EP2863953A1 - Wirkstoffhaltige festen dispersionen auf basis von diethylaminoethylmethacrylat-copolymeren - Google Patents

Wirkstoffhaltige festen dispersionen auf basis von diethylaminoethylmethacrylat-copolymeren

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Publication number
EP2863953A1
EP2863953A1 EP13730156.0A EP13730156A EP2863953A1 EP 2863953 A1 EP2863953 A1 EP 2863953A1 EP 13730156 A EP13730156 A EP 13730156A EP 2863953 A1 EP2863953 A1 EP 2863953A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
solid dispersions
solid
acid
active ingredient
cationic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP13730156.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karl Kolter
Maximilian Angel
Matthias Karl
Silke Gebert
Michael Klemens MüLLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP13730156.0A priority Critical patent/EP2863953A1/de
Publication of EP2863953A1 publication Critical patent/EP2863953A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Definitions

  • the present invention relates to solid dispersions of hydrophobic drugs for pharmaceutical dosage forms based on a cationic copolymer of N, N-diethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate in the weight ratio of the monomers from 35:65 to 55:45.
  • the present invention further relates to the preparation and use of such solid dispersions for pharmaceutical dosage forms.
  • WO 00/05307, WO 02/067906 and WO 2004/019918 describe cationic aminoalkyl acrylate copolymers and their use as coating and binding agents.
  • WO 2009/016258 discloses the preparation of the aqueous polymer dispersions of cationic polymers based on ⁇ , ⁇ -diethylaminoethyl methacrylate, as used in accordance with the invention, and their use for coating medicaments.
  • solid dispersion describes systems in which the active ingredient is embedded in the polymer matrix in the form of microdispersed domains Such systems are true solid dispersions in the sense that the disperse and continuous phases are solid phases.
  • solid dispersion also includes so-called “solid solutions” in which the active ingredient is molecularly embedded embedded in the solid polymer phase (the matrix).
  • solid solutions for example, when used in solid pharmaceutical dosage forms of a poorly soluble drug to an improved release of the drug.
  • An important requirement of such solid solutions is that they are stable even over long periods of storage, that is, that the active ingredient does not crystallize out.
  • the capacity of the solid solution in other words the ability to form stable solid solutions with the highest possible active substance contents, is also important.
  • Eudragit ® E which is also marketed as Eudragit ® E PO, concerning something to be desired stability of the solid dispersion and the loading capacity of active ingredient can remain. Frequently, at higher drug loadings, drug crystals or larger drug domains are generated. However, the highest possible loading capacity is of great importance.
  • the object of the present invention was to prepare solid dispersions of hydrophobic active substances in cationic polymers which do not have these disadvantages.
  • a process for the preparation of active substance-containing solid dispersions of hydrophobic active ingredients containing as matrix polymers by radical polymerization obtained cationic copolymers of ⁇ , ⁇ -diethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate in a weight ratio of monomers from 35:65 to 55:45, which characterized characterized in that a liquid mixture of the matrix polymer and at least one hydrophobic agent is converted to a solid.
  • the liquid mixture may be in the form of a solution or melt.
  • the liquid mixture is a homogeneous mixture.
  • Preferred matrix polymers are copolymers of ⁇ , ⁇ -diethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate in the weight ratio of the monomers of 45:55.
  • the cationic matrix polymers can be obtained by free radical emulsion polymerization. With regard to the preparation of the matrix polymers based on N, N-
  • Diethylaminoethyl methacrylate by emulsion polymerization is expressly referred to the disclosure of WO 2009/016258.
  • the copolymer is preferably used as the matrix polymer is a commercially skying ® Smartseal 30 D, BASF SE in the form available.
  • the weight average molecular weight is in the range of 200,000 daltons. The molecular weight can be determined by light scattering.
  • the cationic matrix polymers can also be used in partially neutralized form.
  • 0.1 to 30, preferably 2 to 20 mol% of the basic groups can be partially neutralized with suitable acids. All physiologically well-tolerated inorganic or organic acids are suitable for this purpose.
  • Suitable inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid. Also suitable are monocarboxylic acids such as acetic acid, formic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzoic acid, salicylic acid, gentisic acid, glycolic acid, lactic acid, caproic acid, caprylic acid, capric acid, ascorbic acid, isoascorbic acid, nicotinic acid,
  • Hydroxyethanesulfonic acid dichloroacetic acid, pyroglutamic acid, cinnamic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, hippuric acid, tobionic acid, mandelic acid, naphthalenesulfonic acid, oleic acid, orotic acid, or tricarboxylic acids such as citric acid.
  • dicarboxylic acids having a chain length of 3 to 10 carbon atoms are suitable.
  • Suitable dicarboxylic acids are, in particular, unbranched dicarboxylic acids which have terminal acid groups.
  • Suitable dicarboxylic acids are also those which are substituted by one or two hydroxy groups.
  • dicarboxylic acids having a first pKa of greater than 2 and a second pK a of greater. 4 Particular preference is given to using dicarboxylic acids which have a first pK s value of greater than 2.5 and a second pK s value of greater than 5.
  • the pK s value is the negative decadic logarithm of the acid constant.
  • Suitable dicarboxylic acids which carry no further substituents in addition to the acid groups are the saturated alkanedicarboxylic acids malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid or sebacic acid.
  • Suitable alkanedicarboxylic acids substituted with one or two hydroxy groups are malic acid (2-hydroxy-succinic acid) or tartaric acid (2,3-dihydroxysuccinic acid).
  • the unsaturated dicarboxylic acid is especially fumaric acid.
  • dicarboxylic acids which produce a particularly good resistance of the coatings with those acids which produce a particularly good redispersibility of the powders.
  • Suitable mixtures are, for. B adipic acid with sulfuric acid or succinic acid with oxalic acid.
  • Partial neutralization in the context of the invention means that 2 to 25, preferably 4 to 16, mol% of the diethylaminoethyl groups are present in salt form. Particular preference is given to using dicarboxylic acids, such as adipic acid or succinic acid.
  • hydrophobic active ingredient means according to the invention that an active ingredient at 20 ° C. in water has a solubility of less than 0.25% (m / m), preferably less than 0.1%, particularly preferably less than 0.01%.
  • the solid dispersions obtained by the process according to the invention are amorphous.
  • “Amorphous” means that the crystalline contents of hydrophobic substance less than 5 wt.
  • the solid dispersions obtained according to the invention can be analyzed for amorphicity or X-ray diffraction (XRD) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) Absence of crystallinity.
  • XRD X-ray diffraction
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • Such an amorphous state may also be referred to as an X-ray amorphous state.
  • the evaluation is preferably carried out by means of XRD, DSC can also be used to investigate whether crystalline fractions are present, crystalline fractions can be identified by sharp melting points Heating rate of 20 K / min.
  • the assessment of the crystalline fractions can also be carried out by light microscopy. Suitable light microscopes with a resolution of 167 line pairs / mm, which corresponds to a smallest resolvable object structure of 3 ⁇ .
  • the resulting solid may be present in solid form as a film or granules or powder depending on the embodiment.
  • the processes of the film method, spray drying and melt extrusion are suitable for the preparation of the solid dispersions, the solid dispersions being converted into the solid form by transferring a liquid mixture in the form of a solution or melt containing a hydrophobic active ingredient and the matrix polymer.
  • all ingredients of the preparations are first dissolved in a suitable solvent and then the solvent is removed. This can be done via all kinds of drying processes, e.g. via spray drying, film method (evaporation of the solvent), fluidized bed drying, drying using supercritical gases, freeze-drying.
  • the solution can also be processed into thin films.
  • the solid preparations are prepared by extrusion.
  • the polymers can be fed to the extruder both in powder form and in the form of solutions or dispersions.
  • the dispersions or solutions of the polymer can be converted into a solid form by removing the dispersing agent or solvent in the extruder in the molten state and cooling the melt.
  • the film method represents a method in which a clear solution of the polymer and the
  • Drug is formed into a thin film which solidifies by evaporation of the solvent.
  • Clear solution means that there is no cloudiness on normal inspection.
  • This method is particularly suitable as a screening method to easily determine the loading limits of the solid dispersions.
  • the film can be produced by pouring the solution with the appropriate concentrations of polymer and active ingredient onto glass plates and using a doctor blade to make the film. draws. Usually, the films are drawn down to layer thicknesses of 50 to 200 ⁇ m. The resulting films are then dried by removal of the solvent and solidified.
  • the removal of the solvent is carried out under vacuum, for example at 1 hPa to 100hPa.
  • the drying can be carried out, for example, in a vacuum drying cabinet or comparable vacuum devices.
  • the removal of the solvent can be effected by the action of temperature.
  • the films produced are then stored for a defined period of time - usually 14 days - under controlled climatic conditions.
  • the climatic conditions are at 23 ° C / 53% rel. Humidity.
  • the films can be examined microscopically at a magnification of 40 times). Clear films are a sign of amorphous systems. Cloudy films indicate larger crystalline proportions.
  • films can also be produced for use in commercial dosage forms.
  • the solution of polymer and active ingredient is likewise poured out with suitable casting devices onto suitable surfaces and drawn out to the desired layer thickness or applied to rolls and dried.
  • Suitable solvents are in principle all solvents which dissolve the polymers and the hydrophobic active ingredients equally well.
  • the spray-drying is suitable for the preparation of the solid dispersions.
  • the substances are weighed into a suitable container.
  • the appropriate amount of solvent is added and stirred until complete dissolution of the polymer and drug.
  • Suitable solvents are, for example, acetone, dichloromethane, ethanol, propanol, methanol, isopropanol, dimethylformamide, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether.
  • the liquid to be dried can then be converted by sputtering with removal of the solvent in a solid.
  • atomization can take place via nozzles or via rotating disks.
  • a heated inert gas flowing in cocurrent dries the distributed droplets to form solid particles with particle diameters in the range of 5-100 ⁇ m. Nitrogen is preferably used as the drying gas.
  • the drying gas is preferably fed tangentially.
  • the separation of the dry product particles can take place in a cyclone or a filter.
  • the Temperature of the drying gas may be 30 to 150 ° C.
  • the atomization pressure may be 0.1 to 20 MPa.
  • the spray drying can also be designed in the form of an agglomerative spray drying (eg FSD technology), which leads to larger agglomerates of 100-1000 ⁇ .
  • the solid dispersions are prepared by means of a screw extruder.
  • the usual extruder types are suitable for the extrusion process. Preference is given to using twin-screw extruders. However, multi-shaft extruders with more than two screws are also suitable.
  • the suitable extruder for this purpose usually comprise a housing, a drive unit with gear and a process unit, which consists of the or the extruder shafts equipped with the screw elements, in which case modular construction is assumed.
  • Conventional screw elements are conveying elements, kneading disks, backflow elements or elements with specific geometries that influence the influencing of specific parameters.
  • the individual zones of the extruder are usually heatable or coolable.
  • the temperature setting depends on the glass transition temperature of the mixture of cationic polymer, hydrophobic active substance to be extruded and other possible admixtures.
  • the temperature setting can be done by controlling the cylinder internal temperature.
  • the temperature which is set in detail depends on the decomposition temperature of the components and on the melting point of the active ingredient.
  • the mixture of the components hydrophobic active ingredient and matrix polymer and optionally other excipients is heated to temperatures above the glass transition temperature of the mixture.
  • the glass transition temperature of the mixture can be determined by DSC at a heating rate of 20 K / min.
  • the temperature of the individual extruder zones may vary between 30 and 200 ° C, preferably 40 to 180 ° C, meaning the in-cylinder temperatures.
  • the temperature is chosen low and increased in the subsequent zones until it is so far above the glass transition temperature of the mixture that a homogeneous melt is formed. Homogeneous melts have a clear appearance. Which temperature profile is chosen in detail depends on the composition of the formulation.
  • the formulations for extrusion can be fed to the extrusion process in different ways.
  • the following methods A-E can basically be used:
  • the liquid mixture produced in the extruder in the form of a melt of matrix polymer, hydrophobic active ingredient and optionally further auxiliaries can be extruded via one or more nozzles.
  • the round nozzles used can have a diameter of 0.5 to 5 mm.
  • Other nozzle shapes, such as slot dies can also be used, especially if a larger material throughput is desired.
  • the resulting solidified extrudate strands can be processed to granules with a granulator and these can in turn be further comminuted (ground) into a powder.
  • the granules or powder can be filled into capsules or pressed into tablets using conventional tableting excipients. In this case, further release-controlling adjuvants can also be used.
  • water, organic solvents, buffer substances or plasticizers during the extrusion. In particular, water or volatile alcohols are suitable for this purpose. This method allows the reaction at a lower temperature.
  • the amounts of solvent or plasticizer are usually between 0 and 30% by weight of the extrudable mass.
  • the water or solvent can already be removed by a degassing point in the extruder under normal pressure or by applying a vacuum. alternative These components evaporate as the extrudate exits the extruder and the pressure reduces to normal pressure. In the case of less volatile components, the extrudate can be post-dried accordingly.
  • the melts are preferably free of solvents. This means that the solvent content is less than 1 wt .-%.
  • thermoplastic composition directly after the extrusion, is calendered to form a tablet-like tablet, which is the final dosage form.
  • other ingredients e.g. Polymers for adjusting the glass transition temperature and the melt viscosity, disintegrants, solubilizers, plasticizers, dyes, flavorings, sweeteners, etc. already before or during the extrusion add.
  • these substances can also be used if the extrudate is first comminuted and then pressed into tablets.
  • the amorphous solid dispersions obtained according to the invention can have a loading of hydrophobic active ingredient of from 2 to 60% by weight, based on the total weight of the solid dispersion.
  • the content of hydrophobic active ingredient is preferably from 10 to 50% by weight, particularly preferably from 20 to 50% by weight.
  • the content of cationic matrix polymer of diethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate may be 5 to 95% by weight.
  • the dispersions may contain other pharmaceutical additives.
  • the amount of further additives may be from 0.1 to 60% by weight, based on the total preparation.
  • the addition (up to 50% by weight of the polymer matrix) of hydrophilic polymers can influence the rate of disintegration of the resulting extrudates during release.
  • Hydrophilic polymers with low molecular weights are particularly suitable for this purpose ( ⁇ 100,000 daltons).
  • Hydrophilic polymers of higher molecular weight (> 100,000 daltons). may be considered as a stabilizer for the resulting solid solution as they increase the rigidity of the matrix and prevent the crystallization of the drug from supersaturated solutions. As a result, stable supersaturated solid solutions can be prepared, which have a particularly high proportion of drug.
  • the hydrophilic polymers are usually water-soluble, at least in a certain pH range. Water-soluble in this context means that dissolve at 20 ° C at least 0.1 g in 1 ml.
  • Suitable hydrophilic polymers are, for example: polyvinylpyrrolidones having K values of 12 to 90, N-vinylpyrrolidone copolymers, for example copolymers with vinyl esters such as vinyl acetate or vinyl propionate, in particular copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate in a weight ratio of 60:40, polyvinyl alcohols, hydroxyalkylated cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose (HPC) or hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxyalkylated and carboxyalkylated cellulose derivatives, acrylic acid-methacrylic acid copolymers.
  • polyvinylpyrrolidones having K values of 12 to 90
  • polyethylene glycols having average molecular weights are from 1000 to 6000.
  • graft polymers are polyethylene glycol and polyvinyl alcohol units as are commercially available as Kollicoat IR ®, Fa. BASF, to buy or mixtures of such graft polymers with polyvinyl alcohol.
  • graft copolymers of polyethylene glycol and N-vinylcaprolactam and vinyl acetate units doped thereon are suitable, such as the commercially available Soluplus®, BASF SE.
  • plasticizers are suitable, which are also used for pharmaceutical coatings, such. Triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl tributyl citrate, triacetin, propylene glycol, polyethylene glycol 400, dibutyl sebacate, glycerol monostearate, lauric acid, cetylstearyl alcohol.
  • plasticizers can be used in amounts of from 0.1 to 20% by weight, based on the total weight of the dispersion.
  • surfactants which reduce the melt viscosity and thus the extrusion temperature can also be incorporated into the formulations. These substances can also positively influence the possible crystallization and bring about a better wetting of the formulation and a faster dissolution.
  • Suitable substances are ionic and nonionic surfactants such as Kolliphor El TM HS 15 (Macrogol 15 hydroxystearate), Tween ® 80, polyoxyethylated fatty acid derivatives such as Kolliphor El TM RH 40 (polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil, USP), Kolliphor El TM EL (Polyoxyl 35 Castor Oil , USP), poloxamers, docusate sodium or sodium lauryl sulfate.
  • antioxidants may also be advisable to add to the solid dispersions antioxidants in amounts of from 0.1 to 10% by weight, based on the total weight of the solid dispersion.
  • Antioxidants which are suitable according to the invention in water are sparingly soluble antioxidants, ie antioxidants whose solubility in water at 20 ° C. is not more than 1 g / l.
  • antioxidants are the lipophilic substances tocopherol, tocopherol acetate, ascorbyl palmitate, ascorbyl stearate, t-butylhydroquinone, t-butylhydroxyanisole, t-butylhydroxytoluene, octyl gallate or dodecyl gallate or combinations thereof.
  • hydrophobic active substances are preferably to be understood as meaning biologically active substances such as pharmaceutical active ingredients for humans and animals, cosmetic or agrochemical active substances or dietary supplements or dietary active substances.
  • Suitable biologically active substances according to the invention are, in principle, all solid active compounds which have a melting point which is below the decomposition point under extrusion conditions of the copolymers.
  • the copolymers can generally be extruded at temperatures up to 200 ° C. The lower temperature limit depends on the composition of the mixtures to be extruded and the sparingly soluble substances to be processed in each case.
  • the active ingredients can come from any indication.
  • Examples include benzodiazepines, antihypertensives, vitamins, cytostatic drugs - especially taxol, anesthetics, neuroleptics, antidepressants, antiviral agents such as anti-HIV agents, antibiotics, antimycotics, anti-dementia, fungicides, chemotherapeutics, urologics, antiplatelet agents, sulfonamides, anticonvulsants, Hormones, immunoglobulins, serums, thyroid medicines, psychotropic drugs, Parkinson's and other antihyperkinetics, ophthalmics, neuropathy preparations, calcium metabolism regulators, muscle relaxants, anesthetics, lipid-lowering agents, liver therapeutics, coronary agents, cardiacs, immunotherapeutics, regulatory peptides and their inhibitors, hypnotics, sedatives, gynecologics , Gout, fibrinolytics, enzyme preparations and transport proteins, enzyme inhibitors, emetics, circulation-promoting agents, diuretics, diagnostic
  • the extrudates can be mixed with conventional pharmaceutical excipients.
  • conventional pharmaceutical excipients are substances from the class of fillers, plasticizers, solubilizers, binders, silicates as well as explosives and adsorbents, lubricants, superplasticizers, Dyes, stabilizers such as antioxidants, wetting agents, preservatives, mold release agents, flavors or sweeteners, preferably fillers, plasticizers and solubilizers.
  • fillers e.g. inorganic fillers such as oxides of magnesium, aluminum, silicon, titanium or calcium carbonate, calcium or magnesium phosphates or organic fillers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol may be added.
  • inorganic fillers such as oxides of magnesium, aluminum, silicon, titanium or calcium carbonate, calcium or magnesium phosphates or organic fillers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol may be added.
  • Suitable plasticizers are, for example, triacetin, triethyl citrate, glycerol monostearate, low molecular weight polyethylene glycols or poloxamers.
  • solubility promoters are surfactants with a HLB (HydrophilicLipophilicBalance) greater than 1 1, for example, with 40 ethylene oxide-ethoxylated hydrogenated castor oil (Kolliphor TM RH 40), with 35 ethylene oxide units ethoxylated castor oil (Kolliphor TM EL), polysorbate 80 , Poloxamers or sodium lauryl sulfate.
  • HLB HydrophilicLipophilicBalance
  • stearates of aluminum, calcium, magnesium and tin, as well as magnesium silicate, silicones and the like can be used.
  • talc or colloidal silica can be used as flow agents.
  • Suitable binders are, for example, microcrystalline cellulose.
  • disintegrants can be cross-linked polyvinylpyrrolidone or cross-linked sodium carboxymethylstarch.
  • Stabilizers may be ascorbic acid or tocopherol.
  • Dyes are e.g. Iron oxides, titanium dioxide, triphenylmethane dyes, azo dyes, quinoline dyes, indigotine dyes, carotenoids to color the dosage forms, opacifying agents such as titanium dioxide or talc, in order to increase the light transmittance and to save dyes.
  • the preparations according to the invention are also suitable for use in the food industry, for example for the incorporation of nutrients, auxiliaries or additives which are sparingly soluble in water or insoluble in water.
  • fat-soluble vitamins or carotenoids examples include drinks colored with carotenoids.
  • preparations according to the invention in agrochemicals may include, inter alia, formulations containing pesticides, herbicides, fungicides or insecticides, especially those preparations of crop protection agents used as spray or pouring broths.
  • solid solutions with sparingly soluble substances can be obtained.
  • Solid solutions according to the invention are systems in which no crystalline components of the sparingly soluble substance are observed.
  • the matrix polymer used was a polymer prepared analogously to Example 1 of WO 2009/016258, obtained from methyl methacrylate and diethylaminoethyl methacrylate, in the weight ratio of 55:45, which is commercially available as Kollicoat® Smartseal 30D as aqueous dispersion.
  • the polymer was used either as a freeze-dried or as a spray-dried powder.
  • the polymer was also used in partially neutralized form:
  • the Eudragit® EPO used for comparison is a basic copolymer of dimethylaminoethyl acrylate, butyl acrylate and methyl methacrylate in a molar ratio of 2: 1: 1.
  • the substances were weighed in the respective amounts into a 50 ml penicillin glass.
  • the substances were weighed into a corresponding storage vessel.
  • the appropriate amount of solvent is added and stirred until complete dissolution of the polymer and the active ingredient.
  • fenofibrate formulations was used as a solvent acetone, in which itraconazole formulations was dissolved with dichloromethane and in the formulations with naproxen was dissolved with acetone.
  • the solids content of the spray solution was 20 wt .-% in all experiments. Spray drying was performed on a laboratory scale.
  • the liquid to be dried was atomized by means of two-fluid nozzle.
  • a co-flowing, heated gas here nitrogen
  • the drying gas is supplied tangentially. The separation of the dry product particles takes place in a cyclone.
  • the twin-screw extruder used to prepare the formulations described in the Examples below had a screw diameter of 16 mm and a length of 40D.
  • the extruder consisted of 10 heatable zones including nozzle.
  • the screw configuration was chosen so that kneading elements were used in zones 5 and 7, otherwise conveying elements.
  • the nozzle (zone 10) was also heated.
  • the extrusion examples below describe the process parameters used.
  • the specified zone temperatures are the internal cylinder temperature.
  • Characterization of the solid dispersions was carried out by visual inspection, X-ray diffraction (XRD) and Differential Scanning Calorimetry (DSC).
  • Visual examination of the stable solid solutions reveals no amorphous constituents.
  • the visual inspection can be done with a light microscope both with and without polarizing filter at 40x magnification
  • Measuring instrument Diffractometer D 8 Advance with 9-fold sample changer (Fa.Bruker / AXS)
  • Drying Dry the samples overnight at 40 ° C under vacuum and then weigh them into a 20 bar pressure-tight crucible
  • Drug release was carried out by USP apparatus (paddle method) 2, 700 mL 0.08 N HCl, 37 ° C, 50 rpm (BTWS 600, Pharmatest). The extrudates were cut by means of a granulator to a length of 3 mm and fed in this form of release. In each case, 100 mg of active ingredient (non-sink conditions) were used per release vat. Detection of the released active substance was carried out manually after specified times and after filtration through a 10 ⁇ m filter by UV-VIS spectroscopy (Agilent 8453 UV-VIS Spectrometer, Agilent).
  • the drug release was carried out by USP apparatus (paddle method) 2, 700 mL 0.08 N HCl, 37 ° C, 75 rpm (BTWS 600, Pharmatest).
  • the extrudates were cut by means of a granulator to a length of 3 mm and fed in this form of release. In each case, 100 mg of active ingredient (non-sink conditions) were used per release vat.
  • Detection of the released drug was semi-automatic at fixed times and after filtration through a 45 ⁇ filter by UV-VIS spectroscopy (Agilent 8453 UV-VIS spectrometer, Agilent). Release of the drug from the danazol extrudates (method 3)
  • the active substance release was performed according to USP apparatus (Paddle method) 2, 700 mL of 0.08 N HCl with 0.1% Tween ® 80, 37 ° C, 100 rpm (600 BTWS, Pharma Test).
  • the extrudate strands were cut by means of a granulator to a length of 3 mm.
  • the divided extrudate strands were comminuted with a MF 10 basic mill (sieve: 0.5 mm, IKA Werke) and fed in this form of release. In each case 100 mg of active ingredient (non-sink conditions) were used per release vat.
  • the drug release was carried out by USP apparatus (paddle method) 2, 700 mL 0.08 N HCl, 37 ° C, 75 rpm (BTWS 600, Pharmatest).
  • the products by spray drying were filled into gelatin capsules (size: 0) and fed in this form of release. To prevent the capsules from floating, they were weighted with a platinum wire. In each case 100 mg of active ingredient (non-sink conditions) were used per release vat.
  • the detection of the released active substance was semi-automatic according to established time and after filtration through a 45 ⁇ filter by UV-VIS spectroscopy (Agilent 8453 UV-VIS spectrometer, Agilent).
  • Kollicoat ® Smartseal and Kollicoat ® Smartseal dissolve active ingredients as a solid solution significantly better than Eudragit ® EPO.
  • the mixture was extruded under the following conditions with the twin-screw extruder having a screw diameter of 16 mm and a length of 40D:
  • the mixture was extruded under the following conditions with the twin-screw extruder having a screw diameter of 16 mm and a length of 40D: zone temperature 1st cylinder: 50 ° C; 2nd cylinder: 100 ° C
  • Figure 1 drug release of itraconazole from the Kollicoat ® Smartseal extrudate in 0.08 N HCl at 50 rpm
  • Zone temperature 1st cylinder 40 ° C; 2nd cylinder: 80 ° C
  • the prepared preparations were analyzed by DSC for amorphous and crystalline drugs in the formulation.
  • Kollicoat ® Smartseal and Kollicoat ® Smartseal 8 mol partially neutralized show higher loadings of carbamazepine in the extrusion and in the film method compared to the loadability of Eudragit ® EPO.
  • the mixture was extruded under the following conditions with the twin-screw extruder having a screw diameter of 16 mm and a length of 40D:
  • zone temperature 1st cylinder 50 ° C
  • 2nd cylinder 90 ° C
  • Kollicoat ® Smartseal and Kollicoat ® Smartseal 6 mol partially neutralized show higher loadings of itraconazole in the extrusion and in the film method compared to the loadability of Eudragit ® EPO.
  • the mixture was extruded under the following conditions with the twin-screw extruder having a screw diameter of 16 mm and a length of 40D:
  • zone temperature 1st cylinder 40 ° C
  • 2nd cylinder 80 ° C
  • Itraconazole Kollicoat ® Smartseal with 40 + 50% (w / w) itraconazole
  • Naproxen Kollicoat ® Smartseal 40 + 50% (w / w) naproxen experimental conditions:
  • Naproxen 50 50 50 Kollicoat ® Smartseal dissolves high concentrations of the active substances itraconazole, fenofibrate and naproxen as a solid solution in spray drying, comparable to the results from the film method.

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Abstract

Feste Dispersionen aus hydrophoben Wirkstoffen und kationischen Copolymerenaus N,N-Diethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat im Gewichtsverhältnis der Monomeren von 35:65 bis 55:45.

Description

Wirkstoffhaltige festen Dispersionen auf Basis von Diethylaminoethylmethacrylat-Copolymeren Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft feste Dispersionen von hydrophoben Wirkstoffen für pharmazeutische Dosierungsformen auf Basis eines kationischen Copolymers aus N,N- Diethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat imGewichtsverhatlnis der Monomeren von 35:65 bis 55:45. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung und Verwendung von solchen festen Dispersionen für pharmazeutische Dosierungsformen.
Die WO 00/05307,WO 02/067906 und die WO 2004/019918 beschreiben kationische Aminoal- kylacrylat- Copolymere und deren Verwendung als Überzugs- und Bindemittel. Aus der WO 2009/016258 ist die Herstellung der wässrigen Polymerdispersionen kationischer Polymere auf Basis von Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat wie sie erfindungsgemäß zum Einsatz kommen und deren Verwendung zum Überziehen von Arzneistoffen bekannt.
Der Begriff„feste Dispersion" beschreibt Systeme in denen der Wirkstoff in Form von mikrodis- persen Domänen in der Polymermatrix eingebettet ist. Solche Systeme sind echte feste Dispersionen in dem Sinne, dass die disperse und die kontinuierliche Phase feste Phasen darstellen.
Weiterhin umfasst der Begriff der„festen Dispersion" auch sogenannte „feste Lösungen" in denen der Wirkstoff molekulardispers in der festen Polymerphase (der Matrix) eingebettet vor- liegt. Solche festen Lösungen führen zum Beispiel bei Verwendung in festen pharmazeutischen Darreichungsformen eines schwerlöslichen Wirkstoffs zu einer verbesserten Freisetzung des Wirkstoffs. Eine wichtige Anforderung an solche feste Lösungen ist, dass sie auch bei Lagerung über längere Zeit stabil sind, d.h., dass der Wirkstoff nicht auskristallisiert. Weiterhin ist auch die Kapazität der festen Lösung, mit anderen Worten die Fähigkeit der Ausbildung von stabilen fes- ten Lösungen mit möglichst hohen Wirkstoffgehalten, von Bedeutung.
Die Verwendung sogenannten„festen Dispersionen" zur Verbesserung der Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen sowie deren Herstellung durch Lösungsverfahren oder Schmelzextrusion ist allgemein bekannt, so zu Beispiel aus„Ch. Leuner, J. Dressman, Europe- an Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 47-60". In dieser Literaturstelle ist allgemein auch die Verwendung von kationischen Aminoacrylaten wie Eudragit® E beschrieben.
Allerdings hat sich gezeigt, dass Eudragit® E, das auch als Eudragit® E PO vermarktet wird, bezüglich der Stabilität der festen Dispersion und der Beladungskapazität mit Wirkstoff noch zu wünschen übrig lässt. Häufig werden bei höheren Wirkstoffbeladungen Wirkstoffkristalle oder größere Wirkstoffdomänen erzeugt. Eine möglichst hohe Beladungskapazität ist jedoch von großer Bedeutung.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, feste Dispersionen von hydrophoben Wirkstoffen in kationischen Polymeren herzustellen, die diese Nachteile nicht aufweisen.
Demgemäß wurden feste Dispersionen von hydrophoben Wirkstoffen und einem kationischen Copolymer aus Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat im Gewichtsverhältnis der Monomeren von 35:65 bis 55:45gefunden.
Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen festen Dispersionen hydrophober Wirkstoffe, enthaltend als Matrixpolymere durch radikalische Polymerisation erhaltene kationische Copolymere aus Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat im Gewichtsverhältnis der Monomeren von 35:65 bis 55:45, gefunden, welches dadurch gekenn- zeichnet ist, dass eine flüssige Mischung aus dem Matrixpolymer und mindestens einem hydrophoben Wirkstoff in einen Feststoff überführt wird.
Die flüssige Mischung kann als Lösung oder Schmelze vorliegen. Die flüssige Mischung stellt eine homogene Mischung dar.
Bevorzugte Matrixpolymere sind Copolymere aus Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat im Gewichtsverhältnis der Monomeren von 45:55.
Die kationischen Matrixpolymere können durch radikalische Emulsionspolymerisation erhalten werden. Bezüglich der Herstellung der Matrixpolymere auf Basis von N,N-
Diethylaminoethylmethacrylat durch Emulsionspolymerisation wird ausdrücklich auf die Offenbarung der WO 2009/016258 Bezug genommen.
Das bevorzugt als Matrixpolymer eingesetzte Copolymer ist kommerziell in Form einer wässri- gen Dispersion als Kollicoat® Smartseal 30 D, Firma BASF SE, erhältlich. Das mittlere Molekulargewicht ( Gewichtsmittel) liegt im Bereich von 200.000 Dalton. Das Molekulargewicht kann durch Lichtstreuung bestimmt werden.
Die kationischem Matrixpolymere können auch in teilneutralisierter Form eingesetzt werden. Dazu können 0,1 bis 30, vorzugsweise 2 bis 20 mol-% der basischen Gruppen mit geeigneten Säuren teilneutralisiert werden. Dazu eignen sich alle physiologisch gut verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Als anorganische Säuren eignen sich Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Weiterhin eignen sich Monocarbonsäuren wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Methansulfon- säure, Ethansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Gentisinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Nicotinsäure, 2-
Hydroxy-ethansulfonsäure, Dichloressigsäure, Pyroglutaminsäure, Zimtsäure, Benzolsulfonsäu- re, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Hippursäure, Lac- tobionsäure, Mandelsäure, Naphtalinsulfonsäure, Ölsäure, Orotsäure, oder Tricarbonsäuren wie die Zitronensäure.
Insbesondere eignen sich Dicarbonsäuren mit einer Kettenlänge von 3 bis 10 Kohlenstoffato- men auf. Geeignete Dicarbonsäuren sind vor allem unverzweigte Dicarbonsäuren, die terminale Säuregruppen aufweisen. Geeignete Dicarbonsäuren sind auch solche, die mit einer oder zwei Hydroxygruppen substituiert sind.
Erfindungsgemäß werden zur Teilneutralisierung bevorzugt Dicarbonsäuren, die einen ersten pKs-Wert von größer 2 und einen zweiten pKs-Wert von größer 4 aufweisen, eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Dicarbonsäuren eingesetzt, die einen ersten pKs-Wert von größer 2,5 und einen zweiten pKs-Wert von größer 5 aufweisen. Der pKs-Wert ist der negative dekadische Logarithmus der Säurekonstante. Geeignete Dicarbonsäuren, die neben den Säuregruppen keine weiteren Substituenten tragen sind die gesättigten Alkandicarbonsäuren Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure oder Sebacinsäure. Als mit ein oder zwei Hydroxygruppen substituierte Alkandicarbonsäuren eignen sich Äpfelsäure (2-Hydroxy-Bernsteinsäure) oder Weinsäure (2,3- Dihydroxybernsteinsäure). Als ungesättigte Dicarbonsäure eignet sich vor allem Fumarsäure.
Es können auch Mischungen solcher Dicarbonsäure verwendet werden.
So kann es sich empfehlen, Dicarbonsäuren, die eine besonders gute Resistenz der Überzüge erzeugen mit solchen Säuren, die eine besonders gute Redispergierbarkeit der Pulver erzeugen, zu mischen. Geeignete Mischungen sind z. B Adipinsäure mit Schwefelsäure bzw. Bern- steinsäure mit Oxalsäure.
Teilneutralisation im Sinne der Erfindung bedeutet, dass 2 bis 25, bevorzugt 4 bis 16 mol-% der Diethylaminoethylgruppen in Salzform vorliegen. Besonders bevorzugt werden Dicarbonsäuren wie Adipinsäure oder Bernsteinsäure eingesetzt.
Der Begriff„hydrophober Wirkstoff" bedeutet erfindungsgemäß, dass ein Wirkstoff bei 20 °C in Wasser eine Löslichkeit von kleiner 0.25 % (m/m), bevorzugt kleiner 0.1 %, besonders bevorzugt kleiner 0.01 %, aufweist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen festen Dispersionen liegen amorph vor. „Amorph" bedeutet, dass die kristallinen Anteile an hydrophober Substanz kleiner 5 Gew.-
%, bezogen auf das Gesamtgewicht der festen Dispersion, betragen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen festen Dispersionen können mit Hilfe XRD (X-Ray Diffraction; Röntgendiffraktometrie) und DSC (Differential Scanning Calorimetry) auf Amorphizität oder das Nichtvorhandensein von Kristallinität untersucht werden. Solch ein amorpher Zustand kann auch als röntgenamorpher Zustand bezeichnet werden." Vorzugsweise erfolgt die Beurteilung mittels XRD. Mittels DSC kann ebenfalls untersucht werden, ob kristalline Anteile vorhanden sind. Kristalline Anteile lassen sich an scharfen Schmelzpunkten erkennen. Die DSC-Untersuchungen erfolgen vorzugsweise bei einer Aufheizrate von 20 K/min.
Zum Zwecke eines Screenings kann die Beurteilung der kristallinen Anteile auch lichtmikrosko- kopisch erfolgen. Dafür eignen sich Lichtmikroskope mit einem Auflösungsvermögen von 167 Linienpaaren / mm, was einer kleinsten auflösbaren Objektstruktur von 3 μηη entspricht.
Erfindungsgemäß kann der erhaltene Feststoff je nach Ausführungsform in fester Form als Film oder Granulat oder Pulver vorliegen. Grundsätzlich eignen sich zur Herstellung der festen Dispersionen die Verfahren der Filmmethode, der Sprühtrocknung und der Schmelzextrusion, wobei die festen Dispersionen durch Überführen einer flüssigen Mischung in Form einer Lösung oder Schmelze, enthaltend einen hydrophoben Wirkstoff und das Matrixpolymer, in die feste Form überführt werden. Gemäß einer Ausführungsform werden alle Inhaltsstoffe der Zubereitungen zunächst miteinander in einem geeigneten Lösungsmittel in Lösung gebracht und das Lösungsmittel anschließend entfernt. Dies kann über alle möglichen Arten von Trocknungsprozessen erfolgen z.B. über Sprühtrocknung, Filmmethode (Abdampfen des Lösungsmittels), Wirbelschichttrocknung, Trocknung unter Anwendung überkritischer Gase, Gefriertrocknung. Die Lösung kann auch zu dünnen Filmen verarbeitet werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die festen Zubereitungen durch Extrusion hergestellt. Die Polymere können dem Extruder sowohl in pulverförmiger Form als auch in Form von Lösungen oder Dispersionen zugeführt werden. Die Dispersionen oder Lösungen des Po- lymerisats können durch Entfernung des Dispersions- oder Lösemittels im Extruder im schmelzeflüssigen Zustand und Abkühlen der Schmelze in eine feste Form überführt werden.
Die genannten Verfahren sind nachfolgend ausführlicher beschrieben: Die Filmmethode stellt ein Verfahren dar, bei der eine klare Lösung des Polymers und des
Wirkstoffs zu einem dünnen Film geformt wird, der sich durch Verdampfen des Lösungsmittels verfestigt. Klare Lösung bedeutet, dass bei normalem Augenschein keine Trübung erkennbar ist. Diese Methode eignet sich insbesondere als Screening-Methode , um auf einfache Weise die Beladungsgrenzen der festen Dispersionen zu bestimmen. Für das Screeningverfahren kann der Film erzeugt werden, indem man die Lösung mit den entsprechenden Konzentrationen an Polymer und Wirkstoff auf Glasplatten ausgiesst und mit Hilfe eines Rakels zum Film aus- zieht. Üblicherweise werden die Filme auf Schichtdicken von 50 bis 200μηη ausgezogen. Die entstanden Filme werden anschliessend durch Entziehen des Lösungsmittels getrocknet und dabei verfestigt. Vorzugsweise erfolgt die Entfernung des Lösungmittels unter Vakuum, beispielsweise bei 1 hPa bis 100hPa. Die Trocknung kann beispielsweise in einem Vakuumtro- ckenschrank oder vergleichbaren Vakuumvorrichtungen erfolgen. Zusätzlich kann die Entfernung des Lösungsmittels durch Temperatureinwirkung bewirkt werden.
Für das Screeningverfahren werden die erzeugten Filme anschliessend für definierte Zeiträume - in der Regel 14 Tage - unter kontrollierten Klimabedingungen gelagert. Die Klimabedingungen liegen bei 23°C/53% rel. Feuchtigkeit.
Anschliessend können die Filme bei einer 40-fachen Vergrößerung mikroskopisch begutachtet werden). Klare Filme sind ein Zeichen für amorphe Systeme. Trübe Filme deuten auf größere kristalline Anteile hin.
Grundsätzlich können Filme auch für den Einsatz in kommerziellen Arzneiformen hergestellt werden. Dabei wird mit entsprechenden Giessvorrichtungen ebenfalls die Lösung von Polymer und Wirkstoff auf geeignete Oberflächen ausgegossen und auf die gewünschte Schichtdicke ausgezogen oder auf Walzen aufgebracht und getrocknet.
Als Lösungsmittel eignen sich grundsätzlich alle Lösungsmittel, die die Polymere und die hydrophoben Wirkstoffe gleichermaßen gut lösen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung eignet sich die Sprühtrocknung zur Herstellung der festen Dispersionen. Zur Herstellung des Polymer-Wirkstoff-Gemischs werden die Substanzen in einen geeigneten Behälter eingewogen. Die entsprechende Menge an Lösungsmittel wird zugesetzt und bis zur vollständigen Lösung des Polymers und des Wirkstoffs gerührt. Geeignete Löungsmittel sind beispielsweise Aceton, Dichlormethan, Ethanol, Propanol, Methanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Essigsäureethylester, Methylethylketon, Tetrahydro- furan, Dioxan, Diethylether.
Die zu trocknende Flüssigkeit kann anschliessend durch Zerstäubung unter Entfernen des Lösungsmittels in einen Feststoff überführt werden. Grundsätzlich kann eine Zerstäubung über Düsen oder über rotierende Scheiben erfolgen. Als Düsen eigenen sich Ein- oder Mehrstoffdüsen wie beispielsweise Zweistoffdüsen. Ein im Gleichstrom zuströmendes, erhitztes inertes Gas Gas trocknet die verteilten Tropfen zu Feststoffpartikeln mit Teilchendurchmessern im Bereich von 5 -100 μηη. Als Trocknungsgas wird vorzugsweise Stickstoff eingesetzt. Im Eingangsbereich des Sprühtrockners wird das Trocknungsgas vorzugsweise tangential zugeführt. Die Abtrennung der trockenen Produktpartikel kann in einem Zyklon oder einem Filter erfolgen. Die Temperatur des Trocknungsgases kann 30bis 150°C betragen. Der Zerstäubungsdruck kann 0,1 bis 20MPa betragen. Die Sprühtrocknung kann auch in Form einer agglomerierenden Sprühtrocknung gestaltet werden (z.B. FSD-Technologie), die zu größeren Agglomeraten von 100 - 1000μηι führt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die festen Dispersionen mittels eines Schneckenextruders hergestellt. Für das Verfahren der Extrusion eignen sich prinzipiell die üblichen Extrudertypen. Bevorzugt werden Doppelschneckenextruder eingesetzt. Es eige- nen sich aber auch mehrwellige Extruder mit mehr als zwei Schnecken. Die hierfür geeigneten Extruder umfassen üblicherweise ein Gehäuse, eine Antriebseinheit mit Getriebe sowie eine Verfahrenseinheit, die aus der oder den mit den Schneckenelementen bestückten Extruderwellen besteht, wobei in diesem Falle modularer Aufbau vorausgesetzt wird. Übliche Schneckenelemente sind Förderelemente, Knetscheiben, Rückstauelemente oder Elemente mit spezfi- sehen Geometrien, die die Beeinflussung spezifischer Parameter beinflussen. Dem Fachmann sind solche Elemente bekannt und er kann mit einigen Vorversuchen geeignete Schneckengeometrien einstellen. Dabei ist auch darauf zu achten, dass die Scherbelastung nicht zu hoch wird. Üblicherweise empfiehlt es sich auch, in der Einzugszone ein größeres freies Volumen einzustellen, und dann im weiteren Verlauf die Steigung zu verringern.
Die einzelnen Zonen des Extruders sind üblicherweise beheizbar oder kühlbar. Die Temperatureinstellung richtet sich nach der Glasübergangstemperatur der zu extrudierenden Mischung aus kationischem Polymer, hydrophobem Wirkstoff und weiteren möglichen Beimischungen. Die Temperatureinstellung kann über die Regelung der Zylinderinnentemperatur erfolgen. Welche Temperatur im Einzelnen eingestellt wird, richtet sich nach der Zersetzungstemperatur der Komponenten und nach dem Schmelzpunkt des Wirkstoffs.
Zur Herstellung der flüssigen Mischung wird die Mischung aus den Komponenten hydrophober Wirkstoff und Matrixpolymer sowie optional weiteren Hilfsstoffen auf Temperaturen oberhalb der Glasübergangstemperatur der Mischung erwärmt. Die Glasübergangstemperatur der Mischung kann mittels DSC bei einer Heizrate von 20 K/min ermittelt werden.
Die Temperatur der einzelnen Extruderzonen kann zwischen 30 und 200 °C, vorzugsweise 40 bis 180 °C, variieren, wobei damit die Zylinderinnentemperaturen gemeint sind. In der ersten Zone wird die Temperatur niedrig gewählt und in den darauf folgenden Zonen erhöht, bis sie so weit oberhalb der Glasübergangstemperatur der Mischung liegt, dass eine homogene Schmelze ausgebildet wird. Homogene Schmelzen weisen ein klares Aussehen auf. Welches Temperaturprofil im Einzelnen gewählt wird, richtet sich nach der Zusammensetzung der Formulierung.
Die Formulierungen zur Extrusion können auf unterschiedlicher Weise dem Extrusionsprozess zugeführt werden. Die folgenden Methoden A-E können grundsätzlich verwendet werden:
Wird zusätzlich Lösungsmittel zugegeben, können die im Zusammenhang mit der Herstellung von Filmen genannten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die im Extruder erzeugte flüssige Mischung in Form einer Schmelze aus Matrixpolymer, hydrophobem Wirkstoff und optional weiteren Hilfsstoffen kann über eine oder mehrere Düsen extrudiert werden.
Die eingesetzten Runddüsen können einen Durchmesser von 0.5 bis 5 mm aufweisen. Andere Düsenformen, wie Schlitzdüsen können ebenfalls eingesetzt werden, vor allem dann wenn ein größerer Materialdurchsatz angestrebt wird.
Die resultierenden verfestigten Extrudatstränge können mit einem Granulator zu Granulatkör- nern verarbeitet werden und diese können wiederum weiter zu einem Pulver zerkleinert (gemahlen) werden. Das Granulat oder Pulver kann in Kapseln gefüllt oder unter Anwendung üblicher Tablettierhilfsstoffe zu Tabletten verpresst werden. Hierbei können auch weitere die Freisetzung steuernde Hilfsstoffe eingesetzt werden. Ferner ist es möglich, während der Extrusion Wasser, organische Lösungsmittel, Puffersubstanzen oder Weichmacher einzusetzen. Insbesondere Wasser oder flüchtige Alkohole bieten sich hierfür an. Dieses Verfahren ermöglicht die Umsetzung bei niedrigerer Temperatur. Die Lösungsmittel- bzw. Weichmachermengen liegen üblicherweise zwischen 0 und 30 Gew.-% der extrudierbaren Masse. Das Wasser oder Lösungsmittel kann schon durch eine Entgasungsstel- le im Extruder bei Normaldruck oder durch Anlegen von Vakuum entfernt werden. Alternativ verdampfen diese Komponenten, wenn das Extrudat den Extruder verlässt und der Druck sich auf Normaldruck reduziert. Im Falle von schwerer flüchtigen Komponenten kann das Extrudat entsprechend nachgetrocknet werden. Zum Zeitpunkt der Extrusion der Schmelze durch die Düsen sind die Schmelzen vorzugsweise frei von Lösungsmitteln. Dies bedeutet dass der Lösungsmittelanteil weniger als 1 Gew.-% beträgt.
In einer besonderen Variante des Herstellungsverfahrens wird direkt im Anschluß an die Extru- sion die thermoplastische Masse zu einem tablettenähnlichen Komprimat kalandriert, das die endgültige Darreichungsform darstellt. In dieser Variante kann es sinnvoll sein, weitere Bestandteile wir z.B. Polymere zur Einstellung der Glasübergangstemperatur und der Schmelzviskosität, Sprengmittel, Solubilisatoren, Weichmacher, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe etc. schon vor oder während der Extrusion zuzusetzen. Prinzipiell können diese Stoffe auch verwendet werden, wenn das Extrudat zunächst zerkleinert und danach zu Tabletten verpresst wird.
Die erfindungsgemäß erhaltenen amorphen festen Dispersionen können bezogen auf das Gesamtgewicht der festen Dispersion eine Beladung mit hydrophobem Wirkstoff von 2 bis 60 Gew.-% aufweisen. Vorzugsweise liegt der Gehalt an hydrophobem Wirkstoff bei 10 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt bei 20 bis 50 Gew.-%. Der Gehalt an kationischem Matrixpolymer aus Diethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat kann 5 bis 95 Gew.-% betragen. Zusätzlich können die Dispersionen weitere pharmazeutische Zusatzsstoffe enthalten. Die Menge an weiteren Zusatzstoffen kann 0,1 bis 60 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzubereitung, betragen. Durch den Zusatz (bis zu 50 Gew.-% der Polymermatrix) an hydrophilen Polymeren lässt sich die Zerfallsgeschwindigkeit der resultierenden Extrudate während der Freisetzung beeinflussen. Durch die Erhöhung der Hydrophilie kann eine schnellere Benetzung und ein schnellerer Zerfall in der Freisetzung erzielt werden. Für diesen Zweck sind insbesondere hydrophile Polymere mit niedrigen Molekulargewichten geeignet (<100.000 Dalton). Hydrophile Polymere mit höherem Molekulargewicht (>100.000 Dalton). können als Stabilisator für die resultierende feste Lösung angesehen werden, da sie die Rigidität der Matrix erhöhen und die Kristallisation des Wirkstoffes aus übersättigten Lösungen verhindern. Dadurch können stabile übersättigte feste Lösungen hergestellt werden, die einen besonders hohen Anteil an Arzneistoff aufweisen.
Die hydrophilen Polymere sind in der Regel wasserlöslich, zumindest in einem bestimmten pH- Bereich. Wasserlöslich bedeutet in diesem Zusammenhang, dass sich bei 20 °C mindestens 0,1 g in 1 ml lösen. Als hydrophile Polymere eignen sich beispielsweise: Polyvinylpyrrolidone mit K-Werten von 12 bis 90, N-Vinylpyrrolidon-Copolymere, beispielsweise Copolymere mit Vinylestern wie Vinylacetat oder Vinylpropionat, insbesondere Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat im Gewichtsverhältnis 60:40, Polyvinylalkohole, hydroxyalkylierte Cellulosederivate wie Hydro- xypropylcellulose (HPC) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxyalkylierten und carboxyalkylierte Cellulosederivate, Acrylsäure-Methacrylsäure-Copolymere.
Weiterhin eignen sich Polyethylenglykole mit mittleren Molekulargewichten von 1000 bis 6000. Weiterhin eignen sich Pfropfpolymere aus Polyethylenglykol und Polyvinylalkohol-Einheiten wie sie kommerziell als Kollicoat® IR, Fa. BASF, erhältlich sind oder Mischungen solcher Pfropfpolymere mit Polyvinylalkohol. Weiterhin eignen sich Pfropfcopolymere aus Polyethylenglykol und darauf aufgeprofpften N-Vinylcaprolactam und Vinlylacetat-Einheiten wie das kommerziell erhältliche Soluplus®, Firma BASF SE.
Zur Einstellung der Glasübergangstemperatur der Formulierung können wasserlösliche Polymere mit hoher Glasübergangstemperatur wie z.B. Polyvinylpyrrolidon mit K-Werten von 17 - 120, Hydroxyalkylcellulosen oder Hydroxalkylstärken eingesetzt werden. Eine zu hohe Glasüber- gangstemperatur der Formulierung kann durch Zusatz von Weichmachern erniedrigt werden. Hierfür sind prinzipiell alle Weichmacher geeignet, die auch für pharmazeutische Coatings eingesetzt werden, wie z.B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Propylengly- col, Polyethylenglycol 400, Dibutylsebacat, Glycerolmonostearat, Laurinsäure, Cetylstearylalko- hol. Solche Weichmacher können in Mengen von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt- gewicht der Dispersion, eingesetzt werden.
Weiterhin können auch zusätzlich Tenside, die die Schmelzviskosität und damit die Extrusions- temperatur herabsetzen, in die Zubereitungen eingearbeitet werden. Diese Stoffe können auch die mögliche Kristallisation positiv beeinflussen sowie eine bessere Benetzung der Formulie- rung und eine schnellere Auflösung herbeiführen. Geeignete Stoffe sind ionische und nichtionische Tenside wie beispielsweise Kolliphor™ HS 15 (Macrogol-15-Hydroxystearat), Tween® 80, polyoxyethylierte Fettsäurederivate wie Kolliphor™ RH 40 (polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil, USP), Kolliphor™ EL (Polyoxyl 35 Castor Oil, USP), Poloxamere, Docusat Natrium oder Natriumlaurylsulfat.
Weiterhin kann es sich empfehlen, den festen Dispersionen Antioxidantien in Mengen von 0,1 bis 10Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der festen Dispersion, zuzusetzen. Als Antioxidantien eignen sich erfindungsgemäß in Wasser schwerlösliche Antioxidantien, also Antioxidantien deren Löslichkeit in Wasser bei 20 °C nicht mehr als 1 g/l beträgt.
Dabei eignen sich als Antioxidantien vor allem die lipophilen Substanzen Tocopherol, Toco- pherolacetat, Ascorbylpalmitat, Ascorbylstearat, t-Butylhydrochinon, t-Butylhydroxyanisol, t- Butylhydroxytoluol, Octylgallat oder Dodecylgallat oder deren Kombinationen.
Die nach diesen Verfahren erhaltenen Zubereitungen lassen sich grundsätzlich auf allen Gebie- ten einsetzen, bei denen in Wasser nur schwerlösliche oder unlösliche Substanzen entweder in wässrigen Zubereitungen zum Einsatz kommen sollen oder ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten sollen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter hydrophoben Wirkstoffen vorzugsweise biologisch aktive Substanzen wie pharmazeutische Wirkstoffe für Mensch und Tier, kosmetische oder agrochemische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder diätetische Wirkstoffe zu verstehen.
Weiterhin kommen als zu solubilisierende hydrophobe Wirkstoffe auch Farbstoffe wie anorganische oder organische Pigmente in Betracht. Als biologisch aktive Substanzen kommen erfindungsgemäß grundsätzlich alle festen Wirkstoffe in Betracht, die einen Schmelzpunkt aufweisen, der unter dem Zersetzungspunkt unter Extrusi- onsbedingungen der Copolymere liegt. Die Copolymere können im Allgemeinen bei Temperaturen bis zu 200 °C extrudiert werden. Die Temperaturuntergrenze richtet sich nach der Zusammensetzung der zu extrudierenden Mischungen und den jeweils zu verarbeitenden schwerlösli- chen Substanzen.
Die Wirkstoffe können aus jedem Indikationsbereich kommen.
Als Beispiele seien hier Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, antiviral wirksame Mittel wie beispielsweise Anti-HIV wirksame Mittel, Antibiotika, Antimykotika, Antidementiva, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Mus- kelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immun- therapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegsthe- rapeutika, Antiasthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE- Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypogly- kämika, , Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel genannt.
Besonders bevorzugt sind von den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen solche, bei denen es sich um oral applizierbare Formulierungen handelt. Zur Herstellung von pharmazeutischer Darreichungsform wie beispielsweise Tabletten können die Extrudate mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen versetzt werden. Dabei handelt es sich um Stoffe aus der Klasse der Füllstoffe, Weichmacher, Löslichkeitsver- mittler, Bindemittel, Silikate sowie Spreng- und Adsorptionsmittel, Schmiermittel, Fließmittel, Farbstoffe, Stabilisatoren wie Antioxidantien, Netzmittel, Konservierungsmittel, Formentrennmittel, Aromen oder Süßstoffe, bevorzugt um Füllstoffe, Weichmacher und Löslichkeitsvermittler.
Als Füllstoffe können z.B. anorganische Füllstoffe wie Oxide von Magnesium, Aluminium, Silici- um, Titan- oder Calciumcarbonat, Calcium- oder Magnesiumphosphate oder organische Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit zugesetzt werden.
Als Weichmacher eignen sich beispielsweise Triacetin, Triethylcitrat, Glycerolmonostearat, niedermolekulare Polyethylenglykole oder Poloxamere.
Als zusätzliche Löslichkeitvermittler eignen sich grenzflächenaktive Substanzen mit einem HLB- Wert (HydrophilicLipophilicBalance) größer 1 1 , beispielsweise mit 40 Ethylenoxid-Einheitten ethoxiliertes hydriertes Ricinusöl (Kolliphor™ RH 40), mit 35 Ethylenoxid-Einheiten ethoxiliertes Ricinusöl (Kolliphor™ EL), Polysorbat 80, Poloxamere oder Natriumlaurylsulfat.
Als Schmiermittel können Stearate von Aluminium, Calcium, Magnesium und Zinn, sowie Magnesiumsilikat, Silikone und ähnliche verwendet werden.
Als Fließmittel können beispielsweise Talk oder kolloidales Siliciumdioxid eingesetzt werden.
Als Bindemittel eignet sich zum Beispiel mikrokristalline Cellulose.
Als Sprengmittel können quervernetztes Polyvinylpyrrolidon oder quervernetzte Natriumcar- boxymethylstärke sein. Stabilisatoren können sein Ascorbinsäure oder Tocopherol.
Farbstoffe sind z.B. Eisenoxide, Titandioxid, Triphenylmethanfarbstoffe, Azofarbstoffe, Chinolin- farbstoffe, Indigotinfarbstoffe, Carotinoide, um die Darreichungsformen einzufärben, Opakisie- rungsmittel wie Titandioxid oder Talkum, um die Lichtdurchlässigkeit zu erhöhen und um Farbstoffe einzusparen.
Neben der Anwendung in der Kosmetik und Pharmazie eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen auch für den Einsatz im Lebensmittelbereich, zum Beispiel für die Einarbeitung von schwer wasserlöslichen oder wasserunlösliche Nähr-, Hilfs- oder Zusatzstof- fen, wie z.B. fettlösliche Vitamine oder Carotinoide. Als Beispiele seien mit Carotinoiden gefärbte Getränke genannt.
Die Anwendung der erfindungsgemäß erhaltenen Zubereitungen in der Agrochemie kann u.a. Formulierungen umfassen, die Pestizide, Herbizide, Fungizide oder Insektizide enthalten, vor allem auch solche Zubereitungen von Pflanzenschutzmitteln, die als Spritz- oder Gießbrühen zum Einsatz kommen. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können sogenannte feste Lösungen mit schwerlöslichen Substanzen erhalten werden. Als feste Lösungen werden erfindungsgemäß Systeme bezeichnet, in denen keine kristallinen Anteile der schwerlöslichen Substanz zu beobachten sind.
Beispiele
Als Matrixpolymer wurde erfindungsgemäß ein analog Beispiel 1 der WO 2009/016258 hergestelltes Polymer, erhalten aus Methylmethacrylat und Diethylaminoethylmethacrylat, im Ge- Wichtsverhältnis von 55:45 eingesetzt, das kommerziell als Kollicoat® Smartseal 30D als wässrige Dispersion erhältlich ist. Molverhältnis Diethylaminoethylmethacrylat : Methylmetac- rylat 3:7; Tg: im Bereich von 63°C (gemessen mittels DSC bei einer Heizrate von 20 °K/min); Gewichtsmittel (bestimmt durch SEC-Lichtstreuung im Bereich von 200.000 Dalton).
Das Polymer wurde entweder als gefriergetrocknetes oder als sprühgetrocknetes Pulver eingesetzt.
In einigen Beispielen wurde das Polymer auch in teilneutralisierter Form eingesetzt:
Teilneutralisationsgrad 6 mol: 6 mol-% der basischen Gruppen teilneutralisiert mit Adipinsäure Teilneutralisiationsgrad 8 mol: 8 mol-% der basischen Gruppen teilneutralisiert mit Bernsteinsäure
Das zum Vergleich eingesetzte Eudragit® EPO ist ein basischesCoploymer aus Dimethylami- noethylacrylat, Butylacrylat und Methylmethacrylat im Molverhältnis 2:1 :1.
Prozessl : Filmmethode
Allgemeine Vorschrift
Zur Herstellung des Polymer-Wirkstoff-Gemischs wurden die Substanzen in den jeweiligen Mengen in ein 50 mL Penicillinglas eingewogen.
Konzentration Polymer Wirkstoff Lösungsmittel
[Gew.-%] [g] [g] [g]
Blank 2,00 - 18,00
5 2,00 0,1 1 17,89
10 2,00 0,22 17,78
15 2,00 0,35 17,65
20 2,00 0,50 17,50
25 2,00 0,67 17,33
30 2,00 0,86 17,14 35 2,00 1 ,08 16,92
40 2,00 1 ,34 16,66
45 2,00 1 ,63 16,37
50 2,00 2,00 16,00
Alle Ansätze wurden für 24 h auf einem Magnetrührer bis zur Auflösung der Bestandteile gerührt. Nach der visuellen Bewertung der Lösung (klare Lösung) erfolgte das Ausziehen der Lösung auf einer Glasplatte unter Anwendung eines 120 μηη Rakels. Der entstandene Film wurde 0,5 h bei Raumtemperatur von 22 +/- 2 °C im Abzug und danach für 0,5 h in einen Vakuumtro- ckenschrank bei 50°C und 1 MPa getrocknet. Die Ermittlung der Beladungsgrenze des Wirkstoffs im Polymer erfolgte visuell nach Lagerung von 7 Tagen bei 23°C / 54-% rel. Feuchte mittels mikroskopischer Betrachtung. Klare Filme (ohne Wirkstoffkristalle) zeigen molekulardisperse Lösungen an und trübe Filme (mit Wirkstoffkristallen) zeigen kristalline Systeme an.
Prozess 2: Sprühtrocknung
Allgemeine Vorschrift
Zur Herstellung des Polymer-Wirkstoff-Gemischs wurden die Substanzen in ein entsprechendes Vorratsgefäß eingewogen. Die entsprechende Menge an Lösungsmittel zugesetzt und bis zur vollständigen Lösung des Polymers und des Wirkstoffs gerührt. Für die Fenofibrat Formulierungen wurde als Lösungsmittel Aceton , bei den Itraconazol Formulierungen wurde mit Dichlormethan und bei den Formulierungen mit Naproxen wurde mit Aceton gelöst. Der Feststoffanteil der Sprühlösung betrug bei allen Versuchen 20 Gew.-%. Die Sprühtrocknung wurde im Labormaßstabdurchgeführt.
Die zu trocknende Flüssigkeit wurde mittels Zweistoffdüse zerstäubt. Ein im Gleichstrom zuströmendes, erhitztes Gas (hier Stickstoff) trocknet die verteilten Tropfen zu Feststoffpartikeln mit Teilchendurchmessern im Bereich von 5-20 μηη. Im Eingangsbereich des Sprühtrockners wird das Trocknungsgas tangential zugeführt. Die Abtrennung der trockenen Produktpartikel erfolgt in einem Zyklon.
Prozess 3: Extrusion
Allgemeine Vorschrift
Der Zweischneckenextruder, der für die Herstellung der in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Formulierungen eingesetzt wurde, wies einen Schneckendurchmesser von 16 mm und eine Länge von 40D auf. Der Extruder bestand aus 10 beheizbaren Zonen inklusive Düse. Die Schneckenkonfiguration war so gewählt, dass in den Zonen 5 und 7 Knetelemente verwendet wurden, ansonsten Förderelemente. Die Düse (Zone 10) war ebenfalls beheizt.
Bei den später aufgeführten Beispielen zur Extrusion, sind die angewendeten Prozessparameter beschrieben. Bei den angegebenen Zonentemperaturen handelt es sich um die Zylinderin- nentemperatur.
Charakterisierung der erhaltenen Produkte
Charakterisierung der festen Dispersionen erfolgte mit visueller Begutachtung, XRD (X-Ray Diffraction; Röntgendiffraktometrie) und DSC (Differential Scanning Calorimetry).
Bei visueller Begutachtung der stabilen festen Lösungen sind keine amorphen Bestandteile zu erkennen. Die visuelle Begutachtung kann mit einem Lichtmikroskop sowohl mit als auch ohne Polarisationsfilter bei 40-facher Vergrößerung erfolgen
Die hergestellten festen Lösungen aus dem Extrusionsprozess und aus der Sprühtrocknung wurden mittels XRD oder DSC auf Kristallinität bzw. Amorphizität unter Verwendung folgenden Geräts und Bedingungen untersucht:
XRD
Messgerät: Diffraktometer D 8 Advance mit 9-fach Probenwechsler (Fa.Bruker/AXS)
Messart: θ- Θ Geometrie in Reflexion
Winkelbereich 2 Theta: 2-40°
Schrittweite: 0,02°
Messzeit pro Winkelschritt: 2,4s
Divergence Slit: Göbelspiegel mit 1 ,0 mm Steckblende
Antiscattering Slit: Sollerspalt
Detektor: Sol-X Detektor
Temperatur: Raumtemperatur
Generatoreinstellung: 40 kV/50 mA
DSC
Messgerät: Q2000 (TA Instruments, USA)
Trocknung: Trocknung der Proben über Nacht bei 40°C unter Vakuum und anschließende Einwaage in einen 20 bar druckdichten Tiegel
Heizrate: 20 K/min Charakterisierung fester Lösungen mittels Wirkstofffreisetzung
Die hergestellten festen Lösungen aus dem Extrusionsprozess und der Sprühtrocknung wurden mittels manueller oder halbautomatischer Wirkstofffreisetzung untersucht:
Manuelle Wirkstofffreisetzung aus den Itraconazol Extrudaten (Methode 1 )
Die Wirkstofffreisetzung erfolgte nach USP Apparatur (Paddle Methode) 2, 700 mL 0,08 N HCl, 37°C, 50 UpM (BTWS 600, Pharmatest). Die Extrudatstrange wurden mittels eines Granulators auf eine Länge von 3 mm zerteilt und in dieser Form der Freisetzung zugeführt. Pro Freiset- zungsvessel kamen jeweils 100 mg Wirkstoff (non-sink Bedingungen) zur Anwendung. Die De- tektion des freigesetzten Wirkstoffes erfolgte manuell nach festgelegten Zeitpunkten und nach Filtration durch einen 10 μηη Filter per UV-VIS Spektroskopie (Agilent 8453 UV-VIS Spektrome- ter, Agilent).
Wirkstofffreisetzung aus den Itraconazol Extrudaten (Methode 2)
Die Wirkstofffreisetzung erfolgte nach USP Apparatur (Paddle Methode) 2, 700 mL 0,08 N HCl, 37°C, 75 UpM (BTWS 600, Pharmatest). Die Extrudatstrange wurden mittels eines Granulators auf eine Länge von 3 mm zerteilt und in dieser Form der Freisetzung zugeführt. Pro Freiset- zungsvessel kamen jeweils 100 mg Wirkstoff (non-sink Bedingungen) zur Anwendung. Die De- tektion des freigesetzten Wirkstoffes erfolgte halbautomatisch nach festgelegten Zeitpunkten und nach Filtration durch einen 45 μηη Filter per UV-VIS Spektroskopie (Agilent 8453 UV-VIS Spektrometer, Agilent). Wirkstofffreisetzung aus den Danazol Extrudaten (Methode 3)
Die Wirkstofffreisetzung erfolgte nach USP Apparatur (Paddle Methode) 2, 700 mL 0,08 N HCl mit 0,1 % Tween® 80, 37°C, 100 UpM (BTWS 600, Pharmatest). Die Extrudatstränge wurden mittels eines Granulators auf eine Länge von 3 mm zerteilt. Die zerteilten Extrudatstränge wurden mit einer MF 10 basic Mühle (Sieb: 0,5 mm, IKA Werke) zerkleinert und in dieser Form der Freisetzung zugeführt. Pro Freisetzungsvessel kamen jeweils 100 mg Wirkstoff (non-sink Bedingungen) zur Anwendung. Die Detektion des freigesetzten Wirkstoffes erfolgte halbautomatisch nach festgelegten Zeitpunkten und nach Filtration durch einen 45 μηη Filter per UV-VIS Spektroskopie (Agilent 8453 UV-VIS Spektrometer, Agilent). Wirkstofffreisetzung aus den Produkten der Sprühtrocknung (Methode 4)
Die Wirkstofffreisetzung erfolgte nach USP Apparatur (Paddle Methode) 2, 700 mL 0,08 N HCl, 37°C, 75 UpM (BTWS 600, Pharmatest). Die Produkte mittels Sprühtrocknung wurden in Gelatinekapseln (Größe: 0) abgefüllt und in dieser Form der Freisetzung zugeführt. Um ein Aufschwimmen der Kapseln zu verhindern wurden diese mit einem Platindraht beschwert. Pro Freisetzungsvessel kamen jeweils 100 mg Wirkstoff (non-sink Bedingungen) zur Anwendung. Die Detektion des freigesetzten Wirkstoffes erfolgte halbautomatisch nach festgelegten Zeit- punkten und nach Filtration durch einen 45 μηι Filter per UV-VIS Spektroskopie (Agilent 8453 UV-VIS Spektrometer, Agilent).
Beispiel 1
Beladungskapazität von Kollicoat® Smartseal und teilneutralisierten Kollicoat® Smartseal mit
verschiedenen Wirkstoffen im Vergleich zu Eudragit® EPO. Die hier angegebenen Konzentrationen in den Filmen beziehen sich auf die Beladungskapazität des molekulardispers gelösten Wirkstoffs, d.h. es sind hier noch keine Kristalle des Wirkstoffs im Film zu beobachten. Höhere Beladungen führen zu kristallinen Anteilen.
DMF Dimethylformamid
CI2CH2 Dichlormethan
Kollicoat® Smartseal und Kollicoat® Smartseal (teilneutralisiert) lösen Wirkstoffe als feste Lösung wesentlich besser als Eudragit® EPO. Beispiel 2
2925 g Kollicoat® Smartseal (gefriergetrocknet) und 75 g Butylhydroxytoluol wurden in einen Turbulamischbehälter eingewogen und 10 Minuten im Turbulamischer T10B gemischt. Diese Mischung wurde mit der gravimetrischen Dosiereinheit DDW-MD2-DDSR20-10 (Brabender Technologie) und der Wirkstoff Fenofibrat mit der gravimetrischen Dosiereinheit Mini Twin MT1 (Brabender Technolgie) in den Extruder dosiert.
Die Mischung wurde unter folgenden Bedingungen mit dem Zweischneckenextruder mit einem Schneckendurchmesser von 16 mm und eine Länge von 40D extrudiert:
• Zonentemperatur 1 . Zylinder: 45°C; 2. Zylinder: 85°C
• Zonentemperatur ab dem 3. Zylinder: 150°C
• Schneckendrehzahl 50 UpM
· Durchsatz: 500 g/h
• Düsendurchmesser 3 mm
Die Zubereitung mit einem Massenanteil von 34% (w/w) Fenofibrat wurden per XRD untersucht und als amorph befunden.
Beispiel 3
2925 g Kollicoat® Smartseal (gefriergetrocknet) und 75 g Butylhydroxytoluol wurden in einen Turbulamischbehälter eingewogen und 10 Minuten im Turbulamischer T1 OB gemischt. Diese Mischung wurde mit der gravimetrischen Dosiereinheit DDW-MD2-DDSR20-10 (Brabender Technologie) in den Extruder dosiert. 250 g der Kollicoat® Smartseal Mischung (Kollicoat® Smartseal mit Butylhydroxytoluol) und 250 g Itraconazol wurden in einen Turbulamischbehälter eingewogen und 10 Minuten im Turbulamischer T2C gemischt. Diese Wirkstoffmischung wurde über ein zweites gravimetrisches Dosiersystem Mini Twin MT1 (Brabender Technologie) in den Extruder dosiert.
Die Mischung wurde unter folgenden Bedingungen mit dem Zweischneckenextruder mit einem Schneckendurchmesser von 16 mm und eine Länge von 40D extrudiert: · Zonentemperatur 1. Zylinder: 50°C; 2. Zylinder: 100°C
• Zonentemperatur ab dem 3. Zylinder bis Zylinder 10: 160°C
• Schneckendrehzahl 50 UpM Durchsatz: 400 g/h
Düsendurchmesser 3 mm
Die festen Lösungen wurden mit XRD untersucht und bis 38% Itraconazol als amorph befun- den. Die Freisetzung (Methode 1 ) des Wirkstoffs aus einem Extrudat in 0,08 N HCl nach 2 h betrug 89% (Abbildung 1 ).
Abbildung 1 : Wirkstofffreisetzung von Itraconazol aus dem Kollicoat® Smartseal Extrudat in 0,08 N HCl bei 50 UpM
Beispiel 4
Die entsprechende Menge an dem jeweiligen Polymer (Kollicoat® Smartseal, Kollicoat®
Smartseal 8 mol teilneutralisiert, Eudragit® EPO) und dem entsprechenden Wirkstoff Carbama- zepin wurden in einen Turbulamischbehälter eingewogen (Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff war jeweils 400 g) und 10 Minuten im Turbulamischer T2C gemischt. Diese Mischung wurde mit der gravimetrischen Dosiereinheit DDW-MD2-DDSR20-10 (Brabender Technologie) in den Extruder dosiert. Die Mischung wurde unter folgenden Bedingungen mit dem Zweischneckenextruder mit einem Schneckendurchmesser von 16 mm und eine Länge von 40D extrudiert:
Zonentemperatur 1. Zylinder: 40°C; 2. Zylinder: 80°C
Zonentemperatur ab dem 3. Zylinder bis Zylinder 10: 160°C
Schneckendrehzahl 200 UpM
Durchsatz: 1000 g/h
Düsendurchmesser 3 mm
Die hergestellten Zubereitungen wurden mit DSC nach amorphen und kristallinen Wirkstoffen in der Formulierung analysiert.
Polymer Carbamazepin (% w/w)
10 15 20 25 30 35 40 45 50
Kollicoat® A A A K
Smartseal
Kollicoat® A K K K
Smartseal 8
mol teil- neutralisiert
Eudragit® A K K K
EPO
amorphe Formulierung (ohne Wirkstoffkristalle)
kristalline Formulierung (mit Wirkstoffkristalle)
Gegenüberstellung der Ergebnisse der festen Lösung (amorphe Formulierungen) mit Carbama- zepin aus der Extrusion im Vergleich zur Filmmethode.
Kollicoat® Smartseal und Kollicoat® Smartseal 8 mol teilneutralisiert zeigen höhere Beladungen an Carbamazepin in der Extrusion und in der Filmmethode im Vergleich zur Beladbarkeit von Eudragit® EPO.
Beispiel 5
Die entsprechende Menge an dem jeweiligen Polymer (Kollicoat® Smartseal, Kollicoat®
Smartseal 6 mol teilneutralisiert, Eudragit® EPO) und dem entsprechenden Wirkstoff Itraconazol wurden in einen Turbulamischbehälter eingewogen (Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff war jeweils 400 g) und 10 Minuten im Turbulamischer T2C gemischt. Diese Mischung wurde mit der gravimetrischen Dosiereinheit DDW-MD2-DDSR20-10 (Brabender Technologie) in den Extruder dosiert.
Die Mischung wurde unter folgenden Bedingungen mit dem Zweischneckenextruder mit einem Schneckendurchmesser von 16 mm und eine Länge von 40D extrudiert:
• Zonentemperatur 1. Zylinder: 50°C; 2. Zylinder: 90°C
· Zonentemperatur ab dem 3. Zylinder bis Zylinder 9.: 160°C
• Zonentemperatur 10. Zylinder: 150°C
• Schneckendrehzahl 200 UpM
• Durchsatz: 1000 g/h
• Düsendurchmesser 3 mm Die produzierten Formulierungen wurden visuell begutachtet und nach amorphen (klaren Extru- date) und kristallinen Wirkstoffen in der Formulierung (Start der Trübung) bewertet.
amorphe Formulierung (ohne Wirkstoffkristalle)
kristalline Formulierung (mit Wirkstoffkristalle)
Gegenüberstellung der Ergebnisse der festen Lösung (amorphe Formulierungen) mit Itracona- zol aus der Extrusion zur Filmmethode.
Kollicoat® Smartseal und Kollicoat® Smartseal 6 mol teilneutralisiert zeigen höhere Beladungen an Itraconazol in der Extrusion und in der Filmmethode im Vergleich zur Beladbarkeit von Eudragit® EPO.
Die Freisetzung (Methode 2) von Itraconazol (30 + 45 % w/w) aus den Extrudaten mit Kollicoat® Smartseal, 30 % (w/w) Kollicoat® Smartseal 6 mol teilneutralisiert und Eudragit® EPO mit 25, 30,35 % (w/w) Itraconazol in 0,08 N HCl zeigen eine schnelle und vollständige Freisetzung des Wirkstoffs nach 1 ,5 h. Formulierung Freisetzung nach
90 min [% w/w]
30 % Itraconazol in Kollicoat® Smartseal 99
45 % Itraconazol in Kollicoat® Smartseal 98
30 % Itraconazol in Kollicoat® Smartseal 6 mol teilneutralisiert 97
25 % Itraconazol in Eudragit® EPO 99
30 % Itraconazol in Eudragit® EPO 98
35 % Itraconazol in Eudragit® EPO 101
Beispiel 6
Die entsprechende Menge an dem jeweiligen Polymer (Kollicoat® Smartseal, Eudragit® EPO) und dem entsprechenden Wirkstoff Danazol wurden in einen Turbulamischbehalter eingewogen (Gesamtmenge Polymer + Wirkstoff war jeweils 400 g) und 10 Minuten im Turbulamischer T2C gemischt. Diese Mischung wurde mit der gravimetrischen Dosiereinheit DDW-MD2-DDSR20-10 (Brabender Technologie) in den Extruder dosiert.
Die Mischung wurde unter folgenden Bedingungen mit dem Zweischneckenextruder mit einem Schneckendurchmesser von 16 mm und eine Länge von 40D extrudiert:
• Zonentemperatur 1. Zylinder: 40°C; 2. Zylinder: 80°C
· Zonentemperatur ab dem 3. Zylinder bis Zylinder 10.: 180°C
• Schneckendrehzahl 200 UpM
• Durchsatz: 1000 g/h
• Düsendurchmesser 3 mm Die Zubereitungen wurden mit XRD nach amorphen und kristallinen Wirkstoffen in der Formulierung analysiert.
amorphe Formulierung (ohne Wirkstoffkristalle)
kristalline Formulierung (mit Wirkstoffkristalle) Die Freisetzung (Methode 3) von 25 % (w/w) Danazol aus den gemahlenen Extrudaten mit Kollicoat® Smartseal und Eudragit® EPO in 0,08 N HCl mit 0,1 % Tween® 80 zeigt Abbildung 2. Die Rekristallisation Danazols setzt bei dem Eudragit® EPO Extrudat ab 5 Minuten, bei Kollicoat® Smartseal Extrudat ab 14 Minuten ein und kann somit um 9 Minuten verlängert werden. Die maximale Wirkstofffreisetzung an Danazol kann in dieser Formulierung noch zusätzlich auf 40 % erhöht werden. Es ist davon auszugehen, dass eine größere Fläche unter der Freisetzungskurve von Kollicoat Smartseal auch zu einer größeren Bioverfügbarkeit führt.
Die Freisetzungskurven sind in Abbildung 2 dargestellt : Wirkstofffreisetzung von Danazol aus Kollicoat® Smartseal und Eudragit® EPO Extrudaten (gemahlen) in 0,08 N HCl mit 0,1 % Tween® 80 bei 100 UpM
Beispiel 7
Beladungskapazität von Kollicoat® Smartseal mit verschiedenen Wirkstoffen in der Sprühtrocknung. Durchgeführte Sprühtrocknungsversuche im Labormaßstab:
1 . Itraconazol: Kollicoat® Smartseal mit 40 + 50 % (w/w) Itraconazol
2. Fenofibrat: Kollicoat® Smartseal mit 40 + 50 % (w/w) Fenofibrat
3. Naproxen: Kollicoat® Smartseal mit 40 + 50 % (w/w) Naproxen Versuchsbedingungen:
Wirkstoff Beladung Beladung Beladung
Filmmethode Sprühtrocknung Sprühtrocknung
[%] [DSC, %] [XRD, %]
Itraconazol 50 50 50
Fenofibrat 50 40 -
Naproxen 50 50 50 Kollicoat® Smartseal löst hohe Konzentrationen der Wirkstoffe Itraconazol, Fenofibrat und Naproxen als feste Lösung in der Sprühtrocknung, vergleichbar mit den Ergebnissen aus der Filmmethode.
Die Freisetzung (Methode 4) von Itraconazol (40 + 50 % w/w) aus Kollicoat® Smartseal (Sprühtrocknung) in 0,08 N HCl zeigt eine schnelle und vollständige Freisetzung des Wirkstoffs nach 2 h (Abbildung 3).
Die Wirkstofffreisetzung von Itraconazol ist in Abbildung 3 dargestellt: Freisetzung von Itraconazol aus Kollicoat® Smartseal, hergestellt mit dem Verfahren der Sprühtrocknung, in 0,08 N HCl bei 75 UpM

Claims

Patentansprüche
1 . Feste Dispersionen aus hydrophoben Wirkstoffen und kationischen Copolymeren aus
Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat im Gewichtsverhältnis der Monomeren von 35:65 bis 55:45.
2. Feste Dispersionen nach Anspruch 1 , enthaltend kationische Copolymere aus N,N-
Diethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat im Gewichtsverhältnis der Monomeren von 45:55.
3. Feste Dispersionen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend 10 bis 50 Gew.-% eines hydrophoben Wirkstoffs.
4. Feste Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend 20 bis 50 Gew.-% eines hydrophoben Wirkstoffs.
5. Feste Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend weitere pharmazeutische Zusatzstoffe.
6. Feste Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend Weichmacher.
7. Feste Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend Antioxidantien.
8. Verfahren zur Herstellung von feste Dispersionen aus hydrophoben Wirkstoffen und kationischen Copolymeren aus Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat und Methylmethacrylat im Gewichtsverhältnis der Monomeren von 35:65 bis 55:45 gemäß einem der Ansprüche 1 bis7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine flüssige Mischung enthaltend hydrophobe Wirkstoffe und kationisches Copolymer herstellt und die flüssige Mischung in die feste Form überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Mischung in Form einer Lösung oder eine Schmelze vorliegt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Überführen der flüssigen Mischung in die feste Form durch Sprühtrocknung vornimmt.
1 1 . Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die flüssige Mischung in einem Schneckenextruder unter Erwärmen herstellt und nach Extrusion durch Abkühlen verfestigt.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Überführen in die feste Form vornimmt, indem man die flüssige Mischung zu einem Film ausformt und diesen verfestigt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, in denen das kationische Copolymer teilneutralisiert eingesetzt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13 , in denen das kationische Copolymer zu 2 bis 15 mol-%, bezogen auf die kationischen Gruppen, teilneutralisiert eingesetzt wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, in denen das kationische Copolymer mit einer C3-Cio-Dicarbonsäure teilneutralisiert eingesetzt wird.
16. Verwendung von festen Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, als pharmazeutische, kosmetische, agrochemische Zubereitungen, diätetische Zubereitungen oder Zubereitungen von Nahrungsergänzüngsmitteln.
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