ES2299072T3 - Procedimiento para la preparacion de formas medicamentosas con perfil de liberacion de principio activo estable. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de formas medicamentosas con perfil de liberación de principio activo estable, presentando las formas medicamentosas en virtud de un revestimiento de (co)polímeros de vinilo una característica de liberación controlada, caracterizado porque las formas medicamentosas revestidas se acondicionan en un dispositivo de revestimiento en lecho fluidizado o en un dispositivo de revestimiento de tambor durante al menos 10 minutos hasta alcanzar un perfil de liberación de principio activo estable, a una temperatura de 30 a 70ºC, ajustándose durante el acondicionamiento una humedad del aire de 5 a 30%.

Description

Procedimiento para la preparación de formas medicamentosas con perfil de liberación de principio activo estable.

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de formas medicamentosas con perfil de liberación de principio activo estable, presentando las formas medicamentosas en virtud de un revestimiento de (co)polímeros de vinilo una característica de liberación controlada.

Estado de la técnica

El documento US 4,600,645 describe un procedimiento para la preparación de formas medicamentosas revestidas con perfil de liberación de principio activo estable. Para ello, un sustrato que contiene principio activo se debe revestir con un polímero que retarde la liberación del principio activo e, inmediatamente después, se debe proveer con un segundo revestimiento soluble en agua. La forma medicamentosa obtenida se debe secar después durante 15 a 60 minutos. En un ejemplo, gránulos (pellets) que contienen principio activo se revisten primero con etilcelulosa (Aquacoat®) y, a continuación, con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). El secado se efectúa directamente en el dispositivo de lecho fluidizado utilizado para el revestimiento, por ejemplo a 70ºC durante 30 minutos y con una velocidad del rotor de 100 rpm. Los gránulos revestidos que contienen principio activo, los cuales se secaron a 58ºC durante 60 minutos, presentan aproximadamente el mismo perfil de liberación que en el caso de un secado a 60ºC durante una semana en un armario con calefacción.

El documento EP 0 553 392 A1 describe formas medicamentosas con revestimientos de polímeros acrílicos preparados a partir de dispersiones acuosas, con perfil de liberación del principio activo, estabilizado. Los revestimientos pueden consistir, por ejemplo, de polímeros de tipo EUDRAGIT® RL/RS. Se consigue un perfil de liberación de principio activo estable, acondicionando las formas medicamentosas revestidas en un armario con calefacción a una temperatura alrededor de 45ºC durante 24 a 48 horas.

El documento US 5,273,760 describe formas medicamentosas revestidas con etilcelulosa a partir de una dispersión acuosa, con perfil de liberación del principio activo, estabilizado. En este caso, por un almacenamiento de varios días, por ejemplo durante 72 horas a 60ºC y 60 - 80% de humedad del aire, se consigue aproximadamente el mismo efecto que un almacenamiento durante un mes a 37ºC y 80% de humedad del aire.

Objetivo y solución

Las formas medicamentosas, que en virtud de un revestimiento de (co)polímeros de vinilo despliegan una característica de liberación controlada, inmediatamente después de aplicar las suspensiones de pulverización no presentan aún ningún perfil de liberación reproducible. Conforme a la experiencia, en el caso de revestimientos que se prepararon a partir de dispersiones acuosas, este efecto es acusado al máximo, sin embargo se observa también en el caso de revestimientos que se aplicaron a partir de soluciones orgánicas. Los fabricantes de los correspondientes (co)polímeros de vinilo recomiendan frecuentemente a sus clientes que preparan con ello formas medicamentosas, que después de aplicar los revestimientos, adjunten una fase de secado más larga, por ejemplo de 16 a 48 horas para obtener perfiles de liberación de principio activo, estables. Esta forma de proceder se ha acreditado en la práctica, sin embargo es compleja especialmente en el caso de grandes cargas de medicamento.

El documento EP 0 553 392 A1, de forma parecida a las recomendaciones de los fabricantes, anteriormente citadas, para conseguir un perfil de liberación reproducible de la forma medicamentosa con revestimientos de polímeros acrílicos preparados a partir de dispersiones acuosas, propone un acondicionamiento en un armario con calefacción a una temperatura alrededor de 45ºC durante 24 a 48 horas. Este procedimiento se ha acreditado en la práctica, sin embargo es compleja especialmente en el caso de grandes cargas de medicamento.

El documento US 4,600,645 describe un procedimiento de acondicionamiento en el cual las formas medicamentosas se han de secar durante 15 a 60 minutos. Sin embargo, los inventores han comprobado que este procedimiento es adecuado evidentemente sólo para revestimientos a base de celulosa y no para formas medicamentosas revestidas con (co)polímeros de vinilo. En un acondicionamiento conforme al documento US 4,600,645 los recubrimientos de (co)polímeros de vinilo se pueden agrietar fácilmente. Las grietas visibles bajo el microscopio conducen a una liberación incontrolada de principio activo e impiden, de entrada, alcanzar un estado estabilizado.

Se consideró como un objetivo poner a disposición un procedimiento para formas medicamentosas, las cuales en virtud de un revestimiento de (co)polímeros de vinilo presentan una característica de liberación controlada, que permite en corto tiempo y con poco coste llegar a perfiles de liberación de principio activo estables.

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El problema se resuelve por un procedimiento para la preparación de formas medicamentosas con perfil de liberación de principio activo estable, presentando las formas medicamentosas en virtud de un revestimiento de (co)polímeros de vinilo una característica de liberación controlada, caracterizado porque las formas medicamentosas revestidas se acondicionan en un dispositivo de revestimiento en lecho fluidizado o en un dispositivo de revestimiento de tambor durante al menos 10 minutos hasta alcanzar un perfil de liberación de principio activo estable, a una temperatura de 30 a 70ºC, ajustándose durante el acondicionamiento una humedad del aire de 5 a 30%.

Ejecución de la invención

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de formas medicamentosas, las cuales en virtud de un revestimiento de (co)polímero de vinilo presentan una característica de liberación controlada, con un perfil de liberación estable.

Característica de liberación controlada

La expresión de característica de liberación "controlada" es conocida por el experto en la materia. Bajo ella, el experto entiende, por ejemplo, que los perfiles de liberación de determinados principios activos se adaptan de manera reproducible al principio activo mediante la formulación de la forma medicamentosa, especialmente por la elección del revestimiento externo. Características conocidas de la liberación "controlada" son la liberación de principio activo controlada por el pH o la liberación diferida de principio activo, denominada también retardada. Después de la autorización para la venta de la forma medicamentosa, el perfil de liberación ya no se debe modificar esencialmente, aun después de un almacenamiento más prolongado, para asegurar el efecto terapéutico in vivo. Métodos estandarizados para la determinación del perfil de liberación son ya suficientemente conocidos por el experto en la materia. Los documentos USP27 - NF22 suplemento 1 <711> Disolución y <724> Drug Release describen métodos para la determinación del perfil de liberación y las tolerancias admitidas.

Revestimientos de (co)polímeros de vinilo, los cuales confieren a las formas medicamentosas una característica de liberación controlada son suficientemente conocidos. Se han de citar especialmente los revestimientos de (co)polímeros de vinilo de tipo de los (co)polímeros de (meta)acrilato o del tipo de los acetatos de polivinilo incluidos los derivados del acetato de polivinilo.

Los revestimientos de (co)polímeros de (meta)acrilato con radicales neutros, los (co)polímeros de (meta)acrilato con grupos funcionales de amino cuaternarios, así como los acetatos de polivinilo provocan en el jugo intestinal, por su carácter lentamente expansivo independiente del pH, una liberación controlada, retardada, del principio activo. Los revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato con grupos funcionales aniónicos provocan, por el medio alcalino del intestino, una liberación controlada del principio activo dirigida por el pH. Los revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato con grupos funcionales de amina terciaria sirven para el aislamiento del sabor y, debido al medio ácido del estómago, provocan una rápida liberación controlada de principio activo, dirigida por el pH.

El procedimiento es especialmente adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de (co)polímeros de vinilo, las cuales se depositaron a partir de dispersiones acuosas. Además, el procedimiento es especialmente adecuado para formas medicamentosas con revestimientos que provocan una liberación retardada de principio activo.

Perfil de liberación de principio activo estable

En el sentido de los documentos USP27 - NF22 suplemento 1 <711> Disolución y <724> Drug Release, una desviación superior a +/- 10% de la cantidad de principio activo declarada para la correspondiente forma medicamentosa o, respectivamente, dosis unitaria, se puede considerar como una modificación esencial, no tolerable, la cual in vivo puede llevar a un efecto terapéuticamente diferente. En este caso, la forma medicamentosa se podría calificar como inestable. La expresión "perfil de liberación de principio activo estable" se define por lo tanto tal como lo entiende un experto en la materia, teniendo en cuenta los documentos USP - NF.

Por un perfil de liberación de principio activo estable en el sentido de la invención se entiende un perfil de liberación de principio activo, el cual frente a un perfil de liberación de principio activo de un preparado de referencia que se acondicionó durante 24 horas a 40ºC en el armario de secado con aire forzado, no se diferencia en más de +/- 10%. El dato % se refiere en este caso al contenido en principio activo de la dosis unitaria declarada para la correspondiente forma medicamentosa en el departamento de autorización para medicamentos (por ejemplo EMEA en Europa o FDA en EE.UU.) y a los puntos temporales de medición declarados.

Por ejemplo, para una forma medicamentosa "X" en forma de comprimidos se puede declarar para un comprimido una cantidad de principio activo "Y". En los instantes "Z_{1}" y "Z_{2}" y "Z_{3}" se tienen que liberar entonces, bajo condiciones definidas, cantidades parciales especificadas en cada caso "T_{1}", "T_{2}" y "T_{3}" de la cantidad de principio activo "Y". Las desviaciones admitidas en los instantes indicados, partiendo del respectivo valor nominal de las cantidades parciales indicadas "T_{1}", "T_{2}" y "T_{3}", no son superiores a +/- 10% de la cantidad de principio activo "Y". Si, por ejemplo, el valor "T_{2}" es 50%, entonces valores en el intervalo de 40 a 60% se deben considerar como estables.

El valor de referencia corresponde en este caso al procedimiento propuesto en el documento EP 0 553 392 A1 con el cual se consiguen perfiles de liberación de principio activo estables, en el caso de formas medicamentosas que, en virtud de un revestimiento de determinados (co)polímeros de vinilo, presentan una característica de liberación controlada. Los inventores han comprobado que el procedimiento del documento EP 0 553 392 A1 es adecuado en general como valor de referencia para (co)polímeros de vinilo con característica de liberación controlada.

En este caso, como curva de liberación de principio activo o característica de liberación hay que establecer, para la correspondiente forma medicamentosa en relación con el efecto terapéutico exigido, la curva de liberación de principio activo exigido o, respectivamente, relevante o, respectivamente, característica de liberación. Ésta es prácticamente diferente para cada forma medicamentosa, según el principio activo contenido y el tipo de revestimiento polimérico.

La curva de liberación de principio activo de una forma medicamentosa con un tipo de revestimiento polimérico retardado se puede trazar, por ejemplo, a lo largo de 4 a 12 horas con un valor constante de pH. La curva de liberación de principio activo de una forma medicamentosa con un tipo de revestimiento polimérico aniónico se traza por lo regular sólo durante 2 horas a pH 1,2 para el ensayo de resistencia a los jugos gástricos y, a continuación, durante varias (horas) a un valor constante de pH más elevado, para el ensayo de liberación del principio activo. La curva de liberación de una forma medicamentosa con un tipo de revestimiento polimérico catiónico con grupos amino terciarios se puede trazar, por ejemplo, a un valor constante de pH a lo largo de un breve espacio de tiempo de al menos 10 a 60 (minutos), puesto que estos tipos de revestimiento se disuelven comparativamente deprisa.

Preparación de formas medicamentosas revestidas con (co)polímeros de vinilo

Los núcleos que contienen principio activo o, respectivamente, los núcleos de los gránulos forman de manera en sí conocida la base para los revestimientos de (co)polímeros de vinilo. La granulación puede tener lugar sobre esferas exentas de principio activo (nonpareilles) o se pueden crear gránulos exentos de núcleo, núcleos de gránulos. Primero se crea un sustrato redondeado, con o sin núcleo, que contenga principio activo. Mediante un procedimiento en lecho fluidizado se puede depositar un líquido sobre gránulos de placebo o sobre otros materiales de soporte adecuados, evaporándose el disolvente o agente de suspensión. Después del procedimiento de preparación puede seguir una etapa de secado. La capa redondeada, aún no revestida se designará según su tamaño, por ejemplo, como núcleo o núcleo del gránulo.

Por lo regular, el principio activo se introduce en un disolvente orgánico o en agua y se mezclan. Para garantizar una suficiente capacidad de rociado de la mezcla, generalmente es necesario formular una mezcla con baja viscosidad. La adición de un detergente, por ejemplo Tween en concentraciones de 0,1 a 20, preferentemente 0,5 a 10% en peso puede ser ventajoso para disminuir la tensión superficial.

Junto al principio activo pueden contener otros coadyuvantes farmacéuticos: aglutinantes tales como celulosa o sus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), agentes humectantes, agentes que fomentan la descomposición, agentes de deslizamiento, agentes disgregantes, (meta)acrilatos, almidón y sus derivados, solubilizantes de azúcar u otros.

Los correspondientes procedimientos de aplicación del revestimiento se conocen, por ejemplo, de Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen". Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, capítulo 7, página 165-196.

Además, el experto en la materia conoce los detalles a partir de los manuales. Véanse, por ejemplo:

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Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; editorial Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basilea.

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Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, editorial Georg Thieme Stuttgart (1991), especialmente capítulos 15 y 16, páginas 626 - 642.

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Gennaro, A., R. (editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), capítulo 88, págs. 1567 - 1573.

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List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

Los núcleos de los gránulos se pueden redondear por procedimientos tales como aglomeración por rotación, precipitación o procedimientos de rociado, especialmente por procedimientos de rociado por ultrasonidos en lecho fluidizado, para dar lugar a núcleos aún no revestidos o núcleos de gránulos de tamaño definido, por ejemplo de 50 a 1000 \mum. Esto tiene la ventaja de que todo el volumen del núcleo se encuentra disponible para ser cargado con principio activo. Por ello, la carga de principio activo frente a la forma de ejecución con núcleos inertes se puede incrementar de nuevo.

Después de la preparación de los núcleos o núcleos de gránulos que contienen principio activo, éstos se proveen con un revestimiento externo de (co)polímeros de vinilo, de modo que se obtienen gránulos revestidos. La preparación de los gránulos tiene lugar mediante la aplicación por rociado de una solución orgánica o, preferentemente, de dispersiones acuosas. En este caso, para su ejecución es decisivo que se formen revestimientos uniformes exentos de poros. Después de la aplicación por rociado, los gránulos revestidos por lo regular se siguen secando todavía durante algunos minutos, antes de comenzar con el procedimiento de acondicionamiento. Por lo regular, los revestimientos poliméricos contienen coadyuvantes farmacéuticamente habituales tales como, por ejemplo, agentes de separación o suavizantes.

Procedimiento de acondicionamiento

Las formas medicamentosas revestidas se acondicionan en un dispositivo de revestimiento en lecho fluidizado (revestidor (coater) de lecho fluidizado) o en un dispositivo de revestimiento de tambor (revestidor de tambor) durante al menos 10 minutos hasta alcanzar un perfil de liberación de principio activo, estable. Esta condición se cumple por lo regular en un tiempo de secado de 10 a 120 minutos, 15 a 90 y, especialmente 15 a 60 minutos. La temperatura de secado es de 30 a 70ºC, preferentemente 35 a 65ºC y, de modo particularmente preferido, 40 a 60ºC.

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Para el experto en el sector galénico son conocidos el conjunto de dispositivos, el dispositivo de revestimiento en lecho fluidizado (revestidor de lecho fluidizado) y, respectivamente, el dispositivo de revestimiento de tambor (revestidor de tambor). En el dispositivo de revestimiento en lecho fluidizado se pueden proveer núcleos que contengan principios activos o gránulos que contengan principios activos, por ejemplo con un revestimiento de (co)polímeros de vinilo. Para este fin, los núcleos que contienen principios activos o los gránulos que contienen principios activos se fluidizan en una corriente de aire en un movimiento permanentemente ascendente y descendente, mientras que al mismo tiempo se inyecta por pulverización el copolímero de (meta)acrilato en forma de una dispersión finamente nebulizada. La dispersión polimérica se condensa sobre los núcleos o gránulos que contienen principio activo y forma allí una película. El agua contenida se evapora en la corriente de aire, ajustada por lo regular a una temperatura en el intervalo de 30 a 70ºC. En el dispositivo de revestimiento de tambor (revestidor de tambor) el movimiento de los núcleos o gránulos que contienen principio activo tiene lugar por el movimiento del tambor.

Si se acondiciona de modo sensiblemente más prolongado que lo necesario, cuando por ejemplo se deja funcionar el dispositivo durante la noche, se pueden llegar a producir por fricción daños mecánicos, por lo cual se pierde de nuevo el perfil de liberación de principio activo estable, conseguido al principio. Por lo tanto, se seca solamente hasta alcanzar el perfil de liberación de principio activo estable o, respectivamente, hasta entrar en el intervalo de un perfil de liberación de principio activo estable, pero sin excederse o no excederse sensiblemente de él.

Durante el secado se ajusta una humedad del aire de 5 a 30%, preferentemente 10 a 25%. La humedad del aire se refiere a la correspondiente temperatura de secado y se puede medir o determinar mediante los correspondientes sensores situados detrás de la unidad de filtración en la salida de humos del dispositivo de revestimiento en lecho fluidizado. La humedad del aire requerida se puede establecer convenientemente introduciendo agua por rociado.

Para evitar la pegajosidad y para incrementar la resistencia mecánica se puede introducir convenientemente por rociado una suspensión acuosa que contenga 0,1 a 5% en peso, preferentemente 0,2 a 1% en peso, referido a la suspensión, de un agente de separación, por ejemplo talco, estearato de magnesio o un ácido silícico (por ejemplo de tipo Syloid®).

Preferentemente, el procedimiento se puede ejecutar de manera muy eficiente si las formas medicamentosas revestidas se preparan en una primera etapa por revestimiento de núcleos o gránulos que contienen principio activo con copolímeros de (meta)acrilato en el dispositivo de revestimiento en lecho fluidizado o en un dispositivo de revestimiento de tambor y, en una segunda etapa se efectúa en el mismo dispositivo el acondicionamiento de las formas medicamentosas revestidas, inmediatamente después de la preparación.

Los gránulos acondicionados, obtenidos, se pueden seguir elaborando de manera conocida, preferentemente mediante coadyuvantes farmacéuticos habituales, para dar lugar a una forma medicamentosa de múltiples partículas, especialmente comprimidos, minicomprimidos, cápsulas, bolsitas o jugos desecados que contienen gránulos.

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Revestimientos de (co)polímeros de vinilo neutros a) Copolímeros de (meta)acrilato neutros, tipo EUDRAGIT® NE

El procedimiento conforme a la invención es adecuado para las formas medicamentosas cuyos revestimientos se componen de (co)polímeros de (meta)acrilato, los cuales se han polimerizado en más del 95% al 100% en peso a partir de monómeros con radicales neutros. Monómeros con radicales neutros pueden ser especialmente ésteres de alquilo(C_{1} a C_{4}) del ácido acrílico o metacrílico, especialmente metilmetacrilato, etilmetacrilato, butilmetacrilato, metilacrilato, etilacrilato y butilacrilato.

Hay que citar, por ejemplo los copolímeros neutros de (meta)acrilato con 20 a 40% en peso de etilacrilato y 60 a 80% en peso de metilmetacrilato (tipo EUDRAGIT® NE). Eventualmente, los citados copolímeros de (meta)acrilato, en gran medida neutros, pueden contener pequeñas proporciones, por ejemplo 0 a menos de 5% en peso, preferentemente 0 a 2% en peso de monómeros de (meta)acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo, por ejemplo ácido acrílico, pero preferentemente ácido metacrílico. El copolímero predominante o totalmente neutro tiene preferentemente la propiedad de expandirse por encima de pH 5,0 en agua o, respectivamente, en medio de jugo gástrico y liberar principio activo.

EUDRAGIT® NE es un copolímero a base de 30% en peso de etilacrilato y 70% en peso de metilmetacrilato. El polímero se puede emplear, por ejemplo, en forma de una dispersión acuosa al 30%, EUDRAGIT® NE 30D.

b) Acetatos de polivinilo

El revestimiento interno puede contener un (co)polímero que es acetato de polivinilo o, respectivamente, un acetato de polivinilo. La expresión "un acetato de polivinilo" incluye derivados del acetato de polivinilo. El acetato de polivinilo se puede presentar en forma de dispersión (por ejemplo de tipo Kollicoat® SR 30 D, productor BASF, dispersión de acetato de polivinilo estabilizada con Povidon y laurilsulfato de Na).

Copolímero de (meta)acrilato con radicales aniónicos funcionales

El procedimiento es adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato, los cuales en el 25 a 95% en peso se componen de ésteres de alquilo(C_{1} a C_{4}) del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y 5 a 75% en peso de monómeros de (meta)acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo.

Por lo regular, las proporciones citadas se suman hasta el 100% en peso. Sin embargo, puede haber contenidas pequeñas cantidades en el intervalo de 0 a 10% en peso, por ejemplo 1 a 5% en peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables tales como, por ejemplo, hidroxietilmetacrilato o hidroxietilacrilato, sin que esto conduzca a un perjuicio o a una modificación de las propiedades esenciales.

Ésteres de alquilo(C_{1} a C_{4}) del ácido acrílico o metacrílico son especialmente metilmetacrilato, etilmetacrilato, butilmetacrilato, metilacrilato, etilacrilato y butilacrilato.

Un monómero de (meta)acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo puede ser, por ejemplo, ácido acrílico, pero preferentemente, ácido metacrílico.

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Revestimientos de tipo EUDRAGIT® L, L100-55, S y FS

El procedimiento es adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato a base del 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metilmetacrilato o 60 a 40% en peso de etilacrilato (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55).

EUDRAGIT® L es un copolímero a base de 50% en peso de metilmetacrilato y 50% en peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L 30D es una dispersión que contiene 30% en peso de EUDRAGIT® L.

EUDRAGIT® L100-55 es un copolímero a base de 50% en peso de etilacrilato y 50% en peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L 30-55 es una dispersión que contiene 30% en peso de EUDRAGIT® L 100-55.

El procedimiento es adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato a base del 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metilmetacrilato (tipo EUDRAGIT® S).

El procedimiento es adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato a base del 10 a 30% en peso de metilmetacrilato, 50 a 70% en peso de metilacrilato y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS).

EUDRAGIT® FS es un copolímero a base de 25% en peso de metilmetacrilato, 65% en peso de metilacrilato y 10% en peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30D es una dispersión que contiene 30% en peso de EUDRAGIT® FS.

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Tipos de revestimientos EUDRAGIT® con contenido medio en ácido metacrílico

El procedimiento es adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato a base de copolímeros aniónicos con 20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o acrílico, 20 a 69% en peso de metilacrilato y 0 a 40% en peso de etilacrilato y, eventualmente, 0 a 10% en peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables, con la condición de que la temperatura vítrea del copolímero según ISO 11357-2, punto 3.3.3 sea a lo sumo 60ºC (tipo EUDRAGIT® con un contenido medio en ácido metacrílico).

El polímero está constituido especialmente por unidades polimerizadas por radicales de:

20 a 34, preferentemente 25 a 33 y, de modo particularmente preferido, 28 a 32% en peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, se prefiere ácido metacrílico,

20 a 69, preferentemente 35 a 65 y, de modo particularmente preferido, 35 a 55% en peso de metilacrilato y, eventualmente,

0 a 40, preferentemente 5 a 35 y, de modo particularmente preferido, 15 a 35% en peso de etilacrilato, con la condición de que la temperatura vítrea del copolímero (sin adición de suavizante) según la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3 es a lo sumo 60ºC, preferentemente 40 a 60ºC y, de modo particularmente preferido, 45 a 55ºC.

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Esencialmente, el copolímero de metacrilato se puede componer hasta exclusivamente de los monómeros ácido metacrílico, metilacrilato y etilacrilato en las proporciones cuantitativas anteriormente indicadas. Por lo regular, las citadas proporciones se suman hasta 100% en peso. Sin embargo, puede haber contenidas pequeñas cantidades en el intervalo de 0 a 10% en peso, por ejemplo 1 a 5% en peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables tales como, por ejemplo, metilmetacrilato, butilmetacrilato, butilacrilato o hidroxietilmetacrilato, sin que esto conduzca a un perjuicio o una modificación de las propiedades esenciales.

Copolímero de metacrilato con radicales catiónicos funcionales a) Copolímeros de (meta)acrilato con grupos amino terciarios, tipo EUDRAGIT® E100 y EPO

El procedimiento es adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de (co)polímeros de (meta)acrilato a base de 30 a 80% en peso de ésteres de alquilo(C_{1} a C_{4}) del ácido acrílico o metacrílico polimerizables por radicales y 70 a 20% en peso de monómeros de (meta)acrilato con un grupo amino terciario en el radical alquilo.

Monómeros adecuados con grupos funcionales amino terciarios se exponen en el documento US 4 705 695, columna 3, fila 64 hasta columna 4, fila 13. Hay que citar especialmente dimetilaminoetilacrilato, 2- dimetilaminopropilacrilato, dimetilaminopropilmetacrilato, dimetilaminobencilacrilato, dimetilaminobencilmetacrilato, (3-dimetilamino-2,2-dimetil)propilacrilato, dimetilamino-2,2-dimetil)propilmetacrilato, (3-dietilamino-2,2-dimetil)propilacrilato y dietilamino-2,2-dimetil)propilmetacrilato. Particularmente preferido es dimetilaminoetilmetacrilato.

El contenido de monómeros con grupos amino terciarios en el copolímero se puede situar entre 20 y 70% en peso, preferentemente entre 40 y 60% en peso. La proporción de ésteres de alquilo(C_{1} a C_{4}) del ácido acrílico o metacrílico es 70 - 30% en peso. Hay que citar metilmetacrilato, etilmetacrilato, butilmetacrilato, metilacrilato, etilacrilato y butilacrilato.

Un copolímero de (meta)acrilato con grupos amino terciarios, habitual, puede estar constituido, por ejemplo, por 20 - 30% en peso de metilmetacrilato, 20 - 30% en peso de butilmetacrilato y 60 - 40% en peso de dimetilaminoetilmetacrilato.

Un copolímero de (meta)acrilato con grupos amino terciarios, habitual en el comercio, está constituido, por ejemplo, por 25% en peso de metilmetacrilato, 25% en peso de butilmetacrilato y 50% en peso de dimetilaminoetilmetacrilato (EUDRAGIT® E100).

Otro copolímero de (meta)acrilato con grupos amino terciarios, habitual en el comercio es, por ejemplo, EUDRA-
GIT® E PO: copolímero de metilmetacrilato, butilmetacrilato y dimetilaminoetilmetacrilato en la relación 25 : 25 : 50 con un tamaño medio de partículas de 15 \mum.

b) Copolímeros de (meta)acrilato con grupos amino cuaternarios, tipo EUDRAGIT® RS o RL

El procedimiento es especialmente adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato con grupos amonio cuaternarios, especialmente de copolímeros constituidos por unidades polimerizables por radicales a base de 50 - 70% en peso de metilmetacrilato, 20 - 40% en peso de etilacrilato y 12 - 2% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato (tipo EUDRAGIT® RS o RL). El procedimiento es especialmente adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato con grupos amonio cuaternarios, los cuales fueron depositados a partir de dispersiones acuosas.

El procedimiento es especialmente adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato, constituidos por unidades polimerizables por radicales a base de 65% en peso de metilmetacrilato, 30% en peso de etilacrilato y 5% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato (EUDRAGIT® RS).

El procedimiento es especialmente adecuado para formas medicamentosas con revestimientos de copolímeros de (meta)acrilato, constituidos por unidades polimerizables por radicales a base de 60% en peso de metilmetacrilato, 30% en peso de etilacrilato y 10% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato (EUDRAGIT® RL).

El procedimiento es especialmente adecuado para formas medicamentosas con revestimientos constituidos por mezclas de EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL.

Principios activos

En principio, el procedimiento conforme a la invención es adecuado para todas las formas medicamentosas revestidas con (co)polímeros de vinilo. Las formas medicamentosas pueden contener, por ejemplo, los siguientes principios activos, clases de principios activos o, respectivamente, tipos de principios activos.

Las sustancias medicamentosas habituales se pueden encontrar en los libros de consulta tales como, por ejemplo, en Rote Liste (lista roja) o en el Index de Merck.

Sustancias biológicamente activas Las sustancias medicamentosas están destinadas para encontrar aplicación en el cuerpo humano o animal, para

1.

curar, mitigar, prevenir o reconocer enfermedades, dolores, daños corporales o afecciones patológicas,

2.

dar a conocer las condiciones, el estado o las funciones del cuerpo o los estados anímicos,

3.

reemplazar los principio activos o los líquidos corporales originados por el cuerpo humano a animal.

4.

combatir, rechazar o eliminar el carácter nocivo de gérmenes patógenos, parásitos o sustancias extrañas al cuerpo, o

5.

influir sobre las condiciones, el estado o las funciones del cuerpo o de los estados anímicos.

\vskip1.000000\baselineskip

Clases de agentes terapéuticos

Estas sustancias farmacéuticamente activas pueden pertenecer a una o a varias clases de principios activos, tales como inhibidores de ACE, agentes andrenérgicos, adrenocorticosteroides, agentes terapéuticos de acné, inhibidores de reductasas de aldosas, antagonistas de aldosterona, inhibidores de alfa-glucosidasa, antagonistas alfa-1, agentes contra el abuso de alcohol, aminoácidos, amebicidas, anabólicos, analépticos, aditivos para anestésicos, anestésicos (no inhalativos), anestésicos (locales), analgésicos, andrógenos, agentes terapéuticos de angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos tales como inhibidores de PDE, antialérgicos para el tratamiento de asma, otros agentes antialérgicos (por ejemplo antagonistas de leucotrieno), antianémicos, antiandrógenos, antiansiolíticos, antiartríticos, antiarrítmicos, antiateroscleróticos, antibióticos, anticolinérgicos, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antidiuréticos, antídotos, antiheméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos, antiepilépticos, antihelmínticos, antihistamínicos, antihipotensores, antihipertensores, antihipertónicos, antihipotónicos, anticoagulantes, antimicóticos, antiestrógenos (no esteroideos), agentes antiparkinson, antiflogísticos, principios activos antiproliferativos, principios activos antiprotozoicos, antireumáticos, antiesquistosomicidas, antiespasmolíticos, antitrombóticos, antitusivos, moderadores del apetito, agentes arterioscleróticos, bacteriostáticos, betabloqueantes, bloqueantes de betareceptores, broncodilatadores, inhibidores de la carboanhidrasa, agentes quimioterapéuticos, agentes coleréticos, agentes colinérgicos, agonistas colinérgicos, inhibidores de colinesterasa, remedios para el tratamiento de colitis ulcerosa, inhibidores de ciclooxigenasa, agentes diuréticos, ectoparasiticidas, agentes eméticos, enzimas, represores de enzimas, inhibidores de enzimas, principio activos contra vómitos, agentes fibrinolíticos, agentes fungistáticos, gabapentina, remedio antiartrítico, agentes terapéuticos contra glaucoma, glucocorticoides, glucocorticosteroides, agentes hemostáticos, glucosidos cardíacos, antagonistas de histamina H2, hormonas y sus sustancias inhibidoras, agentes inmunoterapéuticos, cardiotónicos, coquidiostáticos, laxantes, agentes hipolipídicos, agentes terapéuticos gastro-intestinales, agentes terapéuticos de malaria, remedios para migraña, microbiocidas, enfermedad de Crohn, inhibidores de metástasis, agentes para migraña, preparados de sustancias minerales, principios activos que incrementan la motilidad, relajantes musculares, agentes neurolépticos, principios activos para el tratamiento de la estrogenesis, osteoporosis, agentes otológicos, remedios para parkinson, fitofármacos, pitavastatina, inhibidores de la bomba de protones, prostaglandinas, principios activos para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, principios activos para el tratamiento de prurito, principios activos para psoriasis, psicofármacos, captadores de radicales, antagonistas de renina, agentes terapéuticos del tiroides, principios activos para el tratamiento de seborrea, principios activos para el tratamiento de mal de mar, agentes espasmolíticos, alfa y beta simpatomiméticos, tenatoprazol, inhibidores de agregaciones trombocíticas, inhibidores de tirosinquinasa, tranquilizantes, agentes terapéuticos para ulceras, otros agentes terapéuticos para úlceras, remedios para el tratamiento de urolitiasis, agentes virustáticos, vitaminas, citoquinas, principios activos para la terapia combinada con agentes citostáticos, agentes citostáticos.

\vskip1.000000\baselineskip

Principios activos

Ejemplos de principios activos adecuados son acarbosa, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenac, aclarubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovirdipivoxil, adenosilmetionina, adrenalina y derivados de adrenalina, agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alemtuzumab, almotriptano, alfacept, alopurinol, almotriptano, alosetron, alprostadil, amantadina, ambroxol, amisulprid, amiodipina, amoxicilina, ácido 5-aminosalicílico, amitriptilina, amlodipin, amoxicilina, amprenavir, agranelid, anakinra, anastrozol, andrógeno y derivados de andrógeno, apomorfina, aripiprazol, trióxido de arsénico, artemeter, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatioprina, ácido azelaico, derivados de ácido barbitúrico, balsalazida, basiliximab, beclapermin, beclometasona, bemiparin, benzodiacepina, betahistina, bexaroten, bezafibrat, bicalutamida, bimatoprost, bosentan, botulinumtoxin, brimonidina, brinzolamida, budenosida, budipina, bufexamac, bumetanida, buprenorfina, bupropion, buticida, calcitonina, antagonistas del calcio, sales de calcio, candesartan, capecitabin, captopril, carbamazepina, carifenacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefalosporina, cefditoren, cefprozil, cefuroxima, celecoxib, cepecitabina, cerivastatina, cetiricina, cetrorelix, cetuximab, ácido quenodesoxicólico, coriogonadotropina, ciclosporina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribin, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopidogrel, codeína, cafeína, colestiramina, ácido cromoglícico, cotrimoxazol, cumarina y derivados de cumarina, darbepoetina, cisteamina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciproteron, citarabina, daclizumab, dalfopristina, danaparoid, dapiprazol, darbepoetina, defepripron, desipramina, desirudina, desloaratadina, desmopresina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexquetoprofeno, disoproxil, diazepam y derivados de diazepam, didanosin, dihidralazin, diltiazem, dimenhidrinato, dimetilsulfóxido, dimeticon, dipivoxil, dipiridamol, dolasetron, domperidon y derivados de domperidon, donepzil, dopamina, doxazosina, doxorubicina, doxilamina, diclofenac, divalproex, dronabinol, drospirenona, drotrecogina alfa, dutasterid, ebastin, econazol, efavirenz, eletripan, emidastin, emtricitabina, enalapril, encepur, entacapon, enfurvirtit, efedrina, epinefrina,eplerenona, epoetina y derivados de epoetina, eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrógeno y derivados de estrógeno, etanercept, etenzamida, etinestradiol, etofenamat, etofibrat, etofilina, etonogestrel, etoposida, exemestran, ezetimib, famciclovir, famotidina, faropenandaloxato, felodipina, fenofibrato, fentanil, fenticonazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabin, flunaricin, fluorouracil, fluoxetin, flurbiprofeno, flupirtin, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptan, furosemida, ácido fusídico, gadobenat, galantamina, galopamil, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinib, gemfibrocil, gemopatrilat, gentamicina, gepiron, gestagen y derivados de gestagen, ginkgo, glatiramer, gilbenclamida, glipizida, glucagon, glucitol y derivados de glucitol, glucosamina y derivados de glucosamina, antibióticos glucosídicos, glutation, glicerol y derivados de glicerol, hormonas del hipotálamo, goserelin, grepafloxacina, inhibidor de girasas, guanetidina, inhibidor de girasas, hemina, halofantrina, haloperidol, derivados de urea como agentes antidiabéticos, heparina y derivados de heparina, glucósidos cardíacos, ácido hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxicina, ibritumomab, ibuprofeno, idarubicina, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidapril, imiglucerasa, imipramin, imiquimod, imidapril, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, insulina glargin, interferona, irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, ivabradina, yodo y derivados de yodo, hierba de San Juan, sales de potasio, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, lacidipina, lamotrigina, lansoprazol, laronidasa, latanoprost, leflunomida, leminoprazol, lepirudina, lercanidipina, leteprinima, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetiricina, levodopa, levodropropicina, levofloxacina, levometadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido lipónico y derivados de ácido lipónico, lisinopril, lisurid, lofepramina, lodoxamida, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lomoxicam, losartan, lumefantrina, lutropina, sales de magnesio, antibióticos macrólidos, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebeverin, meclozin, ácido mefenamínico, mefloquina, meloxicam, memantil, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazin, mesuximida,

metamizol, metformin, metadona, metotrexato, metil-(5-amino-4-oxopentanoato), metilnaloxona, metilnaltrexona, metilfenidato, metilprednisolona, metixen, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, mibefradil, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustad, milnacipran, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinil, moexipril, montelucast, moroctocog, morfinano, morfina y derivados de morfina, moxifloxacina, alcaloides del comezuelo (claviceps purpurea), nalbufina, naloxon, naproxen, naratrptano, narcotin, vatamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexan, nevirapin, nicergolin, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nimodipina, nimorazol, nimustin, nesiritida, nisoldipina, norfloxacina, novaminsulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, octotride, olanzapin, olmesartan, olsalazin, oseltamivir, omapatrilat, omeprazol, omoconazol,

ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatino, oxaprozin, oxcarbacepin, oxicodon, oxiconazol, oximetazolina, palivizumab, palonosetron, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetin, pegaspargase, peg-interfero, pegfilgastrim, penciclovir, penicilina oral, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibióticos peptídicos, perindopril, perfenacina, petidina, extractos vegetales, fenazona, feniramina, ácido fenilbutírico, fenitoína, fenotiazina, fenserina, fenilbitazona, feniltoína, pmecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepin, piribedil, pirlindol, piroxicam, posaconazol, pramipexol, pramlintida, pravastatin, prazosin, procaína, promazina, propiverina, propranolol, derivados de ácido propiónico, propyfenazona, prostaglandina, protionamida, proxifilina, quetiapina,

quinapril, quinaprilato, quinupristin, ramipril, ranitidina, rabeprazol, raloxifen, ranolazina, rasburicasa, reboxetin, repaclinida, reproterol, reserpin, revofloxacina, ribavirina, rifampicina, riluzol, rimexolon, risedronat, risperidon, ritonavir, rituximab, rivastimen, risatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacaína, rosiglitazon, rotigotina, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutosid y derivados de rutosid, sabadilla, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazoles, hormonas del tiroides, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralin, sevelamer, sibutramin, sildenafil, silicatos, simvastatin, sirolimus, sitosterin, sotalol, ácido espaglúmico, sparfloxacin, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazin, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatripan, cloruro de suxametonio, tacrin, tacrolimo, taladafil, teliolol, talsaclidina, tamoxifen, tamsulosin, tasonermin, tazaroten, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfin, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplase, teniposid, tenofovir, tenoxicam, teriparatid, terazosin, terbinafin, terbutalin, terfenadin, teriparatid, terlipresin, tertatolol, testosterona y derivados de testosterona, tetraciclina, tetrizolin, tezosentan, teobromina, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiotepa, factores de crecimiento para Thr (terapia hormonal de reemplazo), tiagabin, tiaprid, tibolon, ticlopidin, tilidin, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotropio, tioxolon, tirazetam, tiropramid, trofiban, tizanidin, tolazolin, tolbutamida, tolcapon, tolnaftato, tolperison, tolterodin, topiramat, topotecan, torasemida, tramadol, tramazolin, trandolapril, tranilcipromin, trapidil, trastuzumab, travoprost, trazodon, trepostinil, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamteren, trifluperidol, trifluridin, trimetazidina, trimetoprim, trimipramin, tripelenamin, triprolidin, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpin, trovafloxacin, troxerutin, tulobuterol, tripsina, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodesoxicólico, treofilina, ácido ursodesoxicólico, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, ácido valproico, valsartan, vancomicina, vardenafil, cloruro de vecuronio, venlafaxin, verapamil, verteporfin, vidarabin, vigabatrin, viloxacin, vinblastin, vincamin, vincristin, vindesin, vinorelbin, vinpocetin, viquidil, vitamina D y derivados de vitamina D, voriconazol, warfarin, nicotinato de xantinol, ximelagatran, xipamid, zafirlukast, zalcitabin, zaleplon, zanamivir, zidovudin, ziprasidon ácido zoledrónico, zolmitriptan, zolpidem, zoplicon, zotepin y análogos.

Eventualmente, los principios activos se pueden utilizar también en forma de sus sales o derivados farmacéuticamente tolerables y, en el caso de principios activos quirales, se pueden emplear tanto los isómeros ópticamente activos como también los racematos o mezclas de diastereoisómeros. Eventualmente, las formas medicamentosas pueden contener también dos o más principios activos farmacéuticos.

Ejemplos

Forma de ejecución general para todos los ensayos:

Material en grano: 1000 g de granulado de teofilina 0,3 - 0,8 mm

Suspensiones para ser rociadas:

1

Aplicación por rociado

Dispositivo: \hskip4cm GPCG 1.1 con suplemento "topspray"

Diámetro de boquilla:

1,2 mm

Distancia de la boquilla al producto:

10 cm

Presión de rociado:

1,8 bar

Cantidad de aire de entrada [m^{3}/h]:

77 - 94

Temperatura del aire de entrada [ºC]:

32 - 38

Tasa de rociado [g/min x kg]:

6,0 - 8,2

Tiempo de rociado [min]:

92 - 94

Temperatura del producto [ºC]:

25,0 - 29,0

Humedad relativa del aire de evacuación [%]:

23,5 - 34,9

Después de la aplicación por rociado, se secó en el dispositivo durante 5 min bajo ligera fluidización. A continuación tuvo lugar la etapa de estabilización durante un espacio de tiempo de hasta 2 horas tomando muestras en tiempos definidos. Todas las muestras se examinaron en cuanto a la velocidad de liberación de principio activo. Para la confirmación de la estabilización, la cantidad de producto remanente se dispuso adicionalmente sobre soleras conforme al estado actual de la técnica y, durante 24 horas a 40ºC se siguió tratando en la estufa de aire circulante (muestra de referencia).

Determinación de la liberación de principio activo

La determinación de la liberación de principio activo se llevó a cabo análogamente a USP27 - NF22 <724> Drug Release, Extended Release, Apparatus 2.

Primero, las muestras a examinar se ensayaron durante 2 h en 800 ml de jugo gástrico simulado, antes de que con 100 ml de tampón fosfato se cambiaran a tampón pH 6,8.

Medio 1

Tampón pH 1,2 (jugo gástrico simulado)

HCl, 1 mol/l

1000 ml

Agua

9000 ml

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Medio 2

Cambio de tampón a pH 6,8 por adición de

Na_{3}PO_{4}

304 g

Agua

2000 ml

\vskip1.000000\baselineskip

Parámetros del aparato

Cantidad de muestra

300 mg

Analitos por muestra:

n = 2

Velocidad de agitación:

150 rpm

Volumen de tampón:

800 ml + 100 ml

Duración del análisis:

8 horas

Longitud de onda:

271 nm

Perfil de liberación de principio activo estable

Los presentes ejemplos sirven únicamente para la explicación de la invención. De modo ficticio, se supuso una forma medicamentosa que presenta una dosis unitaria declarada de 300 mg de gránulos con X = 260 mg de principio activo, aquí teofilina, = 100% de principio activo y que en los instantes declarados de 4 y 8 horas libera de ésta cantidades parciales T. Adicionalmente, se hicieron también las mediciones en los instantes 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 5 h, 6 h y 7 h. Por motivos de visualización, no se han indicado los valores de medición individuales. Sin embargo, todas las formas medicamentosas "estables" conforme a la invención se encontraban también en esos instantes dentro de la tolerancia definida.

El éxito del acondicionamiento se puede seguir en comparación con el transcurso de la curva de la forma medicamentosa acondicionada conforme a la invención con el acondicionamiento de referencia. Puesto que esta representación no se podría visualizar por el gran número de curvas que se solapan y de puntos de medición individuales, se representan de manera simplificada en forma de tabla uno o varios instantes representativos.

Ejemplo 1

(Conforme a la invención)

Tratamiento posterior por rociado de 240 g de agua durante 30 min con los siguientes parámetros:

Tasa de rociado [g/kg x min]:

7,7 - 8,2

Temperatura del aire de entrada [ºC]:

75,0

Cantidad de aire de entrada [m^{3}/h]:

83 - 87

Temperatura del producto [ºC]:

49,0 - 52,0

Humedad relativa del aire de evacuación [%]:

8,1% - 10,1%

Liberación de principio activo

2

Evaluación

El tratamiento posterior conduce a una ralentización de la liberación de principio activo y, al cabo de 30 min, a un perfil de liberación de principio activo estable.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

(Conforme a la invención)

Tratamiento posterior por rociado de 487 g de agua durante 32 min con los siguientes parámetros:

Tasa de rociado [g/kg x min]:

10,1 - 14,4

Temperatura del aire de entrada [ºC]:

80

Cantidad de aire de entrada [m^{3}/h]:

74 - 76

Temperatura del producto [ºC]:

47,0 - 49,0

Humedad relativa del aire de evacuación [%]:

11,8 - 16,9

Liberación de principio activo

3

Evaluación

El tratamiento posterior conduce al cabo de 30 min a un perfil de liberación de principio activo estable.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

(Conforme a la invención)

Aplicación por rociado conforme a la receta 1 y al procedimiento A.

Tratamiento posterior por rociado de 950 g de agua durante 30 min con los siguientes parámetros:

Tasa de rociado [g/kg x min]:

24,7 - 34,8

Temperatura del aire de entrada [ºC]:

86 - 90

Cantidad de aire de entrada [m^{3}/h]:

81 - 88

Temperatura del producto [ºC]:

42,0 - 45,0

Humedad relativa del aire de evacuación [%]:

19,7 - 29,6

\vskip1.000000\baselineskip

Liberación de principio activo

4

Evaluación

El tratamiento posterior conduce a una ralentización de la liberación de principio activo. Un perfil de liberación de principio activo estable se alcanza al cabo de 30 min.

Ejemplo 4

(Conforme a la invención)

Tratamiento posterior por rociado de 240 g de agua durante 30 min con los siguientes parámetros:

Tasa de rociado [g/kg x min]:

8,5

Temperatura del aire de entrada [ºC]:

75 - 80

Cantidad de aire de entrada [m^{3}/h]:

71 - 86

Temperatura del producto [ºC]:

47 - 48

Humedad relativa del aire de evacuación [%]:

8,9 - 10,2

Liberación de principio activo

5

Evaluación

El tratamiento posterior conduce a una continua ralentización de la liberación de principio activo. Un perfil de liberación de principio activo estable se alcanza al cabo de 20 min.

Estabilidad al almacenamiento de larga duración (almacenamiento en botes de aluminio)

Para examinar el comportamiento en el caso de un almacenamiento más prolongado, los gránulos estabilizados durante 30 min conforme a la invención del ejemplo 4 se almacenan durante 1 y, respectivamente, 3 meses en botes de aluminio y, a continuación se examinan de nuevo.

6

Resultado: las desviaciones del perfil de liberación previsto se encuentran dentro de la tolerancia prevista. Por lo tanto, la forma medicamentosa se considera estable.

Ejemplo 5

(Conforme a la invención)

Tratamiento posterior por rociado de 240 g de una suspensión al 10% de ácido silícico precipitado (Syloid) en agua durante 30 min con los siguientes parámetros:

Tasa de rociado [g/kg x min]:

8,2

Temperatura del aire de entrada [ºC]:

75

Cantidad de aire de entrada [m^{3}/h]:

71 - 78

Temperatura del producto [ºC]:

42 - 46

Humedad relativa del aire de evacuación:

9,2% - 10,1%

\vskip1.000000\baselineskip

Liberación de principio activo

7

Evaluación

El tratamiento posterior conduce a una ralentización de la liberación de principio activo. Un perfil de liberación de principio activo estable se alcanza al cabo de 30 min.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6

(Conforme a la invención)

Aplicación por rociado conforme a la receta 1 y al procedimiento A.

Tratamiento posterior por rociado de 240 g de una suspensión al 10% de ácido silícico precipitado (Syloid) en agua durante 30 min con los siguientes parámetros:

Tasa de rociado [g/kg x min]:

8,5

Temperatura del aire de entrada [ºC]:

75 - 80

Cantidad de aire de entrada [m^{3}/h]:

75 - 82

Temperatura del producto [ºC]:

47 - 49

Humedad relativa del aire de evacuación [%]:

9,8 - 10,1

Liberación de principio activo

8

Evaluación

El tratamiento posterior conduce a una continua ralentización de la liberación de principio activo. Un perfil de liberación de principio activo estable se alcanza al cabo de 10 min.

Estabilidad al almacenamiento de larga duración (almacenamiento en botes de aluminio)

Para examinar el comportamiento en el caso de un almacenamiento más prolongado, los gránulos estabilizados durante 30 min conforme a la invención del ejemplo 6 se almacenan durante 1 y, respectivamente, 3 meses en botes de aluminio y, a continuación se examinan de nuevo.

9

Resultado: las desviaciones del perfil de liberación previsto se encuentran dentro de la tolerancia prevista. Por lo tanto, la forma medicamentosa se considera estable.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 Temperatura de acondicionamiento no conforme a la invención

Para demostrar la influencia de la temperatura de acondicionamiento (correspondiente a la temperatura del producto) y de la humedad del aire (humedad relativa del aire de evacuación) se ajustan ambas fuera del intervalo conforme a la invención.

Tratamiento posterior por rociado de 240 g de una suspensión al 10% de ácido silícico precipitado (Syloid) en agua durante 30 min con los siguientes parámetros:

Tasa de rociado [g/kg x min]:

8,5

Temperatura del aire de entrada [ºC]:

30 - 33

Cantidad de aire de entrada [m^{3}/h]:

84 - 88

Temperatura del producto [ºC]:

24 - 26

Humedad relativa del aire de evacuación [%]:

36,9 - 40,2

Liberación de principio activo

10

Evaluación

Al cabo de 30 min, el tratamiento posterior no conduce a un perfil de liberación de principio activo retardado. La permeabilidad del revestimiento con una liberación de aproximadamente 100% al cabo de 4 y, respectivamente, 8 horas es muy elevada y apunta a daños por adherencia en una humedad demasiado alta.

Claims (15)

1. Procedimiento para la preparación de formas medicamentosas con perfil de liberación de principio activo estable, presentando las formas medicamentosas en virtud de un revestimiento de (co)polímeros de vinilo una característica de liberación controlada,

caracterizado porque las formas medicamentosas revestidas se acondicionan en un dispositivo de revestimiento en lecho fluidizado o en un dispositivo de revestimiento de tambor durante al menos 10 minutos hasta alcanzar un perfil de liberación de principio activo estable, a una temperatura de 30 a 70ºC, ajustándose durante el acondicionamiento una humedad del aire de 5 a 30%.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque las formas medicamentosas revestidas se preparan en una primera etapa de preparación por revestimiento de núcleos o núcleos de gránulos (pellets) que contienen principio activo con (co)polímeros de vinilo en un dispositivo de revestimiento en lecho fluidizado o en un dispositivo de revestimiento en tambor y, eventualmente se secan, y en una segunda etapa tiene lugar el acondicionamiento de las formas medicamentosas revestidas en el mismo dispositivo, inmediatamente después de su preparación.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la humedad del aire requerida se ajusta por introducción de agua por rociado.

4. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se introduce por rociado una suspensión acuosa que contiene 0,1 a 5% de un agente de separación, referido a la suspensión.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque como agente de separación se emplea talco, estearato de magnesio o un ácido silícico.

6. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los revestimientos de las formas medicamentosas se componen de (co)polímeros de (meta)acrilato o de acetato de polivinilo o de derivados del acetato de polivinilo.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque los revestimientos de las formas medicamentosas se componen de (co)polímeros de (meta)acrilato, los cuales están polimerizados en más del 95% a 100% en peso con monómeros con radicales neutros.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque los copolímeros de (meta)acrilato están polimerizados con 20 a 40% en peso de etilacrilato y 60 a 80% en peso de metilmetacrilato.

9. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque los revestimientos de las formas medicamentosas se componen de (co)polímeros de (meta)acrilato catiónicos.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque los revestimientos de las formas medicamentosas se componen de copolímeros de (meta)acrilato, los cuales contienen grupos amino cuaternarios.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque los revestimientos de las formas medicamentosas se componen de (co)polímeros de (meta)acrilato, los cuales están constituidos por unidades polimerizables por radicales a base de 50 - 70% en peso de metilmetacrilato, 20 - 40% en peso de etilacrilato y 12 - 2% en peso de cloruro de 2-trimetilamonioetilmetacrilato.

12. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque los revestimientos de las formas medicamentosas se componen de copolímeros de (meta)acrilato, los cuales contienen grupos amino terciarios.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque los revestimientos de las formas medicamentosas se componen de copolímeros de (meta)acrilato, los cuales están constituidos por 20 - 30% en peso de metilmetacrilato, 20 - 30% en peso de butilmetacrilato y 60 - 40% en peso de dimetilaminoetilmeta-acrilato.

14. Procedimiento según la reivindicación 6 caracterizado porque los revestimientos de las formas medicamentosas se componen de (co)polímeros de (meta)acrilato aniónicos.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque los revestimientos de las formas medicamentosas se componen de copolímeros de (meta)acrilato aniónicos, los cuales en el 25 a 95% en peso se componen de ésteres de alquilo(C_{1} a C_{4}) del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y 5 a 75% en peso de monómeros de (meta)acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo.