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Die
vorliegende Erfindung betrifft schnell zerfallende orale Darreichungsformen
zur Applikation von Wirkstoffkombinationen zur Therapie des Diabetes.
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Diabetes
mellitus ist eine Stoffwechselerkrankung, die allein in Deutschland
rund sechs Millionen Menschen betrifft. Unter dem Diabetes mellitus, gemeinhin
auch als Zuckerkrankheit bezeichnet, wird eine langanhaltende pathologische
Erhöhung
des Blutzuckerspiegels verstanden, die dadurch hervorgerufen wird,
daß der
Körper
Kohlenhydrate nur ungenügend
verwerten kann.
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Bei
dem Diabetes mellitus unterscheidet man zwischen dem Typ-1- und
dem Typ-2-Diabetes, wobei jede der beiden Erscheinungsformen unabhängig vom
Lebensalter auftreten kann.
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Der
Typ-1-Diabetes, der auch als "jugendlicher" oder "insulinpflichtiger" Diabetes bezeichnet wird,
tritt in der Regel bereits bei Kindern und Jugendlichen auf, kann
sich aber auch in späterem
Alter bei Erwachsenen manifestieren. Ein Typ-1-Diabetes liegt bei
ca. 10 % der an Diabetes Erkrankten vor und entsteht durch eine
Zerstörung
der insulinproduzierenden Zellen durch das Immunsystem (Autoimmunerkrankung).
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Da
der Körper
bei Typ-1-Diabetikern nicht mehr in der Lage ist, Insulin zu erzeugen,
bedarf eine Typ-1 Diabetes in jedem Fall der Behandlung mit Insulin
und ist somit für
die orale Therapie nicht zugänglich.
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Der
Typ-2-Diabetes, der auch als "Altersdiabetes" oder "nicht insulinabhängiger Diabetes" bezeichnet wird
und 90 % der Diabeteserkrankungen ausmacht, entwickelt sich nur
langsam und tritt in der Regel erst bei älteren Menschen auf. Allerdings
ist er aufgrund der Wandlung der Lebens- und Ernährungsgewohnheiten auch in
zunehmendem Maße
bei übergewichtigen
Kindern und Jugendlichen zu diagnostizieren.
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Eine
Vorstufe des Typ-2 Diabetes ist die sogenannte pathologische Glucosetoleranz,
bei der der Körper
Kohlenhydrate schon nicht mehr richtig verwerten kann, und die häufig mit Übergewicht,
hohem Blutdruck, hohen Blutfettwerten und erhöhten Harnsäurewerten, die unter dem Begriff "Metabolisches Syndrom" zusammengefaßt werden,
einhergeht.
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Eine
der Hauptursachen für
einen Typ-2-Diabests ist die durch die Überernährung und verminderte körperliche
Aktivität
entstehende Insulinresistenz, d.h. ein Verlust der Wirkung des Insulins,
in den Zellen.
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Fachleute
rechnen damit, daß die
Zahl der Typ-2-Diabetiker in den nächsten Jahren noch weiter ansteigt,
da die Menschen übergewichtiger
und älter werden,
bzw. eine Generation übergewichtiger
Jugendlicher das Erwachsenenalter erreicht. Der Typ-2 Diabetes beginnt
schleichend und wird oft erst spät erkannt.
Durch die fließende
Entwicklung der Erkrankung bedarf die Behandlung einer regelmäßigen Kontrolle
und muß gegebenenfalls
dem Verlauf der Erkrankung angepaßt werden.
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Ziel
der Behandlung ist es dabei, den Blutzuckerspiegel auf dem Niveau
eines Nichtdiabetikers zu halten, da ein chro nisch erhöhter Blutzuckerspiegel
zu schwerwiegenden Schäden
des Gefäß- und Nervensystems
sowie Herz-, Augen- und Nierenschädigungen führen kann.
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Da
bei Typ-2-Diabetikern zu Beginn der Erkrankung kein absoluter Mangel
an Insulin vorliegt, sondern lediglich die Wirkung des Hormons abgeschwächt ist,
gibt es für
die orale Therapie verschiedene Ansatzpunkte mit verschiedenen Wirkstoffen und
Wirkmechanismen, die an folgenden Punkten ansetzen:
- – Verbesserung
der Empfindlichkeit der Körperzellen
gegenüber
Insulin;
- – Steigerung
der Insulinausschüttung
in der Bauchspeicheldrüse;
- – gezielte
Anregung der körpereigenen
Insulinausschüttung
zum Essen zur Vermeidung der postprandiale Hyperglykämie;
- – Verzögerung der
Glucoseresorption und der Aufspaltung von Kohlenhydraten.
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Ist
eine Typ-2-Diabetes einmal behandlungsbedürftig geworden, müssen Medikamente
zur Behandlung des Typ-2 Diabetes ein Leben lang eingenommen werden.
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Bei
der Therapie des Typ-2 Diabetes kann es sich dabei als zweckmäßig und
therapeutisch angezeigt erweisen, zwei orale Antidiabetika zu kombinieren,
um einen größeren therapeutischen
Effekt zu erzielen oder um eine Verminderung der Dosierung und damit
des Nebenwirkungsprofils für
eine Substanzklasse zu erreichen.
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Die
Kombination von Wirkstoffen setzt aber auch eine konsequente Einnahme
gemäß einem
Einnahmeplan voraus, um die gewünschte
therapeutische Wirkung zu erzielen. Daher ist die Kombination der
Wirkstoffe in einer Arzneiform wünschenswert,
da somit die Einnahme für
den Patienten erleichtert und das Risiko fehlerhafter Anwendungen
minimiert wird.
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Die
Darreichungsformen sollten daher einfach und direkt applizierbar
sein, um dem Patienten die Einnahme zu erleichtern und die Compliance
zu erhöhen.
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Die
Darreichungsform sollte ferner geeignet sein, die Wirkstoffe schnell
freizusetzen und einen schnellen Wirkungseintritt zu gewährleisten.
Der Zerfall der Darreichungsform und Freisetzung der Wirkstoffe
sollten daher schon am Applikationsort erfolgen, z.B. bei oral zu
verabreichenden Darreichungsformen bereits in der Mundhöhle. Dieses
ist bei der Einnahme bestimmter Wirkstoffe unmittelbar vor dem Essen
oder zur Behandlung eines hyperglykämischen Schocks von besonderer
Bedeutung.
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine Darreichungsform
bereitzustellen, die wirksam bei der Behandlung der Diabetes eingesetzt werden
kann und nur eine geringe Dosierung an Wirkstoffen erfordert, um
die Nebenwirkungen der Antidiabetika möglichst gering zu halten und
so das tägliche
Leben nicht zu beeinträchtigen.
Zudem sollte die Darreichungsform eine gute Compliance aufweisen,
d.h. die Verabreichung an den Patienten sollte so einfach wie möglich erfolgen
und der Patient keine Vorbehalte gegen die Einnahme der Medikation,
z.B. aufgrund der Größe der Darreichungsform
oder dergleichen haben. Dabei sollen die Nachteile von bekannten
Darreichungsformen, insbesondere Tabletten, vermieden werden.
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Wie
dargelegt, ist die regelmäßige Einnahme der
Medikation zur Aufrechterhaltung eines konstanten Blutzuckerspiegels
für Diabetiker
unerläßlich. Darüber hinaus
muß die
Applikation der Medikamente einfach erfolgen können, um gegebenenfalls vor Mahlzeiten,
auch in der Öffentlichkeit,
eingenommen zu werden, da es bei bestimmten Wirkstoffen aus der Gruppe
der Antidiabetika hilfreich ist, wenn Sie unmittelbar vor dem Essen
appliziert werden.
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Auch
bei Störungen
des Blutzuckerspiegels muß eine
Applikation schnell erfolgen, um einem hyperglykämischen Schock entgegenzuwirken.
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Übliche Darreichungsformen
zur Verabreichung von Wirkstoffen zur Behandlung des Diabetes sind
Tabletten und Kapseln.
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Tabletten
oder Kapseln können
zwar relativ leicht eingenommen werden, jedoch ist der Wirkungseintritt
in der Regel verzögert
und die Wirkstoffe unterliegen bei Resorption über den Gastrointestinaltrakt
dem "First-Pass-Effekt", so daß hohe initiale Wirkstoffkonzentrationen
in der Tablette oder Kapsel erforderlich sind.
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Da
Patienten Tabletten oft nur zusammen mit Flüssigkeit einnehmen können, ist
so eine gewisse Beeinträchtigung
der Bewegungsfreiheit gegeben. Beispielsweise ist die Einnahme während einer
Autofahrt oder in einer Besprechung unmittelbar vor dem Essen nur
schwer möglich
ist.
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Es
hat sich gezeigt, daß diese
Aufgabe durch flächenförmige Darreichungsformen
aus einem hydrophilen Polymerfilm, der in der Mundhöhle zerfällt, gelöst wird,
wobei die Darreichungsformen mindestens zwei Wirkstoffe enthalten,
die zur Behandlung des Typ-2 Diabetes geeignet sind.
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Als
Wirkstoffe kommen neben den bekannten Wirkstoffen auch deren freie
Säuren
oder Basen oder aber die therapeutisch wirksamen Salze in Betracht.
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Die
Kombination der Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Darreichungsform erleichtert
dem Patienten die Einnahme beider Wirkstoffe. Die Resorption der
Wirkstoffe über
die Mundschleimhaut bietet gegenüber
anderen peroralen Darreichungsformen beispielsweise die Vorteile,
daß auch
Patienten mit Schluckbeschwerden oder Patienten, die die Einnahme
von Tabletten verweigern, Medikamente oral verabreicht bekommen
können.
Zudem wird das Risiko von Medikationsfehlern verringert, da der
Patient nur ein Medikament für
beide Wirkstoffe einnehmen muß.
Dadurch werden Compliance und Therapieerfolg verbessert.
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Infolge
der Möglichkeit
der direkten Resorption von Wirkstoffen oder zumindest Teilen von
Wirkstoffen über
die Schleimhaut kann außerdem
die Zeit bis zum Wirkungseintritt deutlich verringert werden, so
daß Glinide
oder Resorptionsverzögerer
anwendungsgemäß appliziert
werden können.
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Insbesondere
durch die Kombination von Wirkstoffen in einer Darreichungsform
zur Behandlung der Diabetes, wobei einer der Wirkstoffe ein schnell
wirkender Wirkstoff wie ein Glinid oder ein Resorptionsverzögerer und
der zweite ein Wirkstoff mit größerer Halbwertzeit
zur langfristigen Steigerung der Insulinausschüttung ist, können besondere Vorteile
erzielt werden. So kann bei Einnahme einer derartigen Kombination
vor den Mahlzeiten z.B. der Blutzuckerspiegel so reguliert werden,
daß er
auch unmittelbar während
und kurz nach der Mahlzeit den Normbereich nicht verläßt und eine
postprandiale Hyperglykämie
vermieden wird.
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Ferner
können
in einer Wirkstoffkombination Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen vorhanden
sein, die synergistisch wirken, so daß infolge der unterschiedlichen
physiologischen Wirkung bei der Blutzuckerkontrolle geringere Mengen
der Wirkstoffe dosiert werden können,
als dieses bei Einkomponentenzusammensetzungen der Fall wäre.
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Auch
bei einer Kombination von Wirkstoffen ist eine konsequente Einnahme
und gute Compliance des Medikaments Voraussetzung, um eine optimale
Wirksamkeit zu gewährleisten.
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Die
Verabreichung dieser Wirkstoffkombinationen in flächenförmigen Darreichungsformen
(Wafern) ermöglicht
dabei nicht nur eine einfache Einnahme, sondern auch eine exakte
Abstimmung der Wirkstoffkomponenten untereinander, so daß Fehldosierungen
durch vergessene oder doppelte Einnahme nur eines Wirkstoffs, und
somit eine unzureichende Regulation des Blutzuckerspiegels, die
hyper- oder hypoglykämische
Zustände
auslösen
kann, unterbleiben.
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Ein
weiterer Vorteil der transmukosalen Verabreichung von bestimmten
Wirkstoffen ist die Umgehung der gastrointestinalen Route und somit
die Vermeidung des „first
pass"-Effekts nach peroraler Verabreichung,
d. h. die Metabolisierung eines bedeutenden Anteils des Wirkstoffes
während
der ersten Leberpassage, so daß eine
hohe Wirkstoffausnutzung erfolgt.
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Da
praktisch keine Wirkstoffverluste über den First-Pass-Effekt auftreten,
kann die Dosierung bestimmter Wirkstoffe häufig entsprechend gesenkt werden
kann, was ebenfalls zu einer Entlastung des Patienten und einer
Steigerung des Wohlbefindens infolge geringerer UAW führt.
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Durch
die Variation des Verhältnisses
der Wirkstoffe zueinander können
zudem die Dosierungen an die jeweiligen Bedürfnisse angepaßt werden. So
können
die erfindungsgemäßen Darreichungsformen
auf den Patienten abgestimmte Wirkstoffkombinationen enthalten,
je nachdem, ob dieser auf Kohlenhydratresorptionshemmer oder eine
Steigerung der Insulinausschüttung
verstärkt
anspricht.
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Aufgrund
der einfachen und kostengünstigen Herstellung
der Wafer ist es möglich,
eine große
Anzahl von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen
bereitzustellen.
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Ist
der Wafer aus einem Laminat aufgebaut, so kann bei der Herstellung
z.B. nur die Schichtdicke einer wirkstoffhaltigen Schicht oder die
Konzentration des Wirkstoffes verändert werden.
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Andererseits
können
Arzneimittel mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt aber gleichem
Wirkstoffverhältnis
einfach über
unterschiedliche Flächenzuschnitte
der Darreichungsform hergestellt werden.
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Darüber hinaus
können
die erfindungsgemäßen Wafer
mit den Wirkstoffkombinationen aufgrund ihrer flachen Form leicht
mitgeführt
werden, z.B. in der Brieftasche, und sind auch unterwegs sofort
verfügbar,
einfach einzunehmen und schnell wirksam, sowohl zur Behandlung der
Diabetes, als auch bei plötzlich
einsetzender Hypoglykämie.
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Als
wasserlösliche
oder quellfähige
Polymere für
den hydrophilen wasserlöslichen
und/oder quellfähigen
Polymerfilm eignen sich als Grundpolymer Polymere aus der Gruppe,
die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und
Stärkederivate,
Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose
(z.B. Walocel), Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose, Polyvinylalkohole,
Polyethylenglykole, Polyacrylsäuren,
Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Alginate, Pektine, Gelatine,
Alginsäure,
Kollagen, Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose,
Carrageen natürliche
Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der
vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder
mehreren dieser Polymere umfaßt.
Alternativ kann der Polymerfilm auch aus einem Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
hergestellt sein.
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Der
Polymeranteil an einer erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt vorzugsweise
5 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Gew.-%, bezogen auf
die Trockenmasse der Darreichungsform.
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Die
erfindungsgemäßen flächenförmigen Arzneimittelzubereitungen
zur Behandlung des Typ-2-Diabetes auf Basis hydrophiler Polymere
enthalten eine Wirkstoffkombination aus mindestens zwei Wirkstoffen,
die zur oralen Therapie des Typ-2-Diabetes geeignet sind.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
enthält
die Arzneimittelzubereitung zwei bis vier, bevorzugt zwei bis drei,
und besonders bevorzugt zwei, Wirkstoffe, wobei die Wirkstoffe aus
der Gruppe ausgewählt
sind, die die Sulfonylharnstoffe, Glitazone, Glinide, Biguanide
und Resorptionsverzögerer
umfaßt.
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Bevorzugt
gehören
die in der Arzneimittelzubereitung enthaltenen Wirkstoffe zu unterschiedlichen
Wirkstoffklassen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen.
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Weiter
bevorzugt ist einer der Wirkstoffe ein den Blutzuckerspiegel schnell
senkender Wirkstoff, während
der zweite Wirkstoff eine langfristige Wirkung entfaltet.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
der Arzneimittelzubereitung enthält
eine Wirkstoffkombination aus zwei Wirkstoffen, wobei die Wirkstoffe
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die Pioglitazon, Rosiglitazon, Nateglinide, Repaglinide, Glibenclamid,
Gliborurid, Glimepirid, Gliquidon und Tolubtamid umfaßt.
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Eine
weitere Wirkstoffkombination weist Nateglinide und Metformin als
Wirkstoffe auf.
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Der
Wirkstoffgehalt der Antidiabetika liegt zwischen 2 % bis 80 %, bevorzugt
zwischen 5 % bis 70 %, und besonders bevorzugt zwischen 10 % bis 30
%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Wafers.
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Zur
Verbesserung der physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. Verringerung
der Brüchigkeit oder
Versprödung,
können
dem Film Feuchthaltemittel zugesetzt sein, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol,
Mannitol, Polyethylenglycol, Polyglycerinester und dergleichen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
können dem
Wafer zur Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe Antioxidantien
zugesetzt sein, z.B. Vitamin C (Ascorbinsäure), Ascorbylpalmitat, Vitamin
E (Tocopherolacetat), Hydroxybenzoesäurederivate. Weiterhin können auch
saure und basische Ionentauscher als Stabilisatoren verwendet werden.
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In
weiteren Ausführungsformen
können
dem Film weitere Inhaltsstoffe wie Farbstoffe, Pigmente, Geschmacksstoffe,
natürliche
und/oder synthetische Aromastoffe, Süßstoffe, puffernde Systeme
zugesetzt sein. Insbesondere Geschmacks- und Aromastoffe können dabei den oft schlechten
Eigengeschmack oder Geruch der Wirkstoffe überdecken und/oder der Darreichungsform
einen angenehmen Geschmack verleihen, so daß die Bereitschaft zur Einnahme
der Medikation durch den Patienten deutlich verbessert wird.
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Der
Zusatz von puffernden Systemen dient zum einen der Stabilisierung
des Films und der Wirkstoffe gegen äußere Einflüsse und bei der Lagerung, zum
anderen kann so der pH-Wert
der Darreichungsform auf einen physiologisch akzeptablen pH-Wert eingestellt
werden, so daß Schleimhautreizungen vermieden
werden. Durch ein Puffersystem kann auch die Löslichkeit von aciden oder basischen
Wirkstoffen in der Matrix verbessert werden.
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Die
erfindungsgemäßen Darreichungsformen
sind dünn,
beispielsweise in Form einer Oblate gestaltet. Die Dicke der Darreichungsform
beträgt vorzugsweise
0,1 bis 5 mm, besonders bevorzugt 0,5 bis 1 mm. Die untere Grenze
für die
Dicke der Darreichungsformen liegt bei etwa 50 μm. Die Fläche der Darreichungsform beträgt dabei
zwischen 0,09 cm2 und 12 cm2,
bevorzugt zwischen 1 cm2 und 8 cm2, und besonders bevorzugt zwischen 3 cm2 und 6 cm2.
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In
einer weiteren Ausführungsform
enthalten die Wafer der vorliegenden Erfindung ein Sprengmittel
oder ein Dochtmittel, z.B. ein Bicarbonat-Säure-Gemisch oder ein Aerosil,
das durch Kontakt mit Flüssigkeit
aktiviert wird und den Zerfall des Wafers nach Applikation und somit
auch die Wirkstofffreisetzung beschleunigt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
liegt der Wafer als Schaum vor, so daß die Wirkstoffabgabe aufgrund
der vergrößerten Oberfläche noch schneller
erfolgt. Hierbei können
in den Hohlräumen des
Schaums auch einer oder mehrere der Wirkstoffe in flüssiger Form
vorliegen.
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Zur
Verbesserung der Resorption der Wirkstoffe durch die Schleimhaut
können
in dem Film auch Permeationsförderer,
z.B. Stoffe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxyethylenfettalkoholether,
Polyoxyethylenfettsäureester,
Fettalkoholester und Fettsäureester,
insbesondere Sorbitanmonolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit
Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettalkoholen
mit Essigsäure
oder Milchsäure, oder
auch Stoffe wie DMSO (Dimethylsulfoxid) und Ölsäurediethanolamin zugesetzt
sein. Der Mengenanteil dieser. Stoffe beträgt 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise
von 1 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix.
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Darüber hinaus
können
in der Zusammensetzung des Wafers Verbindungen enthalten sein, die die
Wirkstofffreisetzung verzögern
(z.B. Mikroverkapselung).
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In
einer weiteren Ausführungsform
besitzt der Wafer mukoadhäsive
Eigenschaften, so daß dieser
an der Schleimhaut bis zur vollständigen Auflösung haftet.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist mindestens einer der Wirkstoffe an einen Ionentauscher gebunden,
so daß das
hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, die Freisetzung des Wirkstoffes
aber erst verzögert
oder bei verändertem pH-Wert,
z.B. im Gastrointestinaltrakt, erfolgt. Auf diese Weise können Wirkstoffe
mit unterschiedlichem Wirk- und
Resorptionsmechanismus in einer Darreichungsform verabreicht werden,
d.h. mindestens einer der freigesetzten Wirkstoffe wird entweder am
Applikationsort resorbiert, z.B. über die Mundschleimhaut, oder
er wird weitertransportiert und an einem anderen Ort resorbiert.
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Der
Wafer kann auch als Laminat mit unterschiedlichen Schichten aufgebaut
sein, wobei die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind,
die räumlich
voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden.
Die Wirkstoffe können
so an unterschiedlichen Wirkorten oder aber auch verzögert freigesetzt
werden, wenn sich die Zerfallszeit der unterschiedlichen Schichten
das Wafers unterscheidet.
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Ebenso
können
die Wirkstoffe in Schichten angeordnet sein, die unterschiedlich
schnell zerfallen, so daß die
gesamte Zubereitung einen Retardeffekt aufweist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
kann eine der äußeren Schichten
mukoadhäsiv
sein, um das Anhaften der Darreichungsform auf der Schleimhaut zu
begünstigen
und die Wirkstoffresorption über
die Schleimhaut durch den direkten Kontakt zu vereinfachen.
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Der
Zerfall in wäßrigem Medium
der erfindungsgemäßen Darreichungsform
erfolgt vorzugsweise im Bereich von 1 s bis 5 min, stärker bevorzugt im
Bereich von 5 s bis 1 min, und am meisten bevorzugt im Bereich von
10 s bis 30 s.
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Die
erfindungsgemäßen Darreichungsformen
eignen sich in vorteilhafter Weise für die Verabreichung von Medikamenten
in der Mundhöhle
oder zur rektalen, vaginalen oder intra nasalen Verabreichung. Sie
können
in der Humanmedizin wie auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden.
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Die
vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung einer der
erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination
zur Herstellung einer oralen Darreichungsform zur Behandlung des
Diabetes gerichtet, wobei die Darreichungsform bevorzugt als Wafer
formuliert wird.
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Weiterhin
ist die vorliegende Erfindung, auf ein Verfahren zur therapeutischen
Behandlung einer an Diabetes leidenden Person gerichtet, wobei die Verabreichung
einer zuvor beschriebenen Wirkstoffkombination von Antidiabetika
mittels einer oral applizierbaren Darreichungsform mit transmukosaler
Resorption erfolgt.
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Schließlich ist
die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung
einer flächenförmigen Darreichungsform
gerichtet, das die folgenden Schritte umfaßt:
- – Herstellen
einer Lösung,
die zumindest ein Polymer und mindestens zwei antidiabetische Wirkstoffe
enthält;
- – Ausstreichen
der Lösung
auf eine Beschichtungsunterlage und
- – Verfestigen
der ausgestrichenen Lösung
durch Trocknen und Entzug des Lösemittels.