PL200270B1 - Sposób wytwarzania środka powlekającego i wiążącego, środki wytwarzane tym sposobem, postać leku zawierająca taki środek oraz zastosowanie środków - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania srodka powlekaj acego i wiaz acego stosowanego w postaciach leków do u zytku doustnego i przezskórnego, zawieraj acego: (a) kopolimer sk ladaj acy si e z poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów C 1 -C 4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz dal- szych monomerów metakrylowych, które obejmuj a funkcyjne trzeciorz edowe grupy amonowe, przy czym kopolimer wyst epuje w postaci sproszkowanej o sredniej wielko sci cz astki rz edu 1-40 µm; (b) 3 do 15% wagowo wzgl edem (a) emulgatora o liczbie HLB na poziomie przynajmniej 14; charakte- ryzuj acego si e tym, ze zawiera (c) 5 do 50% wagowo wzgl edem (a) kwasu monokarboksylowego C 12 do C 18 lub zwi azku hydroksylowego C 12 do C 18 ; przy czym sk ladniki (a), (b) i (c) laczone s a ze sob a lub mieszane z dodatkiem wody lub bez dodatku wody oraz ewentualnie z dodatkiem farmaceutycznej substancji czynnej oraz dopuszczalnych zwyk lych dodatków, przy czym srodek powlekaj acy oraz wi a- zacy uzyskiwany jest z powy zszej mieszaniny poprzez stapianie, odlewanie, rozprowadzanie, rozpyla- nie lub granulowanie. Wynalazek dotyczy równie z srodków powlekaj acych i wi azacych, postaci leku zawieraj acej taki srodek i farmaceutyczn a substancj e czynn a oraz zastosowania takich srodków. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka powlekającego i wiążącego, środek wytworzony tym sposobem, postać leku zawierająca taki środek i jego zastosowanie. Taki środek powlekający i wiążący stosowany jest w preparatach farmaceutycznych o zwiększonej trwałości przechowywania.

Stan techniki

WO 00/05307 opisuje sposób wytwarzania środka powlekającego oraz wiążącego stosowanego w lekach do użytku doustnego i przezskórnego, w skład którego wchodzi (a) 35-98% wagowo kopolimeru, składającego się z poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz dalszych monomerów metakrylowych, które obejmują funkcyjne trzeciorzędowe grupy amonowe, oraz (b) 1-50% wagowo zmiękczacza, jak również 1-15% wagowo emulgatora o liczbie HLB (ang. Hydrophilic-Lipophilic Balance, równowaga hydrofilowo-lipofilowa) na poziomie przynajmniej 14, przy czym składniki (a), (b) oraz (c) mieszane są ze sobą z uwzględnieniem dodatku wody lub bez niej, ewentualnie przy zastosowaniu farmaceutycznej substancji czynnej oraz innych typowych dodatków, przy czym środek powlekający oraz wiążący wytwarzany jest poprzez stapianie, odlewanie, rozprowadzanie oraz rozpylanie, przy czym kopolimer (a) stosowany jest w postaci sproszkowanej o średniej wielkości cząstek rzędu 1-40 μm.

Preparat w postaci sproszkowanej w połączeniu ze zmiękczaczem oraz emulgatorem pozwala na przeprowadzenie kopolimerów w stabilne roztwory wodne lub układy dyspersyjne bez dodatku kwasów. Korzystną stroną wynalazku jest to, że uniknąć można występującego zazwyczaj gorzkiego smaku środka powlekającego. Środki powlekające oraz wiążące niemal nie rozpuszczają się przy tym w wodzie, ulegając szybkiemu rozpuszczeniu w sztucznym soku żołądkowym. W związku z tym znajdują one w szczególności zastosowanie w przypadku preparatów tłumiących smak, które szybko ulegają rozkładowi pod wpływem soku żołądkowego. Brak danych dotyczących osłonek na temat przepuszczalności pary wodnej.

Cel wynalazku

Podczas gdy wiele spośród farmaceutycznych substancji czynnych charakteryzuje się wysoką stabilnością w suchym powietrzu, nie są one odporne na wilgoć oraz zmiany pH związane ze zmianą wilgotności w środowisku alkalicznym. Nie wszędzie też warunki przechowywania preparatów farmaceutycznych, powlekanych lub związanych, są optymalne, tak więc przykładowo w klimacie tropikalnym często się zdarza, że kompozycje farmaceutyczne narażone są przed ich zastosowaniem przez dłuższy czas na wysoką wilgotność atmosferyczną. Dlatego też istotne jest, by możliwie niewielka ilość wilgoci przedostała się do substancji czynnej poprzez otaczającą go osłonkę lub środki wiążące. W związku z powyższym celem niniejszego wynalazku jest przedstawienie środków powlekających oraz wiążących stosowanych w postaciach leków do użytku doustnego i przezskórnego, które zapewniają odpowiednią izolację przed wnikającą z atmosfery do środka wilgocią.

Niniejszy wynalazek bazuje zasadniczo na rozwiązaniu przedstawionym w WO 00/05307. Opisane w nim środki powlekające oraz wiążące należy udoskonalić w taki sposób, by poprawić ich współczynnik przepuszczalności pary wodnej, nie wpływając zarazem niekorzystnie na pozostałe ich właściwości, takie jak szybki rozpad w sztucznym soku żołądkowym oraz dobrą przetwarzalność.

Powyższy cel zrealizowano za pomocą sposobu wytwarzania środka powlekającego i wiążącego stosowanego w postaciach leków do użytku doustnego i przezskórnego, zawierającego:

a) kopolimer składający się z poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz dalszych monomerów metakrylowych, które obejmują funkcyjne trzeciorzędowe grupy amonowe, przy czym kopolimer występuje w postaci sproszkowanej o średniej wielkości cząstki rzędu 1-40 μm;

b) 3 do 15% wagowo względem (a) emulgatora o liczbie HLB na poziomie przynajmniej 14; charakteryzującego się tym, że zawiera

c) 5 do 50% wagowo względem (a) kwasu monokarboksylowego C12 do C18 lub związku hydroksylowego C12 do C18;

przy czym składniki (a), (b) i (c) w znany sposób łączy się ze sobą lub miesza z dodatkiem wody lub bez dodatku wody oraz ewentualnie z dodatkiem farmaceutycznej substancji czynnej oraz dopuszczalnych zwykłych dodatków, zaś środek powlekający oraz wiążący uzyskuje się z powyższej mieszaniny poprzez stapianie, odlewanie, rozprowadzanie, rozpylanie lub granulowanie.

PL 200 270 B1

Korzystnie na środek powlekający i wiążący nanosi się środek zapobiegający przywieraniu, stanowiący warstwę ostatnią, nie powlekaną błoną.

Na środek powlekający i wiążący nanosi się korzystnie barwnik, tworzący warstwę ostatnią, nie powlekaną błoną.

Według wynalazku środki powlekające i wiążące stosowane w postaciach leków, mogą być wytwarzane sposobem określonym w zastrz. 1-3.

Postać leku korzystnie zawiera środek powlekający i wiążący według wynalazku oraz farmaceutyczną substancję czynną.

Postać leku według wynalazku korzystnie zawiera również farmaceutyczną substancję czynną wrażliwą na wilgoć należącą do klasy leków przeciwbólowych, leków przeciwreumatycznych, substancji czynnych stosowanych w leczeniu wrzodów żołądka, antybiotyków, preparatów na podwyższenie ciśnienia, leków antydepresyjnych, leków stosowanych w chorobach tarczycy, substancji czynnych stosowanych w chorobie Parkinsona, leków ankiolitycznych lub neuroleptyków.

Najkorzystniej postać leku według wynalazku, charakteryzuje się tym, że farmaceutyczną substancję czynną wrażliwą na wilgoć stanowi kwas acetylosalicylowy, karbenoksolon, cefalotyna, epinefryna, imipramina, jodek potasowy, ketoprofen, lewodopa, nitrazepam, nitroprusydek, oksytetracyklina HCI, prometazyna, omeprazol lub inne pochodne benzimidazolu lub streptomycyna.

Środki powlekające i wiążące według wynalazku znajdują zastosowanie jako osłonka chroniąca przed wilgocią kompozycje farmaceutyczne zawierające substancje czynne, jak również jako osłonka tłumiąca smak w kompozycjach farmaceutycznych zawierających substancję czynną.

Podczas gdy środki powlekające oraz wiążące znane z WO 00/05307 zgodnie z normą DIN 53 122 charakteryzują się przepuszczalnością pary wodnej na poziomie 400 (g/m²/d) lub powyżej, środki powlekające oraz wiążące według wynalazku charakteryzują się przepuszczalnością pary wodnej na poziomie do 350 (g/m²/d), korzystnie na poziomie do 300 (g/m²/d), a szczególnie korzystnie na poziomie do 200 (g/m²/d). W sposób nieoczekiwany efekt ten uzyskano poprzez połączenie składników (a), (b) i (c), nie tracą c przy tym korzystnych wł aś ciwoś ci środków powlekających i wiążących, o których mowa w WO 00/05307. Zastosowanie w szczególności składnika (c) umożliwia znaczące ograniczenie ilości lub pominięcie tradycyjnych środków zmiękczających. Jest to zarazem kolejna korzyść płynąca z zastosowania niniejszego wynalazku, jako że istnieje tendencja do ograniczania liczby składników w kompozycjach farmaceutycznych.

Poniżej przedstawione jest szczegółowe wyjaśnienie wynalazku i podane przykłady wykonania wynalazku.

Składnik (a)

W skład kopolimerów (a) wchodzą zasadniczo lub wyłącznie poddane polimeryzacji rodnikowej estry C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz dalsze monomery metakrylowe, które obejmują funkcyjne trzeciorzędowe grupy amonowe.

Monomery obejmujące funkcyjne trzeciorzędowe grupy amonowe, które znajdują zastosowanie w niniejszym wynalazku, wyszczególniono w opisie patentowym US 4 705 695: kolumna 3, wers 64 - kolumna 4, wers 13. Należy tu w szczególności wymienić akrylan dimetyloaminoetylu, akrylan 2-dimetyloaminopropylu, metakrylan dimetyloaminopropylu, akrylan dimetyloaminobenzylu, metakrylan dimetyloaminobenzylu, akrylan (3-dimetyloamino-2,2-dimetly)propylu, metakrylan (dimetyloamino2,2-dimetly)propylu, akrylan (3-dietyloamino-2,2-dimetly)propylu oraz metakrylan (dietyloamino-2,2-dimetly)propylu. Szczególnie korzystne rozwiązanie przewiduje zastosowanie metakrylanu dimetyloaminoetylu.

Zawartość monomerów z trzeciorzędowymi grupami amonowymi w kopolimerach wynosić może korzystnie między 30 a 70% wagowo, zaś korzystniej między 40 a 60% wagowo Udział estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego wynosi 70-30% wagowo.

Wymienić tu należy metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu oraz akrylan butylu.

Kopolimer metakrylanu z trzeciorzędowymi grupami aminowymi odpowiadający składnikowi (a) uzyskać można przykładowo poprzez syntezę 20-30% wagowo metakrylanu metylu, 20-30% wagowo metakrylanu butylu oraz 60-40% wagowo metakrylanu dimetyloaminoetylu. Udział składnika (a) w preparacie wynosi korzystnie 50-90% wagowo.

Kopolimery (a) uzyskuje się w znany sposób w wyniku polimeryzacji rodnikowej w masie, w roztworze, polimeryzacji perełkowej lub emulsyjnej. Przed przystąpieniem do obróbki należy je rozdrobnić do wielkości cząstki przewidzianej w niniejszym wynalazku z wykorzystaniem odpowiedniego sposobu

PL 200 270 B1 mielenia, suszenia oraz rozpylania. Specjalistom znane są odpowiednie urządzenia do proszkowania, przykładowo młyn powietrzny strumieniowy, młyn palcowy oraz młyn wentylatorowy. W razie potrzeby uwzględnić można również etapy przesiewania. Młyn do zastosowań przemysłowych, który może tu zostać wykorzystany, stanowi przykładowo młyn ze strumieniem przeciwnym (Multi nr 4200), pracujący w warunkach wysokiego ciśnienia na poziomie około 600 kPa (6 barów).

Średnią wielkość cząstek proszku ustalić można w następujący sposób:

- Z wykorzystaniem sortowania powietrznego w procesie prostego podziału zmielonego produktu na kilka części. Sposób ten w tym zakresie pomiaru jest mniej dokładny w zestawieniu z rozwiązaniami alternatywnymi. Niemniej przynajmniej 70, a korzystnie 90% cząstek masy (rozkład masy) winno się znajdować w przedziale wyznaczonym przez niniejszy wynalazek, to jest między 1-40, a korzystnie 10-30 μm.

- Odpowiedni sposób pomiaru stanowi dyfrakcja laserowa pozwalająca określić rozkład wielkości cząstek. Urządzenia dostępne w handlu pozwalają na dokonanie pomiarów w powietrzu (sortownik cząstek Malvern S3.01) lub korzystnie w środowisku ciekłym (LOT, Galai CIS 1). Warunkiem koniecznym dokonywania pomiarów w cieczy jest to, by polimer nie ulegał rozpuszczeniu w środowisku tego typu lub by jego cząstki nie ulegały przemianie innego rodzaju w trakcie przeprowadzania pomiarów. Odpowiednie środowisko stanowi przykładowo bardzo rozcieńczony (około 0,02%) wodny roztwór polisorbatu 80. Przeciętnie średnica cząstki winna wynosić między 1 a 40, a korzystnie 5 a 35, zaś szczególnie korzystnie między 10 a 20 μm.

Składnik (b)

Emulgatory lub tensydy stanowią środki powierzchniowo czynne; innymi słowy, w ich cząsteczkach winny się znajdować niepolarne lipofilowe oraz polarne hydrofilowe środki (P.H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, rozdz. 6.2.). W zależności od struktury molekularnej rozróżnia się między emulgatorami jonowymi oraz niejonowymi.

Liczba HLB stanowi miarę hydrofilowości względnie liofilowości niejonowych środków powierzchniowo czynnych wprowadzoną w 1950 przez Griffina. Wyznaczyć ją można doświadczalnie z wykorzystaniem sposobu miareczkowania Marszalla z zastosowaniem fenolu; patrz „Parfiimerie, Kosmetik, tom 60, 1979, str. 444-448; inne źródła w Rompp, Chemie-Lexikon, wydanie VIII, 1983, str. 1750; ponadto przykładowo w opisie patentowym US 4 795 643 (Seth).

Liczbę HLB określić można dokładnie jedynie w przypadku emulgatorów niejonowych. W przypadku emulgatorów anionowych wartość tę można wyznaczyć arytmetycznie, przy czym praktycznie zawsze wynosi ona powyżej lub znacznie powyżej 14.

Pod pojęciem emulgatorów (b) o liczbie HLB powyżej 14 rozumie się zgodnie z niniejszym wynalazkiem hydrofilowe niejonowe emulgatory o liczbie HLB na poziomie przynajmniej 14 oraz również hydrofilowe anionowe emulgatory oraz ich sole o wartości arytmetycznej HLB powyżej 14. Można wprawdzie zastosować dodatkowo emulgatory o HLB poniżej 14, jak na przykład monostearynian gliceryny, lecz nie zastąpią one emulgatorów (b) o liczbie HLB na poziomie przynajmniej 14.

Emulgatory (b), które znajdują tu zastosowanie, stanowią przykładowo laurylosiarczan sodowy oraz cetylostearylosiarczan sodowy, stearynian sacharozy oraz polisorbat 80. Emulgatory (b) obecne są w ilości 1-15, korzystnie 5-10% wagowo względem składnika (a). Możliwe jest również oczywiście zastosowanie mieszanin emulgatorów.

Dodanie emulgatorów (b) do preparatu odbywać się może w znany sposób, bezpośrednio, z wykorzystaniem roztworu wodnego lub po przeprowadzeniu termicznej obróbki wstępnej mieszaniny.

W zależności od rodzaju (lipofilowy lub hydrofilowy) oraz ilości emulgatorów uzyskać można różną funkcjonalność warstwy polimeru.

Składnik (c)

Składnik (c): 5 do 50, korzystnie 10 do 20% wagowo (względem składnika (a)) kwasu monokarboksylowego C12 do C18 lub związku hydroksylowego C12 do C18. Składnik (c) decyduje o niespodziewanie niskiej przepuszczalności pary wodnej preparatu.

Korzystnie stosuje się nierozgałęziony kwas monokarboksylowy C12 do C18 lub związki hydroksylowe C12 do C18. Możliwe jest również zastosowanie rozgałęzionych pochodnych wymienionych substancji.

Kwas monokarboksylowy z grupy C12 do C18 stanowi przykładowo kwas laurynowy oraz kwas mirystynowy. Korzystne jest zastosowanie kwasu palmitynowego oraz stearynowego.

Związek hydroksylowy z grupy C12 do C18 stanowi w szczególności alkanol z końcową grupą hydroksylową, jak na przykład alkohol laurylowy lub stearylowy.

PL 200 270 B1

Inne dodatki

Z reguły w trakcie obróbki mającej na celu uzyskanie środków powlekających i wiążących do preparatu według wynalazku dodaje się tradycyjnie stosowane dodatki.

Ilość oraz zastosowanie dodatków tego rodzaju stosowanych w błonkach lub osłonkach w preparatach farmaceutycznych znane są specjalistom. Tradycyjnie stosowane dodatki stanowią przykładowo środki zapobiegające przywieraniu, barwniki, stabilizatory, przeciwutleniacze, środki porotwórcze, środki wspomagające przenikanie, środki nabłyszczające, środki aromatyczne oraz smakowe. Pełnią one funkcję środków wspomagających proces przetwarzania; winny zapewniać bezpieczny i powtarzalny sposób sporządzania oraz długotrwałą stabilność przechowywanego produktu; mogą również zapewniać dodatkowe korzystne właściwości postaci leku. Dodawane są one do preparatów na bazie polimeru przed przystąpieniem do obróbki. Mogą one wpływać na przepuszczalność osłonki, co wykorzystać można jako dodatkowy parametr kontrolny.

• Ś rodki zapobiegające przywieraniu

Środki zapobiegające przywieraniu posiadają z reguły właściwości lipofilowe; dodawane są zazwyczaj do rozpylanych zawiesin. Zapobiegają zbrylaniu się rdzeni w trakcie powlekania. Korzystne środki tego rodzaju stanowią talk, stearynian magnezu lub wapnia, zmielony kwas krzemowy, kaolin lub emulgatory niejonowe o liczbie HLB między 3 a 8. Typowo ilość środka zapobiegającego przywieraniu w środkach powlekających i wiążących według wynalazku wynosi między 0,5 a 100% wagowo względem kopolimeru (a).

Zgodnie ze szczególnie korzystnym rozwiązaniem według wynalazku środek zapobiegający przywieraniu stosowany jest jako warstwa ostatnia, nie powlekana błoną. Środek ten nanoszony jest w formie proszku (w skoncentrowanej postaci, 90-100%) lub z wykorzystaniem rozpylanej wodnej zawiesiny o zawartości części stałych na poziomie 5-30%. Ilość ta jest mniejsza niż ilość włączana w skład warstwy na bazie polimeru, znajdując się na poziomie 0,1-2% w stosunku do ciężaru postaci leku.

• Barwniki

Rzadko stosuje się środki tego rodzaju w postaci barwnika rozpuszczalnego. Z reguły rozpraszane są barwniki na bazie tlenku glinu lub żelaza. Dwutlenek tytanu wykorzystywany jest jako barwnik biały. Zwykle ilość barwnika w środkach powlekających oraz wiążących według wynalazku wynosi między 20 a 60% wagowo względem mieszaniny na bazie polimeru. Ze względu na wysoką zdolność wiązania zastosować można do 100% wagowo.

Zgodnie ze szczególnie korzystnym rozwiązaniem barwnik stosowany jest jako warstwa ostatnia, nie powlekana błoną. Nanoszony jest w formie proszku (w skoncentrowanej postaci, 90-100%) lub z wykorzystaniem rozpylanej wodnej zawiesiny o zawartości części stałych na poziomie 5-30%. Ilość ta jest mniejsza niż ilość włączana w skład warstwy na bazie polimeru, znajdując się na poziomie 0,1-2% w stosunku do ciężaru postaci leku.

Wszystkie zastosowane substancje winny spełniać stosowne wymogi toksykologiczne i nie stanowić ryzyka dla zdrowia pacjenta, któremu są one podawane w lekach.

Jako dodatki zastosować można również zmiękczacze. Typowo ilość ich wynosi w granicach 0-50, korzystnie 0-20, a w szczególności 0-10% wagowo Niemniej szczególnie korzystne rozwiązanie przewiduje zawartość zmiękczaczy na poziomie do 5% lub ich brak, jako że niejednokrotnie preparaty charakteryzują się już dostateczną elastycznością ze względu na obecność składników (c), zaś dodatek w postaci zmiękczaczy spowodować może niepożądaną lepkość.

Zmiękczacze wpływać mogą na funkcjonalność warstwy na bazie polimeru w zależności od typu (lipofilowy lub hydrofilowy) oraz ilości zastosowanej substancji. Za sprawą wzajemnego oddziaływania fizycznego z polimerami zmiękczacze powodują obniżenie temperatury zeszklenia oraz, w zależności od zastosowanej ilości, wspomagają proces powlekania. Odpowiednie substancje charakteryzują się z reguły masą cząsteczkową na poziomie 100-20000, a ponadto zawierają jedną lub więcej grup hydrofilowych w cząsteczce, na przykład grupy hydroksylowe, estrowe lub aminowe.

Przykładowe zmiękczacze, które znajdują tutaj zastosowanie, stanowią estry alkilowe kwasu cytrynowego, estry gliceryny, estry alkilowe kwasu ftalowego, estry alkilowe kwasu sebacynowego, estry sacharozy, estry sorbitanu, sebacynian dietylu, sebacynian dibutylu oraz glikole polietylenowe 200 do 12000. Korzystne zmiękczacze stanowią cytrynian trietylowy (TEC), cytrynian acetylotrietylowy (ATEC) oraz sebacynian dibutylu (DBS). Należy również wspomnieć o estrach, które w temperaturze pokojowej pozostają z reguły płynne, takie jak cytryniany, ftalany, sebacyniany lub olej rycynowy. Korzystne jest zastosowanie estrów kwasu cytrynowego oraz kwasu sebacynowego.

PL 200 270 B1

Dodawanie zmiękczaczy do preparatu odbywać się może w znany sposób, bezpośrednio, w roztworze wodnym lub po przeprowadzeniu termicznej obróbki wstę pnej mieszaniny. Moż liwe jest również zastosowanie mieszanin zmiękczaczy.

Proces wytwarzania

Składniki (a), (b) i (c) łączone są ze sobą w temperaturze otoczenia lub w temperaturze podwyższonej z wykorzystaniem dodatku wody lub bez dodatku wody oraz, w razie potrzeby, z wykorzystaniem farmaceutycznej substancji czynnej oraz innych dopuszczalnych zwykłych dodatków, po czym środki powlekające oraz wiążące wytwarzane są poprzez stapianie, odlewanie, rozprowadzanie, rozpylanie lub granulowanie. Powlekanie środka powlekającego oraz wiążącego jest warunkiem koniecznym funkcjonalności postaci leku.

Proces powlekania odbywa się niezależnie od procesu nanoszenia poprzez doprowadzanie energii. Proces ten przebiegać może z wykorzystaniem konwekcji (ciepło), promieniowania (podczerwień lub mikrofale) lub przewodnictwa. Wówczas woda stosowana w procesie nanoszenia jako środek tworzący zawiesinę paruje.

Możliwe jest również wykorzystanie podciśnienia, by przyspieszyć proces parowania. Temperatura niezbędna do przeprowadzenia procesu powlekania zależy od danej kombinacji składników.

Zastosowanie preparatu według wynalazku w procesie wytwarzania środków wiążących:

Zastosowanie jako środka wiążącego, odbywa się przykładowo poprzez rozpylanie wodnego roztworu polimeru na powierzchni rdzeni pozbawionych substancji czynnych przy jednoczesnym dodawaniu sproszkowanych substancji czynnych lub ich mieszanin. Kolejne rozwiązanie przewiduje rozpylanie wodnej zawiesiny polimeru wraz z rozpuszczonymi lub zawieszonymi weń sproszkowanymi substancjami czynnymi.

Zastosowanie preparatu według wynalazku w procesie wytwarzania środków powlekających:

Uformowane uprzednio nośniki osłonek stanowią kapsułki, tabletki, granulki, pigułki, kryształki o regularnym lub nieregularnym kształcie. Rozmiar granulek, piguł ek lub kryształ ków wynosi mię dzy 0,01 a 2,5 mm, zaś tabletek między 2,5 a 30,0 mm. W skład kapsułek wchodzi żelatyna, skrobia lub pochodne celulozy.

Z reguły proszki oraz kryształki zawierają 100% substancji czynnej biologicznie. W skład uprzednio uformowanych nośników wchodzi od około 0,1 do 99% substancji czynnej biologicznie lub farmaceutycznej substancji czynnej oraz od 1 do 99,9% wagowo innych rozczynników farmaceutycznych.

Tradycyjnie stosowane sposoby sporządzania stanowi bezpośrednie prasowanie, prasowanie suchego, wilgotnego lub spiekanego granulatu, wytłaczanie oraz następujące po nim zaokrąglenie, granulowanie na mokro lub na sucho lub bezpośrednie tabletkowanie (przykładowo na talerzach) lub wiązanie proszków (nawarstwianie proszków) na powierzchni kuł pozbawionych substancji czynnych lub cząstek zawierających substancje czynne.

Oprócz substancji czynnej mogą one zawierać dalsze rozczynniki farmaceutyczne: środki wiążące, takie jak celuloza i jej pochodne, poliwinylopirolidon (PVP), środki nawilżające, środki wspomagające rozpad, środki poślizgowe, substancje rozsadzające, metakrylany, skrobię oraz jej pochodne, środki zwiększające rozpuszczalność cukrów lub inne.

Szczególne znaczenie odgrywa czas rozpadu rdzeni, wpływając na proces wydzielania substancji czynnej. Obecnie wymagany czas rozpadu zgodnie z testem rozpadu Ph. Eur. wynosi poniżej 5 lub 10 min. Dł u ż szy czas rozpadu jest niekorzystny z uwagi na to, ż e dodatkowe osł onki opóź niają przebieg uwalniania substancji czynnej, co może postawić pod znakiem zapytania działanie terapeutyczne preparatu. Obecnie za wartość graniczną uznaje się czas rozpadu na poziomie 30 min. Testy przeprowadzane są w środowisku wodnym oraz w sztucznym soku żołądkowym (0,1 N HCI).

Stosowane rdzenie charakteryzują się budową jednorodną lub warstwową. W przypadku grawerowania napisów na powierzchni powinny być one pokryte warstwą osłonki, będąc jedynie nieznacznie wypełnione. Grubość warstwy sproszkowanego polimeru zgodnie z wynalazkiem waha się w znaczący sposób, będąc uzależniona od sposobu obróbki lub ilości dodatków. Wynosi ona między 1 a 100 μm, korzystnie między 10 a 50 μm. W przypadku typowych tabletek odpowiada to ilości polimeru na poziomie 0,5 do 5% wagowo.

Powlekane mikrocząstki można sprasować zgodnie z opisem zawartym w publikacji K. Lehmann et al., Drugs made in Germany 37, 2, 53-60 (1994) oraz T. E. Beckert et al., International Journal of Pharmaceutics 143 (1996), 13-23, co pozwala uzyskać tabletki ulegające rozpadowi bez ryzyka znaczących zmian funkcjonalności polimeru.

PL 200 270 B1

Funkcje warstwy polimeru powlekanej błoną w ostatecznej postaci leku mogą być różnego rodzaju:

- zabezpieczenie przed szkodliwymi wpływami z zewnątrz, to jest wilgocią, gazami, światłem i innymi czynnikami;

- wytłumienie zapachu lub smaku;

- barwne oznaczenia;

- stabilizacja mechaniczna;

- izolacja składników niemieszalnych;

- zapobieganie przyleganiu do błon śluzowych;

- tymczasowe opóźnienie uwalniania substancji czynnej;

- uwalnianie substancji czynnej na podstawie odczynu pH;

- izolacja rdzeni od dalszych osłonek.

Niewielka lepkość mieszaniny na bazie polimeru w wodnym układzie dyspersyjnym korzystna jest nawet w przypadku wysokiej zawartości części stałych, to jest sięgającej 30%, jako że pozwala to szczegółowo odtworzyć grawerunek na powierzchni tabletek.

Szczególnie korzystne rozwiązanie przewiduje połączenie działania ochronnego i izolującego mieszaniny na bazie polimeru według wynalazku z nieznacznym wpływem na rozpad tabletki. Nawet w przypadku zastosowania polimeru w ilości 1% wagowo możliwe jest wytłumienie smaku w czasie powyżej 30 sekund. Grubsze powłoki, zawierające kopolimer metakrylan metylu/metakrylan butylu/metakrylan dimetyloaminoetylu w proporcji 25 : 25 : 50 (EUDRAGIT® EPO) wpływają korzystnie na wytłumienie smaku, nie powodując zarazem wydłużenia czasu rozpadu w 0,1 N HCI. Korzystne jest również powlekanie barwnych rdzeni z wykorzystaniem osłonki o wysokiej zawartości barwnika. Szczególne rozwiązanie przewiduje umieszczenie w osłonce rdzenia zawierającego substancję czynną drugiej substancji czynnej.

Nanoszenie substancji na preparat według wynalazku w procesie produkcji z wykorzystaniem nośników

Preparat według wynalazku stosować można w sproszkowanej lub roztopionej postaci, jak również w postaci wodnej zawiesiny poprzez jego granulowanie, wylewanie, rozprowadzanie lub rozpryskiwanie. Wykorzystywana w tym celu woda pełni funkcję nośnika, umożliwiając jednolite rozprowadzenie cienkiej osłonki na sferycznej powierzchni rdzenia, przykładowo poprzez natryskiwanie. Stosowana jest również technika rozprowadzania. Wybór techniki uzależniony jest przy tym głównie od wybranego nośnika. Suchy proszek nakładany jest poprzez rozprowadzanie lub opylanie, ewentualnie z wykorzystaniem sił elektrostatycznych. Powlekanie odbywać się może z wykorzystaniem ciepła. Istotne jest przy tym, by uzyskać jednolitą, zwartą warstwę.

Sposoby nakładania znane ze stanu techniki opisują przykładowo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, ,^berzogene Arzneiformen Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, rozdz. 7, str. 165-196.

Właściwości procesu nakładania, wymagane testy oraz inne wymagania techniczne podano w urzędowych opisach leków.

Szczegóły uzyskać można w popularnych podręcznikach, przykładowo:

- R. Voigt (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim Beerfield Beach/Florida - Basel;

- H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), w szczególności rozdz. 15 i 16, str. 626-642;

- A. R. Gennaro (red.), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), rozdz. 88, str. 1567-1573;

- P. H. List (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

Substancje biologicznie czynne

Preparaty farmaceutyczne zgodnie z niniejszym wynalazkiem stosowane są u ludzi i zwierząt w celu:

- wyleczenia, łagodzenia, zapobieżenia lub rozpoznania chorób, bólu, urazów lub symptomów chorobowych;

- umożliwienia rozpoznania stanu zdrowia fizycznego lub psychicznego;

- zastąpienia substancji czynnych lub płynów organicznych wytwarzanych w organizmie człowieka lub zwierzęcia;

PL 200 270 B1

- usunięcia lub unieszkodliwienia czynników chorobotwórczych, pasożytów lub substancji zewnątrzpochodnych;

- wpływania na zdrowie fizyczne lub psychiczne pacjenta.

Typowe leki uwzględniono w literaturze, przykładowo „Rote Liste lub „Merck lndex.

Preparat według wynalazku znajduje zastosowanie w przypadku podawania zasadniczo wszelkich farmaceutycznych substancji czynnych, które stosuje się korzystnie w postaci izolowanej lub zabezpieczonej, takich jak leki antydepresyjne, blokery receptorów beta, leki przeciwcukrzycowe, leki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne, leki przeciwreumatyczne, preparaty na podwyższenie ciśnienia, preparaty na obniżenie ciśnienia, leki psychofarmakologiczne, leki uspokajające, leki przeciwwymiotne, leki zwiotczające mięśnie, glukokortykoidy, preparaty wykorzystywane w leczeniu zapalenia okrężnicy wrzodziejącego lub choroby Crohna, leki przeciwalergiczne, antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe, środki przeciwkrzepliwe, środki przeciwgrzybicze, leki przeciwkaszlowe, preparaty przeciw stwardnieniu tętnic, leki moczopędne, enzymy, inhibitory enzymów, preparaty stosowane w leczeniu skazy moczanowej, hormony i ich inhibitory, glikozydy nasercowe, leki stosowane w immunoterapii oraz cytokiny, środki przeczyszczające, leki na obniżenie zawartości lipidów, leki stosowane w schorzeniach żołądkowo-jelitowych, środki przeciw migrenie, preparaty mineralne, preparaty otologiczne, leki stosowane w chorobie Parkinsona, leki stosowane w chorobach tarczycy, leki spazmolityczne, inhibitory agregacji płytek, witaminy, leki cytostatyczne, czynniki hamujące przerzuty, fitofarmaceutyki, chemioterapeutyki oraz aminokwasy.

Przykłady odpowiednich substancji czynnych stanowią akarboza, niesteroidowe środki przeciwzapalne, glikozydy nasercowe, kwas acetylosalicylowy, preparaty wirusostatyczne, aklarubicyna, acyklowir, cisplatyna, aktynomycyna, leki sympatykomimetyczne alfa i beta, allopurinol, alosetron, alprostadil, prostaglandyny, amantadyna, ambroksol, amlodypina, metotreksat, kwas s-aminosalicylowy, amitryptylina, amlodypina, amoksycylina, anastrozol, atenolol, atorwastatyna, azatiopryna, balsalazyd, beklometazon, betahistyna, bezafibrat, bikalutamid, diazepam i jego pochodne, budesonid, bufeksamak, buprenorfina, metadon, sole wapnia, sole potasu, sole magnezu, kandesartan, karbamazepina, kaptopril, cefalosporyna, celetoksyb, cetyryzyna, kwas chenodezoksycholowy, kwas ursodezoksycholowy, teofilina i jej pochodne, trypsyna, cymetydyna, klarytromycyna, kwas klawulanowy, klindamycyna, klobutynol, klonidyna, kotrymoksazol, kodeina, kofeina, witamina D i jej pochodne, kolestyramina, kromoglikan, kumaryna i jej pochodne, cysteina, cytarabina, cyklofosfamid, cyklosporyna, cyproteron, arabinozyd cytozyny, dapiprazol, dezogestrel, desonid, dihydralazyna, diltiazem, alkaloidy sporyszu, dimenhydrynian, dimetylosulfotlenek, dimetykon, dipirydamol, domperidon i jego pochodne, donepezil, dopamina, doksazosyna, doksorubicyna, doksylamina, dapiprazol, benzodiazepina, diklofenak, antybiotyki glikozydowe, dezypramina, ekonazol, inhibitory ACE, enalapryl, efedryna, epinefryna, epoetyna i jej pochodne, morfinan, antagonisty wapnia, irinotekan, modafinil, orlistat, antybiotyki peptydowe, fenytoina, riluzol, rezydronian, sildenafil, topiramat, antybiotyki makrolidowe, esomeprazol, estrogen i jego pochodne, gestagen i jego pochodne, testosteron i jego pochodne, androgen i jego pochodne, etenzamid, etofenamat, etofibrat, fenofibrat, etofilina, etopozyd, famcyklowir, famotydyna, felodipina, fanofibrat, fentanyl, fentikonazol, inhibitory gyrazy, flukonazol, fludarabina, flunaryzyna, fluorouracyl, fluoksetyna, flurbiprofen, ibuprofen, flutamid, fluwastatyna, folitropina, formoterol, fosfomycyna, furosemid, kwas fusydowy, galantamina, gallopamil, gancyklowir, gemfibrozyl, gentamycyna, ginkgo, dziurawiec, glibenklamid, pochodne mocznika jako doustne leki przeciwcukrzycowe, glukagon, glukozamina i jej pochodne, glutation, glicerol i jego pochodne, hormony podwzgórzowe, goserelina, inhibitory gyrazy, guanetydyna, halofantryna, haloperidol, heparyna i jej pochodne, kwas hialuronowy, hydralazyna, hydrochlorotiazyd i jego pochodne, salicylan, hydroksyzyna, idarubicyna, ifosfamid, imipramina, indometacyna, indoramina, insulina, interferon, jod i jego pochodne, izokonazol, izoprenalina, glucitol i jego pochodne, itrakonazol, ketokonazol, ketoprofen, ketotifen, lacydypina, lansoprazol, lewodopa, lewometadon, hormony tarczycy, kwas liponowy i jego pochodne, lizynopryl, lizuryd, lofepramina, lomustyna, loperamid, flonidan, maprotylina, mebendazol, mebeweryna, meklozyna, mefacit, meflochina, meloksykam, mepindolol, meprobamat, meropenem, mesalazyna, mesuximid, metamizol, metformina, metotreksat, metylofenidat, metylprednizolon, metixen, metoklopramid, metoprolol, metronidazol, mianseryna, mikonazol, minocyklina, minoksydyl, mizoprostol, mitomycyna, mizolastyna, moexipril, morfina i jej pochodne, wiesiołek dziwny, nalbufina, nalokson, tylidyna, naproksen, narkotyna, natamycyna, neostygmina, nicergolina, niketamid, nifedypina, kwas niflumowy, nimodypina, nimorazol, nimustin, nisoldipina, adrenalina i jej pochodne, norfloksacyna, novaminsulfon, noskapina, nystatyna, ofloksacyna, olanzapina, olsalazyna, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistat, oseltamiwir,

PL 200 270 B1 oxaceprol, oksacylina, oxikonazol, oksymetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroksetyna, pencyklowir, penicylina doustna, pentazocyna, pentifyllin, pentoksyfilina, perfenazyna, petydyna, ekstrakty roślinne, fenazon, feniramina, pochodne kwasu barbiturowego, fenylobutazon, fenytoina, pimozyd, pindolol, piperazyna, piracetam, pirenzepina, piribedyl, piroksykam, pramipeksol, prawastatyna, prazosyna, prokaina, promazyna, propiweryna, propranolol, propyfenazon, prostaglandyna, protionamid, proxyphyllin, kwetiapina, guinapril, guinaprilat, ramipril, ranitydyna, reproterol, rezerpina, rybawiryna, rifampicyna, risperidon, ritonawir, ropinirol, rosiglitazon, roksatydyna, roksytromycyna, ruscogenin, rutozyd i jego pochodne, sabadyl, salbutamol, salmeterol, skopolamina, selegilina, sertakonazol, sertindol, sertralione (zoloft), krzemiany, simwastatyna, sitosteryna, sotalol, kwas spagluminowy (spaglumic acid), sparfloksacyna, spektynomycyna, spiramycyna, spirapril, spironolakton, stawudyna, streptomycyna, sukralfat, sufentanil, sulbaktam, sulfonamidy, sulfasalazyna, sulpiryd, sultamicillin, sultiam, sumatriptan, suxamethonium chloride, takryna, takrolimus, taliolol, tamoksyfen, taurolidin, tazaroten, tegaserod, temazepam, tenipozyd, tenoxicam, terazosyna, terbinafina, terbutalina, terfenadyna, terlipresyna, tertatolol, tetracyklina, tetryzolina, teobromina, teofilina, butizin, tiamazol, fenotiazyna, tiotepa, tiagabina, tiapryd, pochodne kwasu propionowego, tiklopidyna, timolol, tynidazol, tiokonazol, tioguanina, tioksolon, tiropramid, tyzanidyna, tolazolina, tolbutamid, tolkapon, tolnaftat, tolperizon, topotekan, torasemid, antyestrogeny, tramadol, tramazolin, trandolapril, tranylcypromina, trapidil, trazodon, triamcinolon i jego pochodne, triamteren, trifluperydol, triflurydyna, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamid, tromantadine, trometamol, tropalpin, trokserutyna, tulobuterol, tyramina, tyrotrycyna, urapidil, kwas ursodeoksycholowy, kwas chenodeoksycholowy, valaciclovir, valdecoxib, kwas walproinowy, wankomycyna, chlorek vecuronium chloride, wenlafaksyna, werapamil, widarabina, wigabatryna, wiloksazyna, winblastyna, winkamina, winkrystyna, vindesine, winorelbina, winpocetyna, viquidil, warfaryna, nikotynian ksantynolu, ksipamid, zafirlukast, zalcytabina, zanamiwir, zidowudyna, zolmitriptan, zolpidem, zopiklon, zotepina i tym podobne.

W razie potrzeby substancje czynne zastosować można w postaci ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie lub pochodnych, zaś w przypadku chiralnych substancji czynnych stosować można zarówno optycznie czynne izomery i związki racemiczne, jak i mieszaniny diastereoizomerów. Kompozycje według wynalazku obejmować mogą również dwa lub więcej farmaceutycznych substancji czynnych.

Przykładowe szczególnie korzystne substancje czynne stanowią: kwas acetylosalicylowy, karbenoksolon, cefalotyna, epinefryna, imipramina, jodek potasowy, ketoprofen, lewodopa, nitrazepam, nitroprusydek, oksytetracyklina HCI, prometazyna, omeprazol lub inne pochodne benzimidazolu oraz streptomycyna.

Postaci podawanego leku:

Zasadniczo przedstawione postaci leku mogą być podawane bezpośrednio, będąc przeznaczone do użytku doustnego. Granulki, pigułki lub cząstki według wynalazku umieszczane być mogą w kapsułkach żelatynowych, saszetkach lub w zbiornikach wielodawkowych wyposażonych w mechanizm dozowania. Leki podawane są w postaci stałej lub w postaci zawiesiny. W wyniku sprasowania ewentualnie z zastosowaniem dodatkowych zaróbek - uzyskiwane są tabletki, które po zażyciu przez pacjenta ulegają rozpadowi, uwalniając powleczone zazwyczaj podjednostki. Możliwe jest również umieszczenie grup cząstek w glikolu polietylenowym lub lipidach w procesie wytwarzania czopków lub preparatów dopochwowych. Powlekane tabletki umieszczane są w opakowaniach listkowych lub zbiornikach wielodawkowych, będąc zeń pobierane przez pacjenta bezpośrednio przed przyjęciem.

Przykładowe klasy substancji czynnych oraz substancji, które często charakteryzują się gorzkim smakiem i które można - zgodnie z korzystnym rozwiązaniem - stosować w połączeniu ze środkami powlekającymi i wiążącymi według wynalazku, stanowią:

leki przeciwbólowe i przeciwreumatyczne:

paracetamol, diklofenak, aceklofenak, ibuprofen, ketoprofen, flubiprofen, levacetylmethadol, oksykodon;

leki psychofarmakologiczne:

prometazyna, donepezil, modafinil, nefazodon, reboksetyna, sertindol, sertralina; antybiotyki:

erytromycyna, roksytromycyna, klarytromycyna, grepafloksacyna, ciprofloksacyna, lewofloksacyna, sparfloksacyna, trowafloksacyna, newirapina;

beta-blokery:

propranolol, metoprolol, bisoprolol, nebiwolol;

PL 200 270 B1 leki przeciwcukrzycowe: metformina, miglitol, repaglinid; leki przeciwhistaminowe H1: difenhydramina, feksofenadyna, mizolastyna; leki przeciwhistaminowe H2:

cimetydyna, nizatydyna, tiklopidyna, cetridine, ranitydyna;

witaminy:

azotan tiaminy;

inne:

siarczan chinidyny, amiloprilose HCI, pseudoefedryna HCI, sildenafil, topiramat, granisetron, rebamipide, chinina HCI.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d y 1-14:

Dyspersja lub rozpuszczenie kopolimeru metakrylan metylu/metakrylan butylu/metakrylan dimetyloaminoetylu w proporcji 25 : 25 : 50 o średniej wielkości cząstek 15 um (EUDRAGIT® EPO).

Sposób przygotowania:

Do naczynia, w którym znajdowała się całkowicie zdemineralizowana woda, dodano składniki (a), (b) i (c) zgodnie z zastrzeżeniem 1, mieszając je z wykorzystaniem mieszadła łopatkowego z prędkością około 400 obrotów na minutę. Preparat badano z wykorzystaniem mikroskopu polaryzacyjnego w powiększeniu 400-krotnym.

Układ dyspersyjny lub zawiesina charakteryzuje się zawartością suchej masy na poziomie 15% oraz niewielką lepkością.

P r z y k ł a d 15: zastosowano kopolimer metakrylan metylu/metakrylan butylu/metakrylan dimetyloaminoetylu w proporcji 25 : 25 : 50 (EUDRAGIT® E100) rozpuszczony w izopropanolu/acetonie (6:4). Zawartość kopolimeru: 12,5% wagowo.

Zamieszczone w Tabeli 1 poniżej dane odpowiadają porcji 100 g, przy czym ilość dodatków uzależniona jest od ilości zastosowanego kopolimeru.

Skróty: TP = temperatura pokojowa; PPW = przepuszczalność pary wodnej

Przepuszczalność pary wodnej, właściwości błony

Błona układu dyspersyjnego nanoszona jest na papier kondensatorowy z pomocą listwy zgarniającej 250 um, po czym pozostawiana jest na noc do wyschnięcia w temperaturze pokojowej. Następnie sprawdza się wysuszone błony o grubości 30-35 um (wliczając grubość papieru kondensatora) pod kątem przepuszczalności pary wodnej zgodnie z DIN 53122 w temperaturze 23°C, 85% wilgotności względnej. Dla każdego układu dyspersyjnego przeprowadzono równolegle 6 testów.

Opis testu

W szklanej parowniczce zeszlifowanej na płasko (średnica wewnętrzna 2 cm) odważono 3 g żelu krzemionkowego, granulacja 1-3 mm/Merck wraz ze wskaźnikiem wilgotności, po czym suszono przez 3 godziny w temperaturze 110°C. Powierzchnię zeszlifowaną parowniczki natłuszczono pastą silikonową, by po nałożeniu błony uzyskać hermetyczne zamknięcie. Wybrane błony są nanoszone, a następnie przykrywane szklanym pierścieniem nasmarowanym silikonem, który również zeszlifowano na płasko. Korzystając z utworzonej w ten sposób błony o powierzchni 3,14 cm² badana jest grawimetrycznie przepuszczalność pary wodnej (PPW) w temperaturze 23°C i wilgotności względnej 85% w czasie 16 i 24 godzin.

PPW (g/m²/d) = 24/t x Δ m/A x 24 t = czas w godzinach pomiędzy ważeniami, na podstawie którego wyliczana jest różnica ciężaru Δm, to jest 18 - 2 = 16 lub 24 - 2 = 22

Am = ilość wody przepuszczona przez błonę w gramach po 16 i 22 godzinach, przy czym ciężar parowniczki oraz błony po 2 godzinach uznaje się za wielkość kontrolną;

A = powierzchnia testowa błony w cm² = 3,14 cm²

Na podstawie wyników uzyskanych z przynajmniej pięciu parowniczek (po 16 i 22 godzinach) wyliczana jest wartość średnia.

Osłonki wykonane z wykorzystaniem układów dyspersyjnych zaprezentowanych w powyższych przykładach

Natryskiwanie przeprowadzono w panwiach firmy Erweka z zastosowaniem 2,5 do 3 kg tabletek placebo, częściowo zastąpionych przez tabletki siarczanu chinidyny lub tabletki żelu krzemionkowego. Polimer nanoszony jest w ilości 2 do 4 mg/cm².

PL 200 270 B1

Środek zapobiegający przywieraniu poddawany jest przez około 15 minut homogenizacji w układzie dyspersyjnym z wykorzystaniem homogenizatora Ultra Turrax, po czym rozpylany jest na powierzchni obracających się tabletek przy zastosowaniu dwukanałowego pistoletu natryskowego Walter NBA, dysza 1,2 mm, przy ciśnieniu rozpylania na poziomie 80-100 kPa (0,8 do 1 bara). Temperatura materiału wynosić może między 27 a 34°C, zaś prędkość rozpylania 2,2 do 3 g/min/kg. Suszenie odbywa się w obiegowym piecu suszarniczym w temperaturze 40°C przez 4 godziny.

T a b e l a 1:

wytwarzanie środka powlekającego i wiążącego

Przykład nr	Składnik (b) [% wzgl. kopolimeru]	Składnik (c) [% wzgl. kopolimeru]	Temp. dysper- sji	Czas dyspersji [h]	Dyspersja zakończona	Właściwości wysuszonej osłonki	PPW [g/m2/d]
1.	7 laurylowy siarczan sodu	15 kwas laurynowy	TP	ok. 3	tak	elastyczna, przezroczysta	324
2.	7 laurylowy siarczan sodu	15 kwas mirystynowy	TP	ok. 4	tak	elastyczna, nieznacznie mętna	324
3.	7 laurylowy siarczan sodu	15 kwas palmitynowy	TP	ok. 6	tak	elastyczna, nieznacznie mętna	168
4.	7 laurylowy siarczan sodu	15 kwas stearynowy	TP	ok. 6	tak	elastyczna, nieznacznie mętna	179
5.	7 laurylowy siarczan sodu	20 kwas stearynowy	TP	ok. 6	tak	elastyczna, nieznacznie mętna	213
6.	7 laurylowy siarczan sodu	30 kwas stearynowy	TP	ok. 5	tak	elastyczna, nieznacznie mętna	289
7.	7 laurylowy siarczan sodu	30 kwas stearynowy	TP do 73°C	ok. 4	tak	elastyczna, nieznacznie mętna	186
8.	10 laurylowy siarczan sodu	10 kwas stearynowy	TP	ok. 6	tak	elastyczna, nieznacznie mętna	125
9.	10 laurylowy siarczan sodu	15 kwas stearynowy	TP	ok. 6	tak	krucha, nieznacznie mętna	96
10.	7 laurylowy siarczan sodu	15 alkohol laurylowy	TP	ok. 24	tak	elastyczna, przezroczysta	264
11.	10 laurylowy siarczan sodu	10 alkohol laurylowy	TP	ok. 3	tak	elastyczna, przezroczysta	112

Próby nieudane

Przykład nr	Składnik (b) [% wzgl. kopolimeru]	Składnik (c) [% wzgl. kopolimeru]	Temp. dyspersji	Czas dyspersji [h]	Dyspersja zakończona	Właściwości wysuszonej błony	PPW [g/m2/d]
12.	7 laurylowy siarczan sodu	15 kwas sebacynowy	TP	ok. 2	tak	kruche kryształki	454
13.	7 laurylowy siarczan sodu	15 kwas behenowy	TP	-	nie	-	-

PL 200 270 B1

Stan techniki

14.	7 laurylowy siarczan sodu	15 sebacynian dietylenowy		444
15.	-	-	EUDRAGIT® E z roztworu organicznego (izopropanol-aceton = 6:4)	336

T a b e l a 2:

Nr bieżący	Doświadczenie zgodnie z recepturą nr	Środek zapobiegający przywieraniu (% wzgl. kopo)	mg kopo/cm2	Czas rozpadu (min)	Wytłumienie smaku
				MS	H2O
16.	4.	42 barwnik	2	2,10	5,3	> 8 min
17.	4.	50 talk	2	1,30	3,6	nie ustalono
			4	1,70	7,3	nie ustalono
18.	14.	35 stearynian	2	1,70	17,2	nie ustalono
		magnezu	4	2,00	21,5	nie ustalono
19.	8.	15 stearynian magnezu 15 barwnik	2	1,20	2,2	> 6 min
20.	15.	50 talk	2	1,10	>60	nie ustalono
			4	1,70	>60	nie ustalono
21.	4.	35 stearynian	2	1,70	3,9	nie ustalono
		magnezu	4	1,97	6,4	nie ustalono

Kopo = kopolimer

Czas rozpadu ustalono w oparciu o sposób przedstawiony w Farmakopei Europejskiej.

T a b e l a 3:

pochłanianie wody przez tabletki żelu krzemionkowego w szafce klimatyzowanej w temperaturze 40°C i wilgotności względnej 75%, przy zastosowaniu 4 mg kopolimeru/cm².

Receptura	Pochłanianie wody [%]
	po 1 h	Po 2 h	Po 4 h	Po 6 h	po 10 h	Po 24 h
Zgodnie z przykładem 20	0,48	1,07	2,16	3,04	4,80	9,06
Zgodnie z przykładem 18	0,67	1,62	2,71	3,79	5,93	11,19
Zgodnie z przykładem 21	0,34	0,69	1,36	1,92	3,11	6,55
Wartość kontrolna: HPMC	2,68	5,31	9,46	12,30	14,80	15,10
Wartość kontrolna: tabletki żelu krzemionkowego (bez osłonki)	7,71	11,94	14,61	15,10	15,16	15,64

Pochłanianie wody ustalono metodą grawimetryczną.

Claims (9)

1. Sposób wytwarzania środka powlekającego i wiążącego stosowanego w postaciach leków do użytku doustnego i przezskórnego, zawierającego:

a) kopolimer składający się z poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz dalszych monomerów metakrylowych, które obejmują funkcyjne trzeciorzędowe grupy amonowe, przy czym kopolimer występuje w postaci sproszkowanej o średniej wielkości cząstki rzędu 1-40 Lim;

b) 3 do 15% wagowo względem (a) emulgatora o liczbie HLB na poziomie przynajmniej 14; znamienny tym, że zawiera

c) 5 do 50% wagowo względem (a) kwasu monokarboksylowego C12 do C18 lub związku hydroksylowego C12 do C18;

przy czym składniki (a), (b) i (c) w znany sposób łączy się ze sobą lub miesza z dodatkiem wody lub bez dodatku wody oraz ewentualnie z dodatkiem farmaceutycznej substancji czynnej oraz dopuszczalnych zwykłych dodatków, zaś środek powlekający oraz wiążący uzyskuje się z powyższej mieszaniny poprzez stapianie, odlewanie, rozprowadzanie, rozpylanie lub granulowanie.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że na środek powlekający i wiążący nanosi się środek zapobiegający przywieraniu, stanowiący warstwę ostatnią, nie powlekaną błoną.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że na środek powlekający i wiążący nanosi się barwnik, tworzący warstwę ostatnią, nie powlekaną błoną.

4. Środki powlekające i wiążące stosowane w postaciach leków, które mogą być wytwarzane sposobem określonym w zastrz. 1-3.

5. Postać leku zawierająca środek powlekający i wiążący określony w zastrz. 4 oraz farmaceutyczną substancję czynną.

6. Postać leku według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera farmaceutyczną substancję czynną wrażliwą na wilgoć należącą do klasy leków przeciwbólowych, leków przeciwreumatycznych, substancji czynnych stosowanych w leczeniu wrzodów żołądka, antybiotyków, preparatów na podwyższenie ciśnienia, leków antydepresyjnych, leków stosowanych w chorobach tarczycy, substancji czynnych stosowanych w chorobie Parkinsona, leków anksiolitycznych lub neuroleptyków.

7. Postać leku według zastrz. 6, znamienna tym, że farmaceutyczną substancję czynną wrażliwą na wilgoć stanowi kwas acetylosalicylowy, karbenoksolon, cefalotyna, epinefryna, imipramina, jodek potasowy, ketoprofen, lewodopa, nitrazepam, nitroprusydek, oksytetracyklina HCI, prometazyna, omeprazol lub inne pochodne benzimidazolu lub streptomycyna.

8. Zastosowanie środków powlekających i wiążących określonych w zastrz. 4 jako osłonki chroniącej przed wilgocią kompozycje farmaceutyczne zawierające substancje czynne.

9. Zastosowanie środków powlekających i wiążących określonych w zastrz. 4 jako osłonki tłumiącej smak w kompozycjach farmaceutycznych zawierających substancję czynną.