견딜 수 있는 강도를 갖는 것이다.
본 명세서에 있어서, 「신속한 붕괴성」을 갖는 정제(속붕괴성 정제)란, 구강 내에서 물을 복용하는 일 없이 타액에 의해 실용상 충분한 붕괴성 또는 용해성을 갖는 정제를 의미한다. 여기서 실용상 충분한 붕괴성 또는 용해성이란, 개인차도 있지만, 통상 구강 내에서 1 내지 300초 정도, 다른 형태로서 1 내지 150초 정도, 또 다른 형태로서 1 내지 90초 정도, 또한 다른 형태로서 1 내지 60초 정도로 붕괴 또는 용해하는 것으로 규정한다. 또한, 트리코프테스터(TRICORPTESTER)에서 측정했을 때에는, 붕괴 시간이 1 내지 300초 이내, 다른 형태로서 1 내지 120초 이내, 또 다른 형태로서 1 내지 90초 이내, 또한 다른 형태로서 1 내지 60초 이내, 또한 다른 형태로서 1 내지 40초 이내로 규정한다. 또한, 「구강 내 붕괴정」이란, 개인차도 있지만, 통상 구강 내에서 1 내지 120초 정도, 다른 형태로서 1 내지 90초 정도, 또 다른 형태로서 1 내지 60초 정도로 붕괴 또는 용해하는 정제를 의미한다. 또한, 트리코프테스터에서 측정했을 때에는 붕괴 시간이 1 내지 120초 이내, 다른 형태로서 1 내지 90초 이내, 또 다른 형태로서 1 내지 60초 이내, 또한 다른 형태로서 1 내지 40초 이내로 붕괴 또는 용해하는 정제를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「다공성 구조」란, 정제가 구강 내에서 빠르게 붕괴하면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 공극률이 15％ 이상 90％ 이하, 다른 형태로서, 25％ 이상 70％ 이하, 또 다른 형태로서 30％ 이상 50％ 이하로 규정한다.
본 발명에 사용되는 약물로서는 치료학적으로 유효한 활성 성분, 또는 예방학적으로 유효한 활성 성분이라면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 의약 활성 성분으로서는 예를 들어, 최면진정제, 수면유도제, 편두통제, 항불안제, 항간질제, 항우울약, 항파킨슨제, 정신신경제, 중추신경계용 약, 국소마취제, 골격근 이완제, 자율신경제, 해열진통소염제, 경련진정제, 진운제, 강심제, 부정맥용제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈관수축제, 혈관확장제, 순환기관용 약, 고지혈증제, 호흡촉진제, 진해제, 거담제, 진해거담제, 기관지확장제, 지사제, 정장제, 소화성 궤양용제, 건위소화제, 제산제, 하제, 이담제, 소화기관용 약, 부신 호르몬제, 호르몬제, 비뇨기관용제, 비타민제, 지혈제, 간장질환용제, 통풍치료제, 당뇨병용제, 항히스타민제, 항생물질, 항균제, 항악성종양제, 화학요법제, 종합 감기약, 자양강장제, 골다공증약 등을 들 수 있다. 이러한 약물로서, 예를 들어, 소리페나신, 톨테로딘, 미라베그론 등의 과활동성 방광 치료약, 디펜히드라민, 로라제팜, 졸피뎀 등의 수면유도제, 인도메타신, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨, 코데인, 이부프로펜, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 메피리졸, 아스피린, 에텐자미드, 아세트아미노펜, 아미노피린, 페나세틴, 브롬화부틸 스코폴라민, 모르핀, 에토미돌린, 펜타조신, 페노프로펜칼슘, 나프록센, 셀레콕시브, 발데콕시브, 트라마돌 등의 소염, 해열, 경련 진정 또는 진통제, 수마트립탄 등의 편두통약, 에토돌락 등의 항류머티즘약, 이소니아지드, 염산 에탄부톨 등의 항결핵약, 질산 이소솔비드, 니트로글리세린, 니페디핀, 염산 바르니디핀, 염산 니카르디핀, 디피리다몰, 암리논, 염산 인데놀롤, 염산 히드라라진, 메틸도파, 푸로세미드, 스피로놀락톤, 질산 구아네티딘, 레세르핀, 염산 아모술랄롤, 리시노프릴, 메토프롤롤, 피로카르핀, 텔미살탄 등의 순환기관용 약, 염산 클로르프로마진, 염산 아미트리프틸린, 네모나프리드, 할로페리돌, 염산 모페론, 페르페나진, 디아제팜, 로라제팜, 클로르디아제폭시드, 아디나조람, 알프라졸람, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 파록세틴, 리스페리돈, 발프로산 나트륨 등의 항정신약, 이미프라민 등의 항우울약, 메토클로프라미드, 염산 라모세트론, 염산 그라니세트론, 염산 온단세트론, 염산 아자세트론 등의 제토제, 말레산 클로르페니라민 등의 항히스타민약, 질산 티아민, 아세트산 토코페놀, 시코티아민, 인산 피리독살, 코바마미드, 아스코르브산, 니코틴산 아미드 등의 비타민약, 알로푸리놀, 콜히친, 프로베네시드 등의 통풍약, 레보도파, 셀레기린 등의 파킨슨병 약, 아모바비탈, 브롬발레릴 요소, 미다졸람, 포수 클로랄 등의 최면진정약, 플루오로우라실, 카르모푸르, 염산 아클라루비신, 시클로포스파미드, 티오테파 등의 항악성종양 약, 슈도에페드린, 테르페나딘 등의 항알레르기약, 아세토헥사미드, 인슐린, 톨부타미드, 데스모프레신, 글리피지드, 나테글리니드, 메토포르민, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴 등의 당뇨병약, 히드로클로로디아지드, 폴리티아지드, 트리암테렌 등의 이뇨약, 아미노피린, 푸마르산 포르모테롤, 테오필린 등의 기관지확장약, 인산 코데인, 노스카핀, 인산 디메모르판, 덱스트로메토르판 등의 진해약, 질산 키니딘, 디키톡신, 염산 프로파페논, 프로카인 아미드 등의 항부정맥약, 아미노벤조산 에틸, 리도카인, 염산 디부카인 등의 표면 마취약, 페니토인, 에토숙시미드, 프리미돈 등의 항간질약, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 등의 합성 부신피질 스테로이드류, 파모티딘, 염산 라니티딘, 시메티딘, 수크랄페이트, 술피리드, 테프레논, 프라우노톨, 5-아미노살리실산, 술파살라진, 오메프라졸, 란소프라졸 등의 소화관용 약, 인데록사진, 이데베논, 염산 티아프리드, 염산 비페메란, 호파텐산 칼슘 등의 중추신경계용 약, 프라바스타틴나트륨, 심바스타틴, 로바스타틴, 아트로바스타틴 등의 고지혈증 치료제, 염산 암피실린 프탈리딜, 세포테탄, 죠사마이신 등의 항생 물질, 탐술로신, 메실산 독사조신, 염산 테라조신 등의 BPH치료제, 푸란루카스트, 자피를루카스트, 알부테롤, 암브록솔, 부데소니드, 레벨부테롤 등의 항천식제, 베라프로스트 나트륨 등의 프로스타글란딘 I2 유도체의 말초 순환 개선제, 미노드론산, 알렌드론산 등의 골다공증 치료제, 당뇨병의 각종 합병증 치료제, 피부 궤양 치료제 등을 들 수 있다.
또는, 예를 들어, 스테로이드성 항염증제, 소염진통제, 해열진통제, 항간질제, 화학요법제, 합성 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 호르몬제, 혈관신생억제제, 면역억제제, 또는 궤양성 대장염 치료제 등을 들 수 있다. 스테로이드 항염증제로서는 예를 들어, 아세트산 코르티손, 베타메타손, 프레드니솔론, 프로피온산 플루티카손, 덱사메타손, 부데소니드, 프로피온산 베클로메타손, 트리암시놀론, 로테프레드놀, 플루오로메토론, 디플루프레드네이트, 푸란카르복실산 모메타손, 프로피온산 클로베타솔, 아세트산 디플로라손, 발레르산 디플루코르톨론, 플루오시노니드, 암시노니드, 할시노니드, 플루오시노론 아세토니드, 트리암시노론 아세토니드, 피발산 플루메타손, 또는 부티르산 클로베타손 등을 들 수 있다. 소염 진통제로서는 예를 들어, 알클로페나크, 알루미노프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 에피리졸, 옥사프로진, 케토프로펜, 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 나프록센, 피록시캄, 펜부펜, 플루페남산, 플루르비프로펜, 플록타페닌, 펜타조신, 메티아진산, 또는 메페남산, 모페졸락 등을 들 수 있다. 해열진통제로서는 예를 들어, 아세토아미노펜, 또는 술피린 등을 들 수 있다. 항간질제로서는 예를 들어, 아세타졸라미드, 카르바마제핀, 클로나제팜, 디아제팜, 또는 니트라제팜 등을 들 수 있다. 화학요법제로서는 예를 들어, 살라조술파피리딘, 술파디메톡신, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파메트피라진, 또는 술파모노메톡신 등의 술파제, 에녹신, 오플록사신, 시녹사신, 스파르플록사신, 티암페니콜, 나리딕산, 토실산 토스플록사신, 노프록산, 피페미드산 3수화물, 피로미드산, 플레록사신, 또는 레보플록사신 등의 합성 항균제, 아시클로비르, 간시클로비르, 디다노신, 지도부딘, 또는 비다라빈 등의 항 바이러스제, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 플루시토신, 미코나졸, 또는 피마리신 등의 항진균제를 들 수 있다. 호르몬제로서는 예를 들어, 인슐린 아연, 프로피온산 테스토스테론, 또는 벤조산 에스트라디올 등을 들 수 있다. 면역억제제로서는 예를 들어, 시클로스포린, 라파마이신, 또는 타크로리무스 등을 들 수 있다. 궤양성 대장염 치료제로서는 메살라진 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 약물의 다른 형태로서, 온도 또는 습도에 대하여 불안정한 약물을 들 수 있다. 온도 또는 습도에 대하여 불안정한 약물의 의약 조성물 중에의 배합 형태는 통상 제약학적으로 사용되는 방법이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 약물을 의약 첨가제와 함께 조립 및/또는 혼합해도 되고, 약물을 안정화제 등과 함께 셀피어(아사히 가세이제) 등의 핵 입자에 코팅한 후, 의약 첨가제와 함께 조립 및/또는 혼합해도 된다.
또한, 본 발명에 사용되는 약물의 다른 형태로서, 기능성 입자를 구성하는 약물(쓴맛이 있는 약물, 서방성 부여가 필요한 약물, 난용성 약물)을 들 수 있다. 기능성 입자로서는 예를 들어, 쓴맛 마스킹 입자, 서방성 입자, 고체 분산체 입자 등을 들 수 있다.
또한, 쓴맛이 있는 약물, 서방성 부여가 필요한 약물 또는 난용성 약물이며, 또한, 온도 또는 습도에 대하여 불안정한 약물을 기능성 입자를 구성하는 약물로서 선택해도 된다.
약물은 프리체 또는 제약적으로 허용될 수 있는 염의 어느 것이라도 사용할 수 있다. 또한, 약물은 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수도 있다. 또한 이들 약물은 본 발명에 적용할 수 있을 수 있는 일례이며, 한정적으로 해석되어서는 안된다.
그의 배합량에 대해서는 통상 약물의 종류 또는 의약 용도(적응증)에 따라 적절히 선택되지만, 치료학적으로 유효한 양 또는 예방학적으로 유효한 양이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정) 중에 0.001 내지 80중량％이며, 다른 형태로서 0.01 내지 70중량％, 또한 다른 형태로서는 0.01 내지 60중량％이다.
본 발명의 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)는 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」을, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써, 정제 중에서, 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」이 성분(예를 들어, 약물 외에, 원한다면, 부형제, 붕괴제, 안정화제, 활택제 등) 간에 가교를 형성함으로써, 다공성 구조를 갖는다.
본 발명에 사용되는 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」로서는, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리됨으로써, 해당 「물질」의 융점 또는 유리 전이 온도가 강하함으로써, 결합제로서 기능하는 물질이라면 제한되지 않는다. 다른 형태로서, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써, 해당 「물질」을 포함하는 정제의 경도가 해당 「물질」을 포함하지 않는 것과 비교하여 증가하는 물질이라면 제한되지 않는다. 구체적으로는, 처리 압력으로서, 어떤 형태로서, 약 0.1MPa 내지 약 50MPa이며, 다른 형태로서, 약 1MPa 내지 약 20MPa이다. 또 다른 형태로서, 약 1MPa 내지 15MPa이다. 또한 다른 형태로서, 약 1MPa 내지 약 5MPa이다. 또한 다른 형태로서, 예를 들어, 압력 20MPa로 했을 때의 융점 또는 유리 전이 온도가 예를 들어, 5℃ 이상 강하하는 물질이며, 다른 형태로서 20℃ 이상 강하하는 물질이다. 또한 다른 형태로서 예를 들어, 구조식 중에 특히 이산화 탄소와 친화성을 가지는 스티렌 골격, 카르보닐기, 에테르 결합, 에스테르 결합, 탄소 원자간 불포화 결합을 갖는 화합물 등을 들 수 있다.
스티렌 골격을 갖는 화합물로서는 예를 들어, 폴리스티렌 수지 및 그의 공중합체 등이다.
카르보닐기를 갖는 화합물로서는 예를 들어, 알데히드 화합물, 케톤 화합물, 카르복실산 화합물, 에스테르 화합물, 아미드 화합물, 에논 화합물, 카르복실산 염화(할로겐)물, 산 무수물 및 그의 중합체, 공중합체 등이다.
에테르 결합을 갖는 화합물로서는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜이나 폴리프로필렌 글리콜 등에 대표되는 폴리에테르이다.
탄소 원자간 불포화 결합을 갖는 화합물로서는 예를 들어, 알켄, 에틸렌, 프로필렌, 벤젠 또는 아눌렌 또는 그의 구조를 갖는 중합체, 공중합체이다.
구체적으로는, 비닐 피롤리돈·아세트산 비닐 공중합물(이하, 코폴리비돈이라 약칭하는 경우가 있음), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer), 포비돈, 포비돈/아세트산 비닐 수지 프리믹스 제제(Polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone(8:2)), 메타크릴산 코폴리머 LD(Methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer), 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머(Polyvinyl alcohol and Polyethylene glycol graft copolymer(75:25)), 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머/폴리비닐 알코올 프리믹스 제제(Polyvinyl alcohol and Polyethylene glycol graft copolymer(75:25) and polyvinyl alcohol(60/40)), 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67) 글리콜(Ethylene oxide and propylene oxide), 매크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(40), 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 메타크릴산 코폴리머 L, 건조 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산 에틸·메타크릴산 메틸 코폴리머 분산액, 에틸 셀룰로오스, 메틸 메타크릴레이트·디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(이하, HPMCAS로 약칭하는 경우가 있음), 셸락, 카르보머, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트 등을 들 수 있다. 다른 형태로서, 코폴리비돈, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS, 메틸 메타크릴레이트·디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCAS, 에틸 셀룰로오스, 셸락, 포비돈/아세트산 비닐 수지 프리믹스 제제, 포비돈, 카르보머, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67) 글리콜을 들 수 있다. 또 다른 형태로서, 코폴리비돈, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS, 메틸 메타크릴레이트·디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCAS, 에틸 셀룰로오스, 포비돈/아세트산 비닐 수지 프리믹스 제제를 들 수 있다. 또한 다른 형태로서, 코폴리비돈, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, HPMCAS, 에틸 셀룰로오스를 들 수 있다. 또한 다른 형태로서, 코폴리비돈, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E를 들 수 있다. 또한 다른 형태로서, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E를 들 수 있다.
이들 화합물은 예를 들어, 이하의 상품명으로 시판품으로서 입수가능하다.
·코폴리비돈: 콜리돈(Kollidon) VA-64(바스프(BASF) 재팬), 콜리돈 VA-64 파인(Fine)(바스프 재팬), 플라스돈 S-630(ISP·재팬)
·폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머: 솔루플러스(Soluplus)(바스프 재팬)
·포비돈: 콜리돈 12PF(바스프 재팬), 콜리돈 17PF(바스프 재팬), 콜리돈 30(바스프 재팬), 콜리돈 90F(바스프 재팬)
·포비돈/아세트산 비닐 수지 프리믹스 제제: 콜리돈 SR(바스프 재팬)
·메타크릴산 코폴리머 LD: 콜리코트(Kollicoat) MAE 100P(바스프 재팬)
·폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머: 콜리코트 IR(바스프 재팬)
·폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머/폴리비닐 알코올 프리믹스 제제: 콜리코트 프로텍트(Kollicoat Protect)(바스프 재팬)
·폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67) 글리콜: 콜리폴 P407(바스프 재팬)
·매크로골: 루트롤(Lutrol) E400(바스프 재팬)
·폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(40): 크레모포르(Cremophor) RH40(바스프 재팬)
·아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E: 유드라지트 E100(에보닉 데구사 재팬), 유드라지트 EPO(에보닉 데구사 재팬)
·메타크릴산 코폴리머 L: 유드라지트 L100(에보닉 데구사 재팬)
·건조 메타크릴산 코폴리머 LD: 유드라지트 L100-55(에보닉 데구사 재팬)
·메타크릴산 코폴리머 LD: 유드라지트 L30D-55(에보닉 데구사 재팬)
·메타크릴산 코폴리머 S: 유드라지트 S100(에보닉 데구사 재팬)
·아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS: 유드라지트 RL100(에보닉 데구사 재팬), 유드라지트 RLPO(에보닉 데구사 재팬)), 유드라지트 RS100(에보닉 데구사 재팬), 유드라지트 RSPO(에보닉 데구사 재팬)
·아크릴산 에틸·메타크릴산 메틸 코폴리머 분산액: 유드라지트 NE30(에보닉 데구사 재팬), 콜리코트 EMM30D(바스프 재팬)
·에틸 셀룰로오스: 에토셀(다우 케미칼 재팬)
·메틸 메타크릴레이트·디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체: 콜리코트 스마트실(Kollicoat Smartseal) 30D(바스프 재팬)
·HPMCAS: AQOAT AS-HF, AQOAT AS-MF, AQOAT AS-LF(신에쯔 가가꾸 고교)
·셸락: 닛본 셰락 고교사에서 시판되고 있는 건조 투명 백 랙 등
·카르보머: 루브리졸(Lubrizol)사에서 시판되고 있는, 카르보폴(Carbopol) 71G, 971P, 974P, 980, 981, 5984, ETD2020, 울트레즈(Ultrez) 10, 934, 934P, 940, 941, 1342 등이나 페무렌(Pemulen) TR-1, TR-2 등, 스미토모 세이카사에서 시판되고 있는 아크 펙(AQUPEC) HV-501, HV501E, HV-501ER, HV-504, HV-504E, HV-505, HV-505E, HV-505ED 등, 와꼬 쥰야꾸로부터 시판되고 있는 하이비스와코 103, 104, 105 등
·폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트: AEA(미쯔비시 가가꾸 푸드) 등.
본 발명의 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)에 있어서는 본 발명에 사용되는 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」로서, 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」의 형상은 입자 형상, 바늘 형상 등, 특별히 제한되지 않는다. 분쇄하여 사용할 수도 있다. 해당 물질의 형상이 입자 형상인 경우, 평균 입자 직경은 결합제의 기능을 갖는 한 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치로 측정했을 때의 평균 입자 직경으로서 0.1 내지 350 ㎛가 바람직하다. 해당 물질은 그레이드, 형상, 평균 입자 직경 등이 상이한 것을 1종 또는 2종 이상 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
그의 배합량은 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」로서의 기능을 발휘하는 양이라면 제한되지 않는다. 다른 형태로서, 속속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)의 경도가 개선되는 양이라면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들어, 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정) 중에 0.1 내지 50중량％이며, 다른 형태로서 1 내지 30중량％, 또 다른 형태로서는 3 내지 20중량％이다.
본 발명의 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)는 원한다면, 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」의 기능을 높이는 가소제를 함유시킬 수 있다.
본 발명에 사용되는 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」의 기능을 높이는 가소제로서는 예를 들어, 시트르산 트리에틸, 칼리온83, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 호마유, 디메틸 폴리실록산·이산화규소 혼합물, D-소르비톨, 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 옥수수 전분 유래의 당알코올액, 트리아세틴, 농 글리세린, 피마자유, 프탈산 디에틸, 프탈산 디부틸, 부틸프탈릴부틸 글리콜레이트, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5) 글리콜, 폴리소르베이트80, 매크로골400, 매크로골600, 매크로골1500, 매크로골4000, 매크로골6000, 모노스테아르산 글리세린, 크실리톨 등의 당류를 들 수 있다. 다른 형태로서, 시트르산 트리에틸, 트리아세틴, 매크로골4000, 매크로골6000, 크실리톨 등의 당류를 들 수 있다. 다른 형태로서는, 시트르산 트리에틸을 들 수 있다. 가소제는 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 가소제의 배합량으로서는 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」의 기능을 높이는 양이라면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들어, 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정) 중에 0.1 내지 20중량％이며, 다른 형태로서 0.1 내지 10중량％, 또한 다른 형태로서는 0.1 내지 7중량％이며, 또한 다른 형태로서는, 1 내지 7중량％이며, 또한 또 다른 형태로서는, 2 내지 5중량％이다. 또한, 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」에 대한 가소제의 배합량으로서는 예를 들어, 0.5 내지 200중량％이며, 다른 형태로서는, 0.5 내지 40중량％이고, 또한 다른 형태에서는 10 내지 40중량％이다.
본 발명의 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)에는, 원한다면, 의약품 첨가제로서 통상 첨가되는 부형제를 함유시킬 수 있다.
본 발명에 사용되는 부형제로서는 친수성 물질 또는 수용성 물질이라면 제한되지 않는다. 어떤 형태로서는 당류, 셀룰로오스 유도체, 인산염, 황산염을 들 수 있다. 당류로서는 예를 들어, 만니톨, 유당, 수크로오스, 사카로오스, 글루코오스, 프룩토오스, 소르비톨, 크실리톨, 에리트리톨, 트레할로오스, 백당, 멀티롤을 들 수 있다. 셀룰로오스 유도체로서는 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 인산염으로서는 인산 1수소 칼슘, 인산 수소 칼슘 수화물, 인산 수소 칼슘 조립물, 인산 수소 나트륨 수화물, 인산 2수소 칼륨, 인산 2수소 나트륨 등을 들 수 있다. 황산염으로서는 황산 칼슘 등을 들 수 있다.
본 발명의 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)에 있어서, 부형제는 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
부형제의 배합량은 구체적으로는, 예를 들어, 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정) 중에 0.001 내지 99.99중량％이며, 다른 형태로서 1 내지 99.9중량％, 또한 다른 형태로서는 10 내지 99중량％이다.
본 발명의 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)에는 상기 부형제 이외에도, 원한다면 또한 각종 의약 첨가제가 적절히 사용되어, 제제화된다. 이러한 의약 첨가제로서는 제약적으로 허용되고, 또한 약리적으로 허용되는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 결합제, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제, 완충제, 항산화제, 계면 활성제 등이 사용된다. 또한, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질 이외에도, 이하에 나타내는 바와 같은 결합제를 첨가할 수도 있다.
결합제로서는, 예를 들어 코폴리비돈, 포비돈, 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올·아크릴산·메타크릴산 메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 아라비아 고무, 사탕 가루, 알긴산 나트륨, 알파화 전분, 한천, 아세트산 비닐 수지, 플루란, 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 예를 들어 옥수수 전분, 바레이쇼 전분, 카르멜로우스 칼슘, 카르멜로우스 나트륨, 크로스포비돈, 알파화 전분, 부분 알파화 전분, 카르멜로우스, 결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로우스 나트륨, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 탄산마그네슘, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 저치환도 카르복시메틸 스타치 나트륨, 침강 탄산 칼슘, 젤라틴, 수산화 알루미나 마그네슘, 합성 규산 알루미늄 등을 들 수 있다. 다른 형태로서, 크로스포비돈, 크로스카르멜로우스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 알파화 전분, 부분 알파화 전분, 카르멜로우스, 카르멜로우스 칼슘을 들 수 있다. 또한 다른 형태로서, 저치환도 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 크로스카르멜로우스 나트륨을 들 수 있다.
산미료로서는 예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.
발포제로서는 예를 들어, 중조, 타르타르산, 탄산수소나트륨, 무수 시트르산, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.
인공 감미료로서는 예를 들어, 사카린 나트륨, 글리실리진 2칼륨, 아스파탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다.
향료로서는 예를 들어, 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다.
활택제로서는 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 자당 지방산 에스테르, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다.
착색제로서는 예를 들어, 황색 32 산화철, 적색 32 산화철, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다.
안정화제로서는 예를 들어, 아스코르브산, 아스파라긴산, 염화 나트륨, 염화 마그네슘, 글리신, 글리세린, 경질 무수 규산, 글루콘산 마그네슘, 크실리톨, 시트르산 칼슘, 수산화 칼슘, 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘, 탄산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 수소 나트륨 등을 들 수 있다.
완충제로서는 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화 마그네슘, 산화 아연, 수산화 마그네슘, 인산, 붕산 또는 그의 염류 등을 들 수 있다.
항산화제로서는 예를 들어, 아스코르브산, 디부틸히드록시 톨루엔, 갈산 프로필 등을 들 수 있다.
계면 활성제로서는 예를 들어, 폴리소르베이트80, 라우릴 황산 나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
의약 첨가제로서는 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절히 적당량 첨가할 수 있다.
이들 각종 의약 첨가제의 배합량은 임의로 설정할 수 있다.
본 발명의 속붕괴성 정제는 적합하게는 구강 내 붕괴정이다.
이하에 본 발명의 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)의 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명에서의 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소에 의해 처리되는」이란, 성분과 성분 사이에 가교 구조를 구축하는, 소위 「결합제」로서의 기능을 갖는 물질이 그의 「일부」 내지 「완전」하게 용해되는 처리라면 제한되지 않는다. 구체적으로는, 사용하는 용기의 크기나 종류에 따라 상이한데, 예를 들어, 초임계 상태 또는 아임계 상태, 또는 액체 또는 기체 상태에 있는 약 1mL 내지 약 2000L의 이산화 탄소 중에 대하여 타정 후의 정제(특히, 구강 내 붕괴정)를 어떤 형태로서 약 0.1g 내지 약 2000kg, 다른 형태로서 약 5g 내지 약 100kg의 비율로 처리한다. 처리 시간은 어떤 형태로서 약 1분 내지 약 50시간, 다른 형태로서, 약 1분 내지 약 24시간, 다른 형태로서 약 2분 내지 약 12시간, 또한 다른 형태로서 약 5분 내지 약 2시간이다.
처리는 내압성 용기 내에서 행하는 것이 좋다. 구체적으로는, 예를 들어, 내압 용기: H 시리즈(다마 세이끼제)나 EV 시리즈(닛본 분꼬제) 또는 VE-1(미쓰비시 가꼬기제), CO2 송액 펌프: SCF-GET나 PU-2086(닛본 분꼬제), CO2 컴프레서: PU-1(미쓰비시 가꼬기제), 온도계: 백금 측온 저항체(R36S)(닛본 덴소꾸제)나 TI-2068-01(닛본 분꼬제), 히터: 리본 히터(JK)(애즈원제)나 오븐CO-2060(닛본 분꼬제), 온도계 지시 제어기: E5CN(오므론제), 압력 지시기: WGA-710B(교와 덴교제), 압력계: PG-500KU(교와 덴교제), 자동 배압 조정 밸브: BP-2080(닛본 분꼬제) 등이 시스템 구성에 사용되고 있는 장치이다. 처리 온도는 본 발명의 속붕괴성 정제 (특히, 구강 내 붕괴정)를 구성하는 성분의 종류에 따라 상이한데, 어떤 형태로서 약-40℃ 내지 약 100℃이다. 예를 들어, 「초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질」이 코폴리비돈인 경우, 약 25℃ 내지 약 70℃, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머인 경우, 약 10℃ 내지 약 65℃, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E인 경우, 약 10℃ 내지 약 65℃, 에틸 셀룰로오스의 경우, 약 10℃ 내지 약 100℃이다. 처리 압력은 마찬가지로, 본 발명의 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)를 구성하는 성분의 종류에 따라 상이한데, 어떤 형태로서 약 0.1MPa 내지 약 50MPa이며, 다른 형태로서 약 1MPa 내지 약 20MPa이다.
처리 시에는 이산화 탄소에 다른 용매를 혼화 등 하여 첨가할 수 있다. 다른 용매로서는 예를 들어, 물; 벤젠, 톨루엔, 아세트산 에틸, 시클로헥산, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디옥산, 디에톡시 에탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 유기 염소계 유기 용제; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 알킬 니트릴류; 니트로메탄, 니트로에탄 등의 니트로 알칸류; N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드 등의 아미드류; 아세톤 등의 케톤류; 아세트산, 무수 아세트산, 올레산 등의 지방산; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드류 등 ; 또는 이들의 혼합 용매 등이 사용되고, 그 중에서도 에탄올, 아세톤 등이 바람직하다. 다른 용매의 사용량은 통상, 초임계 또는 아임계 상태 또는 액체 또는 기체 상태에 있는 이산화 탄소 중에, 어떤 형태로서 약 0.1 내지 약 99.9 체적％, 다른 형태로서 약 1 내지 99 체적％이다.
또한, 처리 시에는 이산화 탄소에 다른 가스를 첨가할 수 있다. 다른 가스로서는 예를 들어, 질소 등을 사용할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어, 이하의 (0)의 순서 후, 이하의 (1) 내지 (4)의 어느 하나의 순서에 따라, 본 발명의 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)를 제조할 수 있지만, 이하의 것에 한정되지 않는다. 이후, (1) 내지 (4)의 어느 하나의 순서를 이산화 탄소(압력) 처리라고 기재하기도 한다.
(0)이산화 탄소 처리 전의 속붕괴성 정제(예를 들어, 구강 내 붕괴정)를 제조한다.
구체적으로는 예를 들어, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질에 약효 성분을 첨가한 혼합물을 압축 성형하는 방법, 약효 성분을 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을 함유하는 수용액에서 조립하고, 얻어진 조립물을 압축 성형하는 방법, 약효 성분과 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을 수용액에서 조립하고, 얻어진 조립물을 압축 성형하는 방법, 약효 성분과 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을 유기 용매에서 조립하고, 얻어진 조립물을 압축 성형하는 방법, 약효 성분과 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을 사용하여 조립하고, 얻어진 조립물을 압축 성형하는 방법, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질과 기타 의약 첨가제를 조립하고, 얻어진 조립물을 약효 성분과 혼합한 혼합물을 압축 성형하는 방법, 또는 약효 성분과 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을 분무 건조기를 사용하여 고체 분산체를 제조하고, 얻어진 고체 분산체와 기타 의약 첨가제를 혼합한 혼합물을 압축 성형하는 방법 등을 들 수 있다.
(1)
·내압성 용기에 속붕괴성 정제(예를 들어, 구강 내 붕괴정)를 넣는다.
·해당 내압성 용기의 온도를 이산화 탄소의 임계점 이상으로 유지한다.
·해당 내압성 용기에 이산화탄소를 충전한다(필요에 따라, 상기 용매 또는 다른 가스를 혼화함).
·해당 내압성 용기 내의 압력을 이산화 탄소의 임계점 이상으로 유지하고, 이산화 탄소 처리를 행한다.
·이산화 탄소로 처리 완료 후, 압력을 빼고, 얻어진 속붕괴성 정제(예를 들어, 구강 내 붕괴정)를 꺼낸다.
(2)
·내압성 용기에 속붕괴성 정제(예를 들어, 구강 내 붕괴정)를 넣는다.
·해당 내압성 용기의 온도를 이산화 탄소의 임계점 이상으로 유지한다.
·해당 내압성 용기에 이산화 탄소를 충전한다(필요에 따라, 상기 용매 또는 다른 가스를 혼화함).
·해당 내압성 용기 내의 압력을 이산화 탄소의 임계점 미만으로 유지하고, 이산화 탄소 처리를 행한다.
·이산화 탄소로 처리 완료 후, 압력을 빼고, 얻어진 속붕괴성 정제(예를 들어, 구강 내 붕괴정)를 꺼낸다.
(3)
·내압성 용기에 속붕괴성 정제(예를 들어, 구강 내 붕괴정)를 넣는다.
·해당 내압성 용기의 온도를 이산화 탄소의 임계점 미만으로 유지한다.
·해당 내압성 용기에 이산화 탄소를 충전한다(필요에 따라, 상기 용매 또는 다른 가스를 혼화함).
·해당 내압성 용기 내의 압력을 이산화 탄소의 임계점 이상으로 유지하고, 이산화탄소 처리를 행한다.
·이산화탄소에서 처리 완료 후, 압력을 빼고, 얻어진 속붕괴성 정제(예를 들어, 구강 내 붕괴정)를 꺼낸다.
(4)
·내압성 용기에 속붕괴성 정제(예를 들어, 구강 내 붕괴정)를 넣는다.
·내압성 용기의 온도를 이산화 탄소의 임계점 미만으로 유지한다.
·해당 내압성 용기에 이산화 탄소를 충전한다(필요에 따라, 상기 용매 또는 다른 가스를 혼화함).
·해당 내압성 용기 내의 압력을 이산화 탄소의 임계점 미만으로 유지하고, 이산화 탄소 처리를 행한다.
·이산화 탄소로 처리 완료 후, 압력을 빼고, 얻어진 속붕괴성 정제(예를 들어, 구강 내 붕괴정)를 꺼낸다.
실시예
이하, 실시예, 비교예, 참고예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해 한정 해석되는 것이 아니다.
또한, 약물에 따라서는, 극미량(예를 들어, 수ng나 수μg 등)을 배합하는 것도 있는 점에서, 이하의 실시예는 모두, 약물이 극미량 포함되어 있다고 간주한다.
실시예 1
D-만니톨(피리톨(Pearitol) 50C, 로켓 재팬제, 이하 달리 언급이 없는 경우에는 마찬가지) 59.0w/w％, 결정 셀룰로오스(MCC 사나크 버스트(SANAQ burst), 파마트란스 사나크 아게(PHARMATRANS SANAQ AG)제) 20.0w/w％, 코폴리비돈(콜리돈 VA64 파인, 바스프 재팬제) 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL, 바스프 재팬제) 10.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘(파르텍(Parteck) LUB MST, 머크제, 이하 달리 언급이 없는 경우에는 마찬가지) 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기(오토그래프 AGS-20kNG, 시마즈 세이사꾸쇼제, 이하 달리 언급이 없는 경우에는 마찬가지)를 사용하여 타정압 약 1.0kN/레버에서 1정당 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 8N(n=1)이었다. 다음으로 이 정제를 내압성 용기(내압 셀)를 사용하여, 이산화탄소 압력 8.0MPa, 45℃에서 30분간 처리 후, 감압 속도 약 16kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 2
D-만니톨 54.0w/w％, 결정 셀룰로오스(MCC 사나크 버스트, 파마트란스 사나크 아게제) 20.0w/w％, 코폴리비돈(콜리돈 VA64 파인, 바스프 재팬제) 15.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL, 바스프 재팬제) 10.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1.0kN/레버에서 1정당 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 8N(n=1)이었다. 다음으로 이 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8.0MPa, 45℃에서 30분간 처리 후, 감압 속도 약 16kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 3
D-만니톨 97.0w/w％, 코폴리비돈(콜리돈 VA64 파인, 바스프 재팬제) 3.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물을 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1.0kN/레버에서 1정당 270mg의 정제를 제조했다(정제 직경 9.0 mm), 정제 경도는 10N(n=3)이었다. 다음으로 이 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 6.0MPa, 40℃에서 30분간 처리 후, 그 추세로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 4
D-만니톨 95.0w/w％, 코폴리비돈(콜리돈 VA64 파인, 바스프 재팬제) 5.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물을 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1.0kN/레버에서 1정당 270mg의 정제를 제조했다(정제 직경 9.0 mm). 정제 경도는 10N(n=1)이었다. 다음으로 이 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화탄소 압력 6.0MPa, 40℃에서 30분간 처리 후, 이 추세로 감압하여, 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 5
D-만니톨 90.0w/w％, 코폴리비돈(콜리돈 VA64 파인, 바스프 재팬제) 10.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물을 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1.0kN/레버에서 1정당 270mg의 정제를 제조했다(정제 직경 9.0 mm). 정제 경도는 10N(n=1)이었다. 다음으로 이 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 6.0MPa, 40℃에서 30분간 처리 후, 이 추세로 감압하여, 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 6
F 멜트(후지 가가꾸제) 89.0w/w％, 코폴리비돈(콜리돈 VA64 파인, 바스프 재팬제) 10.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1.0kN/레버에서 1정당 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.0 mm). 정제 경도는 17N(n=3)이었다. 구강 내 붕괴 시간 19초(n=3)를 나타냈다. 다음으로 이 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 6.0MPa, 40℃에서 30분간 처리 후, 이 추세로 감압하여, 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 7
F 멜트(후지 가가꾸제) 89.0w/w％, 코폴리비돈(콜리돈 VA64 파인, 바스프 재팬제) 10.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 로터리 타정기(HT-EX 시리즈, 하따 철공소제, 이하 별도의 언급이 없는 경우에는 마찬가지)를 사용하여 타정압 약 1.0kN/레버에서 1정당 180mg의 정제(참고예 1)를 제조했다(정제 직경 8.0 mm). 다음으로 이 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 5분간 처리 후, 이 추세로 감압하여, 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 8
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 15분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 27kPa/초로 행하였다.
실시예 9
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 30분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 27kPa/초로 행하였다.
실시예 10
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 25℃에서 5분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 16kPa/초로 행하였다.
실시예 11
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 25℃에서 15분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 16kPa/초로 행하였다.
실시예 12
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 25℃에서 30분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 16kPa/초로 행하였다.
실시예 13
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 35℃에서 5분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 27kPa/초로 행하였다.
실시예 14
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 35℃에서 15분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 27kPa/초로 행하였다.
실시예 15
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 35℃에서 30분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 27kPa/초로 행하였다.
실시예 16
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 35℃에서 5분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 16kPa/초로 행하였다.
실시예 17
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 35℃에서 15분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 16kPa/초로 행하였다.
실시예 18
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 35℃에서 30분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 16kPa/초로 행하였다.
실시예 19
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 45℃에서 5분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 27kPa/초로 행하였다.
실시예 20
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 45℃에서 15분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 27kPa/초로 행하였다.
실시예 21
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 45℃에서 30분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 27kPa/초로 행하였다.
실시예 22
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 45℃에서 5분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 16kPa/초로 행하였다.
실시예 23
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 45℃에서 15분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 16kPa/초로 행하였다.
실시예 24
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 45℃에서 30분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 16kPa/초로 행하였다.
실시예 25
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 45℃에서 30분간 처리 후, 감압 속도 약 800kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 26
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 45℃에서 2400분간 처리 후, 감압 속도 약 800kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 27
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8MPa, 45℃에서 2400분간 처리 후, 감압 속도 약 16kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 28
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 20MPa, 45℃에서 30분간 처리 후, 감압 속도 약 27kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 29
참고 예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 20MPa, 45℃에서 30분간 처리 후, 감압 속도 약 2000kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 30
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 20MPa, 45℃에서 2400분간 처리 후, 감압 속도 약 2000kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 31
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 20MPa, 45℃에서 2400분간 처리 후, 감압 속도 약 27kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 32
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 20MPa, 40℃에서 30분간 처리 후, 감압 속도 약 2000kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 33
참고예 1의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 20MPa, 40℃에서 2400분간 처리 후, 감압 속도 약 2000kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
실시예 34
D-만니톨 54.0w/w％, 결정 셀룰로오스(파마트란스 사나크 아게제) 20.0w/w％, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머(솔루플러스, 바스프 재팬제) 15.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL, 바스프 재팬제) 10.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1.0kN/레버에서 1정당 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 다음으로 이 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 8.0MPa, 45℃에서 30분간 처리 후, 감압 속도 약 16kPa/초로 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다.
비교예 1
F 멜트(후지 가가꾸제) 89.0w/w％, 코폴리비돈(콜리돈 VA64 파인, 바스프 재팬제) 10.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 로터리 타정기를 사용하여 타정압 약 2.5kN/레버에서 1정당 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.0 mm).
시험예 1
실시예 1, 2, 34(n=1), 실시예 3 내지 6(n=3), 실시예 7 내지 33, 비교예 1(n=5)의 정제에 대하여 경도를 측정하였다. 경도는 정제 경도계(정제 경도 시험기(Tablet Hardness Tester), "슐레니거(Schleuniger)", 모델 6D, 슐레니거사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
시험예 2
참고예 1, 실시예 1, 2, 6, 34(n=1), 실시예 7 내지 33, 비교예 1(n=3)의 정제에 대하여 구강 내 붕괴 시간을 측정하였다. 구강 내 붕괴 시간은 구강 내 붕괴 시험기(트리코프테스터, 오카다 세이코사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
시험예 3
참고예 1, 실시예 7 내지 33, 비교예 1의 정제에 대하여 두께를 측정했다 (n=5). 정제의 두께는 디지매틱 인디케이터(미쯔토요 앱솔루트(Mitutoyo Absolute), 미쯔토요사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
시험예 4
참고예 1, 실시예 7 내지 33, 비교예 1의 정제에 대하여 공극률을 측정했다 (n=1). 공극률은 벌크 밀도 측정 장치(아큐빅 1330, 제오픽(GeoPyc)TM 1360, 마이크로메리틱스사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
시험예 5
이산화 탄소를 사용하여, 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬) 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머(솔루플러스, 바스프 재팬)를 처리하였다. 처리 시의 이산화 탄소 압력 및 각 물질의 유리 전이점을 표 1(코폴리비돈) 및 표 2(폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머)에 나타내었다.
그 결과, 융점 또는 유리 전이 온도가 강하하는 현상이 보여졌다(표 1, 표 2). 당해 유리 전이 온도는 내압 셀 중의 각 물질이 육안 판정으로 상전이를 일으키는 온도를 확인하여 구하였다. 이렇게 이산화 탄소를 사용함으로써 실온 부근에서도 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질의 상변화를 이용하는 것이 가능하게 되고, 입자간 가교를 형성시키는 다공성 구조를 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)에 적용할 수 있었다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
참고예 2
직타용 만니톨(파르텍 M100, 머크제) 99.0w/w％에 스테아르산 마그네슘(파르텍 LUB MST, 머크제, 이하 별도의 언급이 없는 경우에는 마찬가지) 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기(오토그래프 AGS-20kNG, 시마즈 세이사꾸쇼제, 이하 별도의 언급이 없는 경우에는 마찬가지)를 사용하여 정제 경도 약 20N, 정제 두께가 약 3.9 mm로 되도록 타정했다(정제 직경 8.5 mm).
이들 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 10MPa, 40℃에서 60분간 처리 후, 감압하여 참고예 2의 정제를 얻었다.
참고예 3 내지 8
직타용 만니톨(파르텍 M100, 머크제) 79.0w/w％에, 표 4에 기재된 각종 의약 첨가제 20.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 정제 경도 약 20N, 정제 두께가 약 3.9 mm로 되도록 타정했다(정제 직경 8.5 mm).
이들 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 6MPa, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 참고 예 3 내지 8의 정제를 얻었다.
참고예 9 내지 24
직타용 만니톨(파르텍 M100, 머크제) 79.0w/w％에, 표 4에 기재된 각종 의약 첨가제 20.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 정제 경도 약 20N, 정제 두께가 약 3.9 mm로 되도록 타정했다(정제 직경 8.5 mm).
이들 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 10MPa, 40℃에서 60분간 처리 후, 감압하여 참고 예 9 내지 24의 정제를 얻었다.
시험예 6
참고예 2 내지 24에 대하여 이산화 탄소 압력 처리 전후의 정제 경도를 각각 측정하였다. 경도는 정제 경도계(정제 경도 시험기, "슐레니거", 모델 6D, 슐레니거사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 4에 나타내었다.
Figure pct00004
표 4의 결과로부터, 참고예 2, 참고예 15 내지 24에 대해서는 이산화 탄소 압력 처리 후에도 정제 경도의 상승이 인정되지 않은 것에 대해, 참고예 3 내지 14에서는 경도 상승이 확인되었다. 본 결과에 의해, 참고예 3 내지 14에 함유되는 의약 첨가제와 이산화 탄소 압력 처리를 조합함으로써 물질의 상변화를 이용하여 정제 경도가 높아지는 것을 확인하였다. 따라서, 참고예 3 내지 14는 본 발명의 실시예가 될 수 있다.
참고예 25
직타용 만니톨(파르텍 M100, 머크제) 79.0w/w％에 평균 입자 직경 10 내지 20 ㎛의 코폴리비돈(콜리돈 VA64 파인, 바스프 재팬제) 20.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 정제 경도 19N, 정제 두께가 약 3.9 mm인 정제를 얻었다(정제 직경 8.5 mm). 이 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 6MPa, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 참고예 25의 정제를 얻었다.
시험예 7
참고예 25의 정제에 대해서, 타정품 및 이산화 탄소 처리한 것의 경도를 각각 측정하였다. 경도는 정제 경도계(정제 경도 시험기, "슐레니거", 모델 6D, 슐레니거사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 5에 나타내었다.
Figure pct00005
표 5의 결과에 나타난 바와 같이, 참고예 8과 참고예 25의 정제 경도를 비교한 결과, 이산화 탄소 압력 처리에 의해 결합제의 기능을 갖는 물질에 대하여 동일한 성분을 사용한 경우에도 입경을 보다 작게 제어함으로써 이산화 탄소 압력 처리에 의해 상변화를 유도했을 때에 더 효과적으로 정제 경도를 높일 수 있는 것을 알았다. 이것은 상변화 하는 성분의 입자 직경을 작게 제어함으로써 표면적이 증대하고, 입자간 가교가 보다 효율적으로 진행하기 때문이라 생각되었다. 따라서, 참고예 25는 본 발명의 실시예가 될 수 있다.
참고예 26
직타용 만니톨(파르텍 M100, 머크제) 79.0w/w％에 에틸 셀룰로오스(에토셀 스탠다드(Ethocel standard) 7 FP 프리미엄(Premium), 다우 케미컬제) 20.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 정제 경도 약 20N, 정제 두께가 약 3.9 mm로 되도록 타정했다(정제 직경 8.5 mm). 이들 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 6MPa, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 참고예 26의 정제를 얻었다.
참고예 27
에틸 셀룰로오스(에토셀 스탠다드 7 FP 프리미엄, 다우 케미컬제) 13.5g과 시트르산 트리에틸(Triethyl Citrate, 도꾜 가세이제) 1.5g을 에탄올(에탄올 99.5％, 간또 가가꾸제) 150g에 용해시켜, 스프레이 드라이어(미니 스프레이 드라이어 B-290, 부치(buchi)제, 이하 달리 언급이 없는 경우에는 마찬가지)로 분무 건조함으로써 에틸 셀룰로오스/시트르산 트리에틸(9/1) 분무 건조품을 얻었다.
직타용 만니톨(파르텍 M100, 머크제) 79.0w/w％에 에틸 셀룰로오스/시트르산 트리에틸(9/1) 분무 건조품 20.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 정제 경도 22N, 정제 두께가 약 3.9 mm인 정제를 얻었다(정제 직경 8.5 mm). 이 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 6MPa, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 참고예 27의 정제를 얻었다.
참고예 28
에틸 셀룰로오스(에토셀 스탠다드 7 FP 프리미엄, 다우 케미컬제) 11.25g과 시트르산 트리에틸(Triethyl Citrate, 도꾜 가세이제) 3.75g을 에탄올(에탄올 99.5％, 간또 가가꾸제) 150g에 용해시켜, 스프레이 드라이어로 분무 건조함으로써 에틸 셀룰로오스/시트르산 트리에틸(7.5/2.5) 분무 건조품을 얻었다.
직타용 만니톨(파르텍 M100, 머크제) 79.0w/w％에 에틸 셀룰로오스/시트르산 트리에틸(7.5/2.5) 분무 건조품 20.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 정제 경도 20N, 정제 두께가 약 3.9 mm인 정제를 얻었다(정제 직경 8.5 mm). 이 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 6MPa, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 참고예 28의 정제를 얻었다.
시험예 8
참고예 26 내지 28의 정제에 대해서, 이산화 탄소 처리 전후의 경도를 각각 측정하였다. 경도는 정제 경도계(정제 경도 시험기, "슐레니거", 모델 6D, 슐레니거사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 6에 나타내었다.
Figure pct00006
표 6의 결과로부터, 에틸 셀룰로오스에 가소제를 함유하는 분무건조품을 사용한 참고예 27 및 28의 정제에 있어서는 에틸 셀룰로오스만의 사용에 의한 효과보다도, 더욱 현저한 정제 경도의 상승이 얻어지는 것을 확인하였다. 따라서, 참고예 26 내지 28은 본 발명의 실시예가 될 수 있다.
실시예 35
D-만니톨(피리톨 50C, 로켓 재팬제, 이하 달리 언급이 없는 경우에는 마찬가지) 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기(플로우 코터 FLO-1, 프로인트 산교/오카와라 세이사꾸쇼제, 이하 달리 언급이 없는 경우에는 마찬가지)를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E(유드라지트(Eudragit) EPO, 에보닉 데구사 재팬제, 이후 달리 언급이 없으면 마찬가지) 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 5.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 로터리 타정기(HT-EX 시리즈, 하따 철공소제, 이하 달리 언급이 없는 경우에는 마찬가지)를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 170mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 11N(n=10)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 5MPa, 25℃에서 5분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 36
실시예 35의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 60분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 37
실시예 35의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 3MPa, 25℃에서 840분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 38
실시예 35의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 15℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 39
실시예 35의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 45℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 40
실시예 35의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 3MPa, 60℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 41
F 멜트(후지 가가꾸제) 89.0w/w％, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 1.0w/w％, 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 9.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1.5kN/레버에서 1정당 170mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 12N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 3MPa, 45℃에서 120분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 42
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 7.5w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 10.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 2.5kN/레버에서 1정당 약 190mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 27N(n=2)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 3MPa, 45℃에서 120분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 43
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액 (10.0w/w％)100g를 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 20.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 10.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 2.0kN/레버에서 1정당 약 176mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 37N(n=2)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 1MPa, 35℃에서 840분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 44
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(5.0w/w％) 50g과 포비돈(콜리돈 K30, 바스프 재팬제) 수용액(5.0w/w％)50g의 혼합액을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 5.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 로터리 타정기를 사용하여 타정압 약 1.0kN/레버에서 1정당 약 171mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 12N(n=10)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 질소 압력 10MPa를 첨가한 후, 또한 이산화 탄소 압력 5.0MPa, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 45
실시예 44의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 5.0MPa를 가한 후, 또한 질소 압력 5.0MPa를 가하고, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 46
D-만니톨 410g을 포비돈(콜리돈 K30, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 5.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 로터리 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 170mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 13N(n=10)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 30분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 47
D-만니톨 320g을 폴리비닐 알코올·아크릴산·메타크릴산 메틸 공중합체(포바코트 타입(POVACOAT Type) F, 다이도 가세이 고교제) 수용액(5.0w/w％) 80g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 8.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 16N(n=2)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 35분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 48
D-만니톨 320g을 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-SSL, 닛본 소다제) 수용액(5.0w/w％) 80g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 8.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 12N(n=2)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 49
D-만니톨 320g을 히프로멜로우스(TC-5E, 신에쯔 가가꾸 고교제) 수용액(5.0w/w％) 80g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 8.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 12N(n=2)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 50
D-만니톨 320g을 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머(콜리코트 IR, 바스프 재팬제) 수용액(5.0w/w％) 80g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 8.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 12N(n=2)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 51
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 9.0w/w％, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC NBD-022, 신에쯔 가가꾸 고교제) 9.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 185mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 13N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 35분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 52
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 크로스카르멜로우스 나트륨(키콜레이트(Kiccolate) ND-2HS, 아사히 가세이 케미컬즈제) 5.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 12N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 10분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 53
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 9.0w/w％, 부분 알파화 전분(PCS, 아사히 가세이 케미컬즈제) 9.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 9N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 35분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 54
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 9.0w/w％, 카르복시메틸 스타치 나트륨(프리모젤(Primojel), DMV-폰테라 엑시피언츠(Fonterra Excipients)제) 9.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 185mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 8N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 10분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 55
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 카멜로우스 칼슘(ECG-505, 고또꾸 야꾸힝제) 5.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 181mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 10N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 10분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 56
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 9.0w/w％, 알파화 전분(SWELSTAR PD-1, 아사히 가세이 케미컬즈제) 9.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 184mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 8N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 35분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 57
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 9.0w/w％, 카르멜로우스(NS-300, 고또꾸 야꾸힝제) 9.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 181mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 11N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 10분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 58
D-만니톨 410g을 포비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물 7.59g에 아세트아미노펜(야마모토 가가꾸 고교제) 0.56g, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 1.0g, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 0.75g을 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 0.10g을 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 12N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 25분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 59
D-만니톨 410g을 포비돈(콜리돈 K30, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물 7.04g에 파모티딘(아스텔라스 세이야꾸제) 1.11g, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 1.0g, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 0.75g을 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 0.10g을 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 16N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 25분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 60
D-만니톨 410g을 포비돈(콜리돈 K30, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물 8.09g에 탐술로신 염산염(아스텔라스 세이야꾸제) 0.056g, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 1.0g, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 0.75g을 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 0.10g을 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 180mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 17N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 25분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 61
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 HPMCAS(AQOAT AS-HF, 신에쯔 가가꾸 고교제) 20.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 8.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 176mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 25N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 5MPa, 25℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 62
D-만니톨 410g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 HPMCAS(AQOAT AS-HF, 신에쯔 가가꾸 고교제) 15.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 8.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 176mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 25N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 5MPa, 45℃에서 840분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 63
실시예 62의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 5MPa, 60℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 64
D-만니톨 410g을 포비돈(콜리돈 K30, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 에틸 셀룰로오스(에토셀 스탠다드 7 FP 프리미엄, 다우 케미컬제) 15.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 8.0w/w％, l-멘톨(간또 가가꾸제) 1.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 171mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 21N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 5MPa, 60℃에서 45분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 65
실시예 35의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 3.5MPa, 25℃에서 120분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 66
실시예 46의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 3.5MPa, 25℃에서 120분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 67
실시예 44의 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 3.5MPa, 25℃에서 120분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 68
D-만니톨 415g을 포비돈(콜리돈 K30, 바스프 재팬제) 수용액(5.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 5.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 로터리 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 171mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 10N(n=10)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 4MPa, 25℃에서 40분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
실시예 69
D-만니톨 415g을 포비돈(콜리돈 K30, 바스프 재팬제) 수용액(5.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물의 일부에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 5.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 로터리 타정기를 사용하여 타정압 약 1.8kN/레버에서 1정당 약 186mg의 정제를 제조했다(정제 직경 8.5 mm). 정제 경도는 19N(n=10)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 3.5MPa, 25℃에서 90분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
비교예 2
실시예 35의 정제를 대기 하에 60℃에서 45분간 처리 후, 비교예 2의 정제를 얻었다.
비교예 3
실시예 69의 정제를 대기 하에 70℃에서 840분간 처리 후, 비교예 3의 정제를 얻었다.
비교예 4
실시예 70의 정제를 대기 하에 70℃에서 840분간 처리 후, 비교예 4의 정제를 얻었다.
시험예 9
실시예 35 내지 69, 비교예 2 내지 4의 정제에 대해서, 경도를 각각 측정하였다. 경도는 정제 경도계(정제 경도 시험기, "슐레니거", 모델 6D, 슐레니거사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 7에 나타내었다.
시험예 10
실시예 35 내지 69, 비교예 2 내지 4의 정제에 대하여 구강 내 붕괴 시간을 측정하였다. 구강 내 붕괴 시간은 구강 내 붕괴 시험기(트리코프테스터, 오카다 세이꼬사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 7에 나타내었다.
시험예 11
실시예 35 내지 69, 비교예 2 내지 4의 정제에 대하여 두께를 측정했다(n=5). 정제의 두께는 디지매틱 인디케이터(미쯔토요 앱솔루트, 미쯔토요사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 7에 나타내었다.
시험예 12
실시예 65 내지 69, 비교예 3 내지 4의 속붕괴성 정제를 PTP 시트(34×111 mm, 7정×2열/매)에 포장하고, 이하의 조건에서 낙하 시험을 행하였다.
·낙하 높이: 150 cm
·낙하 반복 횟수: 10회
·시험을 행하는 PTP 시트수: 10장
·PTP 시트의 방향: 약제 수납부(포켓)를 위로 함
·파손율: (깨짐 및/또는 절결이 발생한 속붕괴성 정제수)/140×100
결과는 표 7에 나타내었다.
Figure pct00007
표 7의 결과로부터, 이산화 탄소 압력 처리에 의한 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E나 HPMCAS 및 에틸 셀룰로오스의 상변화에 의한 가교를 이용함으로써, 정제 경도를 높인 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻을 수 있었다.
상세하게는 실시예 35 내지 43에 있어서는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E의 첨가량, 이산화 탄소 처리 압력, 처리 온도, 처리 시간을 적절하게 조합함으로써 본 발명의 속붕괴성 정제가 얻어지는 것을 확인하였다. 비교예 2에 있어서는 대기 하에 60℃에서 45분 가열 처리를 실시했지만, 정제 경도의 상승은 인정되지 않았다. 한편, 실시예 35에 있어서는 이산화 탄소 압력 5MPa 하에서 25℃ 5분 처리를 함으로써 현저한 정제 경도의 상승을 확인한 점에서, 실온 부근의 온화한 온도 환경 하에서도 정제 경도 상승이 달성되는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 44 및 45에 있어서는 이산화 탄소를 질소와 병용함으로써 마찬가지로 정제 경도의 상승을 유도할 수 있음이 확인되었다. 본 결과로부터, 본 발명에는 이산화 탄소 외에 기타의 가스도 이용할 수 있는 가능성이 나타났다.
실시예 46 내지 50에 있어서는 조립 공정에 사용되는 결합제로서 포비돈이나 폴리비닐 알코올·아크릴산·메타크릴산 메틸 공중합체와 같은 각종 범용 결합제가 사용 가능한 것이 나타났다.
실시예 51 내지 57에 있어서는 붕괴제로서 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로우스 나트륨이나 부분 알파화 전분과 같은 각종 범용 붕괴제를 이용함으로써 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻을 수 있음이 나타났다.
실시예 58 내지 60에 있어서는, 모델 약물을 함유하는 제제에 있어서도 마찬가지의 성능을 갖는 속붕괴성 정제를 얻을 수 있는 것이 확인되었다.
실시예 61 내지 64에 있어서는, HPMCAS 또는 에틸 셀룰로오스와 이산화 탄소 압력 처리를 조합함으로써도 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E와 마찬가지로 정제 경도를 높일 수 있고, 본 발명의 속붕괴성 정제가 얻어지는 것이 나타났다. 이 점으로부터, 참고예에서 이산화 탄소 압력에 의해 정제 경도를 높이는 기능을 가진 성분에 대표되는 첨가제 군에 대해서도, 적절한 처방 설계를 함으로써 본 발명의 속붕괴성 정제가 얻어지는 가능성이 나타났다.
실시예 65 내지 69에 대해서는 낙하 시험에서의 파손율을 평가했지만, 모두 0 내지 0.7％의 매우 낮은 파손율을 확인하였다. 한편, 실시예 68, 69와 동일 처방의 속붕괴성 정제를 이산화 탄소가 아니고 가열 처리에 의해 동일 정도의 정제 경도로 높인 비교예 3, 4에 대해서는, 2.1 내지 5％로 상대적으로 높은 파손율을 나타냈다. 본 발명의 속붕괴성 정제는 내파손성도 우수한 것이 명확해졌다.
실시예 70
숙신산 소리페나신(아스텔라스 세이야꾸제)을 함유하고, 쓴맛 마스킹 기능을 갖는 미립자 80.7g을 코폴리비돈(콜리돈 VA64, 바스프 재팬제) 수용액(10.0w/w％) 100g을 결합액으로 하여 유동층 조립기를 사용하여 조립하였다. 이 조립물에 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 10.0w/w％, 크로스포비돈(콜리돈 CL-F, 바스프 재팬제) 5.0w/w％를 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.0w/w％를 배합하고, 단발 타정기를 사용하여 타정압 약 1kN/레버에서 1정당 약 150mg의 정제(숙신산 소리페나신 함량 5mg)를 제조했다(정제 직경 7.5 mm). 정제 경도는 10N(n=3)이었다. 정제를 내압 셀을 사용하여, 이산화 탄소 압력 5MPa, 35℃에서 30분간 처리 후, 감압하여 본 발명의 속붕괴성 정제를 얻었다. 또한 감압 속도 조건은 약 1MPa/분으로 행하였다.
비교예 5
실시예 70의 정제를 대기 하에 70℃에서 840분간 가열 처리를 실시하여 비교예 5의 정제를 얻었다.
시험예 13
실시예 70의 속붕괴성 정제 및 비교예 5의 정제에 대해서, 경도를 각각 측정하였다. 경도는 정제 경도계(정제 경도 시험기, "슐레니거", 모델 6D, 슐레니거사제)를 사용하여 측정하였다. 결과는 표 8에 나타내었다.
시험예 14
실시예 70에서 사용한 쓴맛 마스킹 입자, 실시예 70의 속붕괴성 정제, 및 비교예 5의 정제에 대하여 용출 시험을 행하였다. 용출 시험 장치는 용출 시험기(Dissolution tester) NTR-6100A(도야마 가가꾸제)를 사용하고, 숙신산 소리페나신의 용출율에 대해서는 액체 크로마토그래피(시마즈 세이사꾸쇼제)를 사용하여 측정하였다. 시험 조건을 하기에 나타내었다.
·패들법 50 rpm
·시험액: 일국 붕괴 시험 제2액(pH 6.8) 900mL
·시험액 온도: 37℃±0.5℃
·샘플링 타임: 2분, 30분
결과는 표 8에 나타내었다.
시험예 15
실시예 70에서 사용한 쓴맛 마스킹 입자, 실시예 70의 속붕괴성 정제, 및 비교예 5의 정제에 대해서, 숙신산 소리페나신 및 그의 분해물의 총량에 대한, 가장 양이 많은 분해물의 생성량(이하, 주분해물의 생성량이라 약칭하는 경우가 있음), 및 숙신산 소리페나신 및 그의 분해물의 총량에 대한 총분해물량(이하, 분해물 총량이라 약칭하는 경우가 있음)을 측정하였다. 결과는 표 8에 나타내었다.
Figure pct00008
표 8로부터, 실시예 70의 속붕괴성 정제는 쓴맛 마스킹 입자와 동일 정도의 주분해물의 생성량, 및 분해물 총량인 것에 대해, 비교예 5의 정제는 현저한 증가가 인정되었다.
본 발명은 유통 공정에서 발생하는 정제의 깨짐 절결을 개선하고, 온도 또는 습도에 불안정한 약물이나, 난용성 약물을 포함하는 고체 분산체 입자, 쓴맛 마스킹 입자, 서방성 입자 등의 약물의 특성에 기초하는 원하는 기능을 부여한 기능성 입자에 부여된 각종 기능을 충분히 유지한 채, 속붕괴성 정제(특히, 구강 내 붕괴정)의 제공이 가능하다.
이상, 본 발명을 특정한 형태에 따라 설명했지만, 당업자에게 자명한 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (25)

  1. 약물, 및 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을 함유하고, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리하여 얻어지는 속붕괴성 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 융점 또는 유리 전이 온도가 강하하는 물질인, 속붕괴성 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이 비닐 피롤리돈·아세트산 비닐 공중합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 포비돈, 포비돈/아세트산 비닐 수지 프리믹스 제제, 메타크릴산 코폴리머 LD, 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머/폴리비닐 알코올 프리믹스 제제, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67) 글리콜, 매크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(40), 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 메타크릴산 코폴리머 L, 건조 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산 에틸·메타크릴산 메틸 코폴리머 분산액, 에틸 셀룰로오스, 메틸 메타크릴레이트·디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 카르보머, 및 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 속붕괴성 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 정제의 중량에 대하여 0.1중량％ 이상 50중량％ 이하인, 속붕괴성 정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    가소제를 더 포함하는 속붕괴성 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    붕괴제를 더 포함하는 속붕괴성 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제 경도가 20N 이상인, 속붕괴성 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    낙하 시험에 의한 파손 정제수의 비율이 5％ 이하인, 속붕괴성 정제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    속붕괴성 정제가 구강 내 붕괴정인, 속붕괴성 정제.
  10. 제9항에 있어서,
    구강 내 붕괴 시간이 120초 이내인, 속붕괴성 정제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물이 온도 또는 습도에 불안정한 약물 및/또는 기능성 입자를 구성하는, 속붕괴성 정제.
  12. 제11항에 있어서,
    기능성 입자가, 난용성 약물을 포함하는 고체 분산체 입자, 쓴맛 마스킹 입자, 및 서방성 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자인, 속붕괴성 정제.
  13. (1) 약물과, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질을 혼합하는 공정,
    (2)(1)의 혼합물을 압축 성형하여 정제를 제조하는 공정, 및
    (3)(2)의 정제를 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리하는 공정
    을 포함하는, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 융점 또는 유리 전이 온도가 강하하는 물질인, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 비닐 피롤리돈·아세트산 비닐 공중합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세트산-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 포비돈, 포비돈/아세트산 비닐 수지 프리믹스 제제, 메타크릴산 코폴리머 LD, 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머, 폴리비닐 알코올·폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머/폴리비닐알코올 프리믹스 제제, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67) 글리콜, 매크로골, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(40), 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E, 메타크릴산 코폴리머 L, 건조 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산 에틸·메타크릴산 메틸 코폴리머 분산액, 에틸 셀룰로오스, 메틸 메타크릴레이트·디에틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셸락, 및 카르보머로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    초임계 또는 아임계 상태에 있는 이산화 탄소, 또는 액체 또는 기체 이산화 탄소로 처리함으로써 결합제의 기능을 갖는 물질이, 정제의 중량에 대하여 0.1중량％ 이상 50중량％ 이하인, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    가소제를 더 포함하는 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    붕괴제를 더 포함하는 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제 경도가 20N 이상인, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    속붕괴성 정제가 구강 내 붕괴정인, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    구강 내 붕괴 시간이 120초 이내인, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    약물이 온도 또는 습도에 불안정한 약물 및/또는 기능성 입자를 구성하는, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    기능성 입자가, 난용성 약물을 포함하는 고체 분산체 입자, 쓴맛 마스킹 입자, 및 서방성 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자인, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  24. 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.1MPa 이상 50MPa 이하, 또한 -40℃ 이상 100℃ 이하의 이산화 탄소로 처리하는 것을 포함하는, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  25. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    기체 이산화 탄소에 의해 처리한, 속붕괴성 정제의 제조 방법.
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