KR20130020966A

KR20130020966A - 의약 고형 제제용의 코팅제, 의약용 필름 제제 및 피복 의약 고형 제제

Info

Publication number: KR20130020966A
Application number: KR1020137002285A
Authority: KR
Inventors: 유키 후지사키; 료지 요시이; 스구루 타카키
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2010-08-31
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2013-03-04
Also published as: CA2803052C; EP2612681A4; TWI535463B; CN103079596A; PL2612681T3; SI2612681T1; KR101483476B1; JPWO2012029820A1; US9381248B2; EP2612681B1; MX2013002195A; BR112013000903A2; HUE041795T2; US20130156829A1; MX341726B; WO2012029820A1; EP2612681A1; ES2715830T3; TW201212953A; CN103079596B

Abstract

본 발명은 무포장 상태의 의약 고형 제제 자체에 PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성을 부여하면서 또한 의약 고형 제제의 붕괴성에 영향을 끼치지 않는 의약 고형 제제용의 코팅 용제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 평균 분자량이 950~25000인 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토를 포함하고, 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토의 질량비가 2:8~6:4인 의약 고형 제제용의 코팅제를 제공한다.

Description

의약 고형 제제용의 코팅제, 의약용 필름 제제 및 피복 의약 고형 제제{COATING AGENT FOR PHARMACEUTICAL SOLID PREPARATION, PHARMACEUTICAL FILM FORMULATION, AND COATED PHARMACEUTICAL SOLID PREPARATION}

본 발명은 의약 고형 제제용의 코팅제, 의약용 필름 제제 및 피복 의약 고형 제제에 관한 것이다.

의약품의 대부분은 산소나 수증기에 불안정하기 때문에 시판 의약품, 특히 의약 고형 제제의 대부분은 PTP(press through pack) 시트 등의 포장재로 포장되어서 산소나 수증기로부터 보호되고 있다.

한편, 의료현장이나 조제약국에서는 처방된 약의 복용을 잊어버리거나 복용할 용량의 틀림을 방지하기 위해서 1회에 복용할 복수의 의약품을 각각 PTP 시트 등의 포장으로부터 꺼내 1개의 봉지에 모아서 제공하는 1포화 조제가 보급되고 있다. 또한, 유럽과 미국에서는 환자가 PTP 시트 등의 포장으로부터 꺼낸 의약품을 필케이스 등에 소분할해서 보관하는 경우도 많기 때문에 의약 고형 제제 자체의 수증기 배리어성 및 산소 배리어성, 즉 가스 배리어성을 높이기 위한 방법이 요구되어 왔다.

의약 고형 제제 자체의 가스 배리어성을 높이는 방법으로서는 의약 고형 제제를 당의하는 방법이나 고분자 물질로 필름 코팅하는 방법이 실용화되어 있고, 예를 들면 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E(Eudragit EPO(등록상표); Degussa Co.)에 스테아르산을 배합한 필름 코팅제(특허문헌 1), 폴리비닐알콜과 중합성 비닐 단량체를 공중합시킨 수지 조성물(특허문헌 2), 폴리비닐알콜에 탈크와 계면활성제를 첨가한 코팅제(특허문헌 3) 또는 PVA에 벤토나이트를 특정한 구조체로 균일하게 분산시킨 필름 코팅제(특허문헌 4)가 개발되어 있다.

또한, 산소나 수증기 이외에 대한 가스 배리어 필름 코팅의 요구로서는 휘발성(승화성)의 약물 또는 그 분해물의 확산 방지를 예시할 수 있다. 이들 물질이 확산되면 악취를 발생시키거나, 1포화 조제했을 때에 다른 약제를 변색시키거나 하는 등의 문제가 있기 때문이다. 예를 들면, 안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제인 올메사탄메독소밀 제제는 올메사탄메독소밀로부터 탈리된 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기가 가수분해되어 디아세틸로 변화하고, 디아세틸 유래의 악취를 발생하는 것이 알려져 있다. 또한, 올메사탄메독소밀 제제는 메트포르민 염산염 제제와 1포장화해서 고온 고습 조건 하에 보존하면 메트포르민 염산염 제제가 착색되는 것이 알려져 있다. 이 착색은 올메사탄메독소밀 유래의 디아세틸이 염산 메트포르민의 구아니디노기와 반응하는 것에 의한 것이다.

이들 악취나 착색을 개선하는 방법으로서는 화학 흡착형 건조제를 포함하는 의약 패키지(특허문헌 5), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 함유하는 필름 코팅(특허문헌 6), 폴리비닐알콜 공중합체에 의한 피복(특허문헌 7)이 보고되어 있다.

일본 특허 공표 2004-518750호 공보 국제공개 제 2005/019286호 일본 특허공개 2006-188490호 공보 국제공개 제 2010/074223호 국제공개 제 2008/041663호 국제공개 제 2006/123765호 국제공개 제 2007/145191호

그러나, 가스 배리어를 목적으로 한 의약 고형 제제의 당의에는 장시간을 필요로 할 뿐만 아니라 당의의 막두께가 두꺼워지기 때문에 의약 고형 제제 자체가 대형화해서 복용하기 어려워져 환자의 복용 부담을 크게 하고, 또한 약효 발현까지 장시간이 걸릴 우려가 있었다.

또한, 고분자 물질로 의약 고형 제제를 필름 코팅하는 종래의 방법 중, PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성(수증기 투과도: 1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만, 산소 투과 계수: 1.0×10^-4㎤·㎜/㎠·24hr·atm 미만)이 얻어지는 것은 특허문헌 4의 필름 코팅제뿐이고, 이 이외의 방법에 의해 얻어지는 가스 배리어성은 PTP 시트에 미치는 것은 아니었다.

또한, 특허문헌 4의 필름 코팅제에 대해서는 형성된 필름 자체의 붕괴성 힘이 약하기 때문에 피복 대상의 의약 고형 제제 자체의 붕괴성이 작은 경우에는 붕괴 지연이 발생하여 약효에 영향을 줄 뿐만 아니라 처방 변경에 따른 생물학적 동등성 시험이 보다 번잡한 것으로 될 가능성이 지적되고 있었다.

그래서, 본 발명은 무포장 상태의 의약 고형 제제 자체에 PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성을 부여하면서 또한 의약 고형 제제의 붕괴성에 영향을 끼치지 않는 의약 고형 제제용의 코팅제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 폴리에틸렌글리콜 중에 팽윤성 점토를 균일하게 분산시킨 코팅제가 의약 고형 제제 자체에 PTP 시트와 동등한 가스 배리어성을 부여 가능한 것, 또한 그 코팅제로 형성된 필름이 높은 붕괴성을 갖는 것을 발견했다.

즉, 본 발명은 평균 분자량이 950~25000인 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토를 포함하고, 상기 폴리에틸렌글리콜과 상기 팽윤성 점토의 질량비가 2:8~6:4인 의약 고형 제제용의 코팅제를 제공한다.

상기 필름 코팅제를 사용해서 의약 고형 제제의 표면에 얇은 필름을 형성하고, 그 필름의 층에 의해서 의약 고형 제제를 피복하면 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토의 질량비 및 팽윤성 점토의 팽윤 상태의 영향에 의해 팽윤성 점토가 미로와 같은 구조가 되어, 피복된 의약 고형 제제와 수증기나 산소의 접촉을 방지하는 효과(이하, 「미로 효과」)를 발휘한다. 이 때문에, 필름의 층이 얇아도 의약 고형 제제 자체에 PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성을 부여할 수 있고, 환자의 복용에 지장을 초래하지 않는다.

상기 팽윤성 점토는 벤토나이트 또는 규산 알루미늄 마그네슘인 것이 바람직하다.

벤토나이트 또는 규산 알루미늄 마그네슘을 사용함으로써 보다 큰 미로 효과를 얻을 수 있다.

상기 코팅제는 당알콜 유도체형 계면활성제를 0.5~30% 함유하는 것이 바람직하다.

상기 당알콜 유도체형 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 상기 코팅제로 형성되고, 실온 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에 있어서의 수증기 투과도가 1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만인 의약용 필름 제제, 또는 상기 코팅제로 피복되고, 실온 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에 있어서의 수증기 투과도가 1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만인 피복 의약 고형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 평균 분자량이 950~25000인 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토를 포함하고, 상기 폴리에틸렌글리콜과 상기 팽윤성 점토의 질량비가 2:8~6:4이며, 실온 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에 있어서의 수증기 투과도가 1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만인 의약용 필름 제제, 또는 평균 분자량이 950~25000인 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토를 포함하고, 상기 폴리에틸렌글리콜과 상기 팽윤성 점토의 질량비가 2:8~6:4이며, 실온 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에 있어서의 수증기 투과도가 1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만인 피복층을 갖는 피복 의약 고형 제제를 제공한다.

(발명의 효과)

본 발명에 의하면 무포장의 상태이어도 의약 고형 제제 자체에 PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성을 부여할 수 있기 때문에 의약 고형 제제의 열화를 막아 약효 성분을 안정적으로 장기간 유지하는 것이 가능해진다. 또한 본 발명에 의하면 형성된 필름 자체가 붕괴성이 뛰어나기 때문에 의약 고형 제제의 붕괴성에 영향을 끼치는 것 없이 뛰어난 가스 배리어 성능을 발휘할 수 있다.

도 1은 실시예 1의 정제 및 비교예 4의 정제, 시판 정제의 용출 프로파일이다.
도 2a은 실시예 2의 정제 및 비교예 5의 정제, 시판 정제의 용출 프로파일이다.
도 2b는 실시예 2의 정제의 보존 전후의 용출 프로파일이다.
도 2c는 비교예 5의 정제의 보존 전후의 용출 프로파일이다.
도 2d는 시판 정제의 보존 전후의 용출 프로파일이다.
도 3은 실시예 3의 필름의 집속 이온빔 투과형 전자 현미경 상이다.
도 4는 실시예 4의 필름의 집속 이온빔 투과형 전자 현미경 상이다.

이하, 본 발명을 실시하기 위한 실시형태에 대해서 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되는 것은 아니다. 또한, 특별히 명기하지 않는 한 「%」는 「질량%(w/w%)」를 나타낸다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제는 평균 분자량이 950~25000인 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토를 포함하고, 상기 폴리에틸렌글리콜과 상기 팽윤성 점토의 질량비가 2:8~6:4인 것을 특징으로 하고 있다.

「의약 고형 제제」란 고형이 되도록 제제화된 의약품을 말하고, 예를 들면 정제(설하정, 구강내 붕괴정을 포함), 캡슐제(연질캡슐, 마이크로캡슐을 포함), 과립제, 세립제, 산제, 환제, 트로키제 또는 필름 제제를 예시할 수 있다.

「의약 고형 제제용의 코팅제」란 의약 고형 제제의 표면에 얇은 필름을 형성하고, 그 필름의 층에 의해서 의약 고형 제제를 피복하는 것이 가능한 조성물을 말한다. 상기 필름은 의약 고형 제제에 가스 배리어성을 부여하여 의약 고형 제제에 포함되는 약효 성분의 산소 또는 수증기에 의한 분해 또는 변색 또는 의약 고형 제제의 열화 등을 막는 역할을 한다.

의약 고형 제제를 피복하는 필름의 층의 질량은 의약 고형 제제 자체의 질량에 대해서 2~200%인 것이 바람직하고, 의약 고형 제제가 정제이면 3~70%가 바람직하며, 3~20%가 보다 바람직하고, 3~15%가 더욱 바람직하다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제를 사용해서 의약 고형 제제의 표면에 얇은 필름의 층을 형성하기 위해서는 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제를 의약 고형 제제의 표면에 분무 또는 도포하거나 하여 코팅제에 포함되는 용매를 건조 제거하면 좋다. 보다 구체적으로는 의약 고형 제제가 정제상이면, 예를 들면 코팅팬 또는 정제용 코팅기의 사용을 예시할 수 있다. 또한, 의약 고형 제제가 과립상 또는 분말상이면, 예를 들면 유동층 코팅기 또는 전동(轉動) 유동층 코팅기의 사용을 예시할 수 있다.

상기 코팅제에 포함되는 용매로서는, 예를 들면 물, 탄소수 1~5개의 저급 알콜 또는 이것들의 혼합 용매를 예시할 수 있지만, 에탄올 또는 물이 바람직하다.

또한, 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제는 액체 상태뿐만 아니라 고체 상태이어도 상관없다. 고체 상태의 코팅제로서는, 예를 들면 액체 상태의 코팅제를 분무 건조 또는 동결 건조하여 용매 성분을 증발시킨 것을 예시할 수 있다.

또한, 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에 약효 성분을 첨가한 것을 그대로 건조하면 필름 제제를 얻을 수도 있다.

의약 고형 제제에 포함되는 「약효 성분」이란 인간 및 동물의 질병 치료, 예방, 진단에 사용되는 것으로서 기구 기계가 아닌 것을 말하고, 예를 들면 화학요법제, 칼슘길항제, 항생물질, 호흡촉진제, 진해거담제, 항악성종양제, 자율신경용 약제, 정신신경용 약제, 국소마취제, 근이완제, 소화기관용 약제, 항히스타민제, 중독치료제, 최면진정제, 항간질제, 해열제, 진통제, 소염제, 강심제, 부정맥치료제, 이뇨제, 혈관확장제, 항지혈제, 자양강장변질제, 비타민제, 항응혈제, 간장용 약제, 혈당강하제, 혈압강하제, 대장염치료제, 항천식약제, 항협심약제, 제토제, 당질코르티코이드, 궤양성대장염 또는 클론병의 치료약제, 항곰팡이제, 세동맥경화치료제, 효소억제제, 통풍치료제, 항파킨슨약제, 편두통치료제 또는 단백 및 펩티드를 예시할 수 있다. 그 중에서도, 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에 의해 얻어지는 뛰어난 가스 배리어성은 흡습성, 산화 분해성 또는 악취성의 약효 성분을 포함하는 의약 고형 제제의 피복에 있어서 특히 그 효과를 유감없이 발휘하는 것이다.

「의약 고형 제제의 열화」란, 예를 들면 산소나 수증기에 의한 의약 고형 제제의 중량, 경도 또는 형상의 변화, 약효 성분의 분해에 의한 함량 저하, 누출 또는 의약 고형 제제의 표면의 크랙 또는 착색 등의 외관의 변화를 예시할 수 있다.

「폴리에틸렌글리콜」(이하, 「PEG」)이란 에틸렌글리콜이 중합한 구조를 갖는 고분자 화합물(폴리에테르)을 말하고, 일본 및 유럽 약국방에서는 매크로골(MACROGOL), 미국 약국방(NF)에서는 폴리에틸렌글리콜로 칭하고 있으며, 그레이드의 품번과 평균 분자량은 3극으로 통일되어 있지 않기 때문에 이하에서는 PEG의 품명은 일본 약국방(이하, 일국으로 약기하는 경우도 있음)의 호칭을 사용한다. 본 발명에 있어서의 PEG의 평균 분자량은 950~25000(예를 들면, 일국 매크로골 1000, 4000, 6000 및 20000(NOF Corporation 또는 Sanyo Chemical Industries, Ltd.))인 것이 필요하지만, 특히 평균 분자량 7000~9300(예를 들면, 일국 매크로골 6000)이 바람직하다. 또한, 평균 분자량이 상기 범위 내이면 평균 분자량이 다른 복수의 PEG를 조합시켜서 사용해도 상관없다.

「팽윤성 점토」란 팽윤성을 갖는 점토를 말하고, 구체적으로는 적당량의 물을 포함하고 있을 때에 점성과 가소성을 나타내는 미분의 물질 중 팽윤성을 갖고 있는 물질을 말한다.

팽윤성 점토는 금속염 종의 조성 밸런스로 인해 네거티브의 전하에 대전하고 있는 것이 바람직하지만 네거티브의 전하에 대전하고 있는 팽윤성 점토로서는, 예를 들면 3층 구조를 갖는 스멕타이트를 예시할 수 있다.

「네거티브의 전하에 대전」이란 팽윤성 점토가 양이온 교환능을 갖는 상태를 말하고, 그 대전량은 양이온 교환 용량(CEC: Cation Exchange Capacity)으로서 표기된다. 또한, 양이온 교환 용량의 단위는 밀리당량/100그램(이하, 「meq/100g」)이고, 일반적으로는 1가의 이온의 몰 농도에 상당하는 당량수로서 표기된다.

스멕타이트로서는, 예를 들면 바이델라이트, 논트로나이트, 사포나이트, 헥토라이트, 소코나이트, 벤토나이트(이하, 「BT」), 규산 마그네슘 알루미늄 또는 이것들의 혼합물을 예시할 수 있지만, BT 또는 규산 마그네슘 알루미늄이 바람직하고, BT가 보다 바람직하다.

팽윤성 점토는 상기 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름에 있어서 균일하게 분산되어 있는 것이 바람직하다. 「균일하게 분산」이란 팽윤성 점토가 1층의 띠형상 구조체로서 분산되어 있는 상태가 가장 바람직하지만, 통상 의약품 제조에 사용되는 제조 기기에 있어서 1층으로까지 박리하는 것은 어렵다. 실제로는 팽윤성 점토는 띠형상 구조체가 10~100층 적층된 띠형상 적층 구조체로서 분산되어 있는 상태가 바람직하고, 띠형상 적층 구조체의 적층수는 보다 적은 쪽이 바람직하다. 즉, 어느 일정한 BT와 폴리머 함량의 본 발명의 코팅제로 형성한 필름에 있어서는 적은 적층수의 띠형상 적층 구조체로서 균일 분산시킨 쪽이 보다 긴 미로 효과가 얻어지고, 가스 배리어 성능이 향상되기 때문이다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름의 두께 방향의 단면에 있어서, 상기 띠형상 적층 구조체는 메쉬 형상으로 분산되어 있고, 또한 면배향되어 있는 것이 바람직하다. 필름의 두께 방향의 단면에 있어서의 띠형상 적층 구조체의 상태는 투과형 전자 현미경(이하, 「TEM」) 등을 사용해서 관찰할 수 있다.

「메쉬 형상」이란 필름의 두께 방향의 단면에 있어서의 띠형상 적층 구조체의 분산 상태를 이차원적으로 나타냈을 경우에 있어서 팽윤성 점토의 띠형상 구조체가 그 단어대로 그물코를 형성하고 있는 모양을 말한다.

「면배향」이란 팽윤성 점토의 띠형상 구조체가 필름의 두께 방향으로 적층되어 있는 모양을 말한다.

팽윤성 점토를 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름에 있어서 띠형상 적층 구조체로서 분산시키기 위해서는 코팅제에 포함되는 팽윤성 점토가 팽윤 상태인 것이 바람직하다.

팽윤성 점토의 「팽윤 상태」란 팽윤성 점토가 분산매를 포함하고, 팽윤된 상태인 것을 말한다. 팽윤 상태의 팽윤성 점토로서는, 예를 들면 팽윤성 점토를 분산매에 현탁시켜서 호모지나이저 등으로 교반한 분산액을 예시할 수 있지만, 그 분산액을 여과한 경우에 있어서 모든 팽윤성 점토가 여과지를 통과할 수 있을 정도로 분산된 상태인 것이 바람직하다. 또한, 상기 여과 조작에 사용되는 여과지로서는, 예를 들면 유리 섬유 여과지 GF/D: 입자 유지능 2.7㎛(Whatman)를 예시할 수 있다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에 포함되는 팽윤성 점토의 띠형상 적층 구조체로서의 분산의 정도의 지표에 대해서는 헤이즈값을 예시할 수 있다. 헤이즈값은 코팅제의 탁도를 나타내는 값이고, 팽윤성 점토가 균일하게 분산되어서 코팅제의 투명도가 높아질수록 그 값은 작아진다. 즉, 코팅제의 헤이즈값이 보다 작은 것은 팽윤성 점토의 띠형상 구조체의 적층수가 보다 적은 것을 나타낸다. 또한, 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에 포함되는 팽윤성 점토로서는 팽윤성 점토 단독의 3.5% 수용액의 헤이즈값이 90% 이하인 것이 바람직하고, 60% 이하인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에 있어서의 PEG와 팽윤성 점토의 질량비는 2:8~6:4인 것이 필요하지만, 3:7인 것이 바람직하다.

팽윤성 점토의 질량이 PEG의 질량에 대해 40% 미만인 경우에는 팽윤성 점토에 의한 미로 효과가 작아져서 PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성이 얻어지지 않게 되기 때문이며, 한편으로 팽윤성 점토의 질량이 PEG의 질량에 대해 4배를 초과할 경우에는 팽윤성 점토의 비율이 지나치게 높기 때문에 팽윤성 점토의 띠형상 적층 구조체로서의 분산이 불균일하게 되어서 마찬가지로 PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성이 얻어지지 않게 되기 때문이다.

또한, 팽윤성 점토에 의한 미로 효과를 충분하게 얻기 위해서는 상기 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름에 있어서의 팽윤성 점토의 비율이 20% 이상인 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름의 수증기 투과도는 PTP 시트와 동등한 1.0×10^-5~1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm인 것이 바람직하고, 1.0×10^-5~6.5×10^-5g·㎜/㎠·24hr·atm인 것이 보다 바람직하며, 1.0×10^-5~3.0×10^-5g·㎜/㎠·24hr·atm인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름은 뛰어난 붕괴성을 나타낸다. 보다 구체적으로는 크기 1㎝×2㎝, 두께 60㎛로 형성된 필름의 용해시험(37℃, 패들법, 50회전/분, 용매 900㎖의 물)에 있어서 필름은 10분 이내에 붕괴되어 그 형상이 없어진다.

팽윤성 점토를 필름 중에서 균일하게 분산시키기 위해서는 팽윤성 점토를 코팅제 용액 중에서 균일하게 분산시키는 것이 중요하고, 분산장치로서는 팽윤성 점토를 띠형상 적층 구조체로서 균일 분산시킬 수 있는 교반 능력을 갖는 장치가 바람직하며, 예를 들면 호모지나이저(폴리트론(POLYTRON); Kinematica AG)나 박막 선회형 고속 교반기(필믹스(FILMIX); PRIMIX Corporation)이면 적합하게 사용할 수 있다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에는 그 가스 배리어성을 저하시키지 않는 범위에서 약학적으로 허용되는 첨가제가 포함되어 있어도 상관없다. 예를 들면, 팽윤성 점토의 띠형상 적층 구조체로서의 분산을 보다 균일하게 하기 위해서 첨가제로서 계면활성제를 포함시킬 수 있지만, 이 경우의 PEG 및 팽윤성 점토의 총량에 대한 계면활성제의 양은 0.01~30질량부가 바람직하고, 1~20질량부가 보다 바람직하며, 5~15질량부가 더욱 바람직하다.

상기 계면활성제로서는 당알콜 유도체형 계면활성제가 바람직하다. 여기서 「당알콜 유도체형 계면활성제」란 분자 내에 당알콜 골격을 갖고 또한 계면활성능을 갖는 화합물을 말하지만, 그 중에서도 소르비탄 지방산 에스테르가 바람직하다. 소르비탄 지방산 에스테르로서는, 예를 들면 소르비탄 모노라울레이트를 예시할 수 있다.

당알콜 유도체형 계면활성제를 첨가제로 할 경우에는 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제가 당알콜 유도체형 계면활성제를 0.5~30% 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에는 의약품 분야에서 일반적으로 코팅에 사용되는 첨가제가 더 포함되어 있어도 상관없지만, 이러한 첨가제로서는, 예를 들면 차폐제인 식물 추출 색소 등의 착색제, 산화 티타늄, 탄산 칼슘 또는 이산화 규소를 예시할 수 있다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름의 층에 의해 피복되는 의약 고형 제제는 다른 고분자 물질 등으로 형성한 필름의 층에 의해 미리 피복되어 있어도 상관없지만, 이 경우 의약 고형 제제의 필름의 층 전체에 대한 팽윤성 점토의 비율은 5% 이상인 것이 바람직하다.

(실시예)

이하, 실시예를 들어서 본 발명에 대해서 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들에 의해서 한정되는 것은 아니다.

(수증기 투과도의 측정방법)

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에 의해 형성한 필름의 수증기 투과도는 JIS K8123(1994)을 일부 개변해서 측정했다.

구체적으로는 적당히 조제한 코팅제에 의해 형성된 필름을 광에 투과시키고, 핀홀이 없는 균일한 두께의 부분을 선택해서 직경이 3.5㎝가 되도록 원형으로 잘라내어 임의의 5개소에서 필름의 두께를 측정했다. 이어서, 3g의 염화 칼슘(850~2000㎛의 입도)을 알루미늄 컵(직경 30㎜)에 넣고, 알루미늄 컵 상에 원형으로 잘라낸 필름과 필름 고정용의 링을 순서대로 얹고, 링 상에 추를 얹어서 링을 고정하며, 그 상태에서 용융된 파라핀 왁스를 알루미늄 컵의 가장자리에 흘려 넣었다. 파라핀 왁스가 고화된 후 추를 제거하고, 알루미늄 컵 전체의 질량을 재서 개시시 질량으로 했다. 그 후, 알루미늄 컵을 40℃, 75% RH의 항온조로 넣고, 24시간마다 꺼내서 질량을 측정하며, 이하의 식을 사용해서 수증기 투과 계수를 산출했다. 단, 이하에 기재한 수증기 투과도의 측정시험에 있어서는 모두 r=1.5㎝, t=24시간, C=1atm이었다.

수증기 투과도(g·㎜/㎠·24hr·atm)=(W×A)/(B×t×C)

W: 24시간에서 증가한 질량(g)

A: 5개소의 필름의 두께의 평균치(㎜)

B: 투과 면적 πr²(㎠)

t: 경과 시간(시간)

C: 기압(atm)

(헤이즈값의 측정방법)

적분구 분광 광도계(UV-3101PC형 자기 분광 광도계; Shimadzu Corporation)를 사용해서 전광선 투과 스펙트럼 및 확산 투과 스펙트럼을 측정하여 헤이즈값을 산출했다.

(산소 투과 계수의 측정방법)

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에 의해 형성된 필름의 산소 투과 계수는 JIS K7126-1(2006) 가스 크로마토그래피법에 의한 가스 투과 시험방법에 기초하고, 산소 투과 계수 측정장치(GTR-30XAD2G 및 2700T.F; GTR Tec Corporation)를 사용해서 23±2℃의 온도에서 90% 상대 습도(90% RH)의 조건으로 측정했다.

(발프로산 나트륨 제제의 용출시험)

용출시험은 제 15개정 일본 약국방 용출시험법 제 2법에 따라서 행하고, 일국 용출시험 제 2액을 시험액으로 하며, 시험액 900㎖에 정제를 투입하여 경시적으로 용출액을 채취해서 하기 HPLC 조건으로 정량했다.

≪HPLC 조건≫

이동상: 50mM 인산이수소나트륨/아세토니트릴=5/5(v/v)

칼럼: Devolosil ODS-5(4.6×150㎜)

검출 파장: 210㎚

(몬테루카스트 나트륨 제제의 용출시험)

용출시험은 제 15개정 일본 약국방 용출시험법 제 2법에 따라서 행하고, 증류수에 0.5% 농도의 폴리소르베이트 80을 첨가한 시험액(900㎖)에 정제를 투입하여 경시적으로 용출액을 채취해서 하기 HPLC 조건으로 정량했다.

≪HPLC 조건≫

이동상: 아세트산염 완충액(pH3.5)/메탄올=15/85(v/v)

칼럼: Hypersil ODS(4.6×250㎜)

검출 파장: 254㎚

(정제의 흡습에 의한 질량 증가량(흡습 증가량)의 산출방법)

보존 전 정제 및 보존 후 정제의 질량을 측정하고, 이하의 식 1에 의해 흡습 증가량을 산출했다.

흡습 증가량(질량%)={(W-Ws)/Ws}×100······식 1

W: 보존 후 정제의 질량(g)

Ws: 보존 전 정제의 질량(g)

(정제의 착색 평가방법)

분광 색채계(JP7100F/C; JUKI Corporation)를 사용해서 L*, a*, b*를 측정하고, 보존 전의 정제와의 색차(ΔE)를 이하의 식 2로부터 산출했다.

ΔE={(ΔL)²+(Δa)²+(Δb)²}^0.5······식 2

ΔL: 보존 전후의 정제의 밝기(L*축)의 값의 차

Δa: 보존 전후의 정제의 적~녹(a*축)의 값의 차

Δb: 보존 전후의 정제의 황~청(b*축)의 값의 차

(실시예 1)

445.1질량부의 물에 10.5질량부의 PEG(매크로골 6000(평균 분자량 7300~9300); NOF Corporation), 544.4질량부의 4.5% BT 용액 및 3.5질량부의 Span20을 첨가하고, 호모지나이저(폴리트론(등록상표） Model KR)로 교반해서 코팅제(이하, 「실시예 1 코팅제」)를 얻었다. 또한, 4.5% BT 용액으로서는 교반한 955질량부의 물에 45질량부의 BT(쿠니피아(KUNIPIA)-F(양이온 교환능: 115meq/100g); Kunimine Industries Co., Ltd.)를 첨가하고, 호모지나이저로 균일 분산시킨 후에 원심 분리하고, 그 상청액을 여과지로 흡인 여과해서 얻어진 여과액을 사용했다.

50g의 발프로산 나트륨정(데파켄(DEPAKENE)(등록상표)정 200mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) 및 200g의 플라세보정(부피 증가용)을 코팅팬(DRC-200; Powrex Corporation)에 투입하고, 필름의 두께가 50~60㎛가 될 때까지 실시예 1 코팅제로 발프로산 나트륨제를 피복했다. 이렇게 해서 얻어진 피복 발프로산 나트륨정을 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 12일간 보존하고, 보존 전후에 있어서의 외관의 변화와 용출 프로파일을 조사했다.

또한, 실시예 1 코팅제를 폴리프로필렌 밸런스 트레이의 이면에 스프레이 분무하고, 즉시 드라이어의 온풍으로 건조시켰다. 이들 조작을 수회 반복한 후 50℃의 오븐에 밸런스 트레이를 정치해서 밤새 건조하고, 밸런스 트레이로부터 박리한 필름의 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 2)

20g의 몬테루카스트 나트륨정(싱귤레어(SINGULAIR)(등록상표)정 10mg; Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 230g의 플라세보정(부피 증가용)을 코팅팬(DRC-200; Powrex Corporation)에 투입하고, 필름의 두께가 60~80㎛가 될 때까지 실시예 1 코팅제로 몬테루카스트 나트륨정을 피복했다. 이렇게 해서 얻어진 피복 몬테루카스트 나트륨정을 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 1주간 보존하고, 보존 전후에 있어서의 용출 프로파일과 흡습 증가량을 조사했다.

(실시예 3)

111.95질량부의 물에 5.25질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation) 및 382.8질량부의 3.2% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 코팅제(이하, 「실시예 3 코팅제」)를 얻었다. 또한, 3.2% BT 용액으로서는 교반한 968질량부의 물에 32질량부의 BT(쿠니피아-F; Kunimine Industries Co., Ltd.)를 첨가하고, 호모지나이저로 균일하게 분산시킨 후에 원심 분리하고, 그 상청액을 여과지로 흡인 여과해서 얻어진 여과액을 사용했다.

그 후, 실시예 3 코팅제를 폴리프로필렌 밸런스 트레이의 이면에 스프레이 분무하고, 즉시 드라이어의 온풍으로 건조시켰다. 이들 조작을 수회 반복한 후 50℃의 오븐에 밸런스 트레이와 함께 정치해서 밤새 건조하고, 밸런스 트레이로부터 필름을 박리해서 그 수증기 투과도를 측정했다. 또한, 실시예 3 코팅제의 헤이즈값을 측정했다.

(실시예 4)

222.55질량부의 물에 5.25질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation) 및 272.2질량부의 4.5% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제(이하, 「실시예 4 코팅제」)를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도 및 산소 투과 계수를 측정했다. 또한, 실시예 4 코팅제의 헤이즈값을 측정했다.

(실시예 5)

222.55질량부의 물에 5.25질량부의 PEG(매크로골 1000(평균 분자량 950~1050); NOF Corporation) 및 272.2질량부의 4.5% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 6)

222.55질량부의 물에 5.25질량부의 PEG(매크로골 4000(평균 분자량 2600~3800); NOF Corporation) 및 272.2질량부의 4.5% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 7)

222.55질량부의 물에 5.25질량부의 PEG(매크로골 20000(평균 분자량 20000~25000); NOF Corporation) 및 272.2질량부의 4.5% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 8)

333.94질량부의 물에 10.5질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation) 및 155.56질량부의 4.5% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 9)

59.0질량부의 물에 3.5질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation) 및 437.5질량부의 3.2% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 10)

156.38질량부의 물에 4.62질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation), 336.9질량부의 3.2% BT 용액 및 2.1질량부의 Span80을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 11)

156.38질량부의 물에 4.62질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation), 336.9질량부의 3.2% BT 용액 및 2.1질량부의 Tween80(폴리소르베이트 80)을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 12)

112.0질량부의 물에 5.075질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation), 382.8질량부의 3.2% BT 용액 및 0.175질량부의 유동 파라핀을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 13)

544.4질량부의 4.5% BT 용액에 10.5질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation)를 첨가해서 호모지나이저로 교반하고, 3.5질량부의 Span20과 531.15질량부의 물을 첨가한 후에 450.45질량부의 에탄올을 첨가해서 다시 호모지나이저로 교반하여 코팅제(이하, 「실시예 13 코팅제」)를 얻었다.

그 후, 20g의 몬테루카스트 나트륨정(싱귤레어(등록상표)정 10mg; Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.)과 230g의 플라세보정(부피 증가용)을 각각 코팅팬(DRC-200; Powrex Corporation)에 투입하고, 필름의 두께가 60~80㎛가 될 때까지 실시예 13 코팅제로 몬테루카스트 나트륨정을 피복했다. 이렇게 해서 얻어진 피복 몬테루카스트 나트륨정을 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 1주간 보존하고, 보존 전후에 있어서의 흡습 증가량을 측정했다.

또한, 실시예 13 코팅제를 폴리프로필렌 밸런스 트레이의 이면에 스프레이 분무하고, 즉시 드라이어의 온풍으로 건조시켰다. 이들 조작을 수회 반복한 후 50℃의 오븐에 밸런스 트레이와 함께 정치해서 밤새 건조하고, 밸런스 트레이로부터 필름을 박리해서 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 14)

127.4질량부의 4.5% BT 용액에 2.46질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation)를 첨가해서 교반하고, 0.81질량부의 Span20 및 98.84질량부의 물을 첨가하며, 계속해서 225.55질량부의 에탄올을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 15)

76.23질량부의 4.5% BT 용액에 1.47질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation)를 첨가해서 교반하고, 2.10질량부의 Span20 및 120.2질량부의 물을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 16)

1.12질량부의 BT, 0.47질량부의 PEG 6000, 0.16질량부의 Span20 및 28.2질량부의 물을 고속 교반기(필믹스 40-40형; PRIMIX Corporation)(이하, 「필믹스」)에 넣어서 5분간 혼합 교반하고, 계속해서 20.0질량부의 물을 첨가해 스터러로 교반한 것을 여과지로 흡인 여과해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(실시예 17)

22.4질량부의 5.0% BT 용액 및 0.47질량부의 PEG 6000을 5분간, 필믹스를 사용해서 혼합 교반하고, 0.16질량부의 Span20을 첨가해서 5분간 더 혼합 교반하고, 26.97질량부의 물을 첨가해 스터러로 교반한 것을 여과지로 흡인 여과해서 얻어진 코팅제를 사용해서 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다. 또한, 5.0% BT 용액으로서는 1.25질량부의 BT와 23.75질량부의 물을 필믹스로 교반한 것을 사용했다.

(올메사탄메독소밀의 코팅용 핵 정제의 제조)

시판 정제는 평형 형상의 나정이고, 필름 코팅에는 적합하지 않기 때문에 분쇄해서 R정으로 재타정했다. 시판 올메사탄메독소밀 함유 정제(올메텍정(OLMETEC)(등록상표) 20mg; Daiichi Sankyo Co., Ltd.)를 유발로 분쇄하고, 얻어진 분쇄물을 로터리 타정기로 다시 타정해서 올메사탄메독소밀 핵 정제를 얻었다(직경 7㎜, 10R).

(실시예 18)

상기 제법으로 얻은 올메사탄메독소밀 핵 정제를 코팅팬(DRC-200; Powrex Corporation)에 투입하고, 필름의 두께가 60~80㎛가 될 때까지 실시예 1의 코팅제를 올메사탄메독소밀 핵 정제에 피복했다. 이렇게 해서 얻어진 피복 올메사탄메독소밀정 및 시판의 메트포르민 염산염 함유 정제(글리코란(GLYCORAN)정 250mg(등록상표); Nippon Shinyaku Co., Ltd.)를 각각 동일 유리병에 넣어서 플라스틱 캡을 하고, 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 1주간 보존하고, 보존 중에 올메사탄메독소밀로부터 분해 유리되는 디아세틸에 의한 메트포르민 염산염 함유 정제의 착색 변화를 색차계로 평가했다.

(비교예 1)

323.65질량부의 물에 12.25질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation) 및 164.1질량부의 3.2% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(비교예 2)

6.05질량부의 물에 1.75질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation) 및 492.2질량부의 3.2% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제로 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(비교예 3)

111.95질량부의 물에 5.25질량부의 폴리에틸렌옥사이드(PolyOX80; Dow Corning; 이하, 「PEO」) 및 382.8질량부의 3.2% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(비교예 4)

특허문헌 4의 실시예 2에 기재된 가스 배리어 코팅제를 조제했다. 156.38질량부의 물에 4.62질량부의 폴리비닐알콜(고세놀(GOHSENOL) EG05; The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.; 이하, 「PVA」), 336.9질량부의 3.2% BT 용액 및 2.1질량부의 Span20(소르비탄 모노라울레이트)을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 코팅제를 얻었다(이하, 「비교예 4 코팅제」).

25g의 발프로산 나트륨정(데파켄정(등록상표) 200mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) 및 225g의 플라세보정(부피 증가용)을 코팅팬(DRC-200; Powrex Corporation)에 투입하고, 필름의 두께가 50~60㎛가 될 때까지 비교예 4 코팅제로 발프로산 나트륨정을 피복했다. 이렇게 해서 얻어진 피복 발프로산 나트륨정을 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 12일간 보존하고, 보존 전후에 있어서의 외관의 변화와 용출 프로파일을 조사했다. 또한, 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(비교예 5)

20g의 몬테루카스트 나트륨정(싱귤레어정(등록상표) 10mg; Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 230g의 플라세보정(부피 증가용)을 코팅팬(DRC-200; Powrex Corporation)에 투입하고, 필름의 두께가 50~60㎛가 될 때까지 비교예 4 코팅제를 몬테루카스트 나트륨정에 피복했다. 이렇게 해서 얻어진 피복 몬테루카스트 나트륨정을 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 1주간 보존하고, 보존 전후에 있어서의 용출 프로파일을 조사했다.

(비교예 6)

33.81질량부의 물에 1.37질량부의 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400; NOF Corporation) 및 100.0질량부의 3.2% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(비교예 7)

65.34질량부의 4.5% BT 용액에 1.26질량부의 PEG(매크로골 6000; NOF Corporation)를 첨가해서 교반하고, 2.80질량부의 Span20 및 130.6질량부의 물을 첨가하고, 호모지나이저로 교반해서 얻어진 코팅제를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 필름을 형성하고, 그 수증기 투과도를 측정했다.

(비교예 8)

특허문헌 6의 실시예 2에 기재된 가스 배리어 코팅제를 조제했다. 15.0질량부의 덱스트로오스(일본 약방 포도당 NG-TDA; San-ei Sucrochemical Co., Ltd.), 35질량부의 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(T.P.T-JP 50: Gotoku Chemical Co., Ltd.)을 1200질량부의 물에 첨가하고 교반 용해시켜서 코팅제를 얻었다(이하 「비교예 8 코팅제」).

올메사탄메독소밀 핵 정제(직경 7㎜, 10R)를 코팅팬(DRC-200; Powrex Corporation)에 투입하고, 필름의 두께가 60~80㎛가 될 때까지 비교예 8 코팅제로 올메사탄메독소밀 핵 정제를 피복했다. 이렇게 해서 얻어진 피복 올메사탄메독소밀정 및 시판의 메트포르민 염산염 함유 정제(글리코란정(등록상표) 250mg; Nippon Shinyaku Co., Ltd.)를 동일 유리병에 넣어서 플라스틱 캡을 하고, 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 1주간 보존하고, 보존 중에 올메사탄메독소밀로부터 분해 유리되는 디아세틸에 의한 메트포르민 염산염 함유 정제의 착색 변화를 색차계로 평가했다.

(참고예 1)

시판의 발프로산 나트륨정(데파켄정(등록상표) 200mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.)에 대해서 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 12일간 보존한 후의 외관 관찰하고, 또한 그 보존 전후의 용출 프로파일을 각각 확인했다.

(참고예 2)

시판의 몬테루카스트 나트륨정(싱귤레어정(등록상표) 10mg; Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.)에 대해서 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 1주간 보존되는 전후의 용출 프로파일을 확인했다.

(참고예 3)

시판의 몬테루카스트 나트륨정(싱귤레어정(등록상표) 10mg; Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.)에 대해서 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 1주간 보존되는 전후의 흡습 증가량을 산출했다.

(참고예 4)

시판의 올메사탄메독소밀 함유 정(올메텍정 20mg: Daiichi Sankyo Co., Ltd.)과 시판의 메트포르민 염산염 함유 정제(글리코란정(등록상표) 250mg: Nippon Shinyaku Co., Ltd.)를 동일 유리병에 넣어서 플라스틱 캡을 하고, 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 1주간 보존하고, 보존 중에 올메사탄메독소밀로부터 분해 유리되는 디아세틸에 의한 메트포르민 염산염 함유 정제의 착색 변화를 색차계로 평가했다.

표 1은 실시예 3 코팅제 및 실시예 4 코팅제의 헤이즈값을 나타내고 있다.

표 2는 실시예 1과 실시예 3~12 및 비교예 1~4에서 조제한 각 코팅제에 포함되는 PEG의 질량비, BT의 질량비, 제 3 성분의 질량비 및 조제에 사용한 BT 용액의 농도와, 실시예 1과 실시예 3~12 및 비교예 1~4에서 측정한 각 필름의 수증기 투과도를 나타내고 있다.

이들 결과로부터 PEG와 팽윤성 점토의 질량비가 2:8~6:4의 범위에 있으면 수증기 투과도는 1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만인 것이 분명해지고, 각 실시예의 코팅제를 사용해서 형성된 필름은 PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성을 갖는 것이 판명되었다. 이것은 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제를 사용해서 의약 고형 제제의 표면에 얇은 필름의 층을 형성하고, 의약 고형 제제를 피복하면 의약 고형 제제 자체에 PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성을 부여할 수 있는 것을 의미하고 있다.

실시예 4에서 형성한 필름의 산소 투과 계수는 1.4×10^-5㎤·㎜/㎠·24hr·atm이고, 1.0×10^-4㎤·㎜/㎠·24hr·atm 미만이었다. 이 결과로부터 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에 의해 형성된 필름은 수증기에 대해서 뿐만 아니라 산소에 대해서도 PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성을 갖는 것이 분명해졌다.

표 3은 실시예 1의 정제, 비교예 4의 정제 및 시판의 발프로산 나트륨정의 외관 관찰의 결과를 나타내고 있다.

이 결과로부터 시판의 발프로산 나트륨정에 대해서는 보존 기간이 1일 경과한 시점에서 외관의 변화(조해)가 관찰된 것에 대해서, 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제를 피복하고 의약 고형 제제의 표면에 얇은 필름의 층을 형성시킨 발프로산 나트륨정(실시예 1의 정제) 및 비교예 4의 정제에 대해서는 12일간 보존 후에도 외관 변화는 관찰되지 않았다. 이것으로부터, 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제를 사용해서 의약 고형 제제의 표면에 얇은 필름의 층이 형성되도록 의약 고형 제제를 피복하면 특허문헌 4에 기재된 가스 배리어 코팅제를 피복한 고형 제제와 동등한 가스 배리어성을 갖는 것이 분명해졌다.

이어서, 가스 배리어 필름 코팅 피복에 의한 용출 프로파일에의 영향에 대해서 조사했다. 실시예 1의 정제와 비교예 4의 정제 및 시판의 발프로산 나트륨정의 용출 프로파일을 도 1에 나타낸다.

도 1의 결과로부터 비교예 4의 정제는 45분 경과 후에도 거의 약물이 용출되지 않았지만 실시예 1의 정제 및 시판의 발프로산 나트륨정은 거의 100%의 용출을 나타냈다. 이들 결과로부터, 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제를 사용해서 의약 고형 제제의 표면에 필름의 층을 형성하고 의약 고형 제제를 피복했다고 해도 의약 고형 제제 자체의 붕괴성에는 전혀 악영향을 끼치지 않는 것이 분명해졌다. 또한, 보존 후의 시판의 발프로산 나트륨정에 관해서는 보존 중에 발프로산 나트륨이 조해해 버렸기 때문에 그 용출시험을 실시할 수 없었다.

이상의 결과, 비교예 4로 대표되는 특허문헌 4에 기재된 정제는 가스 배리어성은 있지만 실시예 1에 나타내어지는 본 발명의 정제에 비해서 현저하게 용출 지연이 확인되었기 때문에, 본 발명의 정제의 쪽이 특허문헌 4에 기재된 정제보다 의약품으로서 뛰어나다는 것이 분명해졌다.

실시예 2의 정제와 비교예 5의 정제 및 시판의 몬테루카스트 나트륨정의 용출 프로파일을 도 2(도 2a, 도 2b, 도 2c 및 도 2d)에 나타낸다.

도 2의 결과로부터 시판의 몬테루카스트 나트륨정은 보존에 의해 흡습되어서 현저하게 용출 프로파일이 지연되는 것이 확인되었다(도 2d). 한편, 실시예 2 및 비교예 5의 정제는 보존에 의한 용출 지연은 확인되지 않았다(도 2b 및 도 2c). 또한, 실시예 2의 정제는 시험 개시 약 15분 후에 약물이 용출을 개시하는 것에 대해서, 비교예 5의 정제는 시험 개시 약 30분 후에 용출을 개시했다(도 2b 및 도 2c). 이것들은 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제를 사용해서 의약 고형 제제의 표면에 필름층을 형성하고 의약 고형 제제를 피복한 의약 고형 제제는 필름 자체가 붕괴성을 갖고 있기 때문에 약물이 신속하게 용출되는 성질이 유지되고 있는 것을 의미하고 있다.

이상의 결과 비교예 5로 대표되는 특허문헌 4에 기재된 정제는 가스 배리어성은 있지만 실시예 2에 나타내어지는 본 발명의 정제에 비해서 현저하게 용출 지연이 확인되었기 때문에 본 발명의 정제의 쪽이 특허문헌 4에 기재된 정제보다 의약품으로서 뛰어나다는 것이 분명해졌다.

(필름의 TEM 측정)

집속 이온빔법을 사용하고, 실시예 3 및 실시예 4에서 각각 형성한 필름의 두께 방향의 단면을 TEM으로 관찰했다. 실시예 3에서 형성한 필름에 관한 현미경 상을 도 3에, 실시예 4에서 형성한 필름에 관한 현미경 상을 도 4에 나타낸다.

도 3 및 도 4의 결과로부터, 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성된 필름은 팽윤성 점토가 띠형상 적층 구조체로서 균일하게 분산되고 있는 것이 분명해졌다.

표 4는 코팅제의 용해 용매로서 에탄올을 사용한 실시예 13 및 실시예 14의 필름의 수증기 투과도를 나타내고, 표 5는 실시예 2 및 실시예 13의 피복 몬테루카스트 나트륨 함유 정제를 40℃ 75% RH에서 보존한 후의 흡습 증가량을 나타내고 있다.

표 4의 결과로부터 에탄올을 용해 용매로서 사용한 실시예 13 및 실시예 14의 필름의 수증기 투과도는 1.0×10^-4㎤·㎜/㎠·24hr·atm 미만이고, 용해 용매가 물인 실시예 1과 마찬가지로 PTP 시트와 동등한 뛰어난 가스 배리어성을 의약 고형 제제 자체에 부여 가능한 것이 분명해졌다. 특히, 30% 에탄올을 용해 용매로서 사용한 실시예 13의 필름에서는 수증기 투과도는 8.6×10^-6으로 매우 높은 가스 배리어성을 나타내고 있었다. 또한, 표 5의 결과로부터 참고예인 시판 정제는 흡습 증가량이 3.9%인 것에 대해서 코팅 용매로서 물을 사용한 실시예 2의 피복 몬테루카스트 나트륨 함유 정제는 2.5%, 실시예 13의 피복 몬테루카스트 나트륨 함유 정제는 1.6%이고, 본 발명의 코팅제가 의약용 고형 제제에 높은 가스 배리어 성능을 부여하는 것이 분명해졌다.

표 6은 PEG 1000을 사용해서 조제한 필름(실시예 5) 및 PEG 400을 사용해서 조제한 필름(비교예 6)의 수증기 투과도를 나타내고 있다.

분자량 분포가 380~420의 PEG를 사용한 비교예 6의 필름의 수증기 투과도는 1.0×10^-4㎤·㎜/㎠·24hr·atm 이상이었지만, 분자량 분포가 950~1050의 PEG를 사용한 실시예 5의 필름의 수증기 투과도는 1.0×10^-4㎤·㎜/㎠·24hr·atm 미만이었기 때문에 의약 고형 제제에 PTP 포장 시트와 동등한 가스 배리어 성능을 유지시키기 위해서는 PEG의 분자량 분포가 950 이상일 필요가 있는 것이 시사되었다.

표 7은 코팅제 중의 제 3 성분의 질량비가 다른 필름의 수증기 투과도를 나타내고 있다.

제 3 성분의 질량비가 30%인 실시예 15의 필름의 수증기 투과도는 1.0×10^-4㎤·㎜/㎠·24hr·atm 미만이었지만, 제 3 성분의 질량비가 40%인 비교예 7의 필름의 수증기 투과도는 1.0×10^-4㎤·㎜/㎠·24hr·atm 이상이었기 때문에 의약 고형 제제에 PTP 포장 시트와 동등한 가스 배리어 성능을 유지시키기 위해서는 코팅제 중에 첨가하는 제 3 성분의 질량비는 30% 이하일 필요가 있는 것이 시사되었다.

표 8은 필믹스를 사용해서 조제한 코팅제를 사용해서 형성시킨 필름의 수증기 투과도를 나타내고 있다.

필믹스를 사용해서 조제한 실시예 16 및 실시예 17의 필름의 수증기 투과도가 1.0×10^-4㎤·㎜/㎠·24hr·atm 미만이었기 때문에 코팅제의 조제에 사용하는 교반 분산장치는 호모지나이저(폴리트론; Kinematica AG)에 한정되지 않고, 코팅제를 여과지로 흡인 여과할 수 있을 정도로 분산 가능한 장치이면 조성분의 첨가 형태가 액체 상태 또는 분말과 같은 고체 상태이어도 의약 고형 제제에 PTP 포장 시트와 동등한 가스 배리어 성능을 유지시키는 것을 가능하게 하는 코팅제를 조제할 수 있는 것이 분명해졌다.

표 9는 실시예 18의 피복 올메사탄메독소밀정과 시판의 메트포르민 염산염 함유 정제의 세트, 비교예 8의 가스 배리어 코팅제와 시판의 메트포르민 염산염 함유 정제의 세트, 또는 참고예 4의 시판의 올메사탄메독소밀 함유 정과 시판의 메트포르민 염산염 함유 정제의 세트를 각각 동일 병 내에 넣어서 40℃, 75% RH에서 1주간 보존하고, 보존 전후의 메트포르민 염산염 함유 정제의 착색 변화에 대해서 색차계로 평가하고 구한 ΔE를 나타내고 있다.

그 결과, 실시예 18의 피복 올메사탄메독소밀정과 동일 병 내에서 보존한 메트포르민 염산염 정제의 ΔE값은 비교예 8의 가스 배리어 코팅제와 동일 병 내에서 보존한 메트포르민 염산염 정제와 비교해서 분명히 작은 값을 나타냈다. 이것으로부터, 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제를 피복한 올메사탄메독소밀 정제는 보존 중에 올메사탄메독소밀로부터 분해 유리되는 디아세틸에 의한 메트포르민 염산염 함유 정제의 착색 변화를 억제하는 것이 분명해졌다. 또한, 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제에 의한 가스 배리어 효과는 특허문헌 6에 개시되어 있는 가스 배리어 기술보다 뛰어나다는 것이 시사되었다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제는 의약품 분야에 있어서 의약 고형 제제를 피복하는 필름의 층을 형성하기 위해서 적합하게 사용할 수 있다.

Claims

평균 분자량이 950~25000인 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토를 포함하고,
상기 폴리에틸렌글리콜과 상기 팽윤성 점토의 질량비는 2:8~6:4인 것을 특징으로 하는 의약 고형 제제용의 코팅제.
제 1 항에 있어서,
상기 팽윤성 점토는 벤토나이트 또는 규산 마그네슘 알루미늄인 것을 특징으로 하는 의약 고형 제제용의 코팅제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
당알콜 유도체형 계면활성제를 0.5~30% 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 고형 제제용의 코팅제.
제 3 항에 있어서,
상기 당알콜 유도체형 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 의약 고형 제제용의 코팅제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성되고, 실온 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에 있어서의 수증기 투과도가 1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만인 것을 특징으로 하는 의약용 필름 제제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 고형 제제용의 코팅제로 피복되고, 실온 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에 있어서의 수증기 투과도가 1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만인 것을 특징으로 하는 피복 의약 고형 제제.
평균 분자량이 950~25000인 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토를 포함하고,
상기 폴리에틸렌글리콜과 상기 팽윤성 점토의 질량비는 2:8~6:4이며,
실온 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에 있어서의 수증기 투과도는 1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만인 것을 특징으로 하는 의약용 필름 제제.
평균 분자량이 950~25000인 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토를 포함하고,
상기 폴리에틸렌글리콜과 상기 팽윤성 점토의 질량비는 2:8~6:4이며,
실온 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에 있어서의 수증기 투과도는 1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만인 피복층을 갖는 것을 특징으로 하는 피복 의약 고형 제제.