KR101329110B1

KR101329110B1 - 고형 제제용 코팅제 및 이것을 사용한 고형 제제

Info

Publication number: KR101329110B1
Application number: KR1020117010773A
Authority: KR
Inventors: 유키 하야시; 유키 후지사키; 료지 요시이
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2008-12-25
Filing date: 2009-12-25
Publication date: 2013-11-14
Also published as: CA2744008A1; US20130189325A1; ES2664745T3; HUE038552T2; BRPI0922670B1; US8920818B2; JPWO2010074223A1; MX2011005687A; EP2402035A4; SI2402035T1; PL2402035T3; CN102256624A; US8900606B2; WO2010074223A1; US20110256189A1; JP5609639B2; TWI438012B; CN102256624B; EP2402035A1; KR20110066977A

Abstract

본 발명은 무포장의 상태에서도 1포화 조제가 가능한 정도로 고형 제제 중의 약효 성분을 장기간 안정되게 유지할 수 있는 고형 제제용 코팅제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토를 포함하고, 고형 제제에 피복해서 건조시키면 상기 팽윤성 점토의 적층 구조체가 면배향하여 네트워크 형상으로 분산되어 있는 피막을 형성하는 고형 제제용 코팅제를 제공한다.

Description

고형 제제용 코팅제 및 이것을 사용한 고형 제제{COATING MATERIAL FOR SOLID MEDICINE AND SOLID MEDICINE FORMED WITH SAME}

본 발명은 고형 제제용 코팅제 및 이것을 사용한 고형 제제에 관한 것이다.

의약품의 대부분은 산소나 수증기에 불안정해서 무포장의 상태에서 방치하면 그 약 40%가 어떠한 변화가 생겨서 의약품의 품질상 치명적인 문제가 되는 것이 알려져 있다. 그 때문에, 시판 의약품, 특히 고형 제제의 대부분은 PTP(press through pack) 시트 등의 포장재로 포장되어 산소나 수증기로부터 보호되고 있다. 최근에는 수증기 배리어성(방습성)과 산소 배리어성이 우수한 폴리염화비닐리덴을 적층한 PTP 시트가 개발되어 실용화되어 있다.

고형 제제의 산소나 수증기에 대한 안정성을 높이는 방법으로서는, 고형 제제를 당의(糖衣)하는 방법이나 고분자 물질로 필름 코팅하는 방법이 실용화되어 있다. 후자의 필름 코팅하는 방법에서는 산소 배리어성을 발휘하는 고분자 물질로서 폴리비닐알코올이나 카르복시메틸셀룰로오스나트륨이 알려져 있고, 수증기 배리어성을 발휘하는 고분자 물질로서 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E[Eudragit EPO(등록상표);데구사사]가 알려져 있다.

최근에는 산소 배리어성을 개선한 고분자 물질로서 폴리비닐알코올과 중합성 비닐 단량체를 공중합시킨 수지 조성물(특허문헌 1)이나, 폴리비닐알코올에 탤크와 계면활성제를 첨가한 코팅제(특허문헌 2)가 개발되어 고형 제제의 안정성을 높이는 시도가 이루어지고 있다. 또한, 포장용 필름의 분야에서는 고습도 하에서의 가스 배리어성(산소 배리어성 및 수증기 배리어성)을 향상시키는 방법으로서 폴리비닐알코올에 층간 화합물을 분산시키는 방법이 제안되어 있다(특허문헌 3∼4).

한편, 의료 현장이나 조제 약국에서는 처방된 약의 복용 잊음이나 복용하는 용량의 잘못을 방지하기 위해서, 1회에 복용하는 복수의 의약품을 각각 PTP 시트 등의 포장재로부터 꺼내어 1개의 주머니에 정리해서 제공하는 1포화 조제가 보급되고 있다.

국제공개 05/019286호 팜플릿 일본 특허공개 2006-188490호 공보 일본 특허공개 평11-315222호 공보 일본 특허공개 평9-150484호 공보

그러나, 1포화 조제에 사용하는 의약품은 시판 단계에서는 PTP 시트 등의 포장재에 의해 산소나 수증기에 대한 안정성이 확보되어 있지만, 의료 현장 등에서는 무포장의 상태에서 장기간 보관되기 때문에 의약품의 품질 저하를 야기할 위험성이 있다.

이 위험성을 방지하기 위해서 고형 제제를 당의하는 방법이 있지만, 고형 제제의 당의에는 긴 작업 시간을 요할 뿐만 아니라 고형 제제가 지나치게 커져서 환자가 복용하기 곤란해지기 때문에 이 방법을 적용할 수 있는 케이스가 제한되어 버리는 것이 현재의 상태이다. 또한, 현행의 고형 제제를 필름 코팅하는 방법에서는 고습도 하에서는 충분한 산소 배리어성을 발휘할 수 없는 것이 현재의 상태이며, 특허문헌 1에 기재된 수지 조성물을 사용했을 경우에도 그 산소 배리어성은 PTP 시트 등의 포장재에는 미치지 않는 것이다. 또한, 포장용 필름의 분야에서는 산소 배리어성이 우수한 코팅제가 존재하지만, 이것들은 기재 필름과의 적층 필름이기 때문에 고형 제제에는 적용할 수 없는 것이다.

그래서 본 발명의 목적은, 무포장의 상태에서도 1포화 조제가 가능한 정도로 고형 제제 중의 약효 성분의 품질을 장기간 안정적으로 유지할 수 있는 고형 제제용 코팅제를 제공하는 것에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들은 예의 연구를 거듭하여, 고수소 결합성 수지 중에서 팽윤성 점토가 특정 적층 구조를 취하는 코팅제가, PTP 시트와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성(산소 투과계수 : 1×10^-4㎤·㎜/㎠·24hr·atm 미만; 수증기 투과도 : 1×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만)을 고형 제제에 부여하는 것을 찾아냈다.

즉 본 발명은 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토를 포함하는 고형 제제용 코팅제를 제공한다. 이 코팅제는 고형 제제에 피복(코팅)해서 건조시키면 상기 팽윤성 점토의 적층 구조체가 면배향하여 네트워크 형상으로 분산되어 있는 피막을 형성하기 때문에, 코팅제의 가스 배리어성을 PTP 포장재와 동등 또는 그 이상으로 높일 수 있고, 또한, 형성되는 피막은 당의와 비교해서 얇기 때문에 환자의 복용에 악영향을 초래할 일도 없다.

상기 코팅제는 상기 피막의 종단면의 면적에 대한 면배향하고 있는 상기 적층 구조체가 차지하는 면적의 비율이 30% 이상인 것이 바람직하고, 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토의 질량비가 4:6∼6:4인 것이 보다 바람직하다. 이 경우에는 팽윤성 점토의 적층 구조체끼리의 서로 얽힘이 일어나기 쉬워져 발생된 피막의 가스 배리어성을 더욱 높일 수 있다.

또한 상기 코팅제는 당알코올 유도체형 계면활성제를 포함하는 것이 바람직하고, 이 경우에는 상기 고수소 결합성 수지와 상기 팽윤성 점토의 질량비는 2:8∼5:5인 것이 바람직하며, 상기 당알코올 유도체형 계면활성제의 함유율은 7∼35%인 것이 바람직하다. 상기 코팅제가 당알코올 유도체형 계면활성제를 포함하고 있으면 형성된 피막의 산소 투과계수 및 수증기 투과도를 보다 낮게 할 수 있고, 고형 제제 중의 약효 성분의 산소나 수증기에 대한 안정성을 더욱 높일 수 있다.

상기 고수소 결합성 수지는 폴리비닐알코올인 것이 바람직하고, 상기 팽윤성 점토는 벤토나이트인 것이 바람직하다. 폴리비닐알코올은 저습도 하에서의 산소 배리어성을 높이고, 벤토나이트는 고수소 결합성 수지층의 표면 방향과 평행하게 면배향해서 미로 효과를 발생시켜 고습도 하에서의 가스 배리어성을 높일 수 있다.

상기 당알코올 유도체형 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르인 것이 바람직하다. 상기 코팅제가 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하면 팽윤성 점토의 분산성을 높이고, 고습도 하에서의 가스 배리어성을 높일 수 있다.

또한 본 발명은 상기 코팅제로 피복된 고형 제제를 제공한다. 이 고형 제제는 무포장의 상태에서도 1포화 조제가 가능한 정도로 고형 제제 중의 약효 성분의 안정성을 장기간 유지할 수 있다.

(발명의 효과)

본 발명에 의하면, 복용에 악영향을 초래하지 않을 정도의 얇은 피막으로서 고형 제제를 피복할 수 있고, PTP 시트 등의 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성을 고형 제제에 부여할 수 있다. 이 때문에, 상기 코팅제로 피복한 고형 제제는 무포장의 상태이여도 고형 제제 중의 약효 성분의 안정성을 장기간 유지할 수 있어 의약품의 품질 저하를 초래하지 않고 1포화 조제에 사용할 수 있다.

또한 본 발명의 코팅제는 방습성이 뛰어나면서 붕괴성도 뛰어나기 때문에, 서방성 제제 뿐만 아니라 속방성 제제로의 피복에도 적용할 수 있다. 또한, 본 발명의 코팅제는 당업자에게 일반적으로 사용되는 코팅 장치, 예를 들면 연속 통기식 코팅 장치, 유동층 코팅 장치, 팬 코터 등을 이용하여 제조할 수 있기 때문에 범용성이 있고, 고형 제제로의 피복 작업을 용이하게 행할 수 있다.

도 1은 실시예 1의 피막의 집속 이온빔 투과형 전자현미경 상(像)이다.
도 2는 실시예 2의 피막의 집속 이온빔 투과형 전자현미경 상이다.
도 3은 실시예 3의 피막의 집속 이온빔 투과형 전자현미경 상이다.
도 4는 비교예 4의 피막의 집속 이온빔 투과형 전자현미경 상이다.
도 5는 비교예 5의 피막의 집속 이온빔 투과형 전자현미경 상이다.
도 6은 아스코르브산 정제의 약물 잔존율의 추이를 나타낸 그래프이다.
도 7은 브롬화프로판텔린 정제의 약물 잔존율의 추이를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명을 실시하기 위한 바람직한 실시형태에 대하여 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되는 것은 아니고, 특별히 명기하는 일이 없는 한 「%」는 「질량대 질량 백분률(w/w%)」을 나타낸다.

본 발명의 코팅제는 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토를 포함하는 것을 특징으로 하고 있고, 고형 제제에 피복해서 건조시키면 상기 팽윤성 점토의 적층 구조체가 면배향하여 네트워크 형상으로 분산되어 있는 피막을 형성하기 때문에, 코팅제의 가스 배리어성을 PTP 포장재와 동등 또는 그 이상으로 높이는 것을 가능하게 하는 것이다.

「코팅제」란, 고형 제제에 피복해서 얇은 피막을 만듬으로써 고형 제제에 포함되는 약효 성분이 산소, 수증기, 광 등에 의해 분해되거나 하는 것을 막기 위해서 사용하는 조성물이다. 상기 코팅제는 사용 목적에 맞추어 적당한 용매에 분산시켜서 조제하고, 고형 제제를 피복하거나 피막이나 필름 제제를 제조하거나 하는데에 사용할 수 있다. 또한, 피막은 코팅제 또는 코팅제를 포함하는 용액으로부터 용매(수분 등)를 건조시키면 얻을 수 있고, 필름 제제는 코팅제에 약효 성분을 첨가하여 마찬가지로 건조시키면 얻을 수 있다.

상기 용매로서는 물, 탄소수 1∼5 이하의 쇄식(저급 알코올) 또는 이들 혼합 용매를 예시할 수 있지만, 물이 특히 바람직하다.

「고수소 결합성 수지」란, 수지 중의 수소 결합성기의 함유량이 많은 수지를 말하고, 예를 들면 수지 단위질량당의 수소 결합성기의 질량이 5∼60%의 비율을 만족하는 고수소 결합성 수지를 들 수 있다. 수소 결합성기로서는 수산기, 아미노기, 티올기, 카르복실기, 술폰산기, 인산기 등을 들 수 있고, 상기 코팅제에 사용되는 고수소 결합성 수지로서는 수산기의 함유량이 높은 수지가 보다 적합하다. 상기 고수소 결합성 수지로서는, 예를 들면 폴리비닐알코올, 다당류를 들 수 있고, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨이 바람직하며, 폴리비닐알코올이 보다 바람직하다. 폴리비닐알코올은 그 유도체도 포함하고 있어도 좋다. 또한, 상기 고수소 결합성 수지는 가스 배리어성이 저하되지 않는 범위 내이면 이것들을 조합시켜서 사용해도 좋다.

상기 폴리비닐알코올이란 일반적으로 폴리아세트산비닐을 비누화해서 얻어지는 것을 말하고, 아세트산기가 수십% 잔존하고 있는 부분 비누화 폴리비닐알코올로부터 아세트산기가 수%밖에 잔존하고 있지 않은 완전 비누화 폴리비닐알코올까지를 포함한다. 폴리비닐알코올의 비누화도는 70∼97몰%가 바람직하다. 평균 중합도는 200∼3000이 바람직하고, 600∼2400이 보다 바람직하다. 또한, 상기 폴리비닐알코올에는 비누화도 및 평균 중합도가 다른 2종류 이상의 폴리비닐알코올을 혼합해서 사용해도 좋다. 2종류 이상의 폴리비닐알코올을 혼합할 경우에는, 예를 들면 저중합도 그레이드의 것을 첨가하고, 계속해서 고중합도 그레이드의 것을 혼합하는 방법이 있다. 폴리비닐알코올로서는 각종의 포발(쿠라레사), 고세놀(니폰 고세이 카가쿠 고교) 등을 예시할 수 있다.

「팽윤성 점토」란 팽윤성을 갖는 점토이지만, 보다 상세하게는 적당량의 물을 포함하고 있을 때에 점성과 가소성을 나타내는 미분의 물질 중 팽윤성을 갖고 있는 물질을 말한다.

팽윤성 점토는 금속염종의 조성 밸런스에 따라 음의 전하에 대전하고 있는 것이 바람직하고, 3층 구조를 갖는 함수 규산 알루미늄과 같은 스멕타이트를 예시할 수 있다.

음의 전하에 대전이란 팽윤성 점토가 양이온 교환성을 갖는 상태를 말하고, 그 대전량은 양이온 교환 용량(CEC: Cation Exchange Capacity)으로서 표기된다. 또한, 양이온 교환 용량의 단위는 밀리그램 당량/100그램(통상, meq/100g이라 표기됨.)이며, 일반적으로는 1가의 이온의 몰 농도에 상당하는 당량수로서 나타내어진다.

스멕타이트에는 베이델라이트, 논트로나이트, 사포나이트, 헥토라이트, 사우코나이트, 벤토나이트, 규산 마그네슘 알루미늄 등이 있고, 1종 단독 또는 2종 이상을 적당하게 조합시켜서 사용할 수 있다. 스멕타이트 중에서는 규산 마그네슘 알루미늄, 벤토나이트가 바람직하고, 벤토나이트가 보다 바람직하다. 또한, 상기 팽윤성 점토는 가스 배리어성이 저하하지 않는 범위 내이면 이것들을 조합시켜서 사용해도 좋다.

「고형 제제」란 고형의 제제이며, 예를 들면 정제(설하정, 구강내 붕괴정을 포함함), 캡슐제(연질 캡슐, 마이크로캡슐을 포함함), 과립제, 세립제, 산제, 환제, 트로키제, 필름제 등을 들 수 있다.

고형 제제로의 피복 방법으로서는, 예를 들면 정제상이면 코팅 팬, 정제용 코팅기 등을 사용한 피복 방법을 들 수 있고, 과립상이나 분말상이면 유동층 코팅기, 구름 유동층 코팅기 등을 사용한 피복 방법을 들 수 있다.

「적층 구조체」란 층 형상의 구조물이 복수 겹쳐져서 생기는 적층된 구조체를 말하고, 「면배향」이란 기준으로 하는 면에 대하여 평행하게 배치하는 것을 말한다. 즉, 「팽윤성 점토의 적층 구조체가 면배향하고, 네트워크 형상으로 분산되어 있는 피막」이란 팽윤성 점토의 띠형상물이 10∼100층 겹쳐져서 적층 구조체를 형성하고, 이 적층 구조체가 피막 횡단면(피막 표면에 대하여 평행한 단면)에 대하여 거의 평행하게 배열되고, 각 띠형상물이 피막 중에서 네트워크 형상으로 분산되어 있는 피막을 말한다. 이 경우, 각 띠형상물은 완전하게 평행하게 배향하고 있을 뿐만아니라, 굴곡을 가지고 배향하거나, 전후 좌우를 달리는 띠형상물과 접근하거나 떨어지거나 하면서 배향하고 있어도 좋다.

상기 고형 제제용 코팅제는 고형 제제의 표면에 산소나 수증기의 투과를 막는 얇은 피막을 형성할 수 있기 때문에, PTP 시트 등의 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성(산소 투과계수:1×10^-4㎤·㎜/㎠·24hr·atm 미만; 수증기 투과도:1×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만)을 고형 제제에 부여하는 것이 가능해진다.

상기 코팅제는 상기 피막의 종단면(피막 표면에 대하여 수직인 단면)의 면적 에 대한 면배향하고 있는 상기 적층 구조체가 차지하는 면적의 비율이 30% 이상인 것이 바람직하고, 35% 이상인 것이 보다 바람직하며, 42% 이상인 것이 더욱 바람직하다.

또한 상기 코팅제는 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토의 질량비가 4:6∼6:4인 것이 바람직하다. 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토의 질량비가 3:7 이하가 되면 코팅제의 점도가 높아져서 스프레이가 곤란해질 경우가 있다. 이 경우, 코팅제의 농도를 낮춤으로써 스프레이가 가능해질 수 있지만, 제조 시간이 길어지는 등의 다른 문제가 생길 경우가 있다. 또한, 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토의 질량비가 7:3 이상으로 되면 PTP 시트 등의 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성이 얻어지지 않게 될 경우가 있다.

「당알코올 유도체형 계면활성제」란 분자 내에 당알코올 골격을 갖는 계면활성제를 말한다. 당알코올의 종류로서는 만니톨, 크실리톨, 말티톨, 트레할로오스, 이노시톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 당알코올에 소수기가 에스테르 결합한 구조를 갖는 것으로서는, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 소르비트 지방산 에스테르, 폴리옥시알킬렌 소르비트 지방산 에스테르, 폴리글리세린, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시알킬렌글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.

상기 코팅제에 사용되는 당알코올 유도체형 계면활성제로서는 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르가 바람직하고, 소르비탄 지방산 에스테르가 보다 바람직하다. 또한, 소르비탄 지방산 에스테르 중에서는 모노에스테르체의 비율이 높은 것이 바람직하고, HLB(Hydrophilic Lypophilic Balance)는 4∼10의 범위인 것이 바람직하다. 또한, 그 소수기를 구성하는 아실기는 포화, 불포화, 직쇄, 분기쇄의 어느 것이라도 좋지만, 탄소수 12∼18인 것이 바람직하다. 소르비탄 지방산 에스테르로서는 소르비탄 모노라울레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레이트를 예시할 수 있고, 상기 코팅제에 적합하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 당알코올 유도체형 계면활성제는 가스 배리어성이 저하하지 않는 범위 내이면 이것들을 조합시켜서 사용해도 좋다.

상기 코팅제가 당알코올 유도체형 계면활성제를 포함할 경우, 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토의 질량비는 2:8∼5:5가 바람직하고, 2:8∼4:6이 보다 바람직하며, 2:8∼3:7이 더욱 바람직하다. 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토의 질량비가 1:9 이하로 되면 피복제의 점도가 높아져서 피복 조작이 곤란해진다. 이 경우, 용매를 첨가해서 코팅제의 농도를 낮춤으로써 피복 가능해질 수 있지만 제조 시간이 길어진다고 하는 별도의 문제가 생긴다. 또한, 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토의 질량비가 6:4 이상으로 되면, PTP 시트 등의 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성이 얻어지지 않게 될 경우가 있다.

상기 당알코올 유도체형 계면활성제의 함유율은 상기 고수소 결합성 수지와 상기 팽윤성 점토의 비율에 따라 다르지만 7∼35%인 것이 바람직하고, 10∼30%인 것이 보다 바람직하며, 12∼24%인 것이 더욱 바람직하다. 여기에서, 「당알코올 유도체형 계면활성제의 함유율」이란 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토에 당알코올 유도체형 계면활성제를 첨가해서 얻어지는 혼합물 전체에 대한 당알코올 유도체형 계면활성제의 비율(%)을 나타내고 있다. 당알코올 유도체형 계면활성제를 첨가함으로써 고형 제제로의 피복이 용이하게 되고, 얻어진 피막의 가스 배리어성이 향상되지만, 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토의 질량비에 따라서는 당알코올 유도체형 계면활성제의 함유율이 6% 이하 또는 36% 이상으로 되면, PTP 시트 등의 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성이 얻어지지 않는 경우가 있다.

상기 코팅제에는 가스 배리어성이 저하하지 않는 범위 내이면 약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가해도 좋다. 예를 들면 말토오스, 말티톨, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토오스, 포도당, 락티톨, 이소말토오스, 유당, 에리스리톨, 만니톨, 트레할로오스 또는 수크로오스 등의 당류 또는 당알코올류, 크로스카르멜로오스나트륨 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 팽윤성 붕괴제로서 첨가하면 피막의 붕괴성을 향상시킬 수 있고, 시트르산 트리에틸, 폴리에틸렌글리콜 또는 글리세린을 가소제로서 첨가하면 피막의 강도를 향상시킬 수 있다.

또한 상기 코팅제에는 당업자가 필름 코팅에 통상 사용하고 있는 첨가제를 더 첨가해도 좋다. 이러한 첨가제로서는 식물 추출 색소 등의 착색제, 산화티탄, 탄산칼슘, 이산화규소 등의 차폐제를 들 수 있다.

본 발명의 고형 제제는 상기 코팅제로 피복되어 있는 것을 특징으로 하고 있다.

상기 고형 제제로서는, 예를 들면 정제(설하정, 구강내 붕괴정을 포함함), 캡슐제(연질 캡슐, 마이크로캡슐을 포함함), 과립제, 세립제, 산제, 환제, 트로키제, 필름제를 들 수 있다.

상기 고형 제제는 위용성이나 장용성의 고분자 물질 등으로 이루어지는 다른 피막을 갖는 고형 제제의 표면에 상기 코팅제의 피막을 갖는 것이어도 좋고, 상기 코팅제의 피막을 갖는 고형 제제의 표면에 위용성이나 장용성의 고분자 물질 등으로 이루어지는 다른 피막을 갖는 것이어도 좋다.

(실시예)

이하, 실시예를 들어서 본 발명에 대해서 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

팽윤성 점토의 분산 상태, 산소 투과계수 및 수증기 투과도는 코팅제로부터 얻어진 피막(필름)을 이용하여 측정했다.

(팽윤성 점토의 분산 상태의 평가방법)

집속 이온빔법을 사용하고, 가돌리늄 이온빔에 의해 피막을 박막화한(FB-2000A; 히타치 하이테크 매니팩쳐 & 서비스사). 박막화한 피막을 투과형 전자현미경(H-9000UHR; 히타치 하이테크 매니팩쳐 & 서비스사)으로 관찰하고, 팽윤성 점토의 적층수를 육안으로 측정했다.

팽윤성 점토가 피막의 횡단면(피막 표면에 대하여 평행한 단면)에 대하여 면배향하는 경우에는 초점이 맞은 분명한 현미경 상(像)이 얻어지고, 팽윤성 점토의 단층(두께 약 1㎚) 및 그 적층 구조체를 관찰할 수 있다. 한편, 면배향하지 않는 경우에는 초점이 맞지 않는 흐린 현미경 상이 된다. 이 때문에, 피막의 횡단면에 대하여 면배향한 팽윤성 점토의 적층 구조체의 비율은 초점이 맞은 상기 적층 구조체의 현미경 상의 면적을 관찰 범위(사방 2.5㎛×2.5㎛)의 면적으로 나눔으로써 산출했다. 면적의 수치화는 NIHimage에 의한 화상 해석에 의해 행하였다.

(산소 투과계수의 측정방법)

산소 투과계수의 측정은 해당 기술분야의 표준 규격인 JIS K7126-1(2006) 가스 크로마토그래피법에 의한 가스 투과도 시험방법에 의거하고, 산소 투과계수 측정장치(GTR-30XAD2 및 G2700T·F; GTR 테크사)를 사용하여 23±2℃의 온도에서 0% 상대습도(0%RH)와 90% 상대습도(90%RH)의 조건에서 측정했다. 이하, 상대습도를 RH로 약술한다.

(수증기 투과도의 측정방법)

수증기 투과도의 측정은 해당 기술분야의 표준 규격인 JIS K8123(1994)을 일부 개변해서 시험했다. 우선, 이하에 기재한 방법으로 조제한 피막을 광에 투과시키고, 핀홀이 없는 균일한 두께의 부분을 지름이 3.5㎝가 되도록 원형으로 잘라내고, 임의의 5개소에서 피막의 두께를 측정했다. 이어서, 3g의 염화칼슘(850∼2000㎛의 입도)을 알루미늄 컵(지름 30㎜)에 넣고, 알루미늄 컵 위에 원형으로 잘라낸 피막과 피막 고정용의 링을 순차적으로 얹고, 링 위에 추를 실어서 링을 고정하고, 그 상태에서 용융된 파라핀 왁스를 알루미늄 컵의 가장자리에 흘려 넣었다. 파라핀왁스가 고화된 후 추를 제거하고, 알루미늄 컵 전체의 질량을 칭량하여 개시시 질량으로 했다. 그 후에 알루미늄 컵을 40℃, 75%RH의 항온조에 넣어 24시간마다 꺼내서 질량을 측정하고, 이하의 식을 이용하여 수증기 투과도를 산출했다. 단, 이하에 기재한 수증기 투과도의 측정시험에 있어서는 모두 r=1.5㎝, t=24시간, C=1atm이었다.

수증기 투과도(P)(g·㎜/㎠·24hr·atm)=W·A/B·t·C

W: 24간에서 증가한 질량(g)

A: 5개소의 피막 두께의 평균치(㎜)

B: 투과 면적πr²(㎠)

t: 경과 시간(시간)

C: 기압(atm)

(참고예 1) 폴리비닐알코올계 피막의 조제

42.5질량부의 물, 7.5질량부의 OPADRY II HP(상표등록)(니혼 컬러콘사)를 첨가해서 교반 혼합하여 분산액을 얻었다. 그 후, 이 분산액을 저면이 평탄한 폴리프로필렌제 트레이에 쏟고, 수평을 유지한 상태에서 50℃의 오븐에서 밤새 건조시켜 피막을 얻었다. 이 피막은 폴리비닐알코올(PVA)계 피막이다. 이하, 폴리비닐알코올을 PVA로 약기한다.

(참고예 2) 변성 PVA계 피막의 조제

45.0질량부의 물, 3.5질량부의 POVACOAT(상표등록)(닛신 카세이사), 1.0질량부의 산화티탄, 0.5질량부의 탤크를 첨가해서 교반 혼합해서 분산액을 얻고, 참고예 1과 마찬가지의 방법으로 피막을 얻었다. 이 피막은 변성 PVA계 피막이다.

(참고예 3) 카르복시메틸셀룰로오스나트륨계 피막의 조제

46.5질량부의 물, 3.5질량부의 OPAGLOS2(상표등록)(니혼 칼라콘사)를 첨가해서 교반 혼합해서 분산액을 얻고, 참고예 1과 마찬가지 방법으로 피막을 얻었다. 이 피막은 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC)계의 피막이다. 이하, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 CMC로 약기한다.

표 1은 고형 제제의 피복에 사용되고 있는 참고예 1∼3의 피막의 산소 투과계수와 수증기 투과도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.

표 1로부터 산소 투과계수 및 수증기 투과도가 모두 1×10^-4 미만이 되는 것은 PTP 포장재뿐이며, 고형 제제의 피복에 사용되고 있는 참고예 1∼3의 피막의 가스 배리어성은 PTP 포장재와 비교해서 현저하게 떨어지는 것이 명확하게 되었다.

(실시예 1)

42.55질량부의 물에 1.2질량부의 PVA(EG-05; 니폰 고세이 카가쿠사), 56.25질량부의 3.2% 벤토나이트 용액을 첨가하여 호모지나이저(폴리트론 Model KR)로 교반하여 분산액을 얻었다. 3.2% 벤토나이트 용액은 교반한 968질량부의 물에 32질량부의 벤토나이트(쿠니피아-F; 쿠니미네 고교)(양이온 교환능:115meq/100g)를 첨가하고, 호모지나이저로 균일 분산시켜 여과지에 의해 흡인 여과한 것을 사용했다. 이하, 벤토나이트를 BT로 약기한다.

이 분산액을 폴리프로필렌 밸런스 트레이의 이면에 스프레이 분무하고, 즉시 드라이어의 온풍으로 건조했다. 스프레이 분무와 드라이어 건조를 수회 반복한 후, 50℃의 오븐에 밸런스 트레이와 함께 정치해서 하룻밤 건조했다. 그 후, 밸런스 트레이로부터 피막을 박리해서 실시예 1의 피막을 얻었다.

(실시예 2)

137.0질량부의 물에 2.64질량부의 PVA(EG-05;니폰 고세이 카가쿠사), 192.5질량부의 3.2% BT 용액 및 1.2질량부의 소르비탄 모노라울레이트(Span 20; 와코쥰야쿠사)를 첨가하고, 호모지나이저(폴리트론 Model KR)로 교반하여 분산액을 얻었다. 이 분산액으로부터 실시예 1의 방법으로 실시예 2의 피막을 얻었다.

(비교예 1)

42.55질량부의 물에 1.2질량부의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(TC-5W; 신에츠 카가쿠 고교), 56.25질량부의 3.2% BT 용액을 첨가하고, 호모지나이저(폴리트론 Model KR)로 교반하여 분산액을 얻었다. 이 분산액으로부터 실시예 1의 방법으로 비교예 1의 피막을 얻었다. 이하, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 HPMC로 약기한다.

(비교예 2)

96.4질량부의 물에 10.0질량부의 PVA를 첨가하여 교반기로 교반해서 분산액을 얻었다. 이 분산액으로부터 실시예 1의 방법으로 비교예 2의 피막을 얻었다.

(비교예 3)

56.7질량부의 물에 2.64질량부의 PVA, 6.16질량부의 탤크 및 1.2질량부의 소르비탄 모노라울레이트를 첨가하여 호모지나이저로 교반해서 분산액을 얻었다. 이 분산액으로부터 실시예 1의 방법으로 비교예 3의 피막을 얻었다.

표 2는 실시예 1, 2 및 비교예 1∼3에서 얻어진 피막의 산소 투과계수와 수증기 투과도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.

그 결과, 피막의 산소 투과계수 및 수증기 투과도의 저하에는 HPMC보다 PVA, 즉, 고수소 결합성 수지 쪽이 현저한 효과를 나타내는 것이 명확하게 되었다(실시예 1과 비교예 1의 비교). 또한, 피막 중에 BT, 즉 팽윤성 점토가 포함됨으로써 피막의 산소 투과계수 및 수증기 투과도 모두가 현저하게 저하되고(실시예 1과 비교예 2의 비교), 이 작용은 BT 대신에 탤크를 사용했을 경우와 비교해서 현저한 것이었다(실시예 2와 비교예 3의 비교). 이들 결과로부터 실시예 1 및 2에 있어서의 PVA와 BT를 일정한 비율로 포함하는 피막 및 PVA와 BT와 소르비탄 모노라울레이트를 일정한 비율로 포함하는 피막은 산소 투과계수 및 수증기 투과도 모두가 1×10^-4 미만으로 되고, PTP 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성을 갖는 것이 명확하게 되었다.

(피막의 투과형 전자현미경 측정)

집속 이온빔법을 사용하여 실시예 1 및 2의 피막의 종단면을 투과형 전자현미경으로 관찰했다. 실시예 1의 현미경 상을 도 1에, 실시예 2의 현미경 상을 도 2에 나타낸다.

(실시예 3)

51.6질량부의 물에 1.5질량부의 PVA, 46.9질량부의 3.2% BT 용액을 첨가하고, 실시예 1의 방법으로 실시예 3의 피막을 얻었다. 집속 이온빔법을 사용하여 실시예 3의 피막의 단면을 투과형 전자현미경으로 관찰했다. 현미경 상을 도 3에 나타낸다.

(비교예 4)

33.5질량부의 물에 0.9질량부의 PVA, 65.6질량부의 3.2% BT 용액을 첨가하고, 실시예 1의 방법으로 비교예 4의 피막을 얻고, 실시예 3의 방법으로 피막의 단면을 관찰했다. 도 4에 현미경 상을 나타낸다.

(비교예 5)

89.9질량부의 물에 2.25질량부의 PVA, 7.8질량부의 3.2% BT 용액을 첨가하고, 실시예 1의 방법으로 비교예 5의 피막을 얻고, 실시예 3의 방법으로 피막의 단면을 관찰했다. 도 5에 현미경 상을 나타낸다.

표 3은 실시예 1∼3 및 비교예 4 및 5에서 얻어진 피막의 BT의 분산 상태 및 산소 투과계수 및 수증기 투과도를 나타낸 것이다.

그 결과, 피막의 횡단면에 대하여 면배향한 BT의 적층 구조체의 비율이 30% 이상을 차지할 경우에 PTP 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성이 얻어지는 것이 명확하게 되었다.

(실시예 4)

표 4에 나타낸 구성에서, 물, PVA 및 BT 용액을 혼합하고, 실시예 1의 방법으로 피막을 얻어서 산소 투과계수(23℃·90%RH) 및 수증기 투과도(40℃·75%RH)를 측정했다.

(비교예 6)

표 4에 나타낸 구성에서, 물, PVA 및 BT 용액을 혼합하고, 실시예 1의 방법으로 분산액을 얻었다. 실시예 1의 방법으로 피막을 얻어서 산소 투과계수(23℃·90%RH) 및 수증기 투과도(40℃·75%RH)를 측정했다.

표 4는 PVA와 BT의 질량비(PVA/BT)가 산소 투과계수 및 수증기 투과도에 미치는 영향을 나타낸 것이다.

그 결과, PVA와 BT의 질량비(PVA/BT)가 4:6∼6:4(4/6∼6/4)인 경우에 산소 투과계수 및 수증기 투과도 모두가 1×10^-4 미만으로 되고, PTP 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성이 얻어지는 것이 판명되었다.

(실시예 5∼7 및 비교예 7∼9)

물, PVA, BT 용액 및 각 계면활성제를 혼합하여 실시예 2의 방법으로 분산액을 얻었다. 실시예 1의 방법으로 피막을 얻고, 산소 투과계수(23℃·90%RH) 및 수증기 투과도(40℃·75%RH)를 측정했다.

표 5는 계면활성제의 종류가 산소 투과계수 및 수증기 투과도에 미치는 영향을 나타낸 것이다. PVA와 BT와 계면활성제의 질량비(PVA/BT/계면활성제)는 26.4:61.6:12(26.4/61.6/12)로 고정해서 평가했다.

그 결과, 소르비탄 모노라울레이트에 추가하여 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레이트 및 수크로오스 스테아린산 에스테르의 첨가에 의해서도 산소 투과계수 및 수증기 투과도는 모두 1×10^-4 미만으로 되고, PTP 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성이 얻어지는 것이 명확하게 되었다. 이것은 당알코올 유도체형의 계면활성제는 가스 배리어성의 향상에 기여하고 있는 것을 시사하고 있다.

(실시예 8∼10)

표 6에 나타낸 구성에서, 물, PVA, BT 용액 및 소르비탄 모노라울레이트를 혼합하여 실시예 1의 방법으로 분산액을 얻었다. 실시예 1의 방법으로 피막을 얻고, 산소 투과계수(23℃·90%RH) 및 수증기 투과도(40℃·75%RH)를 측정했다.

(비교예 10 및 11)

표 6에 나타낸 구성에서, 물, PVA, BT 용액 및 소르비탄 모노라울레이트를 혼합하여 실시예 2의 방법으로 분산액을 얻었다. 실시예 1의 방법으로 피막을 얻고, 산소 투과계수(23℃·90%RH) 및 수증기 투과도(40℃·75%RH)를 측정했다.

표 6은 PVA와 BT의 질량비(PVA/BT)가 산소 투과계수 및 수증기 투과도에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 또한, 소르비탄 모노라울레이트의 함유율은 모두 12%로 했다.

그 결과, 소르비탄 모노라울레이트의 첨가에 의해 PVA와 BT의 질량비(PVA/BT)가 2:8∼5:5(2/8∼5/5)인 경우에 산소 투과계수 및 수증기 투과도는 모두 1×10^-4 미만으로 되고, PTP 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성이 얻어지는 것이 판명되었다.

(실시예 11, 12 및 비교예 12)

표 7에 나타낸 구성에서, 물, PVA, BT 용액 및 소르비탄 모노라울레이트를 혼합하여 실시예 2의 방법으로 분산액을 얻었다. 실시예 1의 방법으로 피막을 얻고, 산소 투과계수(23℃·90%RH) 및 수증기 투과도(40℃·75%RH)를 측정했다.

표 7은 소르비탄 모노라울레이트의 함유율이 산소 투과계수 및 수증기 투과도에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 또한, PVA와 BT의 질량비(PVA/BT)는 5:5(5/5)로 고정해서 평가했다.

그 결과, PVA/BT=5/5의 경우에는 소르비탄 모노라울레이트의 함유율은 0∼24%의 범위 내에 있어서 산소 투과계수 및 수증기 투과도는 모두 1×10^-4 미만으로 되고, PTP 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성이 얻어지는 것이 명확하게 되었다.

(실시예 13, 14 및 비교예 13, 14)

표 8에 나타낸 구성에서, 물, PVA, BT 용액 및 소르비탄 모노라울레이트를 혼합하여 실시예 2의 방법으로 분산액을 얻었다. 실시예 1의 방법으로 피막을 얻고, 산소 투과계수(23℃·90%RH) 및 수증기 투과도(40℃·75%RH)를 측정했다.

표 8은 소르비탄 모노라울레이트의 함유율이 산소 투과계수 및 수증기 투과도에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 또한, PVA와 BT의 질량비(PVA/BT)는 2:8(2/8)로 고정해서 평가했다.

그 결과, PVA/BT=2/8인 경우에는 소르비탄 모노라울레이트의 함유율은 12∼36%의 범위 내에 있어서 산소 투과계수 및 수증기 투과도는 모두 1×10^-4 미만으로 되고, PTP 포장재와 동등 또는 그 이상의 가스 배리어성이 얻어지는 것이 명확하게 되었다.

(비교예 15)

(아스코르브산 함유 정제의 제조)

산소 및 수증기에 대한 배리어성을 평가하기 위해서 산소 및 수증기에 불안정한 아스코르브산 함유 정제를 제조했다.

우선, 유당, 결정 셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스-SL을 교반 조립기(造粒機)에 투입하고, 황산동·5수화물을 용해한 물에서 조립(造粒)했다. 얻어진 조립물을 50℃에서 밤새 건조하고, 코밀로 분쇄하여 조립물 A를 얻었다. 그 후, 조립물 A와 아스코르브산을 교반 조립기에 투입하여 에탄올로 조립한 후 50℃에서 2시간 건조하고, 코밀로 분쇄하여 조립물 B를 얻었다. 계속해서, 조립물 B와, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 스테아린산 마그네슘을 혼합하고, 로터리 타정기(키쿠스이)로 타정해서 아스코르브산 함유 정제를 얻었다(지름 8㎜, 12R). 이렇게 해서 얻어진 코팅제로 피복되어 있지 않은 아스코르브산 함유 정제를 비교예 15로 했다.

(실시예 15)

(실시예 2의 분산액으로 피복된 아스코르브산 함유 코팅 정제의 제조)

비교예 15의 아스코르브산 정제 400g을 코팅 팬(Hi-Coater mini; 프레운드 산교)에 투입하고, 실시예 2에서 조제한 분산액을 코팅제로 해서 아스코르브산 함유 정제에 피복했다. 코팅 두께가 60㎛가 될 때까지 코팅제를 피복하여 아스코르브산 함유 코팅 정제를 얻었다. 이렇게 해서 얻어진 실시예 2의 분산액으로 피복된 아스코르브산 함유 코팅 정제를 실시예 15로 했다.

(비교예 16)

(참고예 3의 분산액으로 피복된 아스코르브산 함유 코팅 정제의 제조)

비교예 15의 아스코르브산 함유 정제 400g을 코팅 팬(Hi-Coater mini; 프레운드 산교)에 투입하고, 참고예 3에서 조제한 분산액을 코팅제로 해서 정제에 피복했다. 코팅 두께가 60㎛가 될 때까지 코팅제를 피복했다. 이렇게 해서 얻어진 참고예 3의 분산액으로 피복된 아스코르브산 함유 코팅 정제를 비교예 16으로 했다.

(아스코르브산 함유 코팅 정제의 붕괴성)

실시예 15의 아스코르브산 함유 코팅 정제의 붕괴성을 용출 시험기를 이용하여 평가했다. 즉, 아스코르브산 함유 코팅 정제 1정을 37℃로 가온한 물 900mL에 투입하고, 피막이 정제 표면으로부터 박리되기 시작할 때까지 요하는 시간을 측정했다. 그 결과, 피막이 정제 표면으로부터 박리되기 시작할 때까지 요하는 시간은 약 2분이었다. 이 결과, 실시예 15의 아스코르브산 함유 코팅 정제는 붕괴성이 우수한 것이 명확하게 되고, 실시예 2의 분산액은 서방성 제제 뿐만 아니라 속방성 제제로의 피복에도 적용할 수 있는 것이 시사되었다.

(아스코르브산 함유 코팅 정제의 보존 안정성)

비교예 15의 아스코르브산 함유 정제 및 실시예 15와 비교예 16의 아스코르브산 함유 코팅 정제를 25℃ 95%RH의 데시케이터 내에서 개방 조건 하 또는 기밀 조건 하에서 4주간 보존하고, 경시적으로 아스코르브산의 잔존율(약물 잔존율)을 평가했다. 개방 조건 하란 각 정제를 데시케이터 내에 그대로 정치하는 것을 말하고, 기밀 조건 하란 플라스틱제 속뚜껑과 겉뚜껑을 갖는 유리 병 속에 각 정제를 넣어서 밀봉하고, 밀봉 상태를 유지한 채로 데시케이터 내에 정치하는 것을 말한다.

도 6은 약물 잔존율의 추이를 나타낸 그래프이다. 도 6중의 백삼각(△)은 기밀 조건 하에서 정치한 실시예 15의 아스코르브산 함유 코팅 정제, 흑삼각(▲)은 개방 조건 하에서 정치한 실시예 15의 아스코르브산 함유 코팅 정제, 백사각(□)은 기밀 조건 하에서 정치한 비교예 16의 아스코르브산 함유 코팅 정제, 흑사각(■)은 개방 조건 하에서 정치한 비교예 16의 아스코르브산 함유 코팅 정제, 흰 동그라미(○)는 기밀 조건 하에서 정치한 비교예 15의 아스코르브산 함유 정제, 검은 동그라미(●)는 개방 조건 하에서 정치한 비교예 15의 아스코르브산 함유 정제의 결과를 나타내고 있다. 또한, 세로축은 약물 잔존율(%), 가로축은 보존 기간(W)을 나타내고, W는 주(週)를 의미하고 있다.

비교예 15의 아스코르브산 함유 정제 및 비교예 16의 아스코르브산 함유 코팅 정제는 개방 조건 하에서 경시적으로 약물 잔존율이 저하한 것에 대해, 실시예 15의 아스코르브산 함유 코팅 정제는 개방 조건 하, 4주간 보존 후에도 약물의 분해는 확인되지 않고, 기밀 조건 하에서 정치했을 경우와 동등한 안정성을 유지했다. 이 결과, 실시예 15의 아스코르브산 함유 코팅 정제는 산소 및 수증기에 대한 배리어성이 높은 것이 명확하게 되었다.

(비교예 17)

(브롬화프로판텔린 함유 정제의 제조)

가스 배리어성을 평가하기 위해서 무포장 상태에 있어서 매우 불안정한 것이 알려져 있는 브롬화프로판텔린 함유 정제를 제조했다. 브롬화프로판텔린 함유 정제(메사필린(등록상표); 에이사이)를 흡습 방지를 위해서 드라이박스 속에서 유발을 이용하여 분쇄하고, 분쇄에 의해 얻어진 정제의 과립을 로터리 타정기(키쿠스이)로 다시 타정하여 브롬화프로판텔린 함유 정제를 얻었다(지름 8㎜, 12R). 이렇게 해서 얻어진 코팅제로 피복되어 있지 않은 브롬화프로판텔린 함유 정제를 비교예 17로 했다.

(실시예 16)

(실시예 2의 분산액으로 피복된 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제의 제조)

비교예 17의 브롬화프로판텔린 함유 정제 400g을 코팅 팬(Hi-Coater mini;프레운드 산교)에 투입하고, 실시예 2에서 조제한 분산액을 코팅제로 해서 브롬화프로판텔린 함유 정제에 피복했다. 코팅 두께가 60㎛가 될 때까지 코팅제로 피복하여 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제를 얻었다. 이렇게 해서 얻어진 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제를 실시예 16으로 했다.

(비교예 18)

(시판 범용 코팅 처방액으로 피복된 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제의 제조)

증류수에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910·산화티탄·마크로골 400 혼합물(오파드라이 OY-7300(등록상표); 니혼 칼라콘)을 첨가해서 용해하여 시판 범용 코팅 처방액을 얻었다. 비교예 17의 브롬화프로판텔린 함유 정제 400g을 코팅 팬(Hi-Coater mini;프레운드 산교)에 투입하고, 시판 범용 코팅 처방액을 코팅제로 해서 정제에 피복했다. 코팅 두께가 60㎛가 될 때까지 코팅제를 피복했다. 이렇게 해서 얻어진 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제를 비교예 18로 했다.

(비교예 19)

(시판 방습 처방액으로 피복된 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제의 제조)

증류수(875g)에 라우릴황산나트륨(15g)을 첨가하고, 완전하게 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E(Eudragit EPO(등록상표); 데구사사)(100g)를 첨가해서 교반하고, 균일하게 분산시킨 단계에서 스테아린산을 (10g)첨가하고, 더 교반함으로써 시판 방습 처방액을 얻었다. 비교예 17의 브롬화프로판텔린 함유 정제 400g을 코팅 팬(Hi-Coater mini;프레운드 산교)에 투입하고, 시판 방습 처방액을 코팅제로 해서 정제에 피복했다. 코팅 두께가 60㎛가 될 때까지 코팅제를 피복했다. 이렇게 해서 얻어진 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제를 비교예 19로 했다.

(비교예 20)

(브롬화프로판텔린 당의정제)

브롬화프로판텔린정(프로·반사인(등록상표); 파이저)을 브롬화프로판텔린 당의정제로 해서 그대로 비교예 20으로 했다.

(브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제 및 브롬화프로판텔린 당의정제의 보존 안정성)

비교예 17의 브롬화프로판텔린 함유 정제, 실시예 16, 비교예 18 및 비교예 19의 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제, 그리고 비교예 20의 브롬화프로판텔린 당의정제의 각 정제를 각각 30℃ 75%RH의 데시케이터 내에서, 개방 조건 하에서 2개월간 보존하고, 경시적으로 브롬화프로판텔린의 잔존율(약물 잔존율)을 평가했다. 여기에서, 개방 조건 하란 유리 병 속에 각 정제를 넣고, 일체 뚜껑을 덮지 않고 유리 병을 데시케이터 내에 그대로 정치하는 것을 말한다.

도 7은 브롬화프로판텔린의 잔존율(약물 잔존율)의 추이를 나타낸 그래프이다. 도 7 중의 흰 동그라미(○)는 실시예 16의 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제, 검은 동그라미(●)는 비교예 17의 브롬화프로판텔린 함유 정제, 흑사각(■)은 비교예 18의 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제, 흑삼각(▲)은 비교예 19의 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제, 백삼각(△)은 비교예 20의 브롬화프로판텔린 당의정제의 결과를 나타내고 있다. 또한, 세로축은 약물 잔존율(%), 가로축은 보존 기간(W)을 나타내고, W는 주를 의미하고 있다.

그 결과, 비교예 17의 브롬화프로판텔린 함유 정제 및 비교예 18과 비교예 19의 각 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제에서는 개방 조건 하의 4주간 보존에서 약물 잔존율은 현저하게 저하한 것에 대해, 실시예 16의 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제 및 비교예 20의 브롬화프로판텔린 당의정제에서는 개방 조건 하의 4주간 보존 후도 약물의 분해는 확인되지 않았다.

또한, 실시예 16의 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제 및 비교예 20의 브롬화프로판텔린 당의정제에서는, 개방 조건 하의 8주간 보존에서 약물 잔존율의 경미한 저하가 확인되지만, 양자의 약물 잔존율에는 현저한 차는 확인되지 않고, 실시예 16의 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제는 브롬화프로판텔린 당의정제와 동등 레벨로 배리어성이 높은 것이 명확하게 되었다.

또한, 비교예 20의 브롬화프로판텔린 당의정제에서는 개방 조건 하의 8주간 보존에서 당의의 용해에 기인하는 유리병 벽 및 브롬화프로판텔린 당의정제끼리의 부착이 확인되어 품질의 열화가 확인되었지만, 실시예 16의 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제에서는 유리병 벽 및 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제끼리의 부착은 일체 확인되지 않고, 실시예 16의 브롬화프로판텔린 함유 코팅 정제는 30℃ 75%RH에서의 개방 조건 하에 있어서 비교예 20의 브롬화프로판텔린 당의정제보다 외관 안정성이 우수한 것이 명확하게 되었다.

이상의 실시예로부터 본 발명의 가스 배리어 코팅제는 고형 제제에 대하여 범용성이 있는 코팅제로서 유용하고, 특히, 산소나 수증기에 불안정한 약물을 포함하는 고형 제제의 피막으로서 유용한 것이 나타내어졌다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명의 코팅제는 고형 제제의 코팅제로서 유용하고, 특히, 산소나 수증기에 불안정한 약물을 포함하는 고형 제제의 피막으로서 유용하다.

Claims

폴리비닐알코올과 팽윤성 점토를 포함하고, 상기 폴리비닐알코올과 상기 팽윤성 점토의 질량비는 4:6∼6:4이고, 고형 제제에 피복해서 얇은 피막을 형성하는 것을 특징으로 하는 고형 제제용 코팅제.
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폴리비닐알코올과 팽윤성 점토와 당알코올 유도체형 계면활성제를 포함하고, 상기 폴리비닐알코올과 상기 팽윤성 점토의 질량비는 2:8∼5:5이고, 고형 제제에 피복해서 얇은 피막을 형성하는 것을 특징으로 하는 고형 제제용 코팅제.
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제 5 항에 있어서,
상기 당알코올 유도체형 계면활성제의 함유율은 7∼35중량%인 것을 특징으로 하는 고형 제제용 코팅제.
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제 1 항, 제 5 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 팽윤성 점토는 벤토나이트인 것을 특징으로 하는 고형 제제용 코팅제.
제 5 항 또는 제 7 항에 있어서,
상기 당알코올 유도체형 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 고형 제제용 코팅제.
제 1 항, 제 5 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 고형 제제용 코팅제로 피복된 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제 5 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 팽윤성 점토는 벤토나이트이고, 상기 당알코올 유도체형 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 고형 제제용 코팅제.