CN102256624B - 固体制剂用的包衣剂以及使用该包衣剂的固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明目的在于：提供以即使在无包装的状态下也能够一包化配药的程度，能够长期稳定地保持固体制剂中的药效成分的固体制剂用包衣剂。本发明提供固体制剂用包衣剂，其包含高氢键合性树脂和膨润性粘土，如果包覆固体制剂并干燥，则形成上述膨润性粘土的层压结构体为面取向、网眼状分散的被膜。

Description

固体制剂用的包衣剂以及使用该包衣剂的固体制剂
技术领域
本发明涉及固体制剂用的包衣剂以及使用该包衣剂的固体制剂。
背景技术
已知许多医药品对氧气或水蒸汽不稳定，如果在无包装的状态下放置，则其中约四成发生某些变化，在医药品的品质上导致致命的问题。因此，市售医药品特别是固体制剂的大部分采用PTP(pressthrough pack)片等的包装材料包装，保护其免受氧气或水蒸汽影响。近年来，开发了将水蒸汽阻隔性(防湿性)和氧气阻隔性优异的聚偏二氯乙烯层压的PTP片并实用化。
作为提高固体制剂对氧气或水蒸汽的稳定性的方法，将固体制剂包糖衣的方法或采用高分子物质薄膜包衣的方法被实用化。在后者的薄膜包衣方法中，作为发挥氧气阻隔性的高分子物质已知有聚乙烯醇或羧甲基纤维素钠，作为发挥水蒸汽阻隔性的高分子物质，已知有甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E(EudragitEPO(注册商标)；德固赛公司)。
近来，作为改善氧气阻隔性的高分子物质，已经有尝试开发使聚乙烯醇和聚合性乙烯单体共聚的树脂组合物(专利文献1)或在聚乙烯醇中添加滑石粉和表面活性剂的包衣剂(专利文献2)，以提高固体制剂的稳定性。并且，在包装用膜的领域，作为使高湿度下的气体阻隔性(氧气阻隔性以及水蒸汽阻隔性)提高的方法提出使层间化合物分散在聚乙烯醇中的方法(专利文献3～4)。
另一方面，在医疗现场或配药药局，为了防止忘记服用处方的药或服用的用量错误，将一次服用的多种医药品分别从PTP片等包装材料中取出、集中在一个袋中来提供的一包化配药得到普及。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开05/019286号册
专利文献2：日本专利特开2006-188490号公报
专利文献3：日本专利特开平11-315222号公报
专利文献4：日本专利特开平9-150484号公报
发明内容
发明所需解决的课题
然而，一包化配药使用的医药品在市售阶段利用PTP片等包装材料确保对氧气或水蒸汽的稳定性，但因为在医疗现场等是以无包装状态长期保管，有引起医药品品质下降的危险性。
为了防范该危险性，有将固体制剂包糖衣的方法，但现状是因为固体制剂的糖衣不仅需要长的操作时间，而且固体制剂变得过大患者服用困难，能够适用该方法的情况受到限制。并且，现状是采用现行的将固体制剂薄膜包衣的方法在高湿度下不能够发挥充分的氧气阻隔性，即使在使用专利文献1中所述的树脂组合物的情况下，其氧气阻隔性也不如PTP片等包装材料。需要说明的是，在包装用膜的领域，存在氧气阻隔性优异的包衣剂，但因为这些是与基材膜的层压膜，不能够适用于固体制剂。
因此本发明的目的在于：提供以即使在无包装的状态下也能够一包化配药的程度，能够长期稳定地保持固体制剂中的药效成分的品质的固体制剂用的包衣剂。
解决课题的手段
为了达成上述目的，本发明人反复进行深刻研究，结果发现：在高氢键合性树脂中膨润性粘土采用特定层压结构的包衣剂赋予固体制剂与PTP片同等或其以上的气体阻隔性(氧气透过系数：小于1×10-4cm3·mm/cm2·24hr·atm；水蒸汽透过率：小于1×10- 4g·mm/cm2·24hr·atm)。
即，本发明提供包含高氢键合性树脂和膨润性粘土的固体制剂用的包衣剂。如果将该包衣剂包覆固体制剂并干燥，则因为形成上述膨润性粘土的层压结构体为面取向、网眼状分散的被膜，能够将包衣剂的气体阻隔性提高至与PTP包装材料同等或其以上，并且，因为形成的被膜比糖衣薄，不会对患者的服用造成坏影响。
就上述包衣剂而言，优选相对于上述被膜的纵截面面积，面取向的上述层压结构体所占面积的比例为30％以上，更优选高氢键合性树脂与膨润性粘土的质量比为4∶6～6∶4。此时，容易引起膨润性粘土的层压结构体之间的缠结，能够进一步提高生成的被膜的气体阻隔性。
并且，上述包衣剂优选包含糖醇衍生物型表面活性剂，此时，上述高氢键合性树脂与上述膨润性粘土的质量比优选为2∶8～5∶5，上述糖醇衍生物型表面活性剂的含有率优选为7～35％。上述包衣剂如果含有糖醇衍生物型表面活性剂，则能够进一步降低形成的被膜的氧气透过系数以及水蒸汽透过率，能够进一步提高固体制剂中的药效成分相对于氧气或水蒸汽的稳定性。
上述高氢键合性树脂优选聚乙烯醇，上述膨润性粘土优选膨润土。聚乙烯醇能够提高在低湿度下的氧气阻隔性，膨润土能够与高氢键合性树脂层的表面方向平行地面取向，产生迷宫效果，能够提高高湿度下的气体阻隔性。
上述糖醇衍生物型表面活性剂优选失水山梨醇脂肪酸酯。上述包衣剂如果含有失水山梨醇脂肪酸酯，则能够提高膨润性粘土的分散性，能够提高高湿度下的气体阻隔性。
并且，本法明提供以上述包衣剂包覆的固体制剂。该固体制剂以即使在无包装的状态下也能够一包化配药的程度，能够长期保持固体制剂中的药效成分的稳定性。
发明效果
根据本发明，作为以不对服用造成坏影响的程度的薄被膜能够包覆固体制剂，能够赋予固体制剂与PTP片等包装材料同等或其以上的气体阻隔性。因此，被上述包衣剂包覆的固体制剂即使在无包装的状态下也能够长期保持固体制剂中的药效成分的稳定性，能够用于不造成医药品的品质下降的一包化配药。
并且，本发明的包衣剂因为防湿性优异同时崩解性也优异，不仅适用于对缓释制剂还适用于对速释制剂的包覆。并且，因为本发明的包衣剂能够使用技术人员通常使用的包衣装置，例如连续通气式包衣装置、流动层包衣装置、锅式包衣机等，有通用性，能够容易地进行对固体制剂的包覆操作。
附图说明
图1是实施例1的被膜的聚焦离子束透过型电子显微图像。
图2是实施例2的被膜的聚焦离子束透过型电子显微图像。
图3是实施例3的被膜的聚焦离子束透过型电子显微图像。
图4是比较例4的被膜的聚焦离子束透过型电子显微图像。
图5是比较例5的被膜的聚焦离子束透过型电子显微图像。
图6是表示抗坏血酸片剂的药物残留率变化的图表。
图7是表示溴丙胺太林片剂的药物残留率变化的图表。
具体实施方式
以下对用于实施本发明的优选实施方式进行说明。但是，本发明并不限定于以下的实施方式，只要没有特别地指定，“％”表示“质量百分率(w/w％)”。
本发明的包衣剂的特征在于：包含高氢键合性树脂和膨润性粘土，如果包覆固体制剂并干燥，因为形成上述膨润性粘土的层压结构体为面取向、网眼状分散的被膜，能够将包衣剂的气体阻隔性提高至与PTP包装材料同等或其以上。
所谓“包衣剂”是通过包覆固体制剂制作薄的被膜，用于防止固体制剂包含的药效成分因氧气、水蒸汽、光等导致的分解等的组合物。上述包衣剂可如下使用：根据使用目的，分散于适当溶剂进行配制，包覆固体制剂或者制造被膜或膜制剂。需要说明的是，从包衣剂或者包含包衣剂的溶液使溶剂(水分等)干燥可以得到被膜，向包衣剂中加入药效成分，同样地进行干燥可以得到膜制剂。
作为上述溶剂可以例举水、碳原子数为1～5以下的链式(低级醇)或者他们的混合溶剂，特别优选水。
所谓“高氢键合性树脂”是指树脂中氢键合基团的含量多的树脂，例如，可以列举每树脂单位质量的氢键合基团的质量满足5～60％的比例的高氢键合性树脂。作为氢键合基团可以列举羟基、氨基、硫醇基、羧基、磺酸基、磷酸基等，作为上述包衣剂使用的高氢键合性树脂，羟基的含量高的树脂更适合。作为上述高氢键合性树脂，例如可以列举聚乙烯醇、多糖类，优选聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠，更优选聚乙烯醇。聚乙烯醇还可以包含其衍生物。需要说明的是，只要上述高氢键合性树脂在气体阻隔性不降低的范围内，就可以将他们组合使用。
所谓上述聚乙烯醇通常指将聚醋酸乙烯酯皂化而得到的物质，其包含从醋酸基残留数十％的部分皂化聚乙烯醇至醋酸基仅残留数％的完全皂化聚乙烯醇。聚乙烯醇的皂化度优选70～97摩尔％。平均聚合度优选200～3000，更优选600～2400。需要说明的是，上述的聚乙烯醇还可以将皂化度以及平均聚合度不同的两种以上的聚乙烯醇混合起来使用。在混合两种以上的聚乙烯醇的时候，例如有添加低聚合度级的聚乙烯醇、接着混合高聚合度级的聚乙烯醇的方法。作为聚乙烯醇，可以例举各种Poval(可乐丽公司)、Gohsenol(日本合成化学工业)等。
所谓“膨润性粘土”是具有膨润性的粘土，更详细而言，是在包含适量的水时具有粘性和可塑性的微粉物质中，具有膨润性的物质。
膨润性粘土与金属盐种类的组成平衡相比，更优选带有负电荷，可以例举如具有三层结构的含水硅酸铝的蒙脱石。
所谓带有负电荷是指膨润性粘土具有阳离子交换性的状态，其带电量标记为阳离子交换容量(CEC：Cation Exchange Capacity)。需要说明的是，阳离子交换容量的单位为毫克当量/100克(通常标记为meq/100g)，通常标记为相当于1价离子的摩尔浓度的当量数。
蒙脱石有贝得石、绿脱石、皂石、锂蒙脱石、锌蒙脱石、膨润土、硅酸铝镁等，可以单独使用一种或者将两种以上适当组合使用。蒙脱石中优选硅酸铝镁、膨润土，更优选膨润土。需要说明的是，只要是上述膨润性粘土在气体阻隔性不降低的范围内，就可以将他们组合使用。
所谓“固体制剂”是固体的制剂，例如，可以列举片剂(包含舌下片、口腔崩解片)、胶囊剂(包含软胶囊、微胶囊)、颗粒剂、微粒剂、散剂、丸剂、含片剂、膜剂等。
作为对固体制剂的包覆方法，例如，如果是片剂状，可以列举使用包衣锅、片剂用包衣机等的包覆方法，如果是颗粒状或粉末状，可以列举使用流动层包衣机、转动流动层包衣机等的包覆方法。
所谓“层压结构体”是指层状的结构物多层层叠重合形成的层压结构体，所谓“面取向”是指相对于作为基准的面平行地配置。即，所谓“膨润性粘土的层压结构体为面取向、网眼状分散的被膜”是指下述被膜：膨润性粘土的带状物10～100层层叠重合形成层压结构体，该层压结构体相对于被膜的横截面(相对于被膜表面平行的截面)几乎平行地排列，各带状物在被膜中网眼状分散。此时，各带状物不仅可以完全平行地取向，还可以曲折地取向或者与在前后左右的方向上延伸的带状物或接近或分离地取向。
上述固体制剂用的包衣剂因为能够在固体制剂的表面形成防止氧气或水蒸汽透过的薄的被膜，所以能够赋予固体制剂与PTP片等的包装材料同等或其以上的气体阻隔性(氧气透过系数：小于1×10- 4cm3·mm/cm2·24hr·atm；水蒸汽透过率：小于1×10- 4g·mm/cm2·24hr·atm)。
上述包衣剂相对于上述被膜的纵截面(相对于被膜表面垂直的截面)的面积、面取向的上述层压结构体所占面积比例优选30％以上，更优选35％以上，进一步优选42％以上。
并且，上述包衣剂优选高氢键合性树脂与膨润性粘土的质量比为4∶6～6∶4。如果高氢键合性树脂和膨润性粘土的质量比为3∶7以下，则包衣剂的粘度升高，有时喷雾困难。此时，通过降低包衣剂的浓度能够使喷雾变得可能，但有时产生制造时间延长等的别的问题。并且，高氢键合性树脂和膨润性粘土的质量如果在7∶3以上，则有时不能获得与PTP片等的包装材料同等或其以上的气体阻隔性。
所谓“糖醇衍生物型表面活性剂”是指分子内具有糖醇骨架的表面活性剂。作为糖醇的种类，可以列举甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、肌醇、山梨醇等。作为在糖醇中具有疏水基酯键合的结构的物质，可以列举失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧化烯失水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、聚氧化烯山梨醇脂肪酸酯、聚甘油、聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧化烯甘油脂肪酸酯等。
作为用于上述包衣剂的糖醇衍生物型表面活性剂，优选失水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯，更优选失水山梨醇脂肪酸酯。并且，失水山梨醇脂肪酸酯中，优选单酯体的比例高的物质，优选亲水亲油平衡值HLB(Hydrophilic Lypophilic Balance)为4～10的范围的物质。此外，构成其疏水基的酰基可以是饱和、不饱和、直链、支链中的任一种，优选碳原子数为12～18。作为失水山梨醇脂肪酸酯，可以例举失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单油酸酯，可以适当地用于上述包衣剂。需要说明的是，只要上述糖醇衍生物型表面活性剂在气体阻隔性不降低的范围内，就可以将他们组合使用。
上述包衣剂包含糖醇衍生物型表面活性剂的时候，高氢键合性树脂与膨润性粘土的质量比优选2∶8～5∶5，更优选2∶8～4∶6，进一步优选2∶8～3∶7。如果高氢键合性树脂与膨润性粘土的质量比为1∶9以下，则包覆剂的粘度升高，包覆操作变困难。此时，通过加入溶剂降低包衣剂的浓度而能够使包覆成为可能，但产生了所谓制造时间延长的别的问题。并且，如果高氢键合性树脂与膨润性粘土的质量比为6∶4以上，则有时不能得到与PTP片等的包装材料同等或其以上的气体阻隔性。
上述糖醇衍生物型表面活性剂的含有率根据上述高氢键合性树脂与上述膨润性粘土的比例而不同，优选7～35％，更优选10～30％，进一步优选12～24％。在此，所谓“糖醇衍生物型表面活性剂的含有率”表示相对于向高氢键合性树脂与膨润性粘土中加入糖醇衍生物型表面活性剂而得到的全部混合物的糖醇衍生物型表面活性剂的比例(％)。通过添加糖醇衍生物型表面活性剂，对固体制剂的包覆变得容易，得到的被膜的气体阻隔性提高，但根据高氢键合性树脂与膨润性粘土的质量比，如果糖醇衍生物型表面活性剂的含有率为6％以下或者36％以上，有时不能得到与PTP片等的包装材料同等或其以上的气体阻隔性。
只要在气体阻隔性不降低的范围内，就可以向上述包衣剂中加入药学所允许的添加剂。例如，如果添加麦芽糖、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖醇、异麦芽糖、乳糖、赤藓醇、甘露醇、海藻糖或者蔗糖等糖类或者糖醇类、交联羧甲基纤维素钠或者低取代羟丙基纤维素作为膨润性崩解剂，则能够使被膜的崩解性提高，如果添加柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或者甘油作为增塑剂，则能够提高被膜的强度。
并且，在上述包衣剂中还可以进一步添加技术人员通常在薄膜包衣中使用的添加剂。作为这样的添加剂，可以列举植物提取色素等的着色剂、氧化钛、碳酸钙、二氧化硅等掩蔽剂。
本发明的固体制剂的特征在于：以上述包衣剂包覆。
作为上述固体制剂，例如可以列举片剂(包含舌下片、口腔崩解片)、胶囊剂(包含软胶囊、微胶囊)、颗粒剂、细粒剂、散剂、丸剂、含片剂、膜剂等。
上述固体制剂可以是在具有包含胃溶性或肠溶性高分子物质等的其它膜的固体制剂的表面上具有上述包衣剂的膜的制剂，还可以是在具有上述包衣剂的膜的固体制剂的表面上具有包含胃溶性或肠溶性高分子物质等的其它膜的制剂。
实施例
以下列举实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不被以下实施例所限定。
膨润性粘土的分散状态、氧气透过系数以及水蒸汽透过率使用从包衣剂得到的被膜(被膜)进行测定。
(膨润性粘土的分散状态的评价方法)
使用聚焦离子束法，利用钆离子束使被膜薄膜化(FB-2000A，ハイテクマニフアクチヤ&サ一ビス社)。使用透过型电子显微镜(H-9000UHR；ハイテクマニフアクチヤ&サ一ビス社)观察薄膜化的被膜，用目测测定膨润性粘土的层压数。
膨润性粘土相对于被膜的横截面(相对于被膜表面平行的截面)为面取向时，得到对焦的清晰的显微图像，能够观察膨润性粘土的单层(厚度约1nm)及其层压结构体。另一方面，在没有面取向时，则是未对焦的模糊的显微图像。因此，相对于被膜的横截面面取向的膨润性粘土的层压结构体的比例通过将对焦的该层压结构体的显微图像的面积用观察范围(2.5μm×2.5μm方形)的面积除来算出。面积的数值化通过利用医学图像分析软件NIHimage的图像解析来进行。
(氧气透过系数的测定方法)
氧气透过系数的测定基于利用作为该技术领域的标准规格的JISK7126-1(2006)气相色谱法的气体透过率试验方法，使用氧气透过系数测定装置(GTR-30XAD2以及G2700T·F；GTR Tec公司)在23±2℃的温度下在0％相对湿度(0％RH)和90％相对湿度(90％RH)的条件下测定。以下，省略相对湿度为RH。
(水蒸汽透过率的测定方法)
水蒸汽透过率的测定部分改变作为该技术领域的标准规格的JISK8123(1994)进行试验。首先，将光透过采用以下记载的方法制备的被膜，切取没有针孔的厚度均匀的部分以形成直径3.5cm的圆形，在任意的五处测定被膜的厚度。接着，将3g氯化钙(850～2000μm的粒度)放入铝杯(直径30mm)，在铝杯的上面按照顺序放置切取成圆形的被膜和固定被膜用的套环，在套环上放置重物固定套环，在该状态下，将熔融的固体石蜡注入铝杯的边缘。固体石蜡固化之后，去除重物，测量整个铝杯的质量，作为开始时质量。随后，将铝杯放入40℃、75％RH的恒温槽中，每24小时取出测定质量，使用下式算出水蒸汽透过系数。但是，在以下记载的水蒸汽透过率的测定实验中，均是r＝1.5cm、t＝24小时、C＝1atm。
水蒸汽透过率P(g·mm/cm2·24hr·atm)＝W·A/B·t·C
W：在24小时内增加的质量(g)
A：五处的被膜厚度的平均值(mm)
B：透过面积πr2m2(cm2)
t：经过时间(小时)
C：气压(atm)
(参考例1)聚乙烯醇类被膜的制备
加入42.5质量份的水、7.5质量份的OPADRYⅡHP(注册商标)(日本卡乐康公司)，搅拌混合，得到分散液。随后，将该分散液注入底面平坦的聚丙烯制托盘中，以保持水平的状态在50℃的烘箱中干燥整夜，得到被膜。该被膜为聚乙烯醇(PVA)类被膜。以下将聚乙烯醇略记为PVA。
(参考例2)改性PVA类被膜的制备
加入45.0质量份的水、3.5质量份的POVACOAT(注册商标)(日新化成公司)、1.0质量份的氧化钛、0.5质量份的滑石，搅拌混合，得到分散液，采用与参考例1同样的方法得到被膜。该被膜为改性PVA类被膜。
(参考例3)羧甲基纤维素钠类被膜的制备
加入46.5质量份的水、3.5质量份的OPAGLOS2(注册商标)(日本卡乐康公司)，搅拌混合，得到分散液，采用与参考例1同样的方法得到被膜。该被膜为羧甲基纤维素钠(CMC)类的被膜。以下将羧甲基纤维素钠略记为CMC。
表1示出测定包覆固体制剂所使用的参考例1～3的被膜的氧气透过系数和水蒸汽透过率的结果。
[表1]
由表1可知：氧气透过系数以及水蒸汽透过率同时小于1×10-4的仅有PTP包装材料，包覆固体制剂所使用的参考例1～3的被膜的气体阻隔性与PTP包装材料相比，显著逊色。
(实施例1)
向42.55质量份的水中加入1.2质量份的PVA(EG-05；日本合成化学公司)、56.25质量份的3.2％膨润土溶液，使用均质器(PolytronModel KR)搅拌，得到分散液。3.2％膨润土溶液使用如下得到的溶液：向搅拌后的968质量份的水中添加32质量份的膨润土(Kunipia-F；Kunimine工业)(阳离子交换能：115meq/100g)，使用均质器使其均匀分散，使用滤纸减压过滤。以下将膨润土略记为BT。
将该分散液喷雾器喷雾至聚丙烯平衡托盘(バランストレイ)的背面，立即用烘干器的暖风干燥。反复数次喷雾器喷雾和烘干器干燥之后，将每个平衡托盘放入50℃的烘箱里静置整夜干燥。随后，从平衡托盘剥离被膜，得到实施例1的被膜。
(实施例2)
向137.0质量份的水中加入2.64质量份的PVA(EG-05；日本合成化学社)、192.5质量份的3.2％BT溶液以及1.2质量份的失水山梨醇单月桂酸酯(Span20；和光纯药公司)，使用均质器(Polytron Model KR)搅拌，得到分散液。依照实施例1的方法从该分散液得到实施例2的被膜。
(比较例1)
向42.55质量份的水中加入1.2质量份的羟丙基甲基纤维素(TC-5W；信越化学工业)、56.25质量份的3.2％BT溶液，使用均质器(Polytron Model KR)搅拌，得到分散液。依照实施例1的方法从该分散液得到比较例1的被膜。以下将羟丙基甲基纤维素略记为HPMC。
(比较例2)
向96.4质量份的水中加入10.0质量份的PVA，使用搅拌机搅拌得到分散液。依照实施例1的方法从该分散液得到比较例2的被膜。
(比较例3)
向56.7质量份的水中加入2.64质量份的PVA、6.16质量份的滑石以及1.2质量份的失水山梨醇单月桂酸酯，使用均质器搅拌得到分散液。依照实施例1的方法从该分散液得到比较例3的被膜。
表2示出了测定在实施例1、2以及比较例1～3中得到的被膜的氧气透过系数和水蒸汽透过率的结果。
[表2]
由其结果可知：与HPMC比较，PVA即高氢键合性树脂对被膜的氧气透过系数以及水蒸汽透过率的降低显示出更显著的效果(实施例1与比较例1的比较)。并且，被膜中通过含有BT即膨润性粘土，被膜的氧气透过系数以及水蒸汽透过率均显著地降低(实施例1与比较例2的比较)，与使用滑石代替BT的情况比较，该作用显著(实施例2与比较例3的比较)。根据这些结果，实施例1以及2中的以一定比例包含PVA与BT的被膜以及以一定比例包含PVA、BT与失水山梨醇单月桂酸酯的被膜的氧气透过系数以及水蒸汽透过率均小于1×10-4，具有与PTP包装材料同等或其以上的气体阻隔性。
(被膜的透过型电子显微镜测定)
使用聚焦离子束法，使用透过型电子显微镜观察实施例1以及2的被膜的纵截面。在图1中示出实施例1的显微图像、在图2中示出实施例2的显微图像。
(实施例3)
向51.6质量份的水中，加入1.5质量份的PVA、46.9质量份的3.2％BT溶液，依照实施例1的方法得到实施例3的被膜。使用聚焦离子束法，使用透过型电子显微镜观察实施例3的被膜的截面。在图3中示出显微图像。
(比较例4)
向33.5质量份的水中，加入0.9质量份的PVA、65.6质量份的3.2％BT溶液，依照实施例1的方法得到比较例4的被膜，依照实施例3的方法观察被膜的截面。在图4中示出显微图像。
(比较例5)
向89.9质量份的水中，加入2.25质量份的PVA、7.8质量份的3.2％BT溶液，依照实施例1的方法得到比较例5的被膜，依照实施例3的方法观察被膜的截面。在图5中示出显微图像。
表3示出了在实施例1～3以及比较例4以及5中得到的被膜的BT的分散状态以及氧气透过系数以及水蒸汽透过率。
[表3]
由其结果可知：相对于被膜的横截面面取向的BT的层压结构体的比例占30％以上的时候，能够得到与PTP包装材料同等或其以上的气体阻隔性。
(实施例4)
按照表4中所示的构成，混合水、PVA以及BT溶液，依照实施例1的方法得到被膜，测定氧气透过系数(23℃·90％RH)以及水蒸汽透过率(40℃·75％RH)。
(比较例6)
按照表4中所示的构成，混合水、PVA以及BT溶液，依照实施例1的方法得到分散液。依照实施例1的方法得到被膜，测定氧气透过系数(23℃·90％RH)以及水蒸汽透过率(40℃·75％RH)。
表4示出了PVA与BT的质量比(PVA/BT)对氧气透过系数以及水蒸汽透过率的影响。
[表4]
由其结果可确定：在PVA与BT的质量比(PVA/BT)为4∶6～6∶4(4/6～6/4)的时候，氧气透过系数以及水蒸汽透过率均小于1×10-4，能够得到与PTP包装材料同等或其以上的气体阻隔性。
(实施例5～7以及比较例7～9)
混合水、PVA、BT溶液以及各表面活性剂，依照实施例2的方法得到分散液。依照实施例1的方法得到被膜，测定氧气透过系数(23℃·90％RH)以及水蒸汽透过率(40℃·75％RH)。
表5示出了表面活性剂的种类对氧气透过系数以及水蒸汽透过率的影响。将PVA、BT与表面活性剂的质量比(PVA/BT/表面活性剂)固定于26.4∶61.6∶12(26.4/61.6/12)，进行评价。
[表5]
由其结果可知：除了加入失水山梨醇单月桂酸酯之外，通过添加失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单油酸酯以及蔗糖硬脂酸酯，氧气透过系数以及水蒸汽透过率均小于1×10-4，能够得到与PTP包装材料同等或其以上的气体阻隔性。该结果表明糖醇衍生物型表面活性剂有助于气体阻隔性的提高。
(实施例8～10)
按照表6中所示的构成，混合水、PVA、BT溶液以及失水山梨醇单月桂酸酯，依照实施例1的方法得到分散液。依照实施例1的方法得到被膜，测定氧气透过系数(23℃·90％RH)以及水蒸汽透过率(40℃·75％RH)。
(比较例10以及11)
按照表6中所示的构成，混合水、PVA、BT溶液以及失水山梨醇单月桂酸酯，依照实施例2的方法得到分散液。依照实施例1的方法得到被膜，测定氧气透过系数(23℃·90％RH)以及水蒸汽透过率(40℃·75％RH)。
表6示出了PVA与BT的质量比(PVA/BT)对氧气透过系数以及水蒸汽透过率的影响。需要说明的是，失水山梨醇单月桂酸酯的含有率均为12％。
[表6]
由其结果可以确定：通过失水山梨醇单月桂酸酯的添加，在PVA与BT的质量比(PVA/BT)为2∶8～5∶5(2/8～5/5)的时候氧气透过系数以及水蒸汽透过率均小于1×10-4，能够得到与PTP包装材料同等或其以上的气体阻隔性。
(实施例11以及12及比较例12)
按照表7中所示的构成，混合水、PVA、BT溶液以及失水山梨醇单月桂酸酯，依照实施例2的方法得到分散液。依照实施例1的方法得到被膜，测定氧气透过系数(23℃·90％RH)以及水蒸汽透过率(40℃·75％RH)。
表7示出了失水山梨醇单月桂酸酯的含有率对氧气透过系数以及水蒸汽透过率的影响。需要说明的是，PVA与BT的质量比(PVA/BT)固定于5∶5(5/5)进行评价。
[表7]
由其结果可知：在PVA/BT＝5/5的时候，失水山梨醇单月桂酸酯的含有率在0～24％的范围内，氧气透过系数以及水蒸汽透过率均小于1×10-4，能够得到与PTP包装材料同等或其以上的气体阻隔性。
(实施例13以及14及比较例13以及14)
按照表8所示的构成，混合水、PVA、BT溶液以及失水山梨醇单月桂酸酯，依照实施例2的方法得到分散液。依照实施例1的方法得到被膜，测定氧气透过系数(23℃·90％RH)以及水蒸汽透过率(40℃·75％RH)。
表8示出了失水山梨醇单月桂酸酯的含有率对氧气透过系数以及水蒸汽透过率的影响。需要说明的是，PVA与BT的质量比(PVA/BT)固定于2∶8(2/8)进行评价。
[表8]
由其结果可知：在PVA/BT＝2/8的时候，失水山梨醇单月桂酸酯的含有率在12～36％的范围内，氧气透过系数以及水蒸汽透过率均小于1×10-4，能够得到与PTP包装材料同等或其以上的气体阻隔性。
(比较例15)
(含抗坏血酸片剂的制造)
为了评价相对于氧气以及水蒸汽的阻隔性，制造了对氧气以及水蒸汽不稳定的含抗坏血酸片剂。
首先，将乳糖、结晶纤维素以及羟丙基纤维素-SL投入搅拌造粒机，使用溶解有硫酸铜·五水合物的水造粒。得到的造粒物在50℃下整夜干燥，使用粉碎整粒机粉碎，得到造粒物A。随后，将造粒物A与抗坏血酸投入搅拌造粒机，使用乙醇造粒后，在50℃下干燥两小时，使用粉碎整粒机粉碎，得到造粒物B。接着，将造粒物B与低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠以及硬脂酸镁混合，使用旋转式打片机(菊水)打片，得到含抗坏血酸片剂(直径8mm、12R)。将这样得到的未使用包衣剂包覆的含抗坏血酸片剂作为比较例15。
(实施例15)
(使用实施例2的分散液包覆的含抗坏血酸包衣片剂的制造)
将比较例15的抗坏血酸片剂400g装入包衣锅(Hi-Coatermini；Freund产业)，将在实施例2中制备的分散液作为包衣剂包覆抗坏血酸片剂。包覆包衣剂直至包衣厚度为60μm为止，得到含抗坏血酸包衣片剂。将这样得到的用实施例2的分散液包覆的含抗坏血酸包衣片剂作为实施例15。
(比较例16)
(使用参考例3的分散液包覆的含抗坏血酸包衣片剂的制造)
将比较例15的含抗坏血酸片剂400g装入包衣锅(Hi-Coatermini；Freund产业)，将在参考例3中制备的分散液作为包衣剂包覆片剂。包覆包衣剂直至包衣厚度为60μm为止。将这样得到的用参考例3的分散液包覆的含抗坏血酸包衣片剂作为比较例16。
(含抗坏血酸包衣片剂的崩解性)
使用溶出试验仪评价实施例15的含抗坏血酸包衣片剂的崩解性。即，将一片含抗坏血酸包衣片剂投入900mL加热至37℃的水中，测定到被膜从片剂表面开始剥离为止所需要的时间。其结果，到被膜从片剂表面开始剥离为止所需要的时间约为2分钟。由该结果可知实施例15的含抗坏血酸包衣片剂崩解性优异，表明实施例2的分散液不仅能够适用于缓释制剂还能够适用于对速释制剂的包覆。
(含抗坏血酸包衣片剂的保存稳定性)
将比较例15的含抗坏血酸包衣片剂及实施例15以及比较例16的含抗坏血酸包衣片剂在25℃95％RH的干燥器内在开放条件下或者气密条件下保存四周，评价经时的抗坏血酸的残留率(药物残留率)。所谓开放条件下是指将各片剂原封不动地在干燥器内静置，所谓气密条件下是指将各片剂放入具有塑料制的中盖和外盖的玻璃瓶中密封，在保持密封的状态下在干燥器内静置。
图6是示出药物残留率的变化的图表。图6中的白三角(△)表示气密条件下静置的实施例15的含抗坏血酸包衣片剂的结果、黑三角(▲)表示开放条件下静置的实施例15的含抗坏血酸包衣片剂的结果、白四角(口)表示气密条件下静置的比较例16的含抗坏血酸包衣片剂的结果、黑四角(■)表示开放条件下静置的比较例16的含抗坏血酸包衣片剂的结果、白圆(○)表示气密条件下静置的比较例15的含抗坏血酸片剂的结果、黑圆(●)表示开放条件下静置的比较例15的含抗坏血酸片剂的结果。并且，纵轴表示药物残留率(％)，横轴表示保存时间(W)，W含义为周。
相对于比较例15的含抗坏血酸片剂以及比较例16的含抗坏血酸包衣片剂在开放条件下经时的药物残留率降低，实施例15的含抗坏血酸包衣片剂即使在开放条件下保存四周之后也不能确认药物的分解，维持了与在气密条件下静置的情况同等的稳定性。由该结果可知，实施例15的含抗坏血酸包衣片剂对于氧气以及水蒸汽的阻隔性高。
(比较例17)
(含溴丙胺太林片剂的制造)
为了评价气体阻隔性，制造已知在无包装状态中极度不稳定的含溴丙胺太林片剂。为防止吸潮，将含溴丙胺太林片剂(メサフイリン(Methaphyllin)(注册商标)；Eisai)在干燥箱中使用乳钵粉碎，通过粉碎得到的片剂颗粒用旋转式打片机(菊水)再次打片，得到含溴丙胺太林片剂(直径8mm，12R)。将这样得到的未使用包衣剂包覆的含溴丙胺太林片剂作为比较例17。
(实施例16)
(使用实施例2的分散液包覆的含溴丙胺太林包衣片剂的制造)
将比较例17的含溴丙胺太林片剂400g装入包衣锅(Hi-Coatermini；Freund产业)，将在实施例2中制备的分散液作为包衣剂包覆含溴丙胺太林片剂。使用包衣剂包覆直至包衣厚度为60μm为止，得到含溴丙胺太林包衣片剂。将这样得到的含溴丙胺太林包衣剂作为实施例16。
(比较例18)
(使用市售通用的包衣处方液包覆的含溴丙胺太林包衣片剂的制造)
向蒸馏水中加入羟丙基甲基纤维素2910·氧化钛·聚乙二醇400混合物(欧巴代OY-7300(注册商标)；日本卡乐康)溶解，得到市售通用的包衣处方液。将比较例17的含溴丙胺太林片剂400g装入包衣锅(Hi-Coater mini；Freund产业)，将市售通用包衣处方液作为包衣剂包覆片剂。包覆包衣剂直至包衣厚度为60μm为止。将这样得到的含溴丙胺太林包衣片剂作为比较例18。
(比较例19)
(使用市售通用防潮处方液包覆的含溴丙胺太林包衣片剂的制造)
向蒸馏水(875g)中添加十二烷硫酸钠(15g)，搅拌直至完全溶解。接着，添加甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E(EudragitEPO(注册商标)；德固赛公司)(100g)搅拌，当均匀分散时，添加硬脂酸(10g)，进一步通过搅拌得到市售防潮处方液。将比较例17的含溴丙胺太林片剂400g装入包衣锅(Hi-Coater mini；Freund产业)，将市售防潮处方液作为包衣剂包覆片剂。包覆包衣剂直至包衣厚度为60μm为止。将这样得到的含溴丙胺太林包衣片剂作为比较例19。
(比较例20)
(溴丙胺太林片(Pro-Banthine(注册商标)；Pfizer))作为溴丙胺太林糖衣片，直接作为比较例20。
(含溴丙胺太林包衣片剂以及溴丙胺太林糖衣片的保存稳定性)
比较例17的含溴丙胺太林片剂、实施例16、比较例18以及比较例19的含溴丙胺太林包衣片剂、及比较例20的溴丙胺太林糖衣片的各片剂分别在30℃75％RH的干燥器内在开放条件下保存两个月，评价经时的溴丙胺太林的残留率(药物残留率)。在此，所谓开放条件下是指将各片剂放入玻璃瓶中，所有盖都不盖，将玻璃瓶原封不动在静置在干燥器内。
图7是示出溴丙胺太林的残留率(药物残留率)的变化的图表。图7中的白圆(○)表示实施例16的含溴丙胺太林包衣片剂的结果、黑圆(●)表示比较例17的含溴丙胺太林片剂的结果、黑四角(■)表示比较例18的含溴丙胺太林包衣片剂的结果、黑三角(▲)表示比较例19的含溴丙胺太林包衣片剂的结果、白三角(△)表示比较例20的溴丙胺太林糖衣片的结果。并且，纵轴表示药物残留率(％)，横轴表示保存时间(W)，W含义为周。
由其结果可以确定：相对于比较例17的含溴丙胺太林片剂及比较例18以及比较例19的各含溴丙胺太林包衣片剂中，在开放条件下的保存四周，药物残留率显著降低，实施例16的含溴丙胺太林包衣片剂以及比较例20的溴丙胺太林糖衣片中，即使在开放条件下的保存四周之后也不能确定药物的分解。
并且可知：实施例16的含溴丙胺太林包衣片剂以及比较例20的溴丙胺太林糖衣片中，在开放条件下保存8周，确定药物残留率的轻微降低，不能确定两者的药物残留率有显著差别，实施例16的含溴丙胺太林包衣片剂与溴丙胺太林糖衣片阻隔性同等水平地高。
并且可知：比较例20的溴丙胺太林糖衣片剂中，在开放条件下保存8周，证实起因于糖衣溶解的玻璃瓶壁以及溴丙胺太林糖衣片之间的粘附，确定品质劣化，但在实施例16的含溴丙胺太林包衣片剂中，全都不能确定玻璃瓶壁以及含溴丙胺太林包衣片剂之间的粘附，在30℃75％RH的开放条件下，实施例16的含溴丙胺太林包衣片剂的外观稳定性比比较例20的溴丙胺太林糖衣片优异。
以上实施例表明：本发明的气体阻隔包衣剂对于固体制剂作为有通用性的包衣剂是有用的，特别是作为包含对氧气或水蒸汽不稳定的药物的固体制剂的被膜是有用的。
产业上实用性
本发明的包衣剂作为固体制剂的包衣剂是有用的，特别地作为包含对氧气或水蒸汽不稳定的药物的固体制剂的被膜是有用的。

Claims (14)

1.固体制剂用包衣剂，其包含每树脂单位质量的氢键合基团的质量满足5～60％的比例的高氢键合性树脂和膨润性粘土，如果包覆固体制剂并干燥，则形成所述膨润性粘土的层压结构体为面取向、网眼状分散的薄的气体阻隔性被膜，相对于所述气体阻隔性被膜的纵截面的面积，面取向的所述层压结构体所占面积的比例为30％以上，所述膨润性粘土是硅酸铝镁或膨润土，其中，所述高氢键合性树脂与所述膨润性粘土的质量比为4∶6～6∶4。
2.固体制剂用包衣剂，其包含每树脂单位质量的氢键合基团的质量满足5～60％的比例的高氢键合性树脂、膨润性粘土和含有失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧化烯失水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、聚氧化烯山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯和聚氧化烯甘油脂肪酸酯中的1种或2种的糖醇衍生物型表面活性剂，如果包覆固体制剂并干燥，则形成所述膨润性粘土的层压结构体为面取向、网眼状分散的薄的气体阻隔性被膜，相对于所述气体阻隔性被膜的纵截面的面积，面取向的所述层压结构体所占面积的比例为30％以上，所述膨润性粘土是硅酸铝镁或膨润土，其中，所述高氢键合性树脂与所述膨润性粘土的质量比为2∶8～5∶5。
3.权利要求2的包衣剂，其中，所述糖醇衍生物型表面活性剂的含有率为7～35质量％。
4.权利要求1的包衣剂，其中，所述高氢键合性树脂为聚乙烯醇。
5.权利要求2或3的包衣剂，其中，所述高氢键合性树脂为聚乙烯醇。
6.权利要求1的包衣剂，其中，所述膨润性粘土为膨润土。
7.权利要求2或3的包衣剂，其中，所述膨润性粘土为膨润土。
8.权利要求4的包衣剂，其中，所述膨润性粘土为膨润土。
9.权利要求5的包衣剂，其中，所述膨润性粘土为膨润土。
10.权利要求2或3的包衣剂，其中，所述糖醇衍生物型表面活性剂为失水山梨醇脂肪酸酯。
11.权利要求5的包衣剂，其中，所述糖醇衍生物型表面活性剂为失水山梨醇脂肪酸酯。
12.权利要求7的包衣剂，其中，所述糖醇衍生物型表面活性剂为失水山梨醇脂肪酸酯。
13.权利要求9的包衣剂，其中，所述糖醇衍生物型表面活性剂为失水山梨醇脂肪酸酯。
14.以权利要求1～13中任一项的包衣剂包覆的固体制剂。
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