PL206707B1 - Wielowarstwowa postać leku - Google Patents

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206707 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 374907 (51) Int.Cl.

(22) Data zgłoszenia: 04.09.2003 A61K 9/50 (2006.01)

A61K 47/32 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

04.09.2003, PCT/EP03/009800 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

13.05.2004,WO04/039357 (54)

Wielowarstwowa postać leku

(30) Pierwszeństwo: 29.10.2002, DE, 10250543.8	(73) Uprawniony z patentu: EVONIK ROHM GMBH, Darmstadt, DE (72) Twórca(y) wynalazku: HANS-ULRICH PETEREIT, Darmstadt, DE
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	MARKUS RUDOLPH, Neu-Isenburg, DE
14.11.2005 BUP 23/05	JENNIFER DRESSMAN, Frankfurt, DE THOMAS BECKERT, Warthausen, DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.09.2010 WUP 09/10	(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Rozbicka Eleonora INTERPAT Biuro Ochrony Własności Intelektualnej

PL 206 707 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest wielowarstwowa postać leku, w której spoiwo substancji czynnej stanowi obojętny kopolimer metakrylanu.

Od dawna znane jest zastosowanie tak zwanych obojętnych kopolimerów metakrylanu, jakie stanowią kopolimery metakrylanu, w skład których wchodzą w głównej mierze (zawartość: przynajmniej 95%) monomery (met)akrylanu zawierające obojętne rodniki, takie jak metakrylan metylu czy akrylan etylu, i które stanowią czynniki powlekające i spoiwa stosowane w postaciach leków o opóźnionym systemie uwalniania substancji czynnej.

Zastosowanie w mieszaninach z dyspersjami anionowymi opisano przykładowo w EP-A 152-038, EP-A 208 213 czy EP-A 617 972.

WO 01/68767 opisuje z kolei dyspersję znajdującą zastosowanie w roli czynnika powlekającego i spoiwa w postaciach leku, przy czym charakteryzuje się ona zawartością ciał stałych na poziomie 10-70% wagowo, które stanowią:

a) 90 do 99% wagowo kopolimeru metakrylanu, w skład którego wchodzi przynajmniej 90% wagowo monomerów (met)akrylanu zawierających obojętne rodniki i który odznacza się temperaturą zeszklenia Tg od -20°C do +20°C zgodnie z pomiarem w oparciu o metodę DSC;

b) 1-10% wagowo emulgatora niejonowego o wartości HLB od 15,2 do 17,3.

Zastosowanie szczególnych emulgatorów ujawnionych w WO 01/68767 pozwala - przy jednoczesnym zachowaniu stabilności dyspersji oraz rozmieszczenia wielkości jej cząstek - na uzyskiwanie kompozycji farmaceutycznych, w przypadku których nie dochodzi do rozwarstwienia fazowego z utworzeniem struktur krystalicznych ze względu na zastosowanie emulgatora.

W WO 01/68767 wspomina się również, ż e rozwią zanie to pozwala uzyskać wielowarstwowy układ powlekający. Przykładowo przed naniesieniem czynnika powlekającego według wynalazku przygotować można rdzeń, w skład którego wchodzą przykładowo substancje czynne wrażliwe na działanie zasad lub wody, a który powleczony jest innym materiałem powlekającym, takim jak eter celulozy, ester celulozy, polimetakrylany kationowe (takie jak Eudragit® E 100, -RL 100, RS 100,

Rohm GmbH). Możliwe jest tu również zastosowanie dalszych powłok, przykładowo o właściwościach tłumienia zapachu lub smaku, względnie pozwalających uzyskać korzystny efekt kolorystyczny lub połysk.

Stosowany typowo kopolimer metakrylanu według WO 01/68767 zawierać może przykładowo 25-35% wagowo metakrylanu metylu oraz 75 do 65% wagowo akrylanu etylu. Dopuszczalna jest również - w razie potrzeby - niewielka zawartość komonomeru lub innych monomerów winylu.

Wielowarstwowe postacie leku znane są już od pewnego czasu. WO 01/68058 opisuje przykładowo zastosowanie wielowarstwowej postaci leku, w skład której wchodzą zasadniczo:

a) rdzeń zawierający substancję czynną farmaceutycznie;

b) osłonka wewnętrzna wykonana z kopolimeru lub mieszaniny kopolimerów, zawierająca 85 do 98% wagowo poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego oraz 15 do 2% wagowo monomerów (met)akrylanu zawierających czwartorzędową grupę amonową w rodniku alkilowym;

c) osłonka zewnętrzna wykonana z kopolimeru, zawierającego 75 do 95% wagowo poddanych polimeryzacji rodnikowej estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego oraz 5 do 25% wagowo monomerów (met)akrylanu zawierających grupę anionową w rodniku alkilowym;

a która to postać leku podczas testu uwalniania USP przeprowadzanego przez 2 godziny przy pH 1,2 oraz przy późniejszej zmianie bufora i pH na 7,0 odznacza się stopniem uwolnienia substancji czynnej poniżej 5% w okresie do 2 godzin po rozpoczęciu testu oraz 30 do 80% w osiem godzin po rozpoczęciu testu.

Preparat z diklofenakiem i sterowanym uwalnianiem w formie tabletek znany jest z opisu patentowego EP0519870. Opisany jest rdzeń zawierający aktywny składnik i dwie oddzielne powłoki tego rdzenia. Substancja tworząca pory będąca składnikiem powłoki wewnętrznej pozwala na równomierne uwalnianie diklofenaku. Zewnętrzna powłoka odporna na kwasy żołądkowe pokrywa wewnętrzną powłokę.

Opis patentowy US 5643602 (A) ujawnia kompozycję farmaceutyczną z kontrolowanym powolnym uwalnianiem w zastosowaniu do zapalnych chorób jelit. Określony rdzeń otoczony jest warstwami określonych polimerów powlekających. Zastosowane polimery warstw wewnętrznych i zewnętrznych mogą być rozpuszczalne lub nierozpuszczalne w wodzie. Wśród licznych polimerów powlekających

PL 206 707 B1 wymienionych jako odpowiednie do zastosowania w wynalazku przedstawionym w opisie US 5643602 (A) wiele nie byłoby odpowiednich w niniejszym wynalazku.

Niniejszy wynalazek wychodzi od rozwiązania przedstawionego w WO 01/68767. Opisana tam wielowarstwowa postać leku pozwala na regulację charakterystyki uwalniania oraz sposobu dostarczania substancji czynnej w sposób precyzyjny i powtarzalny w określonych warunkach.

Sposób jej wytwarzania jest jednak stosunkowo skomplikowany, jako że budowa wielowarstwowa wymaga przeprowadzenia szeregu operacji.

Co więcej, po rozpuszczeniu zewnętrznej osłonki powlekającej nie jest całkowicie wykluczone biorąc pod uwagę grubość warstw, skład kompozycji, zastosowanie określonej substancji czynnej oraz jej stężenie - że dojdzie do wzajemnych oddziaływań między wewnętrzną warstwą powlekającą a cząstkami substancji czynnej uwalnianymi powoli z rdzenia. Dzieje się tak szczególnie w przypadku substancji czynnych obejmujących grupy polarne lub jonowe, jakie mogą wchodzić we wzajemne oddziaływania z dodatnio naładowanymi czwartorzędowymi grupami amonowymi kopolimerów (met)akrylanu lub ich chlorkowymi przeciwjonami zawartymi w cząsteczce.

Kolejnym problemem jest to, że na charakterystykę uwalniania substancji czynnej wyraźnie wpływa siła jonowa otaczającego ośrodka. Jako że postaci leku podawane doustnie zwykle popija się wodą, zaś siła jonowa wewnątrz żołądka i jelit zwykle podlega pewnym wahaniom - przykładowo podczas spożywania pokarmu - postać leku narażona jest na zróżnicowaną siłę jonową in vivo. To z kolei może prowadzić do tego, że w warunkach in vivo charakterystyka uwalniania substancji czynnej nie zawsze daje się odtworzyć. W związku z tym korzystne postaci leku posiadają charakterystykę uwalniania substancji czynnej, jaka zasadniczo nie ulega zmianom pod wpływem siły jonowej otaczającego ośrodka.

Kolejnym czynnikiem, jaki należy wziąć tutaj pod uwagę, jest to, że wewnętrzną warstwę powlekającą należy wytwarzać z zastosowaniem plastyfikatorów, aby zapewnić odpowiednią elastyczność powłoki. Zwykle nie sposób również uniknąć zastosowania środków antyadhezyjnych, przykładowo talku lub monostearynianu gliceryny, których zadanie polega na zapobieganiu przywierania powlekanych jednostek w trakcie lub po naniesieniu wewnętrznej warstwy powlekającej.

W związku z powyższym celem wynalazku jest przedstawienie wielowarstwowej postaci leku, która - podobnie jak w przypadku zaprezentowanej w WO 01/68767 - pozwala na regulację charakterystyki uwalniania i która umożliwia dostarczanie substancji czynnej w sposób precyzyjny i powtarzalny nawet w przypadku różnej siły jonowej otaczającego ośrodka. Niemniej nowe rozwiązanie powinno umożliwiać wytwarzanie wielowarstwowej postaci leku w prostszy sposób. Co więcej, nowe rozwiązanie winno umożliwiać ograniczenie, czy w ogóle wyeliminowanie ewentualnych wzajemnych oddziaływań między substancją czynną a polimerowymi czynnikami powlekającymi lub plastyfikatorami.

Powyższy problem rozwiązano, prezentując wielowarstwową postać leku, w skład której wchodzą:

a) obojętny rdzeń;

b) osłonka wewnętrzna z kopolimeru metakrylanu;

c) osłonka zewnętrzna z kopolimeru, w którym 40 do 95% wagowo stanowią poddane polimeryzacji rodnikowej estry alkilowe C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, a 5 do 60% wagowo stanowią monomery (met)akrylanu obejmujące grupę anionową w rodniku alkilowym, charakteryzującą się tym, że osłonka wewnętrzna wytwarzana jest zasadniczo z kopolimeru metakrylanu, w którym przynajmniej 90% wagowo stanowią monomery (met)akrylanu obejmujące obojętne rodniki i który zgodnie z DIN 53 787 odznacza się minimalną temperaturą powstawania powłoki nie wyższą niż 30°C, przy czym osłonka wewnętrzna zawiera substancję czynną z nią związaną.

Korzystnie kopolimer metakrylanu zawarty w osłonce wewnętrznej jest polimeryzowany z 2535% wagowo metakrylanu metylu, 75 do 65% wagowo akrylanu etylu i ewentualnie do 10% wagowo innych monomerów polimeryzowalnych winylowo, w szczególności monomerów (met)akrylanu zawierających rodniki polarne lub jonowe, przy czym poszczególne wartości dają łącznie 100% wagowo.

Stosunek zawartości substancji czynnej do polimeru w osłonce wewnętrznej wynosi korzystnie od 20:1 do 1:20.

Korzystnie w skład osłonki zewnętrznej wchodzi zasadniczo kopolimer (met)akrylanu, w którym 40 do 60% wagowo stanowi kwas metakrylowy, a 60 do 40% wagowo stanowi metakrylan metylu lub 60 do 40% wagowo stanowi akrylan etylu.

Korzystnie w skład osłonki zewnętrznej wchodzi zasadniczo kopolimer (met)akrylanu, w którym 20 do 40% wagowo stanowi kwas metakrylowy, zaś 80 do 60% wagowo stanowi metakrylan metylu.

Korzystniej w skład osłonki zewnętrznej wchodzi zasadniczo kopolimer (met)akrylanu, w którym 20 do 34% wagowo stanowi kwas metakrylowy i/lub kwas akrylowy, 20 do 69% wagowo stanowi akry4

PL 206 707 B1 lan metylu, 0 do 40% wagowo stanowi akrylan etylu i ewentualnie 0 do 10% wagowo stanowią dalsze monomery kopolimeryzowalne winylowo - z zastrzeżeniem, że temperatura zeszklenia kopolimeru zgodnie z ISO 11357-2, dział 3.3.3, nie przekracza 60°C.

Najkorzystniej w skład osłonki zewnętrznej wchodzi zasadniczo kopolimer (met)akrylanu, w którym 10 do 30% wagowo stanowi metakrylan metylu, 50 do 70% wagowo stanowi akrylan metylu, zaś 5 do 15% wagowo stanowi kwas metakrylowy.

Wielowarstwowa postać leku korzystnie zawiera substancję czynną z klasy aminosalicylanów, sulfonamidów lub glukokortykoidów.

Wielowarstwowa postać leku korzystniej zawiera substancję czynną z następującej grupy: kwas 5-aminosalicylowy, olsalazyna, sulfalazyna, prednison, prednisolon lub budesonid.

Wielowarstwowa postać leku najkorzystniej zawiera substancję czynną z klasy enzymów, hormonów peptydowych, protein immunomodulacyjnych, antygenów, przeciwciał czy oligonukleotydów.

Wielowarstwowa postać leku korzystnie zawiera substancję czynną z następującej grupy: pankreatyna, insulina, hormon wzrostu (hGH), karboplatyna, intron A, kalcytonina, kromalin, interferon, czynnik pobudzający kolonie granulocytów (G-CSF), interleukina, hormony przytarczycy, glukagon, pro-somatostatyna, somatostatyna, detireliks, cetroreliks, wazopresyna, 1-deaminocysteino-8-D-arginino-wazopresyna, octan leuprolidu lub antygen wyizolowany z traw lub innych roślin, takich jak żyto, pszenica, jęczmień, owies, cynodon palczasty, skrzyp, jawor, wiąz, dąb, platan, topola, cedr, ostrożeń, oset.

Korzystnie jest, gdy wartości w przypadku procentowego uwalniania substancji czynnej w hipotonicznym i izotonicznym ośrodku uwalniania opartym na buforze fosforanowym pH 6,8 nie różnią się między sobą w okresie od 1 do 5 godzin o więcej niż 10%.

W zestawieniu z wielowarstwową postacią leku opisywaną w WO 01/68767 postać leku według wynalazku odznacza się prostszym sposobem wytwarzania, jako że substancję czynną można nanosić w tym samym etapie co wewnętrzną osłonkę polimerową.

Zastosowanie kopolimeru metakrylanu, w którym przynajmniej 90% wagowo stanowią monomery (met)akrylannu obejmujące obojętne rodniki, i który zgodnie z DIN 53 787 odznacza się minimalną temperaturą powstawania powłoki nie wyższą niż 30°C, pozwala w znaczącym stopniu, czy w ogóle wyeliminować substancje pomocnicze, takie jak plastyfikatory czy środki antyadhezyjne. Zgodnie z korzystnym sposobem - nie dającym się zarazem przewidzieć - po rozpuszczeniu osłonki zewnę trznej w jelicie okrężnicy dochodzi do powolnego uwalniania substancji czynnej związanej z polimerem, podobnie jak w rozwiązaniu WO 01/68767, gdzie zastosowano substancję czynną związaną wewnątrz rdzenia oraz osłonkę z kopolimerów (met)akrylanu zawierającą czwartorzędowe grupy aminowe. Istotną korzystną właściwością postaci leku według wynalazku jest to, że uwalnianie substancji czynnej zasadniczo nie jest uzależnione od siły jonowej przy stałym pH w środowisku hipotonicznym i izotonicznym.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest wielowarstwowa postać leku, która podczas testu uwalniania USP przeprowadzanego przez 2 godziny przy pH 1,2 oraz przy późniejszej zmianie bufora i pH na przynajmniej 6,8 odznacza się stopniem uwolnienia farmaceutycznej substancji czynnej poniżej 5% w okresie do 2 godzin po rozpoczęciu testu oraz 30 do przynajmniej 80% w osiem godzin po rozpoczęciu testu, przy czym, jak było podane wyżej w skład postaci leku tego rodzaju wchodzą:

a) obojętny rdzeń;

b) osłonka wewnętrzna z kopolimeru metakrylanu;

c) osłonka zewnętrzna z kopolimeru, w którym 75 do 95% wagowo stanowią poddane polimeryzacji rodnikowej estry alkilowe C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, a 5 do 60% wagowo stanowią monomery (met)akrylanu obejmujące grupę anionową w rodniku alkilowym, przy czym postać leku tego rodzaju charakteryzuje się tym, że osłonka wewnętrzna wytwarzana jest zasadniczo z kopolimeru metakrylanu, w którym przynajmniej 90% wagowo stanowią monomery (met)akrylanu obejmujące obojętne rodniki, i który zgodnie z DIN 53 787 odznacza się minimalną temperaturą powstawania powłoki nie wyższą niż 30°C oraz zawartością substancji czynnej w związanej postaci.

Rdzenie a)

Nośniki lub obojętne rdzenie, na które nanoszone są osłonki, stanowią tabletki, granulki, pigułki, kryształki w regularnym lub nieregularnym kształcie. Wielkość granulek, pigułek i kryształków wynosi zazwyczaj między 0,01 a 2,5 mm, zaś w przypadku tabletek między 2,5 a 30,0 mm.

PL 206 707 B1

W skł ad rdzeni mogą wchodzić dodatkowe farmaceutyczne substancje pomocnicze: spoiwa, takie jak laktoza, celuloza i jej pochodne, poliwinylopirolidon (PVP), substancje pochłaniające wilgoć, środki wspomagające rozpad, smary, środki kruszące, skrobia i jej pochodne, środki rozpuszczające cukier i inne.

Osłonka wewnętrzna b)

W skład osłonki wewnętrznej b) wchodzi zasadniczo kopolimer metakrylanu w którym przynajmniej 90% wagowo stanowią monomery (met)akrylanu obejmujące obojętne rodniki i który zgodnie z DIN 53 787 odznacza się minimalną temperaturą powstawania powłoki nie wyższą niż 30°C, w szczególności nie wyższą niż 25°C, oraz farmaceutyczna substancja czynna w związanej postaci.

Grubość osłonki wewnętrznej wynosi korzystnie między 10 a 300 um.

Kopolimer metakrylanu stosowany w osłonce wewnętrznej b)

Kopolimer metakrylanu znajdujący zastosowanie w osłonce wewnętrznej b) obejmuje przynajmniej 90, korzystnie 95, bardziej korzystnie 97, bardziej korzystnie 99, zaś w szczególności 100% wagowo monomerów (met)akrylanu zawierających obojętne rodniki, w szczególności rodniki alkilowe C1-C4.

Przykłady monomerów znajdujących tu zastosowanie stanowią: metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu, akrylan butylu. Korzystne jest przy tym zastosowanie metakrylanu metylu, akrylanu etylu i akrylanu metylu.

Polimery, jakie z natury są obojętne, zawierać mogą niewielkie ilości kwasu metakrylowego lub kwasu akrylowego, które - choć nie wpływają na zmianę braku rozpuszczalności polimeru w wodzie mogą decydować o pęcznieniu i umożliwiać pH-zależną kontrolę przepuszczalności.

Inne monomery polimeryzowalne winylowo, w szczególności monomery (met)akrylanu zawierające rodniki polarne lub jonowe, przykładowo kwas metakrylowy lub kwas akrylowy, mogą być zawarte w niewielkiej ilości, nie przekraczającej 10, korzystnie 5, zaś szczególnie korzystnie 3 lub 1% wagowo.

Kopolimer (met)akrylanu charakteryzuje się minimalną temperaturą powstawania powłoki zgodnie z DIN 53 787 nie przekraczającą 30°C.

Kopolimer metakrylanu odznacza się korzystnie temperaturą zeszklenia Tg od -25°C do + 20°C, korzystnie od -10°C do 0°C, zmierzoną metodą DCS (ISO 11357).

Kopolimer metakrylanu zawarty w osłonce wewnętrznej można przykładowo polimeryzować z 25-35% wagowo metakrylanu metylu, 75 do 65% wagowo akrylanu etylu i nie więcej niż 1% wagowo kwasu metakrylowego, przy czym poszczególne wartości dają łącznie 100% wagowo.

Kopolimer (met)akrylanu znajdujący zastosowanie w osłonce wewnętrznej b) może występować w postaci i być poddawany obróbce jako roztwór organiczny lub dyspersja.

Kopolimer (met)akrylanu znajdujący zastosowanie w osłonce wewnętrznej b) stosowany jest korzystnie w postaci dyspersji o zwartości ciał stałych 10-70% wagowo.

Z kolei odpowiednia zawiesina szczególnie korzystnie zawiera od 1 do 10, korzystnie 2 do 8, a w szczególności 4 do 6% wagowo, w odniesieniu do zwartości ciał stałych emulgatora niejonowego o wartości HLB od 15,7 do 19,5. Odpowiedni przykład stanowi polioksyetylen-100-izononylofenol (HLB około 19,1).

Emulgatory

Emulgatory regulują przebieg procesu polimeryzacji emulsyjnej, umożliwiając zastosowanie reakcji z utworzeniem łańcucha emulgowanych monomerów w fazie wodnej. Tym samym stanowią środki pomocnicze niezbędne w procesie wytwarzania, przy czym decydują one o właściwościach dyspersji. Nie ma przy tym możliwości ich wymiany bez zasadniczej zmiany odpowiednich właściwości dyspersji.

Wartość HLB stanowi miarę wprowadzoną przez Griffina w 1950, a która dotyczy hydrofilowości lub lipofilności niejonowych substancji powierzchniowo czynnych. Można ją wyznaczyć doświadczalnie z zastosowaniem metody miareczkowania fenolem Marszalla, porównaj: „Parfiimerie, Kosmetik, tom LX, 1979, str. 444-448, dalsze źródła w Rompp, Chemie-Lexikon, wydanie VIII, 1983, str. 1750. Patrz również, przykładowo, US 4 795 643 (Seth).

Wartość HLB (ang. hydrophilic/lipophilic balance, równowaga hydrofilowo-lipofilowa) można ustalić dokładnie jedynie w przypadku emulgatorów niejonowych. Z kolei w przypadku emulgatorów anionowych istnieje możliwość wyznaczenia tej wartości na podstawie obliczeń, przy czym praktycznie zawsze wynosi ona powyżej lub znacznie powyżej 20.

Wartości HLB emulgatorów mają wyraźny wpływ na przebieg krystalizacji emulgatora. W idealnym przypadku wartości te wynoszą między 15,7 a 16,2. Powyżej podanego zakresu emulgatory ulegają krystalizacji po wysuszeniu. Z kolei emulgatory o wartości HLB poniżej podanego zakresu nie

PL 206 707 B1 potrafią zapewnić dostatecznej stabilności dyspersji, o czym wyraźnie świadczy widoczna koagulacja.

Wartości HLB pochodzą z literatury (Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe) lub obliczono je w sposób opisywany przez W. C. Griffina (przedruk z „Parfijmerie und Kosmetik, tom LXIV, 311-314, 316 (1983), H^thig Verlag, Heidelberg/Pharmind Ind. LX, nr 1 (1998); termiczna analiza dielektryczna).

Emulgator winien być przy tym dopuszczalny toksykologicznie; w związku z tym zastosowanie znajdują korzystnie emulgatory niejonowe.

Klasy emulgatorów, jakie znajdują tu zastosowanie, stanowią estry lub etery etoksylowanych kwasów tłuszczowych, etery etoksylowanego sorbitolu, etoksylowane alkilofenole, estry gliceryny lub estry cukrów lub pochodne wosków.

Przykłady emulgatorów, jakie znajdują tu zastosowanie, stanowią: monolaurynian polioksyestylenogliceryny, monostearynian polioksyestylenogliceryny, stearynian polioksyetyleno-20-cetylu, stearynian polioksyetyleno-25-cetylu, monostearynian polioksyetyleno-25-oksypropylenu, monopalmitynian polloksyetyleno-20-sorbitolu, polioksyetyleno-16-tertoktylofenol, eter polioksyetyleno-20-cetylu, eter polietyleno-glikolo-1000-monocetylu, etoksylowany olej rącznikowy, pochodne polioksyetylenosorbitolu-wosku wełnianego, stearynian polioksyetyleno-25-propyleno-glikolu i ester polioksyetylenosorbitolu.

Korzystnie stosowany jest przy tym stearynian polioksyetyleno-25-cetylu, monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbltolu, polloksyetyleno-16-tertoktylofenol i eter polioksyetyleno-20-cetylu.

Sporządzanie dyspersji

Dyspersja uzyskiwana jest w znany sposób na drodze polimeryzacji w emulsji wodnej w procesie okresowym lub zasilanym - w sposób półciągły lub ciągły (patrz przykładowo: DE 195 03 099 A1).

Polimeryzacja rodnikowa monomerów w obecności emulgatora odbywa się z zastosowaniem rozpuszczalnych w wodzie inicjatorów polimeryzacji tworzących wolne rodniki, przy czym do powstawania rodników dochodzi w procesie termicznym lub w procesie utleniania-redukcji. W razie potrzeby dodawane są regulatory masy cząsteczkowej. Wytwarzane polimery emulsyjne odznaczają się z reguły stężeniem między 10 a 70% wagowo. Korzystnie zwartość substancji stałych wynosi 30-50% wagowo. Proces okresowy przeprowadzany jest zazwyczaj w reaktorach z mieszadłem.

W procesie okresowym wszystkie monomery zgodnie z preferowaną kompozycją kopolimeru wprowadzane są wraz z emulgatorem, inicjatorami, regulatorami oraz innymi środkami pomocniczymi i wodą do wnętrza zbiornika reakcyjnego, gdzie są rozpuszczane lub rozpraszane. Polimerowa reakcja łańcuchowa jest inicjowana i przeprowadzana poprzez aktywację inicjatora (wzrost temperatury, dodanie czynnika redoks). W trakcie procesu dochodzi do wytwarzania znanych cząstek lateksu, które stanowią łańcuchy polimerowe.

Istnieje możliwość dodania do zawiesiny emulsji przeciwpieniącej oraz stabilizatorów.

Uzyskiwanie postaci leku według wynalazku

Nanoszenie na drodze rozpylania

Sposoby nanoszenia, jakie należy zastosować na potrzeby niniejszego wynalazku, znane są ze stanu techniki, przy czym opisano je przykładowo w następujących publikacjach:

Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang ,^berzogene Arzneiformen Wissenschaftiiche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, rozdz. VII, str. 165-196;

Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang „Coated Pharmaceutical Dosage Forms CRS Press 1988, rozdz. VII;

J. W. McGinity [red.], Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc.,

1997;

K. Lehmann et al. „Practical Course in Film Coating of Pharmaceutical Dosage Forms with Eudragit®, Rohm GmbH & Co. KG, 2001;

M. Dombrow [red.] Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy, CRS Press, 1992.

Dalsza obróbka z uzyskaniem postaci leku podawanej doustnie

Zastosowanie znajdują tu sposoby znane ze stanu techniki. Szczegółowe informacje dostępne są przykładowo w następujących publikacjach:

R. Voigt (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel;

H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), w szczególności: rozdz. XV i XVI, str. 626-642;

A. R. Gennaro [red.] Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), rozdz. LXXXVIII, str. 1567-1573;

PL 206 707 B1

P. H. List (1982) Arzneiformiehre, Wissenschaftiiche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

Szczególne znaczenie w niniejszym kontekście ma proces prasowania z uzyskaniem tabletek oraz napełnianie kapsułek.

Charakterystykę podawania, wymagane testy oraz specyfikacje przedstawiono w farmakopeach.

Wiązanie substancji czynnej

Wiązanie substancji czynnej odbywa się zwykle poprzez rozpylanie dyspersji kopolimeru (met)akrylanu zawierającej substancję czynną na rdzenie a), przykładowo pigułki sacharozy, przy czym po odparowaniu lub sublimacji stosowanej w procesie wody dochodzi do wiązania substancji czynnej. Temperatura produktu podczas operacji rozpylania może w tym wypadku wynosić przykładowo 20 do 40, a korzystnie 25 do 35°C.

Jeden z wariantów omawianego wyżej procesu stanowi tak zwany proces powlekania proszkowego, podczas którego rozpylana jest dyspersja kopolimeru (met)akrylanu, przy czym w trakcie tej operacji dodawana jest substancja czynna w sproszkowanej postaci.

Zazwyczaj podczas obróbki dyspersji kopolimeru (met)akrylanu zawierającej substancję czynną można zrezygnować z dodatku środków antyadhezyjnych, takich jak talk, względnie z dodatku plastyfikatora.

Proces obróbki substancji czynnej można korzystnie przeprowadzić poprzez jej zmieszanie z wodą - początkowo przy intensywnym sposobie mieszania, przykładowo przez 5 do 15 minut z pomocą mieszadła wysokoobrotowego (homogenizatora). Zawiesinę lub roztwór uzyskany w ten sposób można dodać do dyspersji kopolimeru (met)akrylanu. Mieszaninę należy - zgodnie z korzystnym rozwiązaniem - stale mieszać także podczas operacji rozpylania. Istnieje również możliwość wprowadzenia rozpuszczalnej w wodzie substancji czynnej w postaci rozpuszczonej do polimerowej dyspersji, a następnie przeprowadzenia operacji rozpylania.

Substancja czynna zawarta jest w kopolimerze tworzącym osłonkę wewnętrzną b) w postaci krystalicznej (dyspersja substancji stałej) lub w postaci rozpuszczonej (roztwór substancji stałej).

Stosunek zawartości substancji czynnej/polimeru w osłonce wewnętrznej może wynosić od 20:1 do 1:20, a korzystnie od 1:1 do 1:3.

Farmaceutyczne substancje czynne

Postać leku według wynalazku znajduje zastosowanie w podawaniu zasadniczo dowolnej farmaceutycznej substancji czynnej, jaka powinna być uwalniana korzystnie w jelicie cienkim i/lub okrężnicy, a w szczególności takiej, jaka powinna się odznaczać opóźnionym sposobem uwalniania, przy czym mowa tu o następujących! substancjach): środki przeciwcukrzycowe, leki przeciwbólowe, środki przeciwzapalne, środki przeciwreumatyczne, środki przeciwdziałające podciśnieniu, środki przeciwdziałające nadciśnieniu, środki psychofarmakologiczne, leki uspokajające, środki przeciwwymiotne, leki zwiotczające mięśnie, glukokortykoidy, leki stosowane w terapii zapalenia okrężnicy wrzodziejącego lub choroby Crohna, środki przeciwalergiczne, antybiotyki, środki przeciwpadaczkowe, środki przeciwkrzepliwe, środki przeciwgrzybicze, leki przeciwkaszlowe, leki stosowane w terapii arteriosklerozy, środki moczopędne, enzymy, inhibitory enzymów, leki stosowane w terapii skazy moczanowej, hormony i ich inhibitory, glikozydy nasercowe, leki stosowane w immunoterapii i cytokiny, środki przeczyszczające, środki obniżające zawartość lipidów, leki stosowane w terapii migreny, preparaty mineralne, leki otologiczne, leki stosowane w terapii choroby Parkinsona, leki stosowane w chorobach tarczycy, środki rozkurczowe, środki przeciwdziałające agregacji płytek krwi, witaminy, leki cytostatyczne i środki przeciwdziałające przerzutom, fitofarmaceutyki, chemioterapeutyki i aminokwasy.

Przykłady substancji czynnych, jakie znajdują tu zastosowanie, stanowią: akarboza, betablokery, niesteroidowe leki przeciwzapalne, glikozydy nasercowe, kwas acetylosalicylowy, środki wirusostatyczne, aclarubicyna, acyklowir, cisplatyna, aktynomycyna, alfa i beta-sympatykomimetyki, omeprazol, allopurynol, aiprostadyl, prostaglandyny, amantadyna, ambroksol, amiodypina, metotreksat, kwas S-aminosalicylowy, amitryptylina, amoksycilina, anastrozol, atenolol, azatiopryna, balsalazyd, beklometazon, betahistyna, bezafibrat, bikalutamid, diazepam i jego pochodne, budesonid, bufeksamak, buprenorfina, metadon, sole wapnia, sole potasu, sole magnezu, kandesartan, karbamazepina, kaptoprii, cefalosporyny, cetyryzyna, kwas chenodeoksycholowy, kwas ursodeoksycholowy, teofilina i jej pochodne, trypsyna, cimetydyna, klarytromycyna, kwas klawulanowy, klindamycyna, klobutynol, klonidyna, kotrimoksazol, kodeina, kofeina, witamina D i jej pochodne, kolestyramina, chromoglikan, kumaryna i jej pochodne, cysteina, cytarabina, cyklofosfamid, cyklosporyna, cyproteron, cytarabina, dapiprazol, dezogestrel, desonid, dihydralazyna, diltiazem, alkaloidy sporysza, dimenhydrynat, sulfotlenek dimetylu, dimetikon, dipyridarnoi, domperidon i jego pochodne, dopamina, doksazosyna, doksorubicy8

PL 206 707 B1 na, doksylamina, dapiprazol, benzodiazepiny, diklofenak, antybiotyki glikozydowe, dezypramina, ekonazol, inhibitory ACE, enalaprii, efedryna, epinefryna, epoetyna i jej pochodne, morfiniany, blokery kanału wapniowego, irinotekan, modafinil, orlistat, antybiotyki peptydowe, fenytoina, riluzol, rizedronian, sildenafil, topiramat, antybiotyki makrolidowe, estrogen i jego pochodne, progestogen i jego pochodne, testosteron i jego pochodne, androgen i jej pochodne, etenzamid, etofenamat, etofibrat, fenofibrat, etofilina, etopozyd, fenofibrat, fentanyl, fentikonazol, inhibitory gyrazy, flukonazol, fludarabina, flunaryzyna, fluorouracyl, fluoksetyna, flurbiprofen, ibuprofen, flutamid, fluwastatyna, folitropina, formoterol, fosfomycyna, furosemid, kwas fusydowy, gallopamil, gancyklowir, gemfibrozyl, gentamycyna, ginkgo, dziurawiec, glibenklamid, pochodne mocznika jako podawane doustnie leki przeciwcukrzycowe, glukagon, glukozamina i jej pochodne, glutation, gliceryna i jej pochodne, hormony podwzgórza, goserelina, inhibitory gyrazy, guanetydyna, halofantryna, haloperydol, heparyna i jej pochodne, kwas hialuronowy, hydralazyna, hydrochlorotiazyd i jego pochodne, salicylany, hydroksyzyna, idarubicyna, ifosfamid, imipramina, indometacyna, indoramina, insulina, interferony, jodyna i jej pochodne, izokonazol, izoprenalina, glucytol i jego pochodne, itrakonazol, ketokonazol, ketoprofen, ketotifen, lacidipina, lansoprazol, lewodopa, lewometadon, hormony tarczycy, kwas liponowy i jego pochodne, lizynopryl, lizuryd, lofepramina, lomustyna, loperamid, loratadyna, maprotylina, mebendazol, mebeweryna, meklozyna, kwas mefenamowy, meflochina, meloksykam, mepindolol, meprobamat, meropenem, mesalazyna, mesuksimid, metamizol, metformina, metotreksat, metylofenidat, metyloprednizolon, metiksen, metoklopramid, metoprolol, metronidazol, mianseryna, mikonazol, minocyklina, minoksydyl, mizoprostol, mitomycyna, mizolastyna, moeksypryl, morfina i jej pochodne, wiesiołek, nalbufina, nalokson, tylidyna, naproksen, narkotyna, natamycyna, neostygmina, nicergolina, niketamid, nifedypina, kwas niflumowy, nimodypina, nimorazol, nimustyna, nisoldypina, adrenalina i jej pochodne, norfioksacyna, nowaminsulfon, noskapina, nystatyna, ofloksacyna, olanzapina, olsalazyna, omeprazol, omokonazol, ondansetron, oksaceprol, oksacylina, oksykonazol, oksymetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroksetyna, pencyklowir, penicylina doustna, pentazocyn, pentyfilina, pentoksyfilina, perfenazyna, petydyna, ekstrakty roślinne, fenazon, feniramina, pochodne kwasu barbiturowego, fenylobutazon, fenytoina, pimozyd, pindolol, piperazyna, piracetam, pirenzepina, piribedii, piroksykam, pramipeksol, prawastatyna, prazosyna, prokaina, promazyna, propiweryna, propranolol, propyfenazon, prostaglandyny, protionamid, proksyfilina, kwuetiapina, kwinapryl, kwinaprylat, ramipryl, ranitydyna, reproterol, rezerpina, ribawiryna, ryfampicyna, risperidon, rytonawir, ropinirol, roksatydyna, roksytromycyna, ruskogenina, rutozyd i jego pochodne, sabadyla, salbutamol, salmeterol, skopolamina, selegilina, sertakonazol, sertindol, sertralion, krzemiany, symwastatyna, sitosterol, sotalol, spaglumic acid, sparfioksacyna, spektynomycyna, spiramycyna, spiraprii, spironolakton, stawudyna, streptomycyna, sukralfat, sufentanyl, sulbaktam, sulfonamidy, sulfasalazyna, sulpiryd, sultamicillin, sultiam, sumatryptan, chlorek suksametonium, takryna, takrolimus, taliolol, tamoksyfen, taurolidyn, tazaroten, temazepam, tenipozyd, tenoksikam, terazosyna, terbinafina, terbutalina, terfenadyna, terlipresyna, tertatolol, tetracykliny, tetryzolina, teobromina, teofilina, butizin, tiamazol, fenotiazyny, tiotepa, tiagabina, tiapryd, pochodne kwasu propionowego, tiklopidyna, timolol, tynidazol, tiokonazol, tioguanina, tioksolon, tiropramid, tyzanidyna, tolazolina, tolbutamid, tolkapon, tolnaftat, tolperizon, topotekan, torasemid, antyestrogeny, tramadol, tramazolin, trandolapryl, tranylcypromina, trapidii, trazodon, triamcinolon i jego pochodne, triamteren, trifluperydol, triflurydyna, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidyna, trifosfamid, tromantadyna, trometamol, tropalpin, trokserutyna, tulobuterol, tyramina, tyrotrycyna, urapidyl, kwas ursodeoksycholowy, kwas chenodeoksycholowy, walacyklowir, kwas walproinowy, wankomycyna, chlorek wekuronium, Viagra, wenlafaksyna, werapamil, widarabina, wigabatryna, wiloksazyna, winblastyna, winkamina, winkrystyna, windezyna, winorelbina, winpocetyna, viquidll, warfaryna, nikotynian ksantynolu, ksipamid, zafirlukast, zalcytabina, zydowudyna, zolmitryptan, zolpidem, zoplikon, zotepina i tym podobne.

Przykłady szczególnie korzystnych substancji czynnych stanowią środki stosowane w terapii zapalenia okrężnicy wrzodziejącego lub choroby Crohna, takie jak salicylany, przykładowo kwas 5-aminosalicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, olsalazyna, balsalazyna, sulfasalazyna, kortykosteroidy, takie jak budesonid, prednisolon, metyloprednisolon, prednison, deksametazon, hydrokortyzon, triamcinolon, leki przeciwastmatyczne, takie jak teofilinia i salbutamol, leki przeciwbólowe, takie jak tramadol, morfina, kodeina, inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, środki wirusostatyczne, takie jak amantadyma, memantadyna, ribawiryna i acyklowir, środki obniżające zawartość lipidów, takie jak symwastatyna lub prawastatyna, blokery H2, takie jak ranitydyna lub famotydyna, antybiotyki, takie jak antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, azytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna, tetracykliny,

PL 206 707 B1 takie jak doksycyklina, minocyklina, tetracykliny, takie jak doksycyklina, minocyklina, inhibitory gyrazy:

ciprofloksacyna, ofloksacyna, β-laktamy: takie jak penicyliny, przykładowo fenoksyfenylopenicylina, cefalosporyny, przykładowo cefaklor, cefaleksyna, cefadroksyl, cefiksym oraz inhibitory, przykładowo sulbaktam, sultamicilline, kwas klawulanowy, aminoglikozydy, takie jak gentamycyna, pochodne nitroimidazolu, takie jak metamizol ACE, inhibitory, takie jak enalapryl lub amiodypina, leki stosowane w immunoterapii, takie jak azatiopryna, metotreksat, cyklosporyna, takrolismus, diclizimab i infliksimab, blokery kanału wapniowego, takie jak nifedypina, nimodypina i nikardypina, betablokery, takie jak atenolol, betaksolol, metoprolol, oksprenolol, nebiwolol i propranolol, peptydy lub hormony, takie jak pankreatyna, insulina, hormon wzrostu (hGH), karboplatyna, intron A, kalcytonina, kromalin, interferon, kalcytonina, czynnik pobudzający kolonie granulocytów (G-CSF), interleukina, hormony przytarczycy, glukagon, pro-somatostatyna, somatostatyna, detireliks, cetroreliks, wazopresyna, 1-deaminocysteino-8-D-arginino-wazopresyna, octan leuprolidu lub antygen wyizolowany z traw lub innych roślin, takich jak żyto, pszenica, jęczmień, owies, cynodon palczasty, skrzyp, jawor, wiąz, dąb, platan, topola, cedr, ostrożeń (oset).

W razie potrzeby substancje czynne można również stosować w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub pochodnych, zaś w przypadku chiralnych substancji czynnych istnieje możliwość zastosowania zarówno izomerów optycznie czynnych, jak i racematów lub mieszanin diastereoizomerów. W razie potrzeby w kompozycji według wynalazku można również uwzględnić dwie lub więcej farmaceutycznych substancji czynnych.

Osłonka zewnętrzna c)

W skład osłonki zewnętrznej c) wchodzą zasadniczo kopolimery (met)akrylanu, w których 40 do 95% wagowo stanowią poddane polimeryzacji rodnikowej jednostki estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, a 5 do 60% wagowo monomery (met)akrylanu zawierające grupę anionową w rodniku alkilowym. Podane wyżej wartości zwykle dają łącznie 100% wagowo. Niemniej możliwe jest również - bez ryzyka pogorszenia lub zmiany istotnych właściwości - zastosowanie niewielkich ilości w zakresie od 0 do 10, przykładowo 1 do 5% wagowo dalszych monomerów kopolimeryzowalnych winylowo, takich jak metakrylan metylu, metakrylan butylu, akrylan butylu oraz metakrylan hydroksyetylu.

Estry alkilowe C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego stanowią w szczególności: metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu i akrylan butylu.

Monomer (met)akrylanu zawierający grupę anionową w rodniku alkilowym stanowić może przykładowo kwas akrylowy, zaś z szczególności kwas metakrylowy. Grupy karboksylowe mogą być częściowo zobojętnione w ilości 30% mol., a korzystnie 5 do 15% mol.

Anionowe kopolimery (met)akrylanu, jakie znajdują tu zastosowanie, obejmują 40 do 60% wagowo kwasu metakrylowego i 60 do 40% wagowo metakrylanu metylu lub 60 do 40% wagowo akrylanu etylu (Eudragit® L lub 60 do 40% wagowo akrylanu etylu (Eudragit® L lub Eudragit® L 100-55).

Zastosowanie znajdują również anionowe kopolimery (met)akrylanu, które obejmują 20 do 40% wagowo kwasu metakrylowego i 80 do 60% wagowo metakrylanu metylu (Eudragit® S).

Podobnie zastosowanie znajdują anionowe kopolimery (met)akrylanu, które obejmują 20 do 34% wagowo kwasu metakrylowego i/lub kwasu akrylowego, 20 do 69% wagowo akrylanu metylu, 0 do 40% wagowo akrylanu etylu i ewentualnie o do 10% wagowo dalszych monomerów kopolimeryzowalnych winylowo, z zastrzeżeniem, że temperatura zeszklenia kopolimeru zgodnie z ISO 11357-2, dział 3.3.3, nie przekracza 60°C (Eudragit® o średniej zawartości kwasu metakrylowego).

W skład kopolimeru wchodzą w szczególności następujące jednostki poddane polimeryzacji rodnikowej:

do 34, korzystnie 25 do 33, a w szczególności 28 do 32% wagowo kwasu metakrylowego lub kwasu akrylowego, przy czym korzystnie stosowany jest kwas metakrylowy;

do 69, korzystnie 35 do 65, a w szczególności 35 do 55% wagowo akrylanu metylu oraz ewentualnie:

do 40, korzystnie 5 do 35, a w szczególności 15 do 35% wagowo akrylanu etylu, z zastrzeżeniem, że temperatura zeszklenia kopolimeru (bez dodatku plastyfikatora) zgodnie z ISO 11357-2, dział 3.3.3, wynosi do 60, korzystnie 40 do 60, zaś szczególnie korzystnie 45 do 55°C.

Szczególnie korzystne jest również przykładowo zastosowanie kopolimerów (met)akrylanu o zawartości 10 do 30% wagowo metakrylanu metylu, 50 do 70% wagowo akrylanu metylu oraz 5 do 15% wagowo kwasu metakrylowego (Eudragit® FS).

PL 206 707 B1

Postać leku według wynalazku, gdzie zastosowano powyższe osłonki zewnętrzne, a w szczególności osłonkę zawierającą 10 do 30% wagowo metakrylanu metylu, 50 do 70% wagowo akrylanu metylu i 5 do 15% wagowo kwasu metakrylowego (Eudragit® FS), znajduje w szczególności zastosowanie w przypadku tych postaci leku, jakie uwalniają substancję czynną w jelicie krętym lub okrężnicy.

Postać leku według wynalazku, gdzie zastosowano powyższe osłonki zewnętrzne, a w szczególności osłonkę zewnętrzną zawierającą 10 do 30% wagowo metakrylanu metylu, 50 do 70% wagowo akrylanu metylu i 5 do 15% wagowo kwasu metakrylowego (Eudragit® FS), znajduje w szczególności zastosowanie w przypadku tych postaci leku, jakie zawierają podane niżej klasy substancji czynnych oraz substancje czynne i jakie pozwalają na zastosowanie w terapii choroby Crohna czy zapalenia okrężnicy wrzodziejącego. Klasy substancji czynnych, o jakich należy tu wspomnieć, to klasy aminosalicylanów, sulfonamidów czy glukokortykoidów. Szczególnie korzystnie substancje czynne stanowią przy tym: kwas 5-aminosalicylowy, olsalazyna, sulfalazyna, prednison, prednisolon lub budesonid.

Podana wyżej postać leku znajduje w szczególności zastosowanie w przypadku substancji czynnych odpowiadających za immunomodulację z klasy protein, peptydów i oligonukleotydów o przewidywanym obszarze działania w obrębie błony śluzowej jelit, a w szczególności kępek Peyera w bł onie ś luzowej okrężnicy.

Postać leku według wynalazku, gdzie zastosowano osłonkę zewnętrzną zawierającą w szczególności 10 do 30% wagowo metakrylanu metylu, 50 do 70% wagowo akrylanu metylu i 5 do 15% wagowo kwasu metakrylowego (Eudragit® FS), znajduje w szczególności zastosowanie w przypadku tych postaci leku, jakie zawierają podane niżej klasy substancji czynnych oraz substancje czynne. Klasy substancji czynnych, o jakich należy tu wspomnieć, to enzymy, hormony peptydowe, proteiny immunomodulacyjne, antygeny, przeciwciała czy oligonukleotydy.

Substancje czynne, jakie stosowane są szczególnie korzystnie, stanowią: pankreatyna, insulina, hormon wzrostu (hGH), karboplatyna, intron A, kalcytonina, kromalin, interferony, czynnik pobudzający kolonie granulocytów (G-CSF), interleukina, hormony przytarczycy, glukagon, pro-somatostatyna, somatostatyna, detireliks, cetroreliks, wazopresyna, 1-deaminocysteino-8-D-arginino-wazopresyna, octan leuprolidu lub antygen wyizolowany z traw lub innych roślin, takich jak żyto, pszenica, jęczmień, owies, cynodon palczasty, skrzyp, jawor, wiąz, dąb, platan, topola, cedr, ostrożeń (oset).

Kopolimery (met)akrylanu osłonki zewnętrznej o) stanowią zasadniczo lub wyłącznie następujące monomery: kwas metakrylowy, kwas akrylowy, metakrylan metylu, akrylan metylu i/lub akrylan etylu w ilościach) podanych wyżej. Podane ilości dają zwykle łącznie 100% wagowo. Niemniej możliwe jest zastosowanie dodatkowo - bez ryzyka pogorszenia lub zmiany zasadniczych właściwości - niewielkich ilości w zakresie od 0 do 10, przykładowo 1 do 5% wagowo dalszych monomerów kopolimeryzowalnych winylowo, takich jak przykładowo metakrylan butylu, akrylan butylu czy metakrylan hydroksyetylu.

Wymienione kopolimery uzyskiwać można w znany sposób na drodze polimeryzacji rodnikowej w masie, w roztworze, polimeryzacji perełkowej lub emulsyjnej. Przed przystąpieniem do obróbki należy je poddać odpowiedniej operacji mielenia, suszenia lub rozpylania z uzyskaniem cząstek w zakresie wielkości według wynalazku.

Operacje te można przeprowadzić na drodze prostego zgniatania tłoczonych i schłodzonych lub rozdrabniania na gorąco.

Kopolimer (met)akrylanu stosowany na potrzeby osłonki zewnętrznej c) może występować w postaci lub być poddany obróbce jako roztwór organiczny lub dyspersja.

Kopolimer (met)akrylanu stosowany na potrzeby osłonki wewnętrznej b) może korzystnie występować w postaci dyspersji o zawartości ciał stałych 10-70% wagowo.

Kopolimer (met)akrylanu c) występuje korzystnie w postaci dyspersji, przykładowo przy zawartości wody od 60 do 80% wagowo. Grupy karboksylowe mogą być częściowo zobojętnione w ilości 30% mol., korzystnie 5 do 15% mol., z zastosowaniem zasady, przykładowo NaOH.

Osłonka wewnętrzna b) wytwarzana jest korzystnie na drodze rozpylania dyspersji kopolimeru (met)akrylanu zawierającej substancję czynną na rdzenie, przykładowo pigułki sacharozy, przy czym po odparowaniu lub sublimacji stosowanej w procesie wody dochodzi do wiązania substancji czynnej. Temperatura produktu podczas operacji rozpylania może w tym wypadku wynosić przykładowo 20 do 40, a korzystnie 25 do 35°C. Zazwyczaj nie jest konieczne dodanie do dyspersji kopolimeru (met)akrylanu zawierającej substancję czynną środka antyadhezyjnego, przykładowo talku, jak również plastyfikatora, przykładowo cytrynianu trietylu. Obróbka substancji czynnej odbywać się może korzystnie poprzez jej zmieszanie z wodą - początkowo przy intensywnym sposobie mieszania, przykładowo przez 5 do

PL 206 707 B1 minut z pomocą mieszadła wysokoobrotowego (homogenizatora). Zawiesinę uzyskaną w ten sposób można dodać do dyspersji kopolimeru (met)akrylanu. Mieszaninę należy - zgodnie z korzystnym rozwiązaniem - stale mieszać także podczas operacji rozpylania.

Grubość warstwy osłonki wewnętrznej wynosi korzystnie 10-300 um.

Substancje pomocnicze

Środki antyadhezyjne

Środki tego rodzaju charakteryzują się następującymi właściwościami: posiadają dużą powierzchnię właściwą, są chemicznie bierne, odznaczają się wysoką płynnością i zawierają drobne cząstki. Dzięki tym właściwościom można je korzystnie rozpraszać w sposób jednorodny w materiale stopionym. Istnieje też możliwość ograniczenia kleistości polimerów zawierających) silnie polarne komonomery jako grupy funkcyjne.

Przykładowe środki suszące stanowią:

tlenek glinu, tlenek magnezu, kaolin, talk, krzemionka (Aerosils), siarczan baru, sadza i celuloza.

Dalsze przykłady środków ułatwiających uwalnianie stanowią: estry kwasów tłuszczowych lub amidy tłuszczowe, alifatyczne długołańcuchowe kwasy karboksylowe, alkohole tłuszczowe i ich estry, woski montanowe lub woski parafinowe i mydła metali; w szczególności należy wymienić monostearynian gliceryny (GMS), alkohol stearylowy, ester gliceryny i kwasu behenowego, alkohol cetylowy, kwas palmitynowy, wosk kanauba, wosk pszczeli i inne.

W skład osłonki wewnętrznej b) wchodzi zazwyczaj nie więcej niż 1% wagowo - korzystnie w ogóle nie stosowanego - środka antyadhezyjnego. W przypadku zastosowania środka tego rodzaju korzystne jest wykorzystanie monostearynianu gliceryny.

Plastyfikatory: Substancje, jakie znajdują zastosowanie jako plastyfikatory, zwykle odznaczają się masą cząsteczkową między 100 a 20000, przy czym zawierają jedną lub więcej grup hydrofilowych w cząsteczce, przykładowo grupy hydroksylowe, estrowe lub aminowe. Zastosowanie znajdują tu cytryniany, ftalany, sebacyniany, olej rącznikowy. Przykłady stosowanych plastyfikatorów stanowią cytryniany alkilowe, glikol propylenowy, estry gliceryny, ftalany alkilowe, sebacyniany alkilowe, estry cukrów, estry sorbitanu, sebacynian dietylu, sebacynian dibutylu i glikole polietylenowe 4000 do 20000. Preferowane plastyfikatory stanowią: cytrynian tributylu, cytrynian trietylu (TEC), acetylocytrynian trietylu, sebacynian dibutylu i sebacynian dietylu. Ilości stosowane w osłonce c) mogą wynosić między 0 a 35, korzystnie 2 do 10% wagowo w stosunku do zawartości kopolimeru (met)akrylanu. W skład osłonki wewnętrznej b) wchodzi zazwyczaj nie więcej niż 20% wagowo, a korzystnie nie więcej niż 12% wagowo, plastyfikatora, zaś zgodnie ze szczególnie korzystnym rozwiązaniem unika się zastosowania plastyfikatora.

Dalsze substancje pomocnicze stosowane powszechnie w farmacji: Należy tu przykładowo wymienić stablilizatory, środki barwiące, przeciwutleniacze, środki zwilżające, pigmenty, środki nabłyszczające i inne. Wymienione substancje stosowane są w szczególności jako środki ułatwiające obróbkę, odpowiadające za pewne i powtarzalne warunki produkcji oraz gwarantujące długotrwałą stabilność produktu podczas składowania. Dalsze zaróbki, jakie stosowane są powszechnie w farmacji, można dodawać w ilości od 0,001% wagowo do 30% wagowo, a korzystnie od 0,1% wagowo do 10% wagowo w stosunku do zawartości kopolimeru.

Charakterystyka uwalniania w środowisku hipotonicznym i izotonicznym

Szczególną właściwością wielowarstwowej postaci leku według wynalazku jest to, że wartości uwalniania substancji czynnej podawane w procentach w ośrodku hipotonicznym oraz izotonicznym na bazie bufora fosforanowego pH 6,8 nie różnią się między sobą w okresie od 1 do 5 godzin o więcej niż 10%, a korzystnie o więcej niż 5%. Istnieje możliwość zastosowania jako ośrodka hipotonicznego bufora fosforanowego pH 6,8 o stężeniu osmotycznym 80 Osmol. Ośrodek izotoniczny, jaki można tu zastosować, stanowi bufor fosforanowy pH 6,8, w przypadku którego stężenie osmotyczne na poziomie 300 Osmol jest regulowane przez dodanie NaCI.

Wielowarstwowa postać leku odznacza się ponadto tym, że podczas testu uwalniania USP przeprowadzanego przez 2 godziny przy pH 1,2 oraz przy późniejszej zmianie bufora i pH na 7,0 dochodzi do uwolnienia substancji czynnej w ilości poniżej 5% w okresie do 2 godzin po rozpoczęciu testu oraz 30 do 100% w osiem godzin po rozpoczęciu testu.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1-3: Opis doświadczeń z wprowadzaniem przez rozpylanie budesonidu do Eudragit® NE 30 D (kopolimer: 65% wagowo akrylanu etylu i 35% wagowo metakrylanu metylu).

PL 206 707 B1

Zbadano, czy opóźnienie procesu uwalniania, jakie odpowiada wymogom terapeutycznym, można uzyskać na drodze wprowadzania substancji czynnej przez rozpylanie. Zastosowane w tym celu kompozycje różniły się stosunkiem zawartości substancji aktywnej i polimeru, jak również ilością stosowanego polimeru. W szczególności uzyskano następujące wartości stosunku zawartości polimeru względem budesonidu: 2,5:1 i 1,6:1.

W przypadku wszystkich kompozycji zastosowano 3% (m/m) polimeru. W Przykładzie 1 (Eudragit® NE 30 D : budesonid 2,5:1) oraz Przykładzie 2 (Eudragit® NE 30 D : budesonid 1,6:1) pobrano próbkę o zawartości 1% i 2% polimeru. Wszystkie porcje zmieszano następnie z 0,5% Aerosil 200, chcąc zapobiec sklejaniu pigułek w trakcie składowania. Przypuszcza się, że substancja czynna, jaką jest budesonid, posiada właściwości antyadhezyjne. Działanie antyadhezyjne budesonidu zbadano poprzez całkowite wyeliminowanie talku jako środka antyadhezyjnego w Przykładzie 3 (Eudragit® NE 30 D: budesonid 1,6:1).

Warunki towarzyszące procesowi/stosowane kompozycje:

Łączenie budesonidu z Eudragit® NE 30 D na drodze wprowadzania przez rozpylanie (Badanie skutków zastosowania polimeru i budesonidu w określonym stosunku w procesie wprowadzania substancji czynnej do polimeru). Masę podano w gramach.

Przykład	1	2	3
Eudragit® NE 30D	40	40	13,3
Budesonid	4,8	7,5	2,4
Talk	6	6	-
Woda	166,2	159	55,4
Razem:	217	212,5	71,1
Stosunek polimer:budesonid	2,5:1	1,6:1	1,6:1
Próbka pobrana przy zawartości % polimeru	1,2	1,2	-
Powlekająca sucha masa (PSM) [g]	12	12	4
Plastyfikator względem PSM	-	-	-
Środek antyadhezyjny względem PSM	50%	50%	-
Zawartość ciał stałych w dyspersji [m/m]	10,5%	12,0%	9,0%
PSM w stosunku do masy rdzenia	3%	3%	1%
Urządzenie powlekające	Strea 1	Strea 1	Strea 1
Średnica dyszy [mm]	0,8	0,8	0,8
Ciśnienie rozpylania [kPa]	50	50	50
Wielkość porcji [g]	400	400	400
Naniesiona ilo ść [g]	217	212,5	71,1
Okres wstępnego ogrzewania [min]	5	5	5
Okres rozpylania [min]	99	122	50
Temperatura powietrza wlotowego [°C]	27	27	27
Temperatura powietrza wylotowego [°C]	23	23	23
Prędkość rozpylania [g/min]	2,19	1,74	1,42
Okres suszenia [min]	5	5	5

P r z y k ł a d 4: (Powlekanie w celu kontrolowanego uwalniania wewnątrz okrężnicy)

Warunki towarzyszące procesowi/stosowane kompozycje:

Powlekanie z zastosowaniem Eudragit® FS 30D (kopolimer: 65% wagowo akrylanu metylu, 25% wagowo metakrylanu metylu i 10% wagowo kwasu metakrylowego) pigułek budesonidu o opóźnionym systemie, wprowadzonych do NE. (Masę podano w gramach).

PL 206 707 B1

Przykład	4
Porcja wstępna	Doświadczenie 1
Eudragit® FS 30D	233,3
GMS	3,5
TEC	3,5
Tween 80	1,4
Woda	191,0
Razem:	435,56
Próbka w % PSM	10; 15
Powlekająca sucha masa (PSM) [g]	70
Plastyfikator względem PSM [%]	5,0
S antyadhezyjny wzgl ę dem PSM	5,0%
Zawartość ciał stałych w dyspersji (m/m) [%]	18,0
PSM w stosunku do masy rdzenia	20%
Urządzenie powlekające	Strea 1
Średnica dyszy [mm]	0,8
Ciśnienie rozpylania [kPa]	50
Wielkość porcji [g]	350
Naniesiona ilość [g]	435,6
Okres wstępnego ogrzewania [min]	5
Okres rozpylania [min]	150
Temperatura powietrza wlotowego [°C]	41
Temperatura powietrza wylotowego [°C]	30
Prędkość rozpylania [g/min]	3,0
Okres suszenia [min]	5

P r z y k ł a d 5: (Powlekanie w celu kontrolowanego uwalniania wewnątrz jelit)

Warunki towarzyszące procesowi/stosowane kompozycje:

Osłonka odporna na działanie soku żołądkowo-jelitowego z zastosowaniem Eudragit® L 30 D-55 (kopolimer: 50% wagowo akrylanu etylu, 50% wagowo kwasu metakrylowego) nanoszona na pigułki budesonidu o opóźnionym systemie uwalniania. (Masę podano w gramach).

Przykład	5
Porcja wstępna	Doświadczenie 3
Eudragit® L 30 D-55	233
Talk	35
TEC	7
Woda	285
Razem:	560

PL 206 707 B1 cd. przykładu

Próbka w % PSM	10%; 15%
Powlekająca sucha masa (PSM) [g]	70
Plastyfikator względem PSM [%]	10%
Środek antyadhezyjny względem PSM	50%
Zawartość ciał stałych w dyspersji (m/m)	20,0%
PSM w stosunku do masy rdzenia	20%
Urządzenie powlekające	Strea 1
Średnica dyszy [mm]	0,8
Ciśnienie rozpylania [kPa]	50
Wielkość porcji [g]	350
Naniesiona ilość [g]	560
Okres wstępnego ogrzewania [min]	5
Okres rozpylania [min]	248
Temperatura powietrza wlotowego [°C]	44
Temperatura powietrza wylotowego [°C]	31
Prędkość rozpylania [g/min]	2,56
Okres suszenia [min]	5

Wyniki badania

Fig. 1 przedstawia porównawcze charakterystyki uwalniania dla Przykładu 1 (Eudragit® NE 30 D : budesonid 2,5:1) i Przykładu 2 (Eudragit® NE 30 D : budesonid 1,6:1) w buforze fosforanowym pH 6,8. Prędkość uwalniania ulega zmniejszeniu wraz z rosnącą ilością zastosowanego polimeru, co odpowiada wzrostowi grubości powłoki. Proces uwalniania w przypadku zastosowania polimeru w ilości 1% zabiera 3-4 godziny. W przypadku zastosowania większej ilości PSM można zaobserwować ograniczenie prędkości uwalniania.

Po przyspieszonej prędkości uwalniania na wstępie tego procesu w zaprezentowanych charakterystykach dochodzi do zmiany i obserwuje się liniową kinetykę uwalniania oraz niższą prędkość, z jaką zachodzi ten proces. Zgodnie z Przykładem 1 i 2 przy zawartości polimeru - odpowiednio - 2% i 3% (m/m) w przeciągu 16 godzin doszło do uwolnienia między 87,2% a 92,5% dawki.

W przypadku nanoszenia bardzo niewielkiej ilości substancji (1% m/m powlekającej suchej masy (PSM)) nie należy jeszcze oczekiwać jednolitej powłoki. Substancja czynna związana jest wówczas z polimerem w postaci bardzo luźnej sieci na powierzchni niepodobnych cząstek. Substancja czynna znajdująca się na powierzchni matrycy znajduje się wówczas w bezpośredniej styczności z ośrodkiem stanowiącym rozpuszczalnik. Z kolei zawieszony w matrycy budesonid musi najpierw po przeprowadzeniu rozpuszczania ulec dyfuzji przez strukturę polimerową, aby dotrzeć - zgodnie z gradientem stężenia - do otaczającego ośrodka. Jako że stosunek powierzchni do matrycy polimeru jest wyższy w przypadku zastosowania mniejszej ilości polimeru, można tym tłumaczyć wyższy stopień uwalniania na wstępie procesu. Wyższa zawartość substancji czynnej obecna jest na powierzchni matrycy, stosunkowo szybko ulegając uwolnieniu. Zwolnienie procesu uwalniania przy zawartości 3% w stosunku do zawartości 2% można tłumaczyć znaczącym wzrostem masy matrycy polimerowej, a w efekcie również jej grubości. Podczas gdy wzrasta zawartość polimeru, obserwuje się natomiast niewielką zmianę powierzchni. Średnia droga dyfuzji ulega wydłużeniu, co pociąga za sobą zwolnienie procesu uwalniania.

Fig. 1: Charakterystyka uwalniania dla dwóch porcji różniących się stosunkiem zawartości polimer : substancja czynna (2,5:1, Doświadczenie 1) i (1,6:1, Doświadczenie 2) dla różnej ilości stosowanego polimeru w buforze fosforanowym pH 6,8. Wartość stosunku polimer : substancja czynna podano w nawiasach okrągłych w legendzie.

PL 206 707 B1

Wytrzymałość powłoki w procesie uwalniania

Powłoki o zawartości polimeru 3% w Przykładzie 1 (Eudragit NE 30 D : budesonid 2,5:1) badano pod kątem wytrzymałości w stosunku do stężenia osmotycznego ośrodka uwalniania. Jako środek, w którym dochodziło do rozpuszczania, zastosowano bufor fosforanowy pH 6,8 o stężeniu osmotycznym 80 mOsmol i 300 mOsmol. W przybliżeniu izotoniczne stężenie 300 mOsmol uzyskano poprzez dodanie do bufora NaCI. Ten zakres osmolarności odpowiada warunkom przed posiłkiem, jakie panują w przewodzie żołądkowo-jelitowym przy jednoczesnym przyjęciu pigułek popijanych 250 ml wody lub bez niego. Zaobserwowano, że osmolarność nie miała wpływu na uwalnianie substancji czynnej zawartej w pigułkach. Proces uwalniania odbywa się w bardzo stabilny sposób (fig. 2).

Fig. 2: Charakterystyka uwalniania dla Przykładu 1 przy zastosowaniu 3% (m/m) polimeru w buforze fosforanowym oraz dla osmolarności izotonicznej i hipotonicznej.

P r z y k ł a d 4: Modyfikowanie momentu rozpoczęcia uwalniania poprzez zastosowanie osłonki zawierającej Eudragit® FS 30 D

Porcja osłonki odpowiada przedstawionej w Przykładzie 1 (wprowadzanie przez rozpylanie budesonidu do Eudragit NE 30 D, stosunek polimer: substancja czynna 2,5:1, 3% mm PSM). Przeprowadzono powlekanie z zastosowaniem Eudragit FS 30 D w celu modyfikacji momentu rozpoczęcia procesu uwalniania. Uzyskaną porcję (2-24) badano szczegółowo pod kątem uwalniania w warunkach in vitro. Celem działania było spowolnienie procesu uwalniania budesonidu, jako że zgodnie z intencją uwalnianie winno się rozpoczynać dopiero w końcowym odcinku jelita cienkiego.

Badania dotyczące uwalniania przeprowadzone w buforach według farmakopei (pH 1,2, 6,8, 7,2 i 7,5) wykazały ograniczenie procesu uwalniania dla pH 1,2 i 6,8 w przypadku Doświadczenia 4, gdzie zastosowano 20% (m/m) PSM Eudragit® FS 30 D (to jest dla wartości pH odpowiadających tym, jakie panują w żołądku i jelicie cienkim). Proces uwalniania rozpoczyna się od krótkiej fazy tlag między 15 a 30 min w buforze o pH 7,2. Następnie proces uwalniania przebiega w powolny, niemal liniowy sposób. Przy takiej wartości pH polimer zewnętrzny nie ulega jeszcze rozpuszczeniu, lecz wyraźnie dochodzi do pęcznienia. Proces uwalniania w takim wypadku jest kontrolowany poprzez dyfuzję przez pęczniejący polimer. Przy pH na poziomie 7,5 gwałtownie rozpoczyna się proces uwalniania, przy czym nie obserwuje się opóźnienia. Zewnętrzny polimer Eudragit® FS 30 D ulega gwałtownie rozpuszczeniu, przy czym proces uwalniania kontrolowany jest wyłącznie poprzez wprowadzanie substancji czynnej do Eudragit® NE 30 D (fig. 3).

Fig. 3: Charakterystyka uwalniania dla Przykładu 4 (powłoka 20% (m/m) Eudragit® FS 30 D; wprowadzanie przez rozpylanie budesonidu do Eudragit® NE 30 D (stosunek polimer: substancja czynna 2,5:1)) w buforach według farmakopei o różnych wartościach pH.

P r z y k ł a d 5: Osłonka odporna na działanie soku żołądkowego z zastosowaniem Eudragit®

L 30 D-55

Doświadczenie 5 posłużyło za prototypowe przy leczeniu choroby Crohna, przy czym przeprowadzono szczegółowe badania dotyczące uwalniania w warunkach in vitro. Badana porcja zawiera budesonid wprowadzony przez rozpylanie do Eudragit® NE 30 S (zawartość 1% (m/m) PSM) oraz polimer powlekający odporny na działanie soku żołądkowego, a mianowicie Eudragit® L 30 D-55 (zawartość 10% lub 20% PSM). Jako że polimer odporny na działanie soku żołądkowego pozostaje w bezpośrednim kontakcie z matrycą wbudowanej substancji czynnej, należało zbadać ewentualny wpływ osłonki na proces uwalniania wbudowanej substancji czynnej. Test odporności na działanie soku żołądkowego przeprowadzono zgodnie z monografią USP 24 „Delayed-release (Enteric-coated) Articles - General Drug Release Standard, Method A. Nie można było zmierzyć wartości uwalniania w symulowanym soku żołądkowym przez 2 godziny zarówno przy zastosowaniu 10%, jak i 20% (m/m) polimeru. Po dodaniu bufora (pH 6,8) proces uwalniania rozpoczął się bez dalszego opóźnienia. Stwierdzono, że na charakterystykę uwalniania praktycznie nie wpływa wyższa, bo 20% zawartość polimeru, w porównaniu z 10% PSM.

Fig. 4: Charakterystyka uwalniania dla Przykładu 5 w przypadku zastosowania polimeru Eudragit® L 30 D-55 w ilości 10% i 20% (m/m). Uwalnianie przez 2 godziny w 0,1 N HCI, a następnie zmiana bufora z uzyskaniem pH 6,8.

Fig. 5: Charakterystyki uwalniania dla Przykładu 5 w ośrodku rozpuszczania (bufor fosforanowy, pH 6,8) o różnych wartościach osmolarności. Wprowadzanie do Eudragit® NE 30 D (Doświadczenie 3) i powlekanie z zastosowaniem Eudragit® L 30 D (kopolimer: 50% wagowo metakrylanu metylu i 50% wagowo kwasu metakrylowego).

PL 206 707 B1

Badanie uwalniania, którego wyniki zaprezentowano graficznie na fig. 5, pokazuje, że proces uwalniania substancji czynnej z pigułki odbywa się w bardzo stabilny sposób odnośnie zmian w ośrodku uwalniania. Praktycznie nie stwierdzono wpływu osmotycznego w zakresie 80-300 mOsmol na charakterystykę uwalniania.

P r z y k ł a d 6: (przykład nie wg wynalazku, porównawczy dla Przykładu 1)

Porównanie kompozycji z Przykładem 1 przy zastosowaniu Eudragit RL 30D jako osłonki spowalniającej proces uwalniania oraz Eudragit® L 30 D-55 jako osłonki odpornej na działanie soku żołądkowego. Masę podano w gramach.

Przykład	Powolne uwalnianie	Odporność na działanie soku żołądkowego
Eudragit RL 30D	200	-
Eudragit L 30D-55	- -	167
Talk	30	25
TEC	12	5
Woda	268	203
Razem:	510	400
Powlekająca sucha masa (PSM) [g]	60	50
Plastyfikator względem PSM	20%	10%
Środek antyadhezyjny względem PSM	50%	50%
Zawartość ciał stałych w dyspersji (m/m)	20,4%	20%
PSM w stosunku do masy rdzenia	12%	20%
Urządzenie powlekające	Strea 1	Strea 1
Średnica dyszy [mm]	0,8	0,8
Ciśnienie rozpylania [kPa]	50	50
Wielkość porcji [g]	500	250
Naniesiona ilość [g]	510	400
Okres wstępnego ogrzewania [min]	5	5
Okres rozpylania [min]	213	167
Temperatura powietrza wlotowego [°C]	34	40
Temperatura powietrza wylotowego [°C]	25	30
Prędkość rozpylania [g/min]	2,4	2,4
Okres suszenia [min]	5	10

Fig. 6: Charakterystyki uwalniania dla Przykładu 6 - pigułki zawierające kwas aminosalicylowy oraz obejmujące osłonkę opóźniającą proces uwalniania (Eudragit RL 30 D) i osłonkę odporną na działanie soku żołądkowego (Eudragit L 30 D-55), badanie w buforze fosforanowym o zróżnicowanej wartości osmolarności.

Wszystkie testy przeprowadzono z zastosowaniem USP, metoda 2 (Paddie), prędkość 100 obrotów/min.

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Wielowarstwowa postać leku, w skład której wchodzi:

   a) obojętny rdzeń;

   b) osłonka wewnętrzna z kopolimeru metakrylanu;

   PL 206 707 B1

   c) osłonka zewnętrzna z kopolimeru, w którym 40 do 95% wagowo stanowią poddane polimeryzacji rodnikowej estry alkilowe C1-C4 kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, a 5 do 60% wagowo stanowią monomery (met)akrylanu obejmujące grupę anionową w rodniku alkilowym, znamienna tym, że osłonka wewnętrzna wytwarzana jest zasadniczo z kopolimeru metakrylanu, w którym przynajmniej 90% wagowo stanowią monomery (met)akrylanu obejmujące obojętne rodniki i który zgodnie z DIN 53 787 odznacza się minimalną temperaturą powstawania powłoki nie wyższą niż 30°C, przy czym osłonka wewnętrzna zawiera substancję czynną z nią związaną.
2. 2. Wielowarstwowa posta ć leku wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e kopolimer metakrylanu zawarty w osłonce wewnętrznej jest polimeryzowany z 25-35% wagowo metakrylanu metylu, 75 do 65% wagowo akrylanu etylu i ewentualnie do 10% wagowo innych monomerów polimeryzowalnych winylowo, w szczególności monomerów (met)akrylanu zawierających rodniki polarne lub jonowe, przy czym poszczególne wartości dają łącznie 100% wagowo.
3. 3. Wielowarstwowa posta ć leku wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e stosunek zawartoś ci substancji czynnej do polimeru w osłonce wewnętrznej wynosi od 20:1 do 1:20.
4. 4. Wielowarstwowa postać leku według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, że w skład osłonki zewnętrznej wchodzi zasadniczo kopolimer (met)akrylanu, w którym 40 do 60% wagowo stanowi kwas metakrylowy, a 60 do 40% wagowo stanowi metakrylan metylu lub 60 do 40% wagowo stanowi akrylan etylu.
5. 5. Wielowarstwowa postać leku według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, ż e w skł ad osłonki zewnętrznej wchodzi zasadniczo kopolimer (met)akrylanu, w którym 20 do 40% wagowo stanowi kwas metakrylowy, zaś 80 do 60% wagowo stanowi metakrylan metylu.
6. 6. Wielowarstwowa postać leku według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, ż e w skł ad osłonki zewnętrznej wchodzi zasadniczo kopolimer (met)akrylanu, w którym 20 do 34% wagowo stanowi kwas metakrylowy i/lub kwas akrylowy, 20 do 69% wagowo stanowi akrylan metylu, 0 do 40% wagowo stanowi akrylan etylu i ewentualnie 0 do 10% wagowo stanowią dalsze monomery kopolimeryzowalne winylowo - z zastrzeżeniem, że temperatura zeszklenia kopolimeru zgodnie z ISO 11357-2, dział 3.3.3, nie przekracza 60°C.
7. 7. Wielowarstwowa postać leku według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, ż e w skł ad osłonki zewnętrznej wchodzi zasadniczo kopolimer (met)akrylanu, w którym 10 do 30% wagowo stanowi metakrylan metylu, 50 do 70% wagowo stanowi akrylan metylu, zaś 5 do 15% wagowo stanowi kwas metakrylowy.
8. 8. Wielowarstwowa postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję czynną z klasy aminosalicylanów, sulfonamidów lub glukokortykoidów.
9. 9. Wielowarstwowa postać leku według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera substancję czynną z następującej grupy: kwas 5-aminosalicylowy, olsalazyna, sulfalazyna, prednison, prednisolon lub budesonid.
10. 10. Wielowarstwowa postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję czynną z klasy enzymów, hormonów peptydowych, protein immunomodulacyjnych, antygenów, przeciwciał czy oligonukleotydów.
11. 11. Wielowarstwowa postać leku według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera substancję czynną z następującej grupy: pankreatyna, insulina, hormon wzrostu (hGH), karboplatyna, intron A, kalcytonina, kromalin, interferon, czynnik pobudzający kolonie granulocytów (G-CSF), interleukina, hormony przytarczycy, glukagon, pro-somatostatyna, somatostatyna, detireliks, cetroreliks, wazopresyna, 1-deaminocysteino-8-D-arginino-wazopresyna, octan leuprolidu lub antygen wyizolowany z traw lub innych roślin, takich jak żyto, pszenica, jęczmień, owies, cynodon palczasty, skrzyp, jawor, wiąz, dąb, platan, topola, cedr, ostrożeń, oset.
12. 12. Wielowarstwowa postać leku według zastrz. 1, znamienna tym, że wartości w przypadku procentowego uwalniania substancji czynnej w hipotonicznym i izotonicznym ośrodku uwalniania opartym na buforze fosforanowym pH 6,8 nie różnią się między sobą w okresie od 1 do 5 godzin o wię cej niż 10%.