JPWO2012029820A1 - 医薬固形製剤用のコーティング剤、医薬用フィルム製剤及び被覆医薬固形製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、無包装の状態の医薬固形製剤自体にＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性を付与しながら、かつ医薬固形製剤の崩壊性に影響を及ぼさない、医薬固形製剤用のコーティング用剤を提供することを目的としている。本発明は、平均分子量が９５０〜２５０００のポリエチレングリコールと、膨潤性粘土とを含み、ポリエチレングリコールと膨潤性粘土との質量比が２：８〜６：４である、医薬固形製剤用のコーティング剤を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬固形製剤用のコーティング剤、医薬用フィルム製剤及び被覆医薬固形製剤に関する。

医薬品の多くは酸素や水蒸気に不安定であることから、市販医薬品、特に医薬固形製剤のほとんどは、ＰＴＰ（ｐｒｅｓｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｃｋ）シート等の包装材で包装され、酸素や水蒸気から守られている。

その一方で、医療現場や調剤薬局では、処方された薬の飲み忘れや服用する用量の間違いを防止するため、１回に服用する複数の医薬品をそれぞれＰＴＰシート等の包装から出し、１つの袋にまとめて提供する一包化調剤が普及している。さらには、欧米では患者がＰＴＰシート等の包装から出した医薬品をピルケース等に小分けして保管する場合も多いことから、医薬固形製剤自体の水蒸気バリア性及び酸素バリア性、すなわち、ガスバリア性を高めるための手法が求められてきた。

医薬固形製剤自体のガスバリア性を高める手法としては、医薬固形製剤を糖衣する手法や高分子物質でフィルムコーティングする手法が実用化されており、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（ＥｕｄｒａｇｉｔＥＰＯ（登録商標）；デグサ社）にステアリン酸を配合したフィルムコーティング剤（特許文献１）、ポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体とを共重合させた樹脂組成物（特許文献２）、ポリビニルアルコールにタルクと界面活性剤とを添加したコーティング剤（特許文献３）又はＰＶＡにベントナイトを特定の構造体で均一に分散させたフィルムコーティング剤（特許文献４）が開発されている。

また、酸素や水蒸気以外に対するガスバリアフィルムコーティングのニーズとしては、揮発性（昇華性）の薬物又はその分解物の拡散防止が挙げられる。これらの物質が拡散すると、悪臭を発したり、一包化調剤した際に他の薬剤を変色させたりするなどの問題があるからである。例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるオルメサルタンメドキソミル製剤は、オルメサルタンメドキソミルから脱離した（５−メチル２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基が加水分解され、ジアセチルと変化し、ジアセチル由来の臭気を発することが知られている。また、オルメサルタンメドキソミル製剤は、メトホルミン塩酸塩製剤と一包装化して高温高湿条件下に保存するとメトホルミン塩酸塩製剤が着色することが知られている。この着色は、オルメサルタンメドキソミル由来のジアセチルが塩酸メトホルミンのグアニジノ基と反応することによるものである。

これら臭気や着色を改善する方法としては、化学吸着型乾燥剤を含む医薬パッケージ（特許文献５）、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するフィルムコーティング（特許文献６）、ポリビニルアルコール共重合体での被覆（特許文献７）が報告されている。

特表２００４−５１８７５０号公報 国際公開第２００５／０１９２８６号 特開２００６−１８８４９０号公報 国際公開第２０１０／０７４２２３号 国際公開第２００８／０４１６６３号 国際公開第２００６／１２３７６５号 国際公開第２００７／１４５１９１号

しかしながら、ガスバリアを目的とした医薬固形製剤の糖衣には長時間を要するばかりか、糖衣の膜厚が厚くなるために、医薬固形製剤自体が大型化して飲みにくくなり、患者の服用負担を大きくし、さらには薬効発現までに長時間がかかるおそれがあった。

また、高分子物質で医薬固形製剤をフィルムコーティングする従来の手法の内、ＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性（水蒸気透過度：１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満、酸素透過係数：１．０×１０^−４ｃｍ^３・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満）が得られるのは特許文献４のフィルムコーティング剤のみであり、これ以外の手法により得られるガスバリア性は、ＰＴＰシートに及ぶものではなかった。

さらに、特許文献４のフィルムコーティング剤については、形成されたフィルム自体の崩壊性力が弱いことから、被覆対象の医薬固形製剤自体の崩壊性が小さい場合には崩壊遅延が生じ、薬効に影響を与えかねないばかりか、処方変更に伴う生物学的同等性試験がより煩雑なものとなる可能性が指摘されていた。

そこで本発明は、無包装の状態の医薬固形製剤自体にＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性を付与しながら、かつ医薬固形製剤の崩壊性に影響を及ぼさない、医薬固形製剤用のコーティング剤を提供することを目的としている。

本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、ポリエチレングリコール中に膨潤性粘土を均一に分散させたコーティング剤が、医薬固形製剤自体にＰＴＰシートと同等のガスバリア性を付与可能であること、さらには該コーティング剤から形成されたフィルムが、高い崩壊性を有することを見出した。

すなわち、本発明は平均分子量が９５０〜２５０００のポリエチレングリコールと、膨潤性粘土とを含み、上記ポリエチレングリコールと前記膨潤性粘土との質量比が２：８〜６：４である、医薬固形製剤用のコーティング剤を提供する。

上記フィルムコーティング剤を用いて医薬固形製剤の表面に薄いフィルムを形成し、そのフィルムの層によって医薬固形製剤を被覆すれば、ポリエチレングリコールと膨潤性粘土の質量比及び膨潤性粘土の膨潤状態の影響により、膨潤性粘土が迷路のような構造となって、被覆した医薬固形製剤と、水蒸気や酸素との接触を防止する効果（以下、「迷路効果」）を発揮する。このため、フィルムの層が薄くても医薬固形製剤自体にＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性を付与することができ、患者の服用に支障を来たすことがない。

上記膨潤性粘土は、ベントナイト又はケイ酸アルミニウムマグネシウムであることが好ましい。

ベントナイト又はケイ酸アルミニウムマグネシウムを用いることで、より大きな迷路効果を得ることができる。

上記コーティング剤は、糖アルコール誘導体型界面活性剤を０．５〜３０％含有することが好ましい。

上記糖アルコール誘導体型界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステルであることが好ましい。

また本発明は、上記のコーティング剤から形成され、室温４０℃、相対湿度７５％の条件下における水蒸気透過度が、１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満である医薬用フィルム製剤、又は、上記コーティング剤で被覆され、室温４０℃、相対湿度７５％の条件下における水蒸気透過度が、１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満である被覆医薬固形製剤、を提供する。

さらに本発明は、平均分子量が９５０〜２５０００のポリエチレングリコールと、膨潤性粘土とを含み、上記ポリエチレングリコールと前記膨潤性粘土との質量比が２：８〜６：４であり、室温４０℃、相対湿度７５％の条件下における水蒸気透過度が１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満である医薬用フィルム製剤、又は、平均分子量が９５０〜２５０００のポリエチレングリコールと、膨潤性粘土とを含み、上記ポリエチレングリコールと前記膨潤性粘土との質量比が２：８〜６：４であり、室温４０℃、相対湿度７５％の条件下における水蒸気透過度が１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満である被覆層を有する被覆医薬固形製剤、を提供する。

本発明によれば、無包装の状態であっても医薬固形製剤自体にＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性を付与できるため、医薬固形製剤の劣化を防ぎ、薬効成分を安定的に長期間保持することが可能となる。また本発明によれば、形成されたフィルム自体が崩壊性に優れることから、医薬固形製剤の崩壊性に影響を及ぼすことなく優れたガスバリア性能を発揮できる。

実施例１の錠剤及び比較例４の錠剤、市販錠の溶出プロファイルである。 実施例２の錠剤及び比較例５の錠剤、市販錠の溶出プロファイルである。 実施例２の錠剤の保存前後の溶出プロファイルである。 比較例５の錠剤の保存前後の溶出プロファイルである。 市販錠の保存前後の溶出プロファイルである。 実施例３のフィルムの集束イオンビーム透過型電子顕微鏡像である。 実施例４のフィルムの集束イオンビーム透過型電子顕微鏡像である。

以下、本発明を実施するための実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。また、特に明記することがない限り、「％」は「質量％（ｗ/ｗ％）」を表す。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤は、平均分子量が９５０〜２５０００のポリエチレングリコールと、膨潤性粘土とを含み、上記ポリエチレングリコールと上記膨潤性粘土との質量比が２：８〜６：４であることを特徴としている。

「医薬固形製剤」とは、固形となるように製剤化された医薬品のことであり、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤又はフィルム製剤が挙げられる。

「医薬固形製剤用のコーティング剤」とは、医薬固形製剤の表面に薄いフィルムを形成し、そのフィルムの層によって医薬固形製剤を被覆することが可能な組成物をいう。上記のフィルムは医薬固形製剤にガスバリア性を付与し、医薬固形製剤に含まれる薬効成分の酸素若しくは水蒸気による分解又は変色あるいは医薬固形製剤の劣化等を防ぐ役割を果たす。

医薬固形製剤を被覆するフィルムの層の質量は、医薬固形製剤自体の質量に対して２〜２００％であることが好ましく、医薬固形製剤が錠剤であれば、３〜７０％が好ましく、３〜２０％がより好ましく、３〜１５％がさらに好ましい。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤を用いて医薬固形製剤の表面に薄いフィルムの層を形成するためには、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤を医薬固形製剤の表面に噴霧又は塗布等し、コーティング剤に含まれる溶媒を乾燥除去すればよい。より具体的には、医薬固形製剤が錠剤状であれば、例えば、コーティングパン又は錠剤用コーティング機の使用が挙げられる。また、医薬固形製剤が顆粒状又は粉末状であれば、例えば、流動層コーティング機又は転動流動層コーティング機の使用が挙げられる。

上記のコーティング剤に含まれる溶媒としては、例えば、水、炭素数１〜５の低級アルコール又はこれらの混合溶媒が挙げられるが、エタノール又は水が好ましい。

また、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤は液体状態のみならず、固体状態であっても構わない。固体状態のコーティング剤としては、例えば、液体状態のコーティング剤を噴霧乾燥又は凍結乾燥し、溶媒成分を蒸発させたものが挙げられる。

なお、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤に薬効成分を加えたものをそのまま乾燥すれば、フィルム製剤を得ることもできる。

医薬固形製剤に含まれる「薬効成分」とは、人及び動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具機械ではないものをいい、例えば、化学療法剤、カルシウム拮抗剤、抗生物質、呼吸促進剤、鎮咳去痰剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、抗ヒスタミン剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、抗癲癇剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、強心剤、不正脈治療剤、利尿剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、ビタミン剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、抗喘息薬剤、抗狭心薬剤、制吐剤、糖質コルチコイド、潰瘍性大腸炎若しくはクローン病の治療薬剤、抗カビ剤、細動脈硬化治療剤、酵素抑制剤、痛風治療剤、抗パーキンソン薬剤、偏頭痛治療剤又はタンパク及びペプチドが挙げられる。中でも、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤により得られる優れたガスバリア性は、吸湿性、酸化分解性又は臭気性の薬効成分を含む医薬固形製剤の被覆において特にその効果をいかんなく発揮するものである。

「医薬固形製剤の劣化」とは、例えば、酸素や水蒸気による、医薬固形製剤の重量、硬度若しくは形状の変化、薬効成分の分解による含量低下、漏出又は医薬固形製剤の表面のひび割れ若しくは着色等の外観の変化が挙げられる。

「ポリエチレングリコール」（以下、「ＰＥＧ」）とは、エチレングリコールが重合した構造をもつ高分子化合物（ポリエーテル）をいい、日本及び欧州薬局方ではマクロゴール、米国薬局方（ＮＦ）では、ポリエチレングリコールと称されており、グレードの品番と平均分子量は３極で統一されていないため、以下ではＰＥＧの品名は日本薬局方（以下、日局と略すこともある。）の呼称を使用する。本発明においてのＰＥＧの平均分子量は、９５０〜２５０００（例えば、日局マクロゴール１０００、４０００、６０００及び２００００（日油社又は三洋化成社））であることが必要であるが、特に、平均分子量７０００〜９３００（例えば、日局マクロゴール６０００）が好ましい。なお、平均分子量が上記範囲内であれば、平均分子量の異なる複数のＰＥＧを組み合わせて用いても構わない。

「膨潤性粘土」とは、膨潤性を有する粘土のことをいい、具体的には、適量の水を含んでいるときに粘性と可塑性を示す微粉の物質のうち、膨潤性を有している物質のことをいう。

膨潤性粘土は、金属塩種の組成バランスより、負の電荷に帯電しているものが好ましいが、負の電荷に帯電している膨潤性粘土としては、例えば、３層構造を有するスメクタイトが挙げられる。

「負の電荷に帯電」とは、膨潤性粘土がカチオン交換能を有する状態をいい、その帯電量はカチオン交換容量（ＣＥＣ：Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｃａｐａｃｉｔｙ）として表記される。なお、カチオン交換容量の単位はミリ当量／１００グラム（以下、「ｍｅｑ／１００ｇ」）であり、一般的には１価のイオンのモル濃度に相当する当量数として表される。

スメクタイトとしては、例えば、バイデライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイト、ベントナイト（以下、「ＢＴ」）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム又はこれらの混合物が挙げられるが、ＢＴ又はケイ酸マグネシウムアルミニウムが好ましく、ＢＴがより好ましい。

膨潤性粘土は、上記の医薬固形製剤用のコーティング剤から形成したフィルムにおいて、均一に分散していることが好ましい。「均一に分散」とは、膨潤性粘土が１層の帯状構造体として分散している状態が最も好ましいが、通常医薬品製造に用いられる製造機器において、１層にまで剥離することは難しい。実際には、膨潤性粘土は帯状構造体が１０〜１００層積み重なった帯状積層構造体として分散している状態が好ましく、帯状積層構造体の積層数は、より少ない方が好ましい。すなわち、ある一定のＢＴとポリマー含量の本発明のコーティング剤から形成したフィルムにおいては、少ない積層数の帯状積層構造体として均一分散させたほうが、より長い迷路効果が得られ、ガスバリア性能が向上するためである。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤から形成したフィルムの厚み方向の断面において、上記の帯状積層構造体は網目状に分散しており、かつ面配向していることが好ましい。フィルムの厚み方向の断面における帯状積層構造体の状態は、透過型電子顕微鏡（以下、「ＴＥＭ」）等を用いて観察することができる。

「網目状」とは、フィルムの厚み方向の断面における帯状積層構造体の分散状態を二次元的に表した場合において、膨潤性粘土の帯状構造体がその言葉のとおり網の目を形成している様子をいう。

「面配向」とは、膨潤性粘土の帯状構造体が、フィルムの厚み方向に積み重なっている様子をいう。

膨潤性粘土を、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤から形成したフィルムにおいて帯状積層構造体として分散させるには、コーティング剤に含まれる膨潤性粘土が膨潤状態であることが好ましい。

膨潤性粘土の「膨潤状態」とは、膨潤性粘土が分散媒を含み、膨潤した状態のことをいう。膨潤状態の膨潤性粘土としては、例えば、膨潤性粘土を分散媒に懸濁させてホモジナイザー等で撹拌した分散液が挙げられるが、その分散液を濾過した場合において、すべての膨潤性粘土が濾紙を通過できる程度に分散した状態であることが好ましい。なお、上記の濾過操作に使用する濾紙としては、例えば、ガラス繊維濾紙ＧＦ／Ｄ：粒子保持能２.７μｍ（ワットマン社）が挙げられる。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤に含まれる膨潤性粘土の帯状積層構造体としての分散の度合いの指標については、ヘーズ値が挙げられる。ヘーズ値はコーティング剤の濁度を示す値であり、膨潤性粘土が均一に分散してコーティング剤の透明度は高くなるほど、その値は小さくなる。すなわち、コーティング剤のヘーズ値がより小さいことは、膨潤性粘土の帯状構造体の積層数がより少ないことを示す。なお、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤に含まれる膨潤性粘土としては、膨潤性粘土単独の３．５％水溶液のヘーズ値が９０％以下であるものが好ましく、６０％以下であるものがより好ましい。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤におけるＰＥＧと膨潤性粘土との質量比は、２：８〜６：４であることが必要であるが、３：７であることが好ましい。

膨潤性粘土の質量が、ＰＥＧの質量に対し４０％未満の場合には、膨潤性粘土による迷路効果が小さくなって、ＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性が得られなくなるからであり、一方で、膨潤性粘土の質量が、ＰＥＧの質量に対し４倍を超える場合には、膨潤性粘土の比率が高過ぎるために膨潤性粘土の帯状積層構造体としての分散が不均一となり、やはりＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性が得られなくなるからである。

なお、膨潤性粘土による迷路効果を十分に得るためには、上記の医薬固形製剤用のコーティング剤から形成したフィルムにおける膨潤性粘土の割合が、２０％以上であることが好ましい。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤から形成したフィルムの水蒸気透過度は、ＰＴＰシートと同等の１．０×１０^−５〜１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍであることが好ましく、１．０×１０^−５〜６．５×１０^−５ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍであることがより好ましく、１．０×１０^−５〜３．０×１０^−５ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍであることがさらに好ましい。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤から形成したフィルムは優れた崩壊性を示す。より具体的には、大きさ１ｃｍ×２ｃｍ、厚さ６０μｍに形成したフィルムの溶解試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）において、フィルムは１０分以内に崩壊し、その形状がなくなる。

膨潤性粘土をフィルム中で均一に分散させるためには、膨潤性粘土をコーティング剤溶液中で均一に分散させることが重要であり、分散装置としては、膨潤性粘土を帯状積層構造体として均一分散できる攪拌能力を有する装置が好ましく、例えば、ホモジナイザー（ポリトロン；キネマティカ社）や薄膜旋回型高速撹拌機（フィルミックス：プライミクス社）であれば好適に使用できる。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤には、そのガスバリア性を低下させない範囲で薬学的に許容される添加剤が含まれていても構わない。例えば、膨潤性粘土の帯状積層構造体としての分散をより均一にするために、添加剤として界面活性剤を含めることができるが、この場合のＰＥＧ及び膨潤性粘土の総量に対する界面活性剤の量は、０．０１〜３０質量部が好ましく、１〜２０質量部がより好ましく、５〜１５質量部がさらに好ましい。

上記の界面活性剤としては、糖アルコール誘導体型界面活性剤が好ましい。ここで「糖アルコール誘導体型界面活性剤」とは、分子内に糖アルコール骨格を有しかつ界面活性能を有する化合物をいうが、中でもソルビタン脂肪酸エステルが好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、ソルビタンモノラウレートが挙げられる。

糖アルコール誘導体型界面活性剤を添加剤とする場合には、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤が、糖アルコール誘導体型界面活性剤を０．５〜３０％含有することが好ましい。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤には、医薬品分野で一般的にコーティングに使用される添加剤がさらに含まれていても構わないが、このような添加剤としては、例えば、遮蔽剤である植物抽出色素等の着色剤、酸化チタン、炭酸カルシウム又は二酸化ケイ素が挙げられる。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤から形成したフィルムの層で被覆される医薬固形製剤は、他の高分子物質等から形成したフィルムの層で予め被覆されていても構わないが、この場合、医薬固形製剤のフィルムの層全体に対する膨潤性粘土の割合は、５％以上であることが好ましい。

以下、実施例を挙げて本発明について具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

（水蒸気透過度の測定方法）
本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤により形成したフィルムの水蒸気透過度は、ＪＩＳ Ｋ８１２３（１９９４）を一部改変して測定した。

具体的には、適宜調製したコーティング剤により形成したフィルムを光に透かし、ピンホールのない均一な厚さの部分を選択して直径が３．５ｃｍとなるように円形に切り取り、任意の５箇所でフィルムの厚みを測定した。次に、３ｇの塩化カルシウム（８５０〜２０００μｍの粒度）をアルミニウムカップ（直径３０ｍｍ）に入れ、アルミニウムカップの上に円形に切り取ったフィルムとフィルム固定用のリングを順に乗せ、リングの上におもりを乗せてリングを固定し、その状態で溶融したパラフィンワックスをアルミニウムカップの縁に流し込んだ。パラフィンワックスが固化した後、おもりを取り除き、アルミニウムカップ全体の質量を量り、開始時質量とした。その後、アルミニウムカップを４０℃、７５％ＲＨの恒温槽に入れ、２４時間毎に取り出して質量を測定し、以下の式を用いて水蒸気透過係数を算出した。ただし、以下に記載した水蒸気透過度の測定試験においては、いずれもｒ＝１．５ｃｍ、ｔ＝２４時間、Ｃ＝１ａｔｍであった。
水蒸気透過度（ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ）＝（Ｗ×Ａ）／（Ｂ×ｔ×Ｃ）
Ｗ： ２４時間で増加した質量（ｇ）
Ａ： ５箇所のフィルムの厚みの平均値（ｍｍ）
Ｂ： 透過面積πｒ^２（ｃｍ^２）
ｔ： 経過時間（時間）
Ｃ： 気圧（ａｔｍ）

（ヘーズ値の測定方法）
積分球分光光度計（ＵＶ−３１０１ＰＣ型自記分光光度計；島津製作所）を用いて全光線透過スペクトル及び拡散透過スペクトルを測定し、ヘーズ値を算出した。

（酸素透過係数の測定方法）
本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤により形成したフィルムの酸素透過係数は、ＪＩＳ Ｋ７１２６−１（２００６）ガスクロマトグラフ法によるガス透過試験方法に基づき、酸素透過係数測定装置（ＧＴＲ−３０ＸＡＤ２Ｇ及び２７００Ｔ．Ｆ；ＧＴＲテック社）を使用して、２３±２℃の温度で９０％相対湿度（９０％ＲＨ）の条件で測定した。

（バルプロ酸ナトリウム製剤の溶出試験）
溶出試験は、第十五改訂日本薬局方溶出試験法第二法に従って行い、日局溶出試験第２液を試験液とし、試験液９００ｍＬに錠剤を投入し、経時的に溶出液を採取して下記ＨＰＬＣ条件で定量した。

≪ＨＰＬＣ条件≫
移動相 ： ５０ｍＭリン酸二水素ナトリウム/アセトニトリル＝５／５（ｖ／ｖ）
カラム ： Ｄｅｖｏｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−５（４．６×１５０ｍｍ）
検出波長： ２１０ｎｍ

（モンテルカストナトリウム製剤の溶出試験）
溶出試験は、第十五改訂日本薬局方溶出試験法第二法に従って行い、蒸留水に０．５％濃度のポリソルベート８０を添加した試験液（９００ｍＬ）に錠剤を投入し、経時的に溶出液を採取して下記のＨＰＬＣ条件で定量した。

≪ＨＰＬＣ条件≫
移動相 ： 酢酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）／メタノール＝１５／８５（ｖ／ｖ）
カラム ： Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳ（４．６×２５０ｍｍ）
検出波長： ２５４ｎｍ

（錠剤の吸湿による質量増加量（吸湿増加量）の算出方法）
保存前錠剤及び保存後錠剤の質量を測定し、以下の式１によって吸湿増加量を算出した。
吸湿増加量（質量％）＝｛（Ｗ−Ｗｓ）／Ｗｓ｝×１００ ・・・・・・式１
Ｗ ： 保存後錠剤の質量（ｇ）
Ｗｓ： 保存前錠剤の質量（ｇ）

（錠剤の着色評価方法）
分光色彩計（ＪＰ７１００Ｆ／Ｃ；ＪＵＫＩ社）を用いてＬ＊、ａ＊、ｂ＊を測定し、保存前の錠剤との色差（ΔＥ）を以下の式２から算出した。
ΔＥ＝｛（ΔＬ）^２＋（Δａ）^２＋（Δｂ）^２｝^０．５・・・・・・式２
ΔＬ：保存前後の錠剤の明るさ（Ｌ＊軸）の値の差
Δａ：保存前後の錠剤の赤〜緑（ａ＊軸）の値の差
Δｂ：保存前後の錠剤の黄〜青（ｂ＊軸）の値の差

（実施例１）
４４５．１質量部の水に１０．５質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００（平均分子量７３００〜９３００）；日油社）、５４４．４質量部の４．５％ＢＴ溶液及び３．５質量部のＳｐａｎ２０を加え、ホモジナイザー（ポリトロン（登録商標） Ｍｏｄｅｌ ＫＲ）で撹拌してコーティング剤（以下、「実施例１コーティング剤」）を得た。なお、４．５％ＢＴ溶液としては、撹拌した９５５質量部の水に４５質量部のＢＴ（クニピア‐Ｆ（カチオン交換能：１１５ｍｅｑ／１００ｇ）；クニミネ工業）を添加し、ホモジナイザーで均一分散させた後に遠心分離し、その上澄み液を濾紙で吸引濾過して得られた濾液を用いた。

５０ｇのバルプロ酸ナトリウム錠（デパケン（登録商標）錠２００ｍｇ；協和発酵キリン社）及び２００ｇのプラセボ錠（嵩増し用）をコーティングパン（ＤＲＣ−２００；パウレック社）に仕込み、フィルムの厚みが５０〜６０μｍになるまで実施例１コーティング剤でバルプロ酸ナトリウム剤を被覆した。こうして得られた被覆バルプロ酸ナトリウム錠を４０℃、相対湿度７５％の条件下で１２日間保存し、保存前後における外観の変化と溶出プロファイルを調べた。

また、実施例１コーティング剤をポリプロピレンバランストレイの裏面にスプレー噴霧し、直ちにドライヤーの温風で乾燥させた。これら操作を数回繰り返した後、５０℃のオーブンにバランストレイを静置して一晩乾燥し、バランストレイから剥離したフィルムの水蒸気透過度を測定した。

（実施例２）
２０ｇのモンテルカストナトリウム錠（シングレア（登録商標）錠１０ｍｇ；萬有製薬）及び２３０ｇのプラセボ錠（嵩増し用）をコーティングパン（ＤＲＣ−２００；パウレック社）に仕込み、フィルムの厚みが６０〜８０μｍになるまで実施例１コーティング剤でモンテルカストナトリウム錠を被覆した。こうして得られた被覆モンテルカストナトリウム錠を４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存し、保存前後における溶出プロファイルと吸湿増加量を調べた。

（実施例３）
１１１．９５質量部の水に５．２５質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）及び３８２．８質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌してコーティング剤（以下、「実施例３コーティング剤」）を得た。なお、３．２％ＢＴ溶液としては、撹拌した９６８質量部の水に３２質量部のＢＴ（クニピア‐Ｆ；クニミネ工業）を添加し、ホモジナイザーで均一分散させた後に遠心分離し、その上澄み液を濾紙で吸引濾過して得られた濾液を用いた。

その後、実施例３コーティング剤をポリプロピレンバランストレイの裏面にスプレー噴霧し、直ちにドライヤーの温風で乾燥させた。これら操作を数回繰り返した後、５０℃のオーブンにバランストレイごと静置して一晩乾燥し、バランストレイからフィルムを剥離してその水蒸気透過度を測定した。また、実施例３コーティング剤のヘーズ値を測定した。

（実施例４）
２２２．５５質量部の水に５．２５質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）及び２７２．２質量部の４．５％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤（以下、「実施例４コーティング剤」）を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度及び酸素透過係数を測定した。また、実施例４コーティング剤のヘーズ値を測定した。

（実施例５）
２２２．５５質量部の水に５．２５質量部のＰＥＧ（マクロゴール１０００（平均分子量９５０〜１０５０）；日油社）及び２７２．２質量部の４．５％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例６）
２２２．５５質量部の水に５．２５質量部のＰＥＧ（マクロゴール４０００（平均分子量２６００〜３８００；日油社）及び２７２．２質量部の４．５％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例７）
２２２．５５質量部の水に５．２５質量部のＰＥＧ（マクロゴール２００００（平均分子量２００００〜２５０００）；日油社）及び２７２．２質量部の４．５％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例８）
３３３．９４質量部の水に１０．５質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）及び１５５．５６質量部の４．５％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例９）
５９．０質量部の水に３．５質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）及び４３７．５質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例１０）
１５６．３８質量部の水に４．６２質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）、３３６．９質量部の３．２％ＢＴ溶液及び２．１質量部のＳｐａｎ８０を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例１１）
１５６．３８質量部の水に４．６２質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）、３３６．９質量部の３．２％ＢＴ溶液及び２．１質量部のＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート ８０）を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例１２）
１１２．０質量部の水に５．０７５質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）、３８２．８質量部の３．２％ＢＴ溶液及び０．１７５質量部の流動パラフィンを加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例１３）
５４４．４質量部の４．５％ＢＴ溶液に１０．５質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）を加えてホモジナイザーで撹拌し、３．５質量部のＳｐａｎ２０と５３１．１５質量部の水を加えた後に４５０．４５質量部のエタノールを加えて再びホモジナイザーで撹拌し、コーティング剤（以下、「実施例１３コーティング剤」）を得た。

その後、２０ｇのモンテルカストナトリウム錠（シングレア（登録商標）錠１０ｍｇ；萬有製薬）と２３０ｇのプラセボ錠（嵩増し用）をそれぞれコーティングパン（ＤＲＣ−２００；パウレック社）に仕込み、フィルムの厚みが６０〜８０μｍになるまで実施例１３コーティング剤でモンテルカストナトリウム錠を被覆した。こうして得られた被覆モンテルカストナトリウム錠を４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存し、保存前後における吸湿増加量を測定した。

また、実施例１３コーティング剤をポリプロピレンバランストレイの裏面にスプレー噴霧し、直ちにドライヤーの温風で乾燥させた。これらの操作を数回繰り返した後、５０℃のオーブンにバランストレイごと静置して一晩乾燥し、バランストレイからフィルムを剥離してその水蒸気透過度を測定した。

（実施例１４）
１２７．４質量部の４．５％ＢＴ溶液に２．４６質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）を加えて撹拌し、０．８１質量部のＳｐａｎ２０及び９８．８４質量部の水を加え、引き続き２２５．５５質量部のエタノールを加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例１５）
７６．２３質量部の４．５％ＢＴ溶液に１．４７質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）を加えて撹拌し、２．１０質量部のＳｐａｎ２０及び１２０．２質量部の水を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例１６）
１．１２質量部のＢＴ、０．４７質量部のＰＥＧ６０００、０．１６質量部のＳｐａｎ２０及び２８．２質量部の水を高速撹拌機（フィルミックス４０−４０型；プライミクス社）（以下、「フィルミックス」）に入れて５分間混合撹拌し、引き続き２０．０質量部の水を加えスターラーで撹拌したものを濾紙で吸引濾過して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例１７）
２２．４質量部の５．０％ＢＴ溶液及び０．４７質量部のＰＥＧ６０００を５分間、フィルミックスを用いて混合撹拌し、０．１６質量部のＳｐａｎ２０を加え、さらに５分間混合撹拌し、２６．９７質量部の水を加えスターラーで撹拌したものを濾紙で吸引濾過して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。なお、５．０％ＢＴ溶液としては、１．２５質量部のＢＴと２３．７５質量部の水をフィルミックスで撹拌したものを用いた。

（オルメサルタンメドキソミルのコーティング用核錠剤の製造）
市販錠は平形状の裸錠であり、フィルムコーティングには不向きであるため、粉砕してＲ錠に再打錠した。市販のオルメサルタンメドキソミル含有錠剤（オルメテック錠（登録商標）２０ｍｇ；第一三共社）を乳鉢で粉砕し、得られた粉砕物をロータリー打錠機で再度打錠してオルメサルタンメドキソミル核錠剤を得た（直径７ｍｍ、１０Ｒ）。

（実施例１８）
上記の製法で得たオルメサルタンメドキソミル核錠剤をコーティングパン（ＤＲＣ−２００；パウレック社）に仕込み、フィルムの厚みが６０〜８０μｍになるまで実施例１のコーティン剤をオルメサルタンメドキソミル核錠剤に被覆した。こうして得られた被覆オルメサルタンメドキソミル錠及び市販のメトホルミン塩酸塩含有錠剤（グリコラン錠２５０ｍｇ（登録商標）；日本新薬社）をそれぞれ同一ガラス瓶に入れてプラスチックキャップをし、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存し、保存中にオルメサルタンメドキソミルから分解遊離するジアセチルによるメトホルミン塩酸塩含有錠剤の着色変化を色差計で評価した。

（比較例１）
３２３．６５質量部の水に１２．２５質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）及び１６４．１質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（比較例２）
６．０５質量部の水に１．７５質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）及び４９２．２質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤から、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（比較例３）
１１１．９５質量部の水に５．２５質量部のポリエチレンオキサイド（ＰｏｌｙＯＸ８０；ダウコーニング社；以下、「ＰＥＯ」）及び３８２．８質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（比較例４）
特許文献４の実施例２に記載されたガスバリアコーティング剤を調製した。１５６．３８質量部の水に４．６２質量部のポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ０５；日本合成化学社；以下、「ＰＶＡ」）、３３６．９質量部の３．２％ＢＴ溶液及び２．１質量部のＳｐａｎ２０（ソルビタンモノラウレート）を加え、ホモジナイザーで撹拌してコーティング剤を得た（以下、「比較例４コーティング剤」）。

２５ｇのバルプロ酸ナトリウム錠（デパケン錠（登録商標）２００ｍｇ；協和発酵キリン社）及び２２５ｇのプラセボ錠（嵩増し用）をコーティングパン（ＤＲＣ−２００；パウレック社）に仕込み、フィルムの厚みが５０〜６０μｍになるまで比較例４コーティング剤でバルプロ酸ナトリウム錠を被覆した。こうして得られた被覆バルプロ酸ナトリウム錠を４０℃、相対湿度７５％の条件下で１２日間保存し、保存前後における外観の変化と溶出プロファイルを調べた。また、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（比較例５）
２０ｇのモンテルカストナトリウム錠（シングレア錠（登録商標）１０ｍｇ；萬有製薬）及び２３０ｇのプラセボ錠（嵩増し用）をコーティングパン（ＤＲＣ−２００；パウレック社）に仕込み、フィルムの厚みが５０〜６０μｍになるまで比較例４コーティング剤をモンテルカストナトリウム錠に被覆した。こうして得られた被覆モンテルカストナトリウム錠を４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存し、保存前後における溶出プロファイルを調べた。

（比較例６）
３３．８１質量部の水に１．３７質量部のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００；日油社）及び１００．０質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（比較例７）
６５．３４質量部の４．５％ＢＴ溶液に１．２６質量部のＰＥＧ（マクロゴール６０００；日油社）を加えて撹拌し、２．８０質量部のＳｐａｎ２０及び、１３０．６質量部の水を加え、ホモジナイザーで撹拌して得られたコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法でフィルムを形成し、その水蒸気透過度を測定した。

（比較例８）
特許文献６の実施例２に記載されたガスバリアコーティング剤を調製した。１５．０質量部のデキストロース（日本薬局方ブドウ糖ＮＧ−ＴＤＡ；サンエイ糖化社）、３５質量部のカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｔ．Ｐ．Ｔ−ＪＰ ５０：五徳薬品社）を１２００質量部の水に加えて撹拌溶解させ、コーティング剤を得た（以下「比較例８コーティング剤」）。

オルメサルタンメドキソミル核錠剤（直径７ｍｍ、１０Ｒ）をコーティングパン（ＤＲＣ−２００；パウレック社）に仕込み、フィルムの厚みが６０〜８０μｍになるまで比較例８コーティン剤でオルメサルタンメドキソミル核錠剤を被覆した。こうして得られた被覆オルメサルタンメドキソミル錠及び市販のメトホルミン塩酸塩含有錠剤（グリコラン錠（登録商標）２５０ｍｇ；日本新薬社）を同一ガラス瓶に入れてプラスチックキャップをして４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存し、保存中にオルメサルタンメドキソミルから分解遊離するジアセチルによるメトホルミン塩酸塩含有錠剤の着色変化を色差計で評価した。

（参考例１）
市販のバルプロ酸ナトリウム錠（デパケン錠（登録商標）２００ｍｇ；協和発酵キリン社）について、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１２日間保存した後の外観観察し、さらに、その保存前後の溶出プロファイルをそれぞれ確認した。

（参考例２）
市販のモンテルカストナトリウム錠（シングレア錠（登録商標）１０ｍｇ；萬有製薬）について、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存する前後の溶出プロファイルを確認した。

（参考例３）
市販のモンテルカストナトリウム錠（シングレア錠（登録商標）１０ｍｇ；萬有製薬）について、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存する前後の吸湿増加量を算出した。

（参考例４）
市販のオルメサルタンメドキソミル含有錠（オルメテック錠２０ｍｇ：第一三共社）と市販のメトホルミン塩酸塩含有錠剤（グリコラン錠（登録商標）２５０ｍｇ：日本新薬）を同一ガラス瓶に入れてプラスチックキャップをし、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存し、保存中にオルメサルタンメドキソミルから分解遊離するジアセチルによるメトホルミン塩酸塩含有錠剤の着色変化を色差計で評価した。

表１は、実施例３コーティング剤及び実施例４コーティング剤のヘーズ値を示している。

表２は、実施例１及び３〜１２並びに比較例１〜４で調製した各コーティング剤に含まれるＰＥＧの質量比、ＢＴの質量比、第３成分の質量比及び調製に用いたＢＴ溶液の濃度と、実施例１及び３〜１２並びに比較例１〜４で測定した各フィルムの水蒸気透過度とを示している。

これらの結果より、ＰＥＧと膨潤性粘土との質量比が２：８〜６：４の範囲にあれば、水蒸気透過度は１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満であることが明らかとなり、各実施例のコーティング剤を用いて形成されたフィルムは、ＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性を有することが判明した。このことは、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤を用いて医薬固形製剤の表面に薄いフィルムの層を形成し、医薬固形製剤を被覆すれば、医薬固形製剤自体にＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性を付与できることを意味している。

実施例４で形成したフィルムの酸素透過係数は、１．４×１０^−５ｃｍ^３・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍであり、１．０×１０^−４ｃｍ^３・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満であった。この結果より、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤により形成したフィルムは、水蒸気に対してのみならず、酸素に対してもＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性を有することが明らかとなった。

表３は、実施例１の錠剤、比較例４の錠剤及び市販のバルプロ酸ナトリウム錠の外観観察の結果を示している。

この結果より、市販のバルプロ酸ナトリウム錠については、保存期間が１日経過した時点で外観の変化（潮解）が観察されるのに対し、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤を被覆し、医薬固形製剤の表面に薄いフィルムの層を形成させたバルプロ酸ナトリウム錠（実施例１の錠剤）及び比較例４の錠剤については、１２日間保存後も外観変化は観察されなかった。このことより、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤を用いて医薬固形製剤の表面に薄いフィルムの層が形成されるように医薬固形製剤を被覆すれば、特許文献４記載のガスバリアコーティング剤を被覆した固形製剤と同等のガスバリア性を有することが明らかとなった。

次に、ガスバリアフィルムコーティング被覆による溶出プロファイルへの影響について調べた。実施例１の錠剤及び比較例４の錠剤並びに市販のバルプロ酸ナトリウム錠の溶出プロファイルを図１に示す。

図１の結果より、比較例４の錠剤は４５分経過後であってもほとんど薬物が溶出しなかったが、実施例１の錠剤及び市販のバルプロ酸ナトリウム錠はほぼ１００％の溶出を示した。これらの結果から、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤を用いて医薬固形製剤の表面にフィルムの層を形成し、医薬固形製剤を被覆したとしても、医薬固形製剤自体の崩壊性には一切の悪影響を及ぼさないことが明らかとなった。なお、保存後の市販のバルプロ酸ナトリウム錠に関しては、保存中にバルプロ酸ナトリウムが潮解してしまったため、その溶出試験が実施できなかった。

以上の結果、比較例４に代表される特許文献４に記載の錠剤は、ガスバリア性はあるものの実施例１に示される本発明の錠剤に比べて著しく溶出遅延が認められたため、本発明の錠剤の方が特許文献４に記載の錠剤よりも医薬品として優れていることが明らかとなった。

実施例２の錠剤及び比較例５の錠剤並びに市販のモンテルカストナトリウム錠の溶出プロファイルを図２（図２−１、図２−２、図２−３及び図２−４）に示す。

図２の結果より、市販のモンテルカストナトリウム錠は保存により吸湿し、著しく溶出プロファイルが遅延することが確認された（図２−４）。一方、実施例２及び比較例５の錠剤は保存による溶出遅延は確認されなかった（図２−２及び図２−３）。また、実施例２の錠剤は、試験開始約１５分後に薬物が溶出を開始するのに対し、比較例５の錠剤は試験開始約３０分後に溶出を開始した（図２−２及び図２−３）。これらのことは、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤を用いて医薬固形製剤の表面にフィルム層を形成し、医薬固形製剤を被覆した医薬固形製剤は、フィルム自体が崩壊性を有しているため、薬物が速やかに溶出する性質が保持されていることを意味している。

以上の結果、比較例５に代表される特許文献４に記載の錠剤は、ガスバリア性はあるものの実施例２に示される本発明の錠剤に比べて著しく溶出遅延が認められたため、本発明の錠剤の方が特許文献４に記載の錠剤よりも医薬品として優れていることが明らかとなった。

（フィルムのＴＥＭ測定）
集束イオンビーム法を用い、実施例３及び実施例４でそれぞれ形成したフィルムの厚み方向の断面をＴＥＭで観察した。実施例３で形成したフィルムについての顕微鏡像を図３に、実施例４で形成したフィルムについての顕微鏡像を図４に示す。

図３及び図４の結果より、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤で形成されたフィルムは、膨潤性粘土が帯状積層構造体として均一に分散していることが明らかとなった。

表４は、コーティング剤の溶解溶媒としてエタノールを用いた実施例１３及び実施例１４のフィルムの水蒸気透過度を示し、表５は、実施例２及び実施例１３の被覆モンテルカストナトリウム含有錠剤を４０℃７５％ＲＨで保存した後の吸湿増加量を示している。

表４の結果より、エタノールを溶解溶媒として用いた実施例１３及び実施例１４のフィルムの水蒸気透過度は、１．０×１０^−４ｃｍ^３・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満であり、溶解溶媒が水である実施例１と同様にＰＴＰシートと同等の優れたガスバリア性を医薬固形製剤自体に付与可能であることが明らかとなった。特に、３０％エタノールを溶解溶媒として用いた実施例１３のフィルムでは、水蒸気透過度は８．６×１０^-６と非常に高いガスバリア性を示していた。また、表５の結果より、参考例である市販錠は吸湿増加量が３．９％であるのに対して、コーティング溶媒として水を用いた実施例２の被覆モンテルカストナトリウム含有錠剤は２．５％、実施例１３の被覆モンテルカストナトリウム含有錠剤は１．６％であり、本発明のコーティング剤が医薬用固形製剤に高いガスバリア性能を付与することが明らかとなった。

表６は、ＰＥＧ１０００を用いて調製したフィルム（実施例５）及びＰＥＧ４００を用いて調製したフィルム（比較例６）の水蒸気透過度を示している。

分子量分布が３８０〜４２０のＰＥＧを用いた比較例６のフィルムの水蒸気透過度は、１．０×１０^−４ｃｍ^３・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ以上であったが、分子量分布が９５０〜１０５０のＰＥＧを用いた実施例５のフィルムの水蒸気透過度は、１．０×１０^−４ｃｍ^３・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満であったため、医薬固形製剤にＰＴＰ包装シートと同等のガスバリア性能を保持させるには、ＰＥＧの分子量分布が９５０以上である必要があることが示唆された。

表７は、コーティング剤中の第３成分の質量比の異なるフィルムの水蒸気透過度を示している。

第３成分の質量比が３０％である実施例１５のフィルムの水蒸気透過度は、１．０×１０^−４ｃｍ^３・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満であったが、第３成分の質量比が４０％である比較例７のフィルムの水蒸気透過度は、１．０×１０^−４ｃｍ^３・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ以上であったため、医薬固形製剤にＰＴＰ包装シートと同等のガスバリア性能を保持させるには、コーティング剤中に添加する第３成分の質量比は３０％以下である必要があることが示唆された。

表８は、フィルミックスを用いて調製したコーティング剤を用いて形成させたフィルムの水蒸気透過度を示している。

フィルミックスを用いて調製した実施例１６及び実施例１７のフィルムの水蒸気透過度が１．０×１０^−４ｃｍ^３・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満であったことから、コーティング剤の調製に用いる撹拌分散装置はホモジナイザー（ポリトロン；キネマティカ社）に限らず、コーティング剤を濾紙で吸引ろ過できる程度に分散可能な装置であれば、組成分の添加形態が液状態又は粉末のような固体状態であっても、医薬固形製剤にＰＴＰ包装シートと同等のガスバリア性能を保持させることを可能にするコーティング剤を調製できることが明らかとなった。

表９は、実施例１８の被覆オルメサルタンメドキソミル錠と市販のメトホルミン塩酸塩含有錠剤のセット、比較例８のガスバリアコーティング剤と市販のメトホルミン塩酸塩含有錠剤のセット、又は、参考例４の市販のオルメサルタンメドキソミル含有錠と市販のメトホルミン塩酸塩含有錠剤のセットをそれぞれ同一瓶内に入れて、４０℃、７５％ＲＨで１週間保存し、保存前後のメトホルミン塩酸塩含有錠剤の着色変化について、色差計にて評価し、求めたΔＥを示している。

その結果、実施例１８の被覆オルメサルタンメドキソミル錠と同一瓶内で保存したメトホルミン塩酸塩錠剤のΔＥ値は、比較例８のガスバリアコーティング剤と同一瓶内で保存したメトホルミン塩酸塩錠剤と比較して明らかに小さい値を示した。このことより、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤を被覆したオルメサルタンメドキソミル錠剤は、保存中にオルメサルタンメドキソミルから分解遊離するジアセチルによるメトホルミン塩酸塩含有錠剤の着色変化を抑制することが明らかとなった。また、本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤によるガスバリア効果は、特許文献６で開示されているガスバリア技術よりも優れていることが示唆された。

本発明の医薬固形製剤用のコーティング剤は、医薬品分野において、医薬固形製剤を被覆するフィルムの層を形成するために好適に使用することができる。

Claims (8)

1. 平均分子量が９５０〜２５０００のポリエチレングリコールと、膨潤性粘土とを含み、
   前記ポリエチレングリコールと前記膨潤性粘土との質量比が２：８〜６：４である、医薬固形製剤用のコーティング剤。
2. 前記膨潤性粘土は、ベントナイト又はケイ酸マグネシウムアルミニウムである、請求項１記載のコーティング剤。
3. 糖アルコール誘導体型界面活性剤を０．５〜３０％含有する、請求項１又は２記載のコーティング剤。
4. 前記糖アルコール誘導体型界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステルである、請求項３記載のコーティング剤。
5. 請求項１〜４のいずれか一項記載のコーティング剤から形成され、
   室温４０℃、相対湿度７５％の条件下における水蒸気透過度が、１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満である、医薬用フィルム製剤。
6. 請求項１〜４のいずれか一項記載のコーティング剤で被覆され、
   室温４０℃、相対湿度７５％の条件下における水蒸気透過度が、１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満である、被覆医薬固形製剤。
7. 平均分子量が９５０〜２５０００のポリエチレングリコールと、膨潤性粘土とを含み、
   前記ポリエチレングリコールと前記膨潤性粘土との質量比が２：８〜６：４であり、
   室温４０℃、相対湿度７５％の条件下における水蒸気透過度が１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満である、医薬用フィルム製剤。
8. 平均分子量が９５０〜２５０００のポリエチレングリコールと、膨潤性粘土とを含み、
   前記ポリエチレングリコールと前記膨潤性粘土との質量比が２：８〜６：４であり、
   室温４０℃、相対湿度７５％の条件下における水蒸気透過度が１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ未満である、被覆層、
   を有する被覆医薬固形製剤。