ES2248291T3 - Agente de recubrimiento y aglutinante para formulaciones de medicamento con estabilidad al almcenamiento mejorada. - Google Patents

Agente de recubrimiento y aglutinante para formulaciones de medicamento con estabilidad al almcenamiento mejorada.

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ES2248291T3 ES01913827T ES01913827T ES2248291T3 ES 2248291 T3 ES2248291 T3 ES 2248291T3 ES 01913827 T ES01913827 T ES 01913827T ES 01913827 T ES01913827 T ES 01913827T ES 2248291 T3 ES2248291 T3 ES 2248291T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un agente de recubrimiento y aglutinante para formas farmacéuticas para vía oral o dérmica compuestas esencialmente por (a) un copolímero, compuesto por ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y otros monómeros de (met)acrilato que presentan grupos amonio terciarios funcionales, en el que el copolímero se presenta en forma de polvo con un tamaño de partícula medio de 1 a 40 µm. (b) de 3 a 15% en peso, referido a (a), de un emulsionante con un índice de HLB de al menos 14. (c) de 5 a 50% en peso, referido a (a), de un ácido monocarboxílico C12 a C18 o de un compuesto hidroxílico de C12 a C18 en el que los componentes (a), (b) y (c) se combinan o mezclan unos con otros con o sin adición de agua y, dado el caso, con adición de un principio activo farmacéutico y otros aditivos habituales y el agente de recubrimiento y aglutinante se prepara mediante fusión, vertido, extendido, pulverización o granulación.

Description

Agente de recubrimiento y aglutinante para formulaciones de medicamento con estabilidad al almacenamiento mejorada.
La invención se refiere a un agente de recubrimiento y aglutinante para formulaciones de medicamento con mejor estabilidad al almacenamiento.
Estado de la técnica
El documento WO 00/05307 describe un procedimiento para la preparación de un agente de recubrimiento y aglutinante para formas farmacéuticas para vía oral o dérmica compuesto por (a) de 35 a 98% en peso de un copolímero, compuesto por ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y otros monómeros de (met)acrilato, que presentan los grupos amonio terciarios funcionales y (b) de 1 a 50% en peso de un plastificante así como de 1 a 15% en peso de un emulsionante con un índice de LHB de al menos 14, en el que los componentes (a), (b) y (c) se combinan unos con otros con o sin adición de agua y dado el caso con adición de un principio activo farmacéutico y otros aditivos habituales y el agente de recubrimiento y aglutinante se prepara mediante fusión, vertido, extendido
o pulverización, aportando el copolímero (a) en forma de polvo con un tamaño de partícula medio de 1 a 40 \mum.
La formulación en la forma de polvo definida en combinación con plastificante y emulsionante hace posible transferir los copolímeros correspondientes sin la adición de ácidos a las soluciones y/o dispersiones acuosas estables. Se da en esto la ventaja de que se puede evitar un sabor propio amargo del agente de recubrimiento que tiene lugar en caso contrario. Además los agentes de recubrimiento y aglutinante apenas son solubles en agua, pero se disuelven rápidamente en jugo gástrico artificial. Estos son adecuados por tanto especialmente para formulaciones que se deshacen rápidamente en el jugo gástrico de modo que aíslan el sabor. No se da dato alguno sobre la permeabilidad al vapor de agua de los recubrimientos.
Objetivo y solución
Son muy estables en aire seco todo un conjunto de principios activos farmacéuticos, sin embargo son sensibles frente a la humedad y variaciones del pH condicionadas por la humedad en el intervalo de pH alcalino. No en todas partes las condiciones de almacenamiento son óptimas para formulaciones de medicamentos recubiertas o unidas, de modo que, por ejemplo, en las regiones tropicales se puede dar que tales formulaciones de medicamentos estén expuestas durante tiempo prolongado antes del consumo a humedades relativamente elevadas. Por tanto es generalmente importante que pueda penetrar la menor humedad posible por el recubrimiento del medicamento o aglutinante hasta el principio activo contenido. Por tanto se previó como objetivo proporcionar agentes de recubrimiento y aglutinantes para formas farmacéuticas para vía oral o dérmica que asegurasen un buen aislamiento frente a la penetración de humedades.
La invención parte esencialmente del documento WO 00/05307. Los agentes de recubrimiento y aglutinante ahí descritos deberían desarrollarse en especial de modo que se mejore la permeabilidad al vapor de agua, sin que se vean mermadas las propiedades restantes como la rápida descomposición en jugo gástrico artificial, buena procesabilidad.
El objetivo se consigue mediante un procedimiento para la preparación de un agente de recubrimiento y aglutinante para formas farmacéuticas para vía oral o dérmica compuestas esencialmente por:
(a) un copolímero, compuesto por ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y otros monómeros de (met)acrilato que presentan grupos amonio terciarios funcionales, en el que el copolímero está presente en forma de polvo con un tamaño de partícula medio de 1 a 40 \mum.
(b) de 3 a 15% en peso, referido a (a), de un emulsionante con un índice de HLB de al menos 14.
(c) de 5 a 50% en peso, referido a (a), de un ácido monocarboxílico de C_{12} a C_{18} o un compuesto hidroxílico de C_{12} a C_{18},
en el que los componentes (a), (b) y (c) se combinan o mezclan unos con otros con o sin adición de agua y dado el caso con adición de un principio activo farmacéutico y otros aditivos habituales y el agente de recubrimiento o aglutinante se prepara a partir de la mezcla mediante fusión, vertido, extendido, pulverización o granulación.
Mientras que el agente de recubrimiento y aglutinante presentan permeabilidades al vapor de agua según el documento WO 00/05307 medidas según la norma DIN 53122 en torno a 400 (g/m^{2}/d) o superior, los agentes de recubrimiento y aglutinantes de acuerdo con la invención se encuentran en cuanto a permeabilidades al vapor de agua en 350 (g/m^{2}/d) como máximo, preferiblemente 300 (g/m^{2}/d) como máximo, con especial preferencia 200 (g/m^{2}/d) como máximo. No era previsible que se pudiera conseguir este efecto mediante la combinación de los componentes (a), (b) a (c), sin que se vieran mermadas las propiedades ventajosas conocidas de agentes de recubrimientos y aglutinantes según el documento WO 00/05307. En especial el uso del componente (c) hace posible también una renuncia considerable o total a plastificantes habituales. Esto es una ventaja más ya que contribuye siempre a mantener bajo el número de componentes en las formulaciones de medicamentos.
Realización de la invención
Componente (a)
Los copolímeros (a) se componen esencialmente o completamente de ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y otros monómeros de (met)acrilato, que presentan grupos amonio terciarios funcionales.
Se indican en el documento US 4705695, columna 3, fila 64 hasta columna 4, fila 13 monómeros adecuados con grupos amonio terciarios funcionales. Son de mencionar especialmente el acrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de 2-dimetilaminopropilo, acrilato de dimetilaminobencilo, metacrilato de dimetilaminobencilo, acrilato de (3-dimetilamino-2,2-dimetil)propilo, metacrialto de dimetilamino-2,2-dimetil)propilo, acrilato de (3-dietilamino-2,2-dimetil)propilo y metacrilato de dietilamino-2,2-dimetil)propilo. Se prefiere especialmente el metacrilato de dimetilaminoetilo.
El contenido de monómeros con grupos amonio terciarios en copolímeros se puede encontrar de forma ventajosa entre 30 y 70% en peso, preferiblemente entre 40 y 60% en peso. Las proporciones de los ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico alcanza de 70 a 30% en peso. Son de mencionar el metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo.
Un copolímero de (met)acrilato comprendido en el componente (a) puede estar constituido con grupos amino terciarios, por ejemplo, de 20 a 30% en peso de metacrilato de metilo, de 20 a 30% en peso de metacrilato de butilo y de 60 a 40% en peso de metacrilato de dimetilaminoetilo. La proporción del componente (a) en la formulación alcanza preferiblemente de 50 a 90% en peso.
Los copolímeros (a) se obtienen de forma conocida mediante polimerización por radicales, en masa, en solución, en perlas o en emulsión. Se deben llevar al intervalo de tamaños de partículas de acuerdo con la invención antes del procesamiento mediante procesos de molienda, secado o pulverización adecuados. Equipos adecuados para la preparación del polvo son comunes para el especialista en la técnica, por ejemplo, molinos de chorro de aire, molinos de clavijas, molinos de abanico. Dado el caso se pueden introducir etapas de tamizado correspondientes. Un molino adecuado para cantidades grandes industriales es, por ejemplo, un desintegrador por chorro líquido en contracorriente (Multi, nº 4200), que opera a aproximadamente a 100 KPa (6 bar) de sobrepresión.
El tamaño de partícula medio del polvo se puede determinar como sigue: mediante tamizado con chorro de aire hasta fraccionamiento simple del producto molido en pocas fracciones. Este procedimiento es en este intervalo de medidas algo más inexacto que las alternativas. Sin embargo al menos 70, preferiblemente 90% de las partículas referidas a la masa (distribución de masa) deben encontrarse en el intervalo de tamaños de acuerdo con la invención de 1 a 40, preferiblemente de 10 a 30 \mum.
Un buen procedimiento de medida adecuado es la difracción láser para la determinación de la distribución de tamaños de partícula. Los equipos comerciales permiten la medida en aire (clasificador de partículas S3-01, compañía Malvern) o preferiblemente en medios líquidos (Galai CIS 1, compañía LOT). Es requisito indispensable para la medida en líquidos que el polímero no se disuelva en él o que las partículas no cambien a otra forma durante la medida. Un medio adecuado es, por ejemplo, una solución de polisorbato 90 acuosa fuertemente diluida (aproximadamente al 0,02%). El diámetro de partícula medio debe encontrarse en el intervalo entre 1 y 40, preferiblemente entre 5 y 35, especialmente entre 10 y 20 \mum.
Componente (b)
Los emulsionantes o agentes tensioactivos son sustancias con actividad de superficie límite con carácter liobipolar, es decir, en su molécula deben presentar centros no polares, lipófilos y polares, hidrófilos (P.H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, capítulo 6.2). Según cada constitución molecular se diferencia entre emulsionantes ionógenos y no ionógenos.
El índice de HLB es una medida introducida por Griffin en 1950 de la hidrofilia o lipofilia de agentes tensioactivos no iónicos. Este se puede determinar experimentalmente mediante el procedimiento de valoración con fenol según Marszall; véase "Parfümerie Kosmetik", tomo 60, 1979, páginas 444 a 448; otra referencia bibliográfica es Römpp, Chemie-Lexikon, 8ª edición 1983, página 1750. Véase además, por ejemplo, el documento US 4795643 (Seth)).
Sólo se puede determinar de forma exacta un índice de HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) en emulsionantes no iónicos. En emulsionantes aniónicos se puede determinar mediante cálculo este índice, encontrándose sin embargo prácticamente siempre por encima o muy por encima de 14.
Por emulsionantes (b) con un índice de HLB por encima de 14 se entienden emulsionantes hidrófilos, no iónicos de acuerdo con la invención con intervalo de HLB de al menos 14 así como igualmente emulsionantes hidrófilos, aniónicos y sus sales que presentan un índice de HLB calculado por encima de 14. Sin embargo pueden estar además igualmente contenidos emulsionantes con índices de HLB inferiores a 14 como, por ejemplo, monoestearato de glicerol, reemplazando los emulsionantes (b) con índices de HLB de al menos 14.
Son emulsionantes adecuados (b), por ejemplo, laurilsulfato de sodio y cetilestearilsulfato de sodio, estearato de sacarosa y polisorbato 80. Los emulsionantes (b) están contenidos en cantidades de 1 a 15, preferiblemente 5 a 10% en peso, referido al componente (a). Es posible naturalmente también el uso de mezclas de emulsionantes.
El aporte de los emulsionantes (b) a la formulación se puede emprender de forma conocida, directamente, en solución acuosa o tras pretratamiento térmico de la mezcla.
Los emulsionantes pueden influir según cada tipo (lipófilo o hidrófilo) y cantidad añadida en la funcionalidad de la mezcla polimérica.
Componente (c)
Componente (c): de 5 a 50, preferiblemente de 10 a 20% en peso (referido al componente (a)) de un ácido monocarboxílico C_{12} a C_{18} o un compuesto hidroxílico C_{12} a C_{18}. El componente (c) es decisivo para la permeabilidad al vapor de agua sorprendentemente baja de las formulaciones.
Se prefieren ácido monocarboxílico C_{12} a C_{18} no ramificado o uno de los compuestos hidroxílicos C_{12} a C_{18}. Pueden ser adecuados, dado el caso, también derivados ramificados de las sustancias mencionadas.
Son ácidos monocarboxílicos C_{12} a C_{18}, por ejemplo, especialmente el ácido láurico y el ácido mirístico. Se prefieren el ácido palmítico y ácido esteárico.
Compuesto hidroxílico C_{12} a C_{18}, especialmente alcanoles con un grupo hidroxílico terminal como, por ejemplo, alcohol láurico o alcohol estearílico.
Otros aditivos
A la formulación de acuerdo con la invención se han de incorporar por lo general aditivos habituales en el procesamiento para dar agentes de recubrimiento y aglutinante.
Las cantidades de uso y uso de aditivos habituales en recubrimientos o revestimientos de medicamentos son comunes para el especialista en la técnica. Los aditivos habituales pueden ser, por ejemplo, disgregantes, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, formadores de poros, promotores de la penetración, abrillantadores, aromas o agentes correctores del sabor. Estos sirven como coadyuvantes de procesamiento y deben asegurar un procedimiento de preparación más seguro y reproducible así como buena estabilidad a largo plazo o conseguir propiedades ventajosas adicionales en la forma farmacéutica. Estos se añaden a las preparaciones poliméricas antes del procesamiento y pueden influir en la permeabilidad de los recubrimientos, lo que dado el caso se puede usar como parámetro de control adicional.
\bullet Disgregantes
Los disgregantes poseen por lo general propiedades lipófilas y se añaden en general a las suspensiones para pulverización. Estos evitan una aglomeración de los núcleos durante la formación de película. Se prefieren talco, estearato de Mg o Ca, ácido silícico molido, caolín o emulsionantes no iónicos con un índice de HLB entre 3 y 8. Las cantidades de uso habituales de disgregante en los agentes de recubrimiento y aglutinantes de acuerdo con la invención se encuentran entre 0,5 y 100% en peso referido al copolímero (a).
En una forma de realización especialmente ventajosa se realiza la adición del disgregante como capa final no en forma de película. La aplicación se realiza como polvo (en forma concentrada, 90 a 100%) o a partir de suspensión acuosa con contenido en sólido de 5 a 30% mediante pulverización. La cantidad necesaria es inferior a la de incorporación en la capa polimérica y alcanza de 0,1 a 2% referido al peso de la forma farmacéutica.
\bullet Pigmentos
La adición se realiza sólo en forma del colorante soluble. Por lo general se dispersan pigmentos de aluminio o de hierro. El dióxido de titanio sirve como pigmento blanco. Cantidades de uso habituales para pigmentos en los agentes de recubrimiento y aglutinantes de acuerdo con la invención se encuentran entre 20 y 60% en peso, referido a la mezcla polimérica. Sin embargo debido al elevado poder de enlace del pigmento se pueden procesar también cantidades de hasta el 100% en peso.
En una forma de realización especialmente ventajosa se realiza el uso del pigmento como capa final no en forma de película. La aplicación se realiza como polvo (en forma concentrada, de 90 a 100%) o a partir de suspensión acuosa con contenido en sólido de 5 a 30% mediante pulverización. La cantidad necesaria es inferior a la de incorporación en la capa polimérica y alcanza de 0,1 a 2%, referido al peso de la forma farmacéutica.
Básicamente todas las sustancias usadas deber ser evidentemente toxicológicamente inofensivas y se han de usar en los medicamentos sin riesgo para los pacientes.
Otros aditivos pueden ser también los plastificantes. Las cantidades habituales se encuentran entre 0 y 50, preferiblemente entre 0 y 20, especialmente de 0 a 10% en peso. Sin embargo de forma especialmente preferida están contenidos como máximo del 5% en peso o nada de plastificante, ya que las formulaciones son frecuentemente ya suficientemente elásticas por la presencia del componente (c) y plastificante adicional puede llevar a pegajosidad indeseada.
Los plastificantes puede influir según cada tipo (lipófilo o hidrófilo) y cantidad añadida en la funcionalidad de la capa polimérica. Los plastificantes consiguen mediante interacción física con los polímeros una reducción de la temperatura de transición vítrea y promueven en función de la cantidad añadida la formación de película. Las sustancias adecuadas tienen por lo general un peso molecular entre 100 y 20.000 y contienen uno o varios grupos hidrófilos en la molécula, por ejemplo, grupos hidroxilo, éster o amino. Ejemplos de plastificantes adecuados son ésteres alquílicos del ácido cítrico, éster de glicerina, ésteres alquílicos del ácido ftálico, ésteres alquílicos del ácido sebácico, éster de sacarosa, éster de sorbitán, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y polietilenglicoles 200 a 12.000. Son plastificantes preferidos el citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo (ATEC) y sebacato de dibutilo (DBS). Además se han de mencionar por lo general ésteres líquidos a temperatura ambiente como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Se usan preferiblemente ésteres del ácido cítrico y del ácido sebácico.
La adición de plastificantes a la formulación se puede emprender de forma conocida, directamente, en solución acuosa o tras pretratamiento térmico de la mezcla. También se pueden usar mezclas de plastificantes.
El procedimiento de preparación
Los componentes (a), (b) y (c) se combinan unos con otros a temperatura ambiente o elevada con o sin adición de agua y dado el caso de un principio activo farmacéutico y de los otros aditivos habituales y el agente de recubrimiento y aglutinante se prepara mediante fusión, vertido, extendido o pulverización o granulación. A este respecto la formación de película del agente de recubrimiento y aglutinante es requisito indispensable para el efecto funcional en formas farmacéuticas.
La formación de película se realiza, independientemente del procedimiento de aplicación mediante incorporación de energía. Esto se puede realizar mediante convección (calor), radiación (infrarrojo o microondas) o conducción. Para la aplicación como agente de suspensión se evapora el agua usada, dado el caso se puede usar también un vacío para acelerar la evaporación.
La temperatura necesaria para la formación de película depende de la combinación de los componentes usados.
Uso de la formulación de acuerdo con la invención para la preparación de aglutinantes
El uso como aglutinante se realiza, por ejemplo, mediante pulverización de la suspensión polimérica acuosa sobre los núcleos exentos de principio activo (desiguales) con adición simultánea de principios activos en forma de polvo o sus mezclas. Una forma de realización adicional es la pulverización de la suspensión polimérica acuosa con los principios activos disueltos o suspendidos en ella.
Uso de la formulación de acuerdo con la invención para la preparación de agente de recubrimiento
Son portadores preformados para los recubrimientos cápsulas, comprimidos, granulados, pastillas o cristales de forma regular o irregular. El tamaño de los granulados, pastillas o cristales se encuentra entre 0,01 y 2,5 mm, que para los comprimidos está entre 2,5 y 30,0 mm. Las cápsulas se componen de gelatina, almidón o derivados de celulosa.
Los polvos y cristales contienen por lo general el 100% de la sustancia biológicamente activa. Los portadores preformados contienen de aproximadamente 0,1 hasta el 99% de la sustancia biológicamente activa y/o del principio activo farmacéutico, así como de 1 a 99,9% en peso de otros coadyuvantes farmacéuticos.
Son procedimientos de preparación habituales el prensado directo, prensado de granulados secos, húmedos o sinterizados, extrusión y a continuación redondeado, granulación por vía húmeda o seca o aglomeración directa (por ejemplo, sobre platos) o mediante aglutinado de polvos (powder layering) sobre esferas exentas de principio activo (desiguales) o partículas que contienen principio activo.
Además del principio activo pueden contener otros coadyuvantes farmacéuticos: aglutinante como celulosa y sus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), agentes humectantes, promotores de descomposición, lubricantes, agentes de extensión, (met)acrilatos, almidón y sus derivados, solubilizadores de azúcar u otros.
Es de especial importancia el tiempo de descomposición de los núcleos, que influyen en la liberación del principio activo. Hoy en día se persigue tiempos de descomposición cortos por debajo de 5, y/o por debajo de 10 minutos en el ensayo de descomposición según Ph. Eur. an. Por ello son problemáticos mayores tiempos de descomposición ya que recubrimientos adicionales retrasan más la liberación del principio activo y pueden comprometer el efecto terapéutico. Como valor límite hoy en día se prevé un tiempo de descomposición de 30 minutos. Se ensaya en agua y jugo gástrico artificial (HCl 0,1 N). Los núcleos usados son homogéneos o tienen una constitución de tipo capa. Si se insertan grabados en la superficie se deben cubrir estos con recubrimientos lo más posible pero se deben colmar poco. El grosor de capa usado de acuerdo con la invención del polvo polimérico varía fuertemente y depende del procedimiento de procesamiento o de la cantidad en aditivos. Se encuentra entre 1 y 100 \mum, preferiblemente entre 10 y 50 \mum. En los comprimidos habituales corresponde esto a una aplicación de polímero de 0,5 a 5% en peso.
Las micropartículas recubiertas según K. Lehmann y col., Drugs made in Germany 37, 2, 53 a 60 (1994) y T.E. Beckert y col., International Journal of Pharmaceutics 143, (1996), 13 a 23 se pueden prensar para dar comprimidos que se descomponen, sin influencia significativa en la función del polímero.
La función de la capa de polímero en película en la forma farmacéutica definitiva puede ser múltiple:
\bullet
Protección frente a influencias ambientales dañinas por humedad, gases, luz y similares.
\bullet
Aislamiento de olores o sabores.
\bullet
Caracterización por color.
\bullet
Estabilización mecánica.
\bullet
Aislamiento de sustancias internas inaceptables.
\bullet
Reducción de adherencia en las mucosas.
\bullet
Liberación de principio activo retardada en el tiempo.
\bullet
Liberación de principio activo controlada por pH
\bullet
Aislamiento de núcleos frente a otros recubrimientos.
Es ventajosa la baja viscosidad de la mezcla polimérica en dispersión acuosa también a elevadas proporciones de sólido de hasta el 30%, ya que los grabados sobre la superficie de comprimidos se reproducen detalladamente. Es especialmente ventajoso el buen efecto protector y aislante de la mezcla polimérica de acuerdo con la invención con baja influencia simultáneamente sobre la descomposición del comprimido. Ya a aplicaciones bajas de polímero del 1% en peso se consigue ya un aislamiento del sabor de más de 30 segundos. Recubrimientos más gruesos con un copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo en relación 25:25:50 (EUDRAGIT® EPO) mejoran el enmascaramiento de sabor, sin alargar sin embargo el tiempo de descomposición en HCl 0,1 N. Igualmente es ventajoso el enmascaramiento formal de núcleos coloreados mediante recubrimientos con elevada proporción de pigmento. Una forma de realización especial es la inclusión de un segundo principio activo en el recubrimiento sobre un núcleo que contiene principio activo.
Aplicación sobre la formulación de acuerdo con la invención para la preparación sobre portador
La formulación de acuerdo con la invención se puede usar en forma de polvo, como fundido o en suspensión acuosa mediante granulación, vertido, extendido o mediante aplicación por pulverización. El agua sirve a este respecto principalmente como vehículo, para aplicar envolturas finas de forma uniforme sobre los núcleos esféricos, por ejemplo, mediante pulverización. Para revestimientos se usan además procedimientos de estucado. El procedimiento usado depende principalmente del portador seleccionado. Se aplican polvos secos mediante extendido o espolvoreado, dado el caso, también con uso de fuerza electrostática. La formación de película se puede realizar mediante acción de calor. Para la realización es decisivo a este respecto que se generen capas cerradas, uniformes.
Para los procedimientos de aplicación según el estado de la técnica véase, por ejemplo, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, capítulo 7, páginas 165 a 196.
Para la aplicación se enumeran propiedades relevantes, ensayos requeridos y especificaciones en bibliografía de medicina.
Se pueden obtener detalles de tratados comunes, por ejemplo:
\bullet
Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutische Technologie, editorial Chemie Weinheim - Beerfield Beach / Florida - Basilea.
\bullet
Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, editorial Georg Thieme Stuttgart (1991), especialmente el capítulo 15 y 16, páginas 626 a 642.
\bullet
Gennaro, A.R. (editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsilvania (1985), capítulo 88, páginas 1567 a 1573.
\bullet
List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
Sustancias biológicamente activas
Los fármacos usados en el sentido de la invención se han de determinar de modo que sean de uso por o en el cuerpo humano o animal, para
1. curar, aliviar, prevenir o reconocer enfermedades, aflicciones, daños corporales o afecciones de enfermedad
2. poder reconocer la naturaleza, el estado o las funciones del cuerpo o estados anímicos
3. reemplazar principios activos o líquidos corporales producidos por el cuerpo humano o animal
4. contrarrestar, eliminar o hacer inofensivos agentes patógenos, parásitos o sustancias extrañas para el cuerpo o
5. influir en la naturaleza, el estado o las funciones del cuerpo o estados anímicos.
Los fármacos usuales se obtienen de documentos de consulta como, por ejemplo, Roten Liste o el Merck Index.
La formulación de acuerdo con la invención es adecuada para la administración fundamentalmente de principios activos farmacéuticos discrecionales que preferiblemente se pueden administrar en forma aislada o protegida como antidepresivos, bloqueadores de receptores beta, antidiabéticos, analgésicos, antiflogísticos, antirreumáticos, antihipotónicos, antihipertónicos, psicofármacos, tranquilizantes, antieméticos, relajantes musculares, glucocorticoides, agentes para el tratamiento de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn mórbida, antialérgicos, antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos, antitusivos, agentes para arterioesclerosis, diuréticos, enzimas, inhibidores de enzima, agente para la gota, hormonas y sus inhibidores, glicósidos cardiacos, inmunoterapéuticos y citoquinas, laxantes, reductores de lípidos, agentes terapéuticos gastrointestinales, agente para la migraña, preparados de sustancias minerales, otológicos, agentes contra el Parkinson, agentes terapéuticos para la glándula tiroides, espasmolíticos, inhibidores de agregación de los trombocitos, vitaminas, citostáticos e inhibidores de la metástasis, fitofármacos, quimioterapéuticos y aminoácidos.
Ejemplos de principios activos adecuados son la acarbosa, antirreumáticos no esteroideos, glicósidos cardiacos, ácido acetilsalicílico, virustáticos, aclarubicina, aciclovir, cisplatina, actinomicina, simpatomiméticos alfa y beta (alopurinol, alosetrona, alprostadilo, prostaglandina, amantadita, ambroxol, amlodipina, metotrexato, ácido S-aminosalicílico, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, anastrozol, atenolol, atorvastatina, azatioprina, balsalazida, beclometasona, betahistina, bezafibrato, bicalutamida, diazepam y derivados de diazepam, budesonida, bufexamac, buprenorfina, metadona, sales de calcio, sales de potasio, sales de magnesio, candesartano, carbamazepina, captoprilo, cefalosporina, celetoxib, cetirizina, ácido quenodeoxicólico, ácido ursodeoxicólico, teofilina y derivados de teofilina, tripsina, cimetidina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol, clonidina, cotrimoxazol, codeína, cafeína, vitamina D y derivados de la vitamina D, colestiramina, ácido cromoglicínico, cumarina y derivados de cumarina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproterona, citarabina, dapiprazol, desogestrel, desonida, dihidralazina, diltiazem, alcaloides del espolón del centeno, dimenhidrinato, dimetilsulfóxido, dimeticona, dipiridarnoi, domperidona y derivados de domperidano, donepzilo, dopamina, doxazosina, doxorubicina, doxilamina, dapiprazol, benzodiazepina, diclofenac, antibióticos de glicósido, desipramina, econazol, inhibidores ACE, enalaprilo, efedrina, epinefrina, epoetina y derivados de epoetina, morfinano, antagonistas de calcio, irinotecano, modafinilo, orlistato, antibióticos peptídicos, fenitoína, riluzol, risedronato, sildenafilo, topiramato, antibióticos de macrolida, esomeprazol, estrógeno y derivados de estrógeno, gestágeno y derivados de gestágeno, testosterona y derivados de testosterona, andrógeno y derivados de andrógeno, etenzamida, etofenamato, etofibrato, fenofibrato, etofilina, etopósido, famciclovir, famotidina, felodipina, fenofibrato, fentanilo, fenticonazol, inhibidores de girasa, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida, fluvastatina, folitropina, formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusidínico, galantamina, galopamilo, ganciclovir, gemfibrozil, gentamicina, ginkgo, hierba de algarroba, glibenclamid, derivados de urea como antidiabéticos por vía oral, glucagón, glucosamida y derivados de glucosamida, glutationa, glicerol y derivados de glicerol, hormonas del hipotálamo, goserelina, inhibidores de girasa, guanetidina, halofantrina, haloperidol, heparina y derivados de heparina, ácido hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidrocalorotiazida, salicilatos, hidroxizina, idarubicina, ifosfamida, imipramina, indometacina, indoramina, insulina, interferona, yodo y derivados de yodo, isoconazol, isoprenalina, glucitol y derivados de glucitol, itraconazol, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa, levometadona, hormonas de la glándula tiroides, ácido lipónico y derivados del ácido lipónico, lisinoprilo, lisurida, lofepramina, lomustina, loperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenámico, mefloquina, meloxicam, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metotrexato, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, miconazol, minociclina, minoxidilo, misoprostol, mitomicina, mizolastina, moexiprilo, morfina, y derivados de morfina; onagra, nalbufina, naloxón, tilidina, naproxén, narcotina, natamicina, neostigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflumínico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina, adrenalina y derivados de adrenalina, norfloxacina, novaminsulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, olanzapina, olsalazina, omeprazol, omocanazol, ondasetrón, orlistato, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol, oximetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroxetina, penciclovir, penicilina para vía oral, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, perfenazina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, derivados del ácido barbitúrico, fenilbutazona, fenitoína, pimozida, pindolol, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedilo, piroxicam, pramipexol, pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina, propranolol, propifenazona, prostaglandina, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinaprilo, quinaprilato, ramiprilo, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina, rifampicina, risperidona, ritonavir, ropinirol, rosiglitazona, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rutosida y derivados de rutosida, sabadilla, salbutamol, salmeterol, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertraliona, silicatos, simvastatina, sitosterina, sotalol, ácido espaglúminico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espiraprilo, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanilo, sulbactam, sulfonamida, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, taliolol, tamoxifeno, taurolidina, tazaroteno, tegaserod, temazepam, tenipósido, tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, terlipresina, tertatolol, tetraciclina, tetrizolina, teobromina, teofilina, butizina, tiamazol, fenotiazina, tiotepa, tiagabina, tiaprida, derivados del ácido propiónico, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tioxolona, tiropramida, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, topotecano, torasemida, antiestrógeno, tramadol, tramazolina, trandolaprilo, tranilcipromina, trapidilo, trazodona, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetoprim, trimipramina, tripelennamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, troxerutina, tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidilo, ácido ursodeoxicólico, ácido quenodeoxicólico, valaciclovir, valdecoxib, ácido valproico, vancomicina, cloruro de vecuronio, venlafaxina, verapamilo, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidilo, warfarina, xantinolnicotinato, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zanamivir, zidovudina, zolmitriptano, zolpidem, zoplicona, zotepina y similares.
Los principios activos se pueden usar en caso deseado también en forma de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables, y en caso de principios activos quirales se pueden usar tanto isómeros ópticamente activos como también racematos o mezclas de diastereoisómeros. En caso deseado las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener también dos o más principios activos farmacéuticos.
Ejemplos de principios activos especialmente preferidos son el ácido acetilsalicílico, carbenoxolona, cefalotina, epinefrina, imipramina, yoduro de potasio, cetoprofeno, levodopa, nitrazepam, nitroprusida, clorhidrato de oxitetraciclina, prometazina, omeprazol y otros derivados de benzimidazol y estreptomicina.
Formas de aplicación
Fundamentalmente los fármacos descritos se pueden usar directamente mediante aplicación por vía oral. Los granulados, pastillas o partículas preparados de acuerdo con la invención se pueden rellenar en cápsulas de gelatina, bolsas (sachets) o en recipientes de dosis múltiple adecuados con dispositivo de dosificación. La toma se realiza en forma sólida o suspendida en líquidos. Mediante prensado se obtiene a partir de comprimidos, dado el caso tras mezcla de otros coadyuvantes, que se descomponen tras la toma y que liberan subunidades recubiertas en la mayoría de los casos. Se puede plantear igualmente la inclusión de aglomerados en polietilenglicol o lípidos para la preparación de supositorios o formas farmacéuticas para vía vaginal. Los comprimidos recubiertos se envasan en ampollas o recipientes de dosis múltiple y se extraen por el paciente directamente antes de la toma.
Las clases de principios activos y sustancias que frecuentemente pueden provocar sabor amargo y que se pueden formular de forma ventajosa con el agente de recubrimiento y aglutinante de acuerdo con la invención son, por ejemplo:
Analgésicos y antirreumáticos:
Paracetamol, diclofenac, aceclofenac, ibuprofeno, cetoprofeno, flubiprofeno, levacetilmetadol, oxicodón.
Psicofármacos:
Prometazina, donepezilo, modafinilo, nefazodona, reboxetina, sertindol, sertralina.
Antibióticos:
Eritromicina, roxitromicina, claritromicina, grepafloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, nevirapina.
Bloqueadores beta:
Propanolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol.
Antidiabéticos:
Metformina, mitglitol, repaglinida.
Antihistamínicos H1:
Difenilhidramina, fexofenadina, mizolastina.
Antihistamínicos H2:
Cimetidina, nizatidina, ticlopidina, cetridina, ranitidina,
Vitaminas: tiaminanitrato; Otros: sulfato de quinidina, clorhidrato de amiloprilosa, clorhidrato de pseudoefedrina, sildenafilo, topiramato, granisetrona, rebamipida, clorhidrato de quinina.
Ejemplos
Ejemplos 1 a 14
Dispersión y/o solución de un copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo en relación 25:25:50 con un tamaño de partícula medio de 15 \mum (EUDRAGIT® EPO).
Modo de preparación
En un recipiente se añade agua completamente desmineralizada a continuación se añaden los componentes (a), (b) y (c) según la reivindicación 1 con agitación mediante agitador de aletas con aproximadamente 400 revoluciones/minuto. Se sigue toda la preparación con el microscopio de polarización a 400 aumentos.
La dispersión y/o solución tiene un contenido en sustancia seca del 15% y es de baja viscosidad.
Ejemplo 15
Se usa un copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo en relación 25:25:50 (EUDRAGIT® E100) disuelto en isopropanol/acetona (6:4). El contenido en copolímero es del 12,5% en peso.
Los ensayos indicados a continuación en la tabla 1 están calculados para tamaños de preparación de 100 g, en los que las adiciones se refieren a cantidades de copolímero.
Abreviaturas
ref. a = referido a
TA = temperatura ambiente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
1
2
Permeabilidades al vapor de agua, propiedades de la película
A partir de las dispersiones preparadas se genera mediante una rasqueta de 250 \mum sobre películas de papel parafinado para condensadores y se deja secar a TA durante la noche. Se estudian ahora las películas secas con un grosor de capa de 30 a 35 \mum (papel parafinado para condensadores con calculado) en cuanto a permeabilidad al vapor de agua según la norma DIN 53122 a 23ºC, humedad relativa del 85%. En cada dispersión se llevan a cabo 6 ensayos en paralelo.
Descripción del ensayo
Se pesan en una caja de pruebas de vidrio pulido plano (diámetro interior 2 cm) 3 g de gel de sílice, de grano 1 a 3 mm/compañía Merck, con indicador de humedad y se secaron a 110ºC durante 3 horas. Las secciones pulidas de la caja de pruebas se engrasaron con pasta de silicona de modo que tras disposición de la película se asegura un cierre hermético. Se dispone la película seleccionada y se cubre con un anillo de cristal engrasado con silicona igualmente pulido plano. Mediante esta superficie de la película generada de 3,14 cm^{2} se determina ahora por gravimetría la permeabilidad al vapor de agua (WDD) a 23ºC y humedad relativa del 85% durante un periodo de tiempo de 16 y 24 horas.
WDD (g/m^{2/}d) = 24/t \ x \ \Delta \ m/A \ x \ 24
t = duración del ensayo en horas entre la pesadas en las que se determina la diferencia de peso \Deltam, es decir 18 - 6 =
16 ó 24 - 2 = 22.
\Deltam = cantidad de agua que difunde a través de la lámina en g después de 16 horas y 22 horas, como valor de referencia es válido el peso obtenido después de 2 horas de la caja de pruebas + película.
A = superficie de prueba de la película en cm^{2} = 3,14 cm^{2}.
Se calcula el valor medio a partir de los resultados (16 y 22 horas) de al menos 5 cajas de prueba.
Recubrimientos de dispersiones de ejemplos anteriores
Se llevaron a cabo los ensayos de pulverización en recipiente de grageas Erweka con comprimidos de placebo de tamaños de 2,5 a 3 kg, parcialmente reemplazados por comprimidos de sulfato de quinidina o comprimidos de gel de sílice. La aplicación de polímero es de 2 a 4 mg/cm^{2}. Se homogeniza disgregante en su mayor parte en la dispersión mediante un Ultra-Turrax aproximadamente durante 15 minutos y a continuación se pulveriza con una pistola de pulverización de dos canales Walter NBA de boquilla 1,2 mm, presión de pulverización de 0,8 a 1 bar sobre los comprimidos en rotación. La temperatura del material puede alcanzar entre 27 y 34ºC, mientras que la velocidad de pulverización alcanza 2,2 a 3 g/min/kg. A continuación se seca en estufa de secado de aire en circulación a 40ºC durante 4 horas.
TABLA 2
Ejemplo Experimento Disgregante Mg Copo/cm^{2} Tiempo de Aislamiento
nº según fórmula nº (% de copo b.a.) descomposición del sabor
MS H_{2}O
16º 4º 42 2 2,1 5,3 > 8
pigmentos minutos
17º 4º 50 talco 2 1,3 3,6 n.d
4 1,7 7,3 n.d
18º 14º 35 2 1,7 17,2 n.d
estearato
de Mg 4 2 21,5 n.d
19º 8º 15 2 1,2 2,2 > 6
estearato minutos
de Mg
15
Pigmentos
TABLA 2 (continuación)
Ejemplo Experimento Disgregante Mg Copo/cm^{2} Tiempo de Aislamiento
nº según fórmula nº (% de copo b.a.) descomposición del sabor
20º 15º 50 Talco 2 1,1 > 60 n.d
4 1,7 > 60 n.d
21º 4º 35 2 1,7 3,9 n.d
Estearato
de Mg 4 1,97 6,4 n.d
Copo = copolímero
Se determinó el tiempo de descomposición de acuerdo con el procedimiento de la Farmacopea Europea.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Captación de agua por parte de comprimidos de gel de sílice en armario climatizado a 40ºC y humedad relativa del 75% con 4 mg de copolímero/cm^{2}
Fórmula Captación de agua [%]
Tras 1 h Tras 2 h Tras 4 h Tras 6 h Tras 10 h Tras 24 h
Según ejemplo 20 0,48 1,07 2,16 3,04 4,80 9,06
Según ejemplo 18 0,67 1,62 2,71 3,79 5,93 11,19
Según ejemplo 21 0,34 0,69 1,36 1,92 3,11 6,55
Valor de comparación HPMC 2,68 5,31 9,46 12,30 14,80 15,10
Valor de comparación: 7,71 11,94 14,61 15,10 15,16 15,64
comprimidos de gel de
sílice (sin recubrimiento)
La captación de agua se determinó por gravimetría.

Claims (9)

1. Procedimiento para la preparación de un agente de recubrimiento y aglutinante para formas farmacéuticas para vía oral o dérmica compuestas esencialmente por
(a) un copolímero, compuesto por ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y otros monómeros de (met)acrilato que presentan grupos amonio terciarios funcionales, en el que el copolímero se presenta en forma de polvo con un tamaño de partícula medio de 1 a 40 \mum.
(b) de 3 a 15% en peso, referido a (a), de un emulsionante con un índice de HLB de al menos 14.
(c) de 5 a 50% en peso, referido a (a), de un ácido monocarboxílico C_{12} a C_{18} o de un compuesto hidroxílico de C_{12} a C_{18}.
en el que los componentes (a), (b) y (c) se combinan o mezclan unos con otros con o sin adición de agua y, dado el caso, con adición de un principio activo farmacéutico y otros aditivos habituales y el agente de recubrimiento y aglutinante se prepara mediante fusión, vertido, extendido, pulverización o granulación.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se aplica un disgregante sobre el agente de recubrimiento y aglutinante como capa final no formadora de película.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se aplica un pigmento sobre el agente de recubrimiento y aglutinante como capa final no formadora de película.
4. Agente de recubrimiento y aglutinante para formas farmacéuticas, que se puede preparar según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Forma farmacéutica que contiene el agente de recubrimiento y aglutinante según la reivindicación 4, así como un principio activo farmacéutico.
6. Forma farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque está contenido un principio activo farmacéutico sensible a la humedad de las clases de principios activos de analgésicos, antirreumáticos, principios activos para el tratamiento de úlceras de estómago, antibióticos, antihipotónicos, antidepresivos, agentes terapéuticos para la glándula tiroides, principios activos anti-parkinson, anxiolíticos o neurolépticos.
7. Forma farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque como principio activo farmacéutico sensible a la humedad está contenido ácido acetilsalicílico, carbenoxolona, cefalotina, epinefrina, imipramina, yoduro de potasio, cetoprofeno, levodopa, nitrazepam, nitroprusida, clorhidrato de oxitetraciclina, prometazina, omeprazol u otros derivados de bencimidazol o estreptomicina.
8. Uso del agente de recubrimiento o aglutinante según la reivindicación 4 como recubrimiento aislante de la humedad para composiciones farmacéuticas que contienen principio activo.
9. Uso del agente de recubrimiento y aglutinante según la reivindicación 4 como recubrimiento aislante del sabor para composiciones farmacéuticas que contienen principio activo.
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