CN102762205B - 包衣固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供含有孟鲁司特的包衣固体制剂，该制剂即使在无包装的状态下也保持所含有的孟鲁司特或其药理学上可接受的盐对湿度的稳定性，因此可适用于一包化配药。本发明提供包衣固体制剂，其中含有孟鲁司特或其药理学上可接受的盐作为有效成分，该制剂用包含聚乙烯醇和膨胀性粘土的包衣层包衣，上述包衣层中的上述聚乙烯醇与上述膨胀性粘土的质量比为8:2～3:7。

Description

包衣固体制剂
技术领域
本发明涉及包衣固体制剂。
背景技术
白三烯是通过5-脂氧合酶由花生四烯酸生成的脂质介质，与呼吸道肌肉的炎症和收缩以及肺中的流体量的减少、蓄积有关。分子内包含半胱氨酸的白三烯C4、D4和E4被称作半胱氨酰白三烯，作为其受体，已知有半胱氨酰白三烯1型(以下记作“CysLT1”)受体和半胱氨酰白三烯2型(以下记作“CysLT2”)受体。CysLT1受体和CysLT2受体均在肥大细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞中表达，通过半胱氨酰白三烯的刺激，在内皮细胞中诱发炎症，给予肥大细胞产生趋化因子的刺激，是引起支气管哮喘或炎症性疾病的原因。
孟鲁司特是选择性抑制CysLT1受体的口服活性型白三烯受体拮抗剂。孟鲁司特的钠盐(以下记作“孟鲁司特钠”)被用作呼吸疾病、哮喘和过敏性鼻炎的有效的治疗药。但是，孟鲁司特钠的吸湿性非常强，关于作为药品出售的SINGULAIR(注册商标)片或KIPRES(注册商标)片，有人报道了：若在25℃、相对湿度为85%(以下记作“85%RH”)的条件下保存4周，则由于吸湿而发生崩解延缓和溶出延缓的问题(非专利文献1)。
作为改善孟鲁司特钠的吸湿性的方法，有人报道了：将孟鲁司特钠转换成游离酸后使用(专利文献1)。但是，关于利用制剂的方法改善孟鲁司特钠的吸湿性的方法，迄今为止未见报道。
通常，作为提高固体制剂对吸湿的稳定性的方法，将固体制剂包糖衣的方法或用高分子物质进行包衣的方法已经实际应用。在后一种的薄膜包衣方法中，作为发挥防湿性的高分子物质，已知有甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(EudragitEPO(注册商标)；Degussa公司)，开发了在甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E中混合硬脂酸以提高防湿性能的薄膜包衣剂(专利文献2)。
另外，即使是未在固体制剂上直接包被被膜的情况下，也有通过利用水蒸气隔离性高的包装材料进行包装，担保对吸湿的稳定性的案例。例如，将固体制剂装入层合有聚偏二氯乙烯的压紧包装(PTP，press through pack )片材中密封，间接地使固体制剂防守湿度的案例与之相符。
另一方面，从防止忘记服用处方药或服用剂量的不同的观点考虑，最近在各医疗现场或配药药房一包化配药已经普及。一包化配药是指，药剂师将每位患者1次服用的多种固体制剂从PTP片材等包装材料中取出，集中在1个袋中提供给患者。而且，在欧美患者将从PTP片材等包装中取出的药品分成小份儿保管在药丸盒等中的情况也较多，因此人们要求开发用于提高固体制剂自身的水蒸气隔离性的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2007-508271号公报；
专利文献2：日本特表2004-518750号公报；
非专利文献
非专利文献1：西冈等人，“錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性情報(片剂、胶囊剂在无包装状态下的稳定性信息)”(修订6版)，医薬ジャーナル社，2009年，第237页。
发明内容
发明所要解决的课题
但是，在进行一包化配药时，由于是将各固体制剂预先从PTP片材等包装材料中取出的剥出状态下放入自动分包机中长期保管，因此包装材料对湿度的防御效果消失，特别是关于以吸湿性高的孟鲁司特钠作为有效成分的固体制剂，在保管中容易受到湿度的影响，一包化配药极为困难，这是现状。即，以孟鲁司特钠作为有效成分的制剂所配方的患者，无法得到改善服药遵从性以提高疗效的一包化配药的好处，因此人们希望利用制剂的方法，开发能够适于一包化配药的以孟鲁司特钠作为有效成分的制剂。
因此，本发明的目的在于提供：即使是无包装的状态，也保持所含有的孟鲁司特或其药理学上可接受的盐对湿度的稳定性，可适用于一包化配药的含有孟鲁司特的包衣固体制剂。
用于解决课题的方法
为了达到上述目的，本发明人等反复进行了深入研究并发现了：通过对以孟鲁司特或其药理学上可接受的盐作为有效成分的固体制剂包覆以特定状态包含特定成分的包衣剂，不会使包衣固体制剂大型化(不会对患者服用包衣固体制剂带来障碍)，得到对湿度的稳定性格外提高的包衣固体制剂。
即，本发明提供包衣固体制剂，其中含有孟鲁司特或其药理学上可接受的盐作为有效成分，该固体制剂用包含聚乙烯醇和膨胀性粘土的包衣层包衣，上述包衣层中的上述聚乙烯醇与上述膨胀性粘土的质量比为8:2～3:7。
在上述包衣固体制剂的包衣层中，利用聚乙烯醇与膨胀性粘土的质量比和膨胀性粘土的膨胀状态的影响，膨胀性粘土形成象迷宫一样的结构，发挥防止固体制剂与水蒸气接触的效果(以下记作“迷宫效果”)，因此可以提高包衣固体制剂和作为药效成分的孟鲁司特对湿度的稳定性，还可以防止因吸湿而产生的包衣固体制剂的崩解迟缓和溶出迟缓。而且，上述包衣固体制剂即使在包衣层为薄的被膜的状态下也发挥足够的迷宫效果，因此也不会对患者服用包衣固体制剂带来障碍。
上述包衣固体制剂优选上述膨胀性粘土以层合结构体的形式分散，优选在40℃、相对湿度75%下的包衣固体制剂的吸湿增加量为3质量%以下。
在上述包衣固体制剂的包衣层中，膨胀性粘土以层合结构体的形式分散时，发挥强效的迷宫效果，可以进一步提高包衣固体制剂和作为药效成分的孟鲁司特对湿度的稳定性。另外，在室温40℃、相对湿度75%的环境下上述包衣固体制剂的吸湿增加量为3质量%以下时，可以长期保持对通常室温环境下的操作不会产生障碍的品质稳定性，还可以稳定地防止崩解延缓和溶出延缓。
上述包衣固体制剂优选上述膨胀性粘土为膨润土或硅酸镁铝。
由于膨润土和硅酸镁铝在形成于固体制剂表面的包衣层中产生更大的迷宫效果，因此可以进一步提高包衣固体制剂对湿度的稳定性。
发明效果
根据本发明，即使是无包装的状态，也可以保持包衣固体制剂和包衣固体制剂中所含的孟鲁司特或其药理学上可接受的盐对湿度的稳定性。另外，根据本发明，即使是无包装的状态，也可以提供可适用于一包化配药的含有孟鲁司特的包衣固体制剂，对于开具了该包衣固体制剂的配方的患者，有助于改善服药遵从性，提高疗效。而且，本发明的包衣固体制剂不仅可应用于片剂，还可应用于颗粒制剂。
附图说明
图1是参考例的溶出曲线；
图2是实施例1的被膜的集束离子束透过型电子显微镜像；
图3是实施例2的被膜的集束离子束透过型电子显微镜像；
图4是实施例3的被膜的集束离子束透过型电子显微镜像；
图5是比较例3的被膜的集束离子束透过型电子显微镜像；
图6是比较例4的被膜的集束离子束透过型电子显微镜像。
具体实施方式
以下，对用于实施本发明的优选实施方式进行说明。但本发明并不限于以下的实施方式，只要没有特别说明，则“%”表示“质量%(w/w%)”。
本发明的包衣固体制剂，其特征在于：含有孟鲁司特或其药理学上可接受的盐作为有效成分，该固体制剂用包含聚乙烯醇和膨胀性粘土的包衣层包衣，上述包衣层中的上述聚乙烯醇与上述膨胀性粘土的质量比为8:2～3:7。
“固体制剂”是指制备成固体的药品，例如可以列举：片剂(tablets)(包括舌下片、口腔内崩解片)、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、颗粒剂、细粒剂、散剂、丸剂、锭剂(troches agents)或膜剂。
“包衣固体制剂”是指，利用包衣剂对上述固体制剂的表面进行包衣，形成用于防止药效成分因氧、水蒸气、光等发生分解等的包衣层的制剂。
作为“孟鲁司特或其药理学上可接受的盐”，例如可以列举孟鲁司特或孟鲁司特钠。作为孟鲁司特钠的市售制剂，例如可以列举：顺尔宁(SINGULAIR)片10mg(万有制药株式会社)、顺尔宁咀嚼片(万有制药株式会社)、顺尔宁细粒4mg(万有制药株式会社)、KIPRES片(杏林制药株式会社)、KIPRES咀嚼片(杏林制药株式会社)或KIPRES细粒4mg(杏林制药株式会社)。
“聚乙烯醇”(以下记作“PVA”)是指，将聚乙酸乙烯酯皂化而得到的醇，包括残留数10%的乙酸基的部分皂化PVA～仅残留数%的乙酸基的完全皂化PVA。
PVA的皂化度优选70～97摩尔%。另外，PVA的平均聚合度优选200～3000，更优选600～2400。
另外，上述PVA可以是将皂化度和平均聚合度不同的两种以上的PVA混合使用。混合两种以上的PVA时，例如只要向低聚合度级的PVA中加入高聚合度级的PVA后混合即可。
作为PVA，例如可以列举：各种Poval(Kuraray社)或Gohsenol(日本合成化学工业)。
“膨胀性粘土”是指具有膨胀性的粘土，具体而言，是指含有适量的水时显示出粘性和可塑性的微粉物质中具有膨胀性的物质。
膨胀性粘土优选通过金属盐种的组成平衡而带有负电荷的粘土，例如可以列举：如具有3层结构的含水硅酸铝这样的蒙皂石。
“带有负电荷”是指膨胀性粘土具有阳离子交换能的状态，其带电量以阳离子交换容量(CEC：Cation Exchange Capacity)的形式表记。需要说明的是，阳离子交换容量的单位为毫当量/100克(以下记作“meq/100g”)，通常以相当于一价离子的摩尔浓度的当量数的形式表记。
作为上述蒙皂石，例如可以列举：贝得石、绿脱石、皂石、锂蒙皂石、锌蒙皂石、膨润土(以下记作“BT”)、硅酸镁铝或它们的混合物，但优选BT或硅酸镁铝，更优选BT。
上述膨胀性粘土优选以层合结构体的形式分散。“层合结构体”是指多个层状的结构体堆积形成的层合的结构体，具体而言，是指10～100层的膨胀性粘土的带状物堆积而成的结构体。使膨胀性粘土以层合结构体的形式分散时，优选用包含膨胀状态的膨胀性粘土的包衣剂包覆固体制剂的表面。
在由包含膨胀性粘土的包衣剂形成的薄膜的厚度方向的截面中，膨胀性粘土的带状物优选分散成网状且平面取向。在薄膜厚度方向的截面中膨胀性粘土的带状物的状态可以使用透过型电子显微镜(“TEM”)等来观察。
“网状”是指当以二维表示薄膜厚度方向的截面中的膨胀性粘土的带状物的分散状态时，膨胀性粘土的带状物如所述的那样形成网眼的状态。
“平面取向”是指膨胀性粘土的带状物沿薄膜的厚度方向堆积的状态。
膨胀性粘土的膨胀状态是指，膨胀性粘土包含分散介质并膨胀的状态。作为膨胀状态的膨胀性粘土，例如可以列举：使膨胀性粘土悬浮于分散介质中并用均质器等搅拌而得到的分散液，但在过滤该分散液时，优选分散至所有的膨胀性粘土均可通过滤纸的程度的状态。需要说明的是，作为上述的过滤操作中使用的滤纸，例如可以列举：No.5B定量滤纸(ADVAＮTEC公司)、玻璃纤维滤纸GF/D(粒子保持能为2.7μm；Whatman公司)。
作为包含膨胀性粘土的包衣剂的分散介质、即用于制备包衣剂的溶剂，例如可以列举：水、碳原子数为5以下的低级醇等有机溶剂或它们的混合溶剂，但优选水。
在上述包衣剂中可以加入药学上可接受的添加剂，当提高膨胀性粘土的分散性时，可以加入表面活性剂；当提高包衣固体制剂的崩解性时，例如可以添加：麦芽糖、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖醇、异麦芽糖、乳糖、赤藓糖醇、甘露糖醇、海藻糖或蔗糖等糖类和糖醇类；交联羧甲纤维素钠；或低取代羟丙基纤维素。
在上述包衣剂中，可以进一步加入药品领域中通常用于包衣的添加剂，作为这样的添加剂，例如可以列举：作为遮蔽剂的植物提取色素等着色剂、氧化钛、碳酸钙或二氧化硅。
“包衣层”是指，通过对固体制剂包覆包衣剂而形成的被膜的层。本发明的包衣层包含PVA和膨胀性粘土，但PVA与膨胀性粘土的质量比为8:2～3:7，优选为6:4～3:7。
这是由于，当膨胀性粘土的质量相对于PVA的质量不足四分之一时，膨胀性粘土产生的迷宫效果变小，无法充分得到孟鲁司特或其药理学上可接受的盐对湿度的稳定性；当膨胀性粘土的质量相对于PVA的质量超过2.3倍时，由于膨胀性粘土的比率过高，因此包衣层的层合结构变得不均匀，仍然无法充分得到孟鲁司特或其药理学上可接受的盐对湿度的稳定性。另外，优选上述包衣层中的膨胀性粘土的比例相对于包衣层整体为5%以上。
将上述包衣固体制剂在40℃、相对湿度为75%的环境下保存1周时，片剂的吸湿增加量优选3%以下，更优选为2%以下。
上述包衣层的水蒸气透过度优选为1.0×10-5～1.0×10-4g·mm/cm2•24小时•atm，更优选为1.0×10-5～6.0×10-5g•mm/cm2•24小时•atm，进一步优选为1.0×10-5～3.5×10-5g•mm/cm2•24小时•atm。
上述包衣层优选相对于固体制剂以2～200%的质量比进行包衣，当固体制剂为片剂时，其质量比优选3～30%，更优选3～20%，进一步优选3～15%。
作为用包衣剂包覆固体制剂表面的方法，当固体制剂为片剂状时，例如使用包衣锅或片剂用包衣机。当固体制剂为颗粒状或粉末状时，例如使用流化床包衣机或旋转流化床包衣机。
上述包衣固体制剂可以进一步用胃溶性或肠溶性的高分子物质等的功能性被膜包覆。另外，在本发明的包含PVA和膨胀性粘土的包衣层的内侧，可以预先包覆有胃溶性或肠溶性的高分子物质等的功能性被膜。
实施例
以下，列举实施例以具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
(参考例)
对于将孟鲁司特钠片(顺尔宁片10mg；万有制药株式会社)在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周后的片剂(以下记作“在40℃、75%RH下保存1周的片剂”)，进行溶出试验并测定崩解时间。溶出试验按照第十五修订日本药局方溶出试验法第二法进行，在蒸馏水中添加0.5%浓度的聚山梨酯80，向得到的900mL试验液中投入片剂，随时间采集溶出液，在下述HPLC条件下进行定量。溶出曲线见图1。
(HPLC条件)
・流动相：乙酸盐缓冲液(pH3.5)/甲醇＝15/85(v/v)；
・柱：Hypersil ODS (4.6×250mm)；
・检测波长：254nm。
根据图1所示的溶出曲线可知：与保存前的孟鲁司特钠片(以下记作“保存前片剂”)相比，在40℃、75%RH下保存1周的片剂的溶出明显延缓。至于崩解时间，保存前片剂的崩解时间为10分钟以内，相对于此，在40℃、75%RH下保存1周的片剂的崩解时间达到了40分钟。这里，认为在40℃、相对湿度75%下保存1周的条件是将公知文献(非专利文献1)中报道的在85%RH下保存4周的条件进一步加速而得到的条件。因此，以下对于在40℃、相对湿度75%下保存1周的片剂，评价其吸湿增加量、崩解延缓时间，确认本发明的优异的效果。
(吸湿增加量的计算方法)
测定保存前片剂和保存后片剂的质量，通过以下的式1算出吸湿增加量。
吸湿增加量(质量%)＝((Ｗ－Ｗs)/Ｗs)×100 ・・・・・・式1
Ｗ：保存后片剂的质量(g)；
Ｗs：保存前片剂的质量(g)。
(崩解时间的测定方法)
按照第十五修订日本药局方崩解试验法进行崩解试验，测定崩解时间。即，以蒸馏水作为试验液，以冲程(stroke)30次/分钟的条件下片剂的形状消失时的时间作为崩解时间。
(崩解延缓时间的计算方法)
测定保存前片剂和保存后片剂的崩解时间，通过以下的式2算出崩解延缓时间。
崩解延缓时间(分钟)＝T－Ts ・・・・・・式2
T：保存后片剂的崩解时间(分钟)；
Ts：保存前片剂的崩解时间(分钟)。
(水蒸气透过度的测定方法)
关于构成本发明的包衣固体制剂的包衣层的水蒸气透过度的测定，将JIS K8123(1994)进行部分改变后再来测定。
具体而言，使光透过由适当制备的包衣剂形成的包衣层的被膜，选择无针孔且厚度均匀的部分，剪成圆形使直径达到3.5cm，在任意5个位置测定被膜的厚度。
接下来，将3g氯化钙(粒度为850～2000μm)放入铝杯(直径为30mm)中，在铝杯上依次放置剪成圆形的包衣层的被膜和被膜固定用的环，在环上放置重物以固定环，在此状态下沿铝杯的边缘流入熔融的石蜡。石蜡固化后除去重物，称量铝杯整体的质量，作为开始时的质量。之后，将铝杯放入40℃、75%RH的恒温槽中，每隔24小时取出测定质量，利用以下的式3算出水蒸气透过系数。其中，在以下记载的所有水蒸气透过度的测定试验中，r＝1.5cm、t＝24小时、C＝1atm。
水蒸气透过度P(g•mm/cm2•24小时•atm)＝Ｗ×A/B×t×C・・・・・・式3
Ｗ：24小时增加的质量(g)；
A：5个位置的膜厚的平均值(mm)；
B：透过面积πr2(cm2)；
t：经过时间(小时)；
C：气压(atm)。
(实施例1)
向234.6质量份的水中加入6.9质量份的PVA(EＧ-05；日本合成化学)、505.3质量份3.2%的BT溶液和3.2质量份的单月桂酸脱水山梨糖醇酯(以下记作“Span20”)，用均质器(Polytron 型号KR)搅拌，得到包衣剂(以下记作“实施例1包衣剂”)。需要说明的是，3.2%的BT溶液使用下述滤液：向搅拌的968质量份的水中添加32质量份的BT(Kunipia-F；KUNIMINE工业；阳离子交换能：115meq/100g)，用均质器搅拌使其均匀分散，之后用滤纸吸引过滤而得到的滤液。
将20g的孟鲁司特钠片(顺尔宁片10mg；万有制药株式会社)和280g的安慰剂片放入包衣锅(HI-COATER MINI；Freund产业)中，在片剂上包覆实施例1包衣剂直至包衣层的厚度达到50～60μm。对于所得的包衣孟鲁司特钠片，算出在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周后的吸湿增加量和崩解延缓时间。
将实施例1包衣剂喷在聚丙烯平衡塔盘的背面，立即用干燥器的热风干燥。重复进行几次上述操作后，连同平衡塔盘一起在50℃的烘箱中静置、干燥一夜，之后从平衡塔盘上剥离被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。
(实施例2)
向329.8质量份的水中加入14.0质量份的PVA、656.2质量份3.2%的BT溶液，利用与实施例1相同的方法由经均质器搅拌的包衣剂制作被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。
(实施例3)
向355.0质量份的水中加入20.0质量份的PVA、625.0质量份3.2%的BT溶液，使用经均质器搅拌的包衣剂，利用与实施例1相同的方法得到包衣孟鲁司特钠片，计算在40℃、相对湿度75%RH的条件下保存1周后的吸湿增加量。另外，利用与实施例1相同的方法由包衣剂制作被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。
(实施例4)
向541.5质量份的水中加入21.0质量份的PVA、437.5质量份3.2%的BT溶液，使用经均质器搅拌的包衣剂，利用与实施例1相同的方法得到包衣孟鲁司特钠片，计算在40℃、相对湿度75%RH的条件下保存1周后的吸湿增加量。另外，利用与实施例1相同的方法由包衣剂制作被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。
(实施例5)
向718.0质量份的水中加入32.0质量份的PVA、250.0质量份3.2%的BT溶液，使用经均质器搅拌的包衣剂，利用与实施例1相同的方法得到包衣孟鲁司特钠片，计算在40℃、相对湿度75%RH的条件下保存1周后的吸湿增加量。另外，利用与实施例1相同的方法制作被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。
(实施例6)
向234.6质量份的水中加入6.9质量份的PVA、505.3质量份3.2%的硅酸镁铝溶液和3.2质量份的Span20，用均质器搅拌，制备包衣剂，利用与实施例1相同的方法制作被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。需要说明的是，3.2%的硅酸镁铝溶液使用以下滤液：向搅拌的968质量份的水中添加32质量份的硅酸镁铝(Veegum-HV; R. T. Vanderbilt Company, Inc.)，用均质器搅拌使其均匀分散，之后用滤纸进行吸引过滤而得到的滤液。
(比较例1)
计算将孟鲁司特钠片(顺尔宁片10mg；万有制药株式会社)在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周后的吸湿增加量和崩解延缓时间。
(比较例2)
向118.0质量份的水中加入7.0质量份的PVA、875.0质量份3.2%的BT溶液，使用经均质器搅拌的包衣剂，利用与实施例1相同的方法得到包衣孟鲁司特钠片，计算在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周后的吸湿增加量。另外，利用与实施例1相同的方法由包衣剂制作被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。
(比较例3)
向839.0质量份的水中加入36.0质量份的PVA、125.0质量份3.2%的BT溶液，使用经均质器搅拌的包衣剂，利用与实施例1相同的方法得到包衣孟鲁司特钠片，计算在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周后的吸湿增加量。另外，利用与实施例1相同的方法由包衣剂制作被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。
(比较例4)
向153.2质量份的水中加入3.0质量份的PVA、843.8质量份3.2%的BT溶液，利用与实施例1相同的方法由经均质器搅拌的包衣剂制作被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。
实施例1～6和比较例1～4的各包衣剂中所含的PVA、BT、第3成分的质量比、实施例1、3～5和比较例1～3中计算的吸湿增加量以及实施例1～6和比较例2～4中测定的水蒸气透过度见表1。
[表1]
由表1的结果可知：当PVA与膨胀性粘土的质量比处于8:2～3:7的范围时，孟鲁司特钠片的吸湿增加量为3.0质量%以下，被膜的水蒸气透过度也在1.0×10-4以下，因此本发明的包衣固体制剂对湿度非常稳定。
另外，比较例1中的崩解延缓时间为30分钟，相对于此，实施例1中的崩解延缓时间为4分钟。由上述结果也可知：本发明的包衣固体制剂的延缓崩解时间明显短，例如即使在高湿环境下保存也可以维持其崩解性能。
(被膜的透过型电子显微镜测定)
利用集束离子束法，在透过型电子显微镜下观察实施例1～3以及比较例3和4中得到的各被膜的纵截面。实施例1的显微镜像见图1、实施例2的显微镜像见图2、实施例3的显微镜像见图3、比较例3的显微镜像见图4、比较例4的显微镜像见图5。
在图2～4的显微镜像中，BT在被膜中以层合结构体的形式均匀分散，但在图5中BT几乎没有形成层合结构体。另外，在图6中也散见BT没有进行平面取向的部位。由以上的观察结果推测：BT的层合结构体均匀分散非常有助于被膜的水蒸气透过度或孟鲁司特钠片等固体制剂对湿度的稳定性。
(比较例5)
向480.0质量份的水中加入16.0质量份的PVA、4.0质量份的BT，用磁力搅拌器搅拌15分钟，利用与实施例1相同的方法由所得的包衣剂制作被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。
(实施例7)
向343.5质量份的水中加入6.9质量份的PVA、505.3质量份3.2%的BT溶液、3.2质量份的Span20和3.94质量份的麦芽糖醇，使用经均质器搅拌的包衣剂，利用与实施例1相同的方法得到包衣孟鲁司特钠片，计算在40℃、相对湿度75%的条件下保存1周后的吸湿增加量。另外，利用与实施例1相同的方法制作被膜，测定该被膜的水蒸气透过度。
实施例1和7以及比较例5中测定和计算的吸湿增加量和水蒸气透过度见表2。
[表2]
由表2的结果可知：向PVA和BT中添加非离子性表面活性剂的情况下(实施例1)以及进一步添加糖醇的情况下(实施例7)，吸湿增加量均为3质量%以下、被膜的水蒸气透过度均为1.0×10-4以下。
由实施例5与比较例5的比较可知：BT优选以膨胀的状态添加、而不是以粉末的形式添加。
产业实用性
本发明的包衣固体制剂适合用作可以进行一包化配药的药品。

Claims (2)

1.包衣固体制剂，其中含有孟鲁司特或其药理学上可接受的盐作为有效成分；
该固体制剂用包含聚乙烯醇和膨胀性粘土的包衣层包衣，其中，上述聚乙烯醇是皂化度为70～97摩尔%、且平均聚合度为200～3000的聚乙烯醇，上述膨胀性粘土为膨润土或硅酸镁铝；
上述包衣层中的上述聚乙烯醇与上述膨胀性粘土的质量比为8:2～3:7，
上述膨胀性粘土在包衣剂中以膨润状态存在，所述包衣剂用来在固体制剂的表面形成上述包衣层；上述膨胀性粘土在所形成的上述包衣层中以层合结构体的形式分散，所述层合结构体由多个的上述膨润土或上述硅酸镁铝的带状物堆积而成。
2.权利要求1所述的包衣固体制剂，该包衣固体制剂在40℃、相对湿度75%下的吸湿增加量为3质量%以下。
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