ES2950875T3 - Formulaciones de liberación modificada de viloxazina - Google Patents

Abstract

Se describen formulaciones de liberación modificada de viloxazina y métodos para administrarlas. Se describen además formulaciones de viloxazina con alta carga de fármaco. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de liberación modificada de viloxazina

Antecedentes de la Invención:

[0001] El clorhidrato de viloxazina, clorhidrato de (±)-2-[(2-etoxifenoxi)metil]morfolina (Fórmula Estructural 1), es un compuesto racémico con dos estereoisómeros (R-viloxazina y S-viloxazina). El peso molecular de la sal de clorhidrato es 273,8 con un factor de conversión para base de viloxazina a clorhidrato de viloxazina de 1,154.

Fórmula Estructural 1: Clorhidrato de Viloxazina

[0002] La farmacocinética de la viloxazina se ha evaluado en seis pacientes con epilepsia después de una perfusión intravenosa y una dosis oral ambas equivalentes a 200 mg de base de viloxazina (E. Pisani et al. Psychopharmacology (1986) 90: 295-298). La biodisponibilidad oral absoluta era del 85% (± 14%, desviación estándar). El fármaco se absorbió rápidamente después de la administración oral en un tiempo máximo de aproximadamente 2 horas. La vida media de eliminación observada era de 4,3 horas (± 1,5 horas, desviación estándar).

[0003] La Viloxazina se comercializó previamente en varios países europeos para el tratamiento de trastorno depresivo mayor (TDM). La Viloxazina es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, pero puede potenciar también la liberación de serotonina de sitios de almacenamiento de neuronas. La dosis oral de «liberación inmediata» típica de viloxazina en TDM, expresada como base de viloxazina, oscilaba entre 200 mg - 300 mg por día administrada en 2 o 3 dosis separadas; en determinados casos la dosis diaria aumentó hasta 600 mg (Vidal® páginas 2116 - 2117 (2007)).

[0004] Debido a la dosis terapéutica potencialmente alta, la naturaleza básica débil de la molécula y una tasa de eliminación in vivo relativamente alta en humanos, la viloxazina representa desafíos en desarrollo de una formulación de liberación prolongada. Estos y otros desafíos se han superado mediante las formulaciones de la presente invención.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

[0005] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. El clorhidrato de viloxazina, clorhidrato de (±)-2-[(2-etoxifenoxi)metil]morfolina, es un compuesto racémico con dos estereoisómeros (R-viloxazina y S-viloxazina). Las propiedades fisioquímicas in silico de base de viloxazina, calculados mediante el software ACD Labs (comercialización del producto 8.08), incluye: un valor pKa de 8,47, un valor Log P de 1,10 y un valor de solubilidad intrínseca de 2,3 mg/ml para la base. La sal de clorhidrato de viloxazina muestra una solubilidad acuosa a 37 °C de 78 mg/ml.

[0006] En una realización, la presente invención está dirigida a formulaciones de liberación modificada de viloxazina. En otra realización de la presente invención, la formulación de liberación modificada es una formulación de liberación prolongada. En otra realización adicional de la presente invención, la formulación de liberación modificada es una formulación de liberación pulsátil. Se puede lograr la liberación pulsátil utilizando una combinación de un componente de liberación prolongada (XR) con un componente de liberación retardada (DR) o un componente de liberación inmediata (IR) con un componente de liberación prolongada (XR), o un componente de IR con un componente de DR, o un componente de IR con componentes de XR y DR.

[0007] En otra realización de la presente invención, se proporcionan las formulaciones de liberación modificada de viloxazina con una carga de fármaco alta. Estas formulaciones contienen una cantidad de viloxazina que oscila entre aproximadamente 25 % (p/p) y aproximadamente 75 % (p/p). Una realización adicional incluye una forma de dosificación que comprende la formulación de la presente invención en forma de comprimidos, cápsulas, perlas, gránulos, polvos, comprimidos oblongos, trociscos, sobrecitos, píldoras, bolsas, chicles, rociadores, soluciones y suspensiones. Los comprimidos pueden ser comprimidos osmóticos, comprimidos de matriz, comprimidos bicapa y multicapa, comprimidos de desintegración rápida, minicomprimidos y otros tipos de comprimidos utilizados de manera general en la técnica o una combinación de los mismos. Las cápsulas pueden contener gránulos, perlas, comprimidos, minicomprimidos, gránulos, polvos y/o relleno líquido no acuoso o parcialmente no acuoso. Las cápsulas pueden ser también cápsulas de gelatina blanda que comprenden relleno líquido no acuoso o parcialmente acuoso. La formulación puede presentarse también en forma de gránulos en una cápsula, donde se puede abrir la cápsula y esparcir los gránulos por la comida blanda o sobre un líquido, que se traga a continuación.

[0008] En otra realización adicional, se proporciona una formulación que comprende viloxazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y como mínimo uno de un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada. La formulación puede comprender desde 25 % (p/p) hasta 75 % (p/p) de viloxazina. Además, la formulación puede comprender desde 10 mg hasta 800 mg de viloxazina, preferiblemente clorhidrato de viloxazina.

[0009] La formulación de liberación prolongada puede comprender un compuesto de control de la velocidad de liberación y como mínimo un excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto de control de la velocidad de liberación puede ser o un compuesto hidrófilo o un compuesto hidrófobo, y, preferiblemente, puede comprender una cantidad desde 5 % (p/p) hasta 65 % (p/p) de la formulación.

[0010] Los compuestos hidrófilos de ejemplo incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, óxido de polietileno, acacia, derivados de ácido acrílico, ácido algínico, sus sales y derivado de los mismos, hidroxietilcelulosa, povidona, carragenano, carboximetilcelulosa, tragacanto, alcohol polivinílico, goma xantana y combinaciones de los mismos. Los compuestos hidrófobos de ejemplo incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ceras, aceites vegetales hidrogenados, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ésteres de PEG glicerilo, copolímero de metacrilato de metilo de acrilato de poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) etilo, poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo), acetato de polivinilo, propionato de acetato de celulosa y combinaciones de los mismos.

[0011] La formulación puede comprender un núcleo de matriz, en donde el núcleo de matriz comprende una mezcla de viloxazina y el compuesto de control de la velocidad de liberación. El núcleo que comprende viloxazina puede tener un recubrimiento del compuesto hidrófobo en la parte superior del núcleo. Alternativamente, el núcleo que comprende viloxazina puede tener un recubrimiento de un compuesto entérico en la parte superior del núcleo.

[0012] La formulación puede comprender adicionalmente un recubrimiento de liberación retardada que comprende un compuesto entérico y/o como mínimo un componente adicional que contiene viloxazina seleccionado entre un componente de liberación inmediata, un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada que comprende un compuesto entérico. El componente de liberación retardada puede comprender como mínimo un núcleo que comprende viloxazina y un recubrimiento del compuesto entérico en la parte superior del(los) núcleo(s).

[0013] Cada componente de la formulación puede estar en forma de una capa y/o una pluralidad de partículas. Por consiguiente, la formulación puede comprender un componente de liberación prolongada, un componente de liberación inmediata y un componente de liberación retardada. También, la formulación puede comprender como mínimo dos componentes de liberación prolongada, en donde cada componente de liberación prolongada tiene su propia velocidad de liberación.

[0014] Los compuestos entéricos pueden seleccionarse entre un grupo que consiste en poli (acrilato de metilo-cometacrilato de metilo-co-ácido metacrílico), poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca y zeína y comprenden desde 5 % (p/p) hasta 40 % (p/p) de la formulación.

[0015] Además, la presente invención proporciona formulaciones de dosis de liberación prolongada con base de viloxazina, y/o sus sales, estereoisómeros y polimorfos de las mismas para ser administradas a un mamífero que las necesita para el tratamiento de trastornos de SNC, que incluyen, pero no se limitan al tratamiento de TDAH y trastornos depresivos mayores. Las formulaciones pueden administrarse una vez al día (QD) o dos veces al día (BID) y pueden provocar un nivel reducido de como mínimo un efecto secundario no deseado en comparación con la misma cantidad de viloxazina administrada como una formulación de liberación inmediata BID o TID (tres veces al día). Los efectos secundarios no deseados pueden ser, por ejemplo, efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, dispepsia, náuseas y vómitos) y efectos secundarios neurológicos (por ejemplo, perturbaciones de sueño, insomnio y sueños anormales). El mamífero bajo el tratamiento puede ser un niño o un adulto humano al que se le administra la formulación de viloxazina en una dosis que oscila entre 10 mg y 800 mg de viloxazina.

[0016] La administración de las presentes formulaciones proporciona una concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmax) de viloxazina que es más alta que la concentración mínima terapéuticamente eficaz y oscila entre 50 % y 125 % en relación a la concentración máxima de plasma generada por la administración de viloxazina como una formulación de IR administrada BID o TID. Las formulaciones estipulan también un área de estado estacionario relativo estable bajo los perfiles de tiempo de concentración de plasma de viloxazina durante un periodo de dosificación de 24 horas (AUCtau) que oscila entre 80% y 125% en comparación con viloxazina administrada como una formulación de liberación inmediata administrada TID o BID.

[0017] En una realización adicional, la presente invención proporciona también una forma de dosificación de viloxazina que puede proporcionar niveles terapéuticos del fármaco durante el periodo de tiempo desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 24 horas, preferiblemente desde aproximadamente 6 horas hasta 16 horas y lo más preferiblemente desde aproximadamente 8 horas hasta 16 horas.

[0018] Además, la presente invención proporciona formas de dosificación de liberación prolongada que supera la biodisponibilidad relativa promedio sorprendentemente más baja observada en un estudio clínico. También, las formulaciones de la presente invención pueden caracterizarse por una incidencia inferior de los efectos secundarios que incluyen, pero no se limitan a efectos secundarios gastrointestinales y neurológicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0019]

La Figura 1 muestra los perfiles de disolución promedio (n=3) de un comprimido con una concentración de dosis de 200 mg (PD0348-005) a pH 1,1 y pH 6,8 (Ejemplo 1).

La Figura 2 muestra el efecto de carga de fármaco sobre los perfiles de disolución promedio (n=3) de comprimidos con una concentración de dosis de 200 mg (PD0348-005 (35 % p/p), PD0348-069 (40 % p/p) y p D0348-071 (45 % p/p)) a pH 6,8 (Ejemplo 2).

La Figura 3 muestra los perfiles de disolución promedio (n=3) de un comprimido con una concentración de dosis de 200 mg (PD0348-015) a pH 1,1 y pH 6,8 (Ejemplo 3).

La Figura 4 muestra los perfiles de disolución promedio (n=3) de un comprimido con una concentración de dosis de 200 mg (PD0348-041) a pH 1,1 y pH 6,8 (Ejemplo 4).

La Figura 5 muestra el perfil de disolución promedio (n=3) de gránulos con una concentración de dosis de 200 mg (PD0348-114A) a pH 6,8 (Ejemplo 10).

La Figura 6 muestra el perfil de disolución promedio (n=3) de gránulos con una concentración de dosis de 165 mg (PD0354-004C) a pH 6,8 (Ejemplo 6).

La Figura 7 muestra los perfiles de disolución promedio (n=3) de gránulos con una concentración de dosis de 200 mg (PD0354-008A) (8 % p/p) y PD0354-008B (13 % p/p)) a pH 6,8 (Ejemplo 7-9).

La Figura 8 muestra los perfiles de disolución promedio (n=3) de gránulos con una concentración de dosis de 200 mg (PD0354-175A (5 % p/p), PD0354-175B (7,5 % p/p) y PD0354-175C (10 % p/p)) a pH 6,8 (Ejemplo 7-9).

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La Figura 9 muestra los perfiles de disolución promedio (n=3) de gránulos con una concentración de dosis de 200 mg (PD0360-007A) (14 % p/p) y PD0360-007B (18 % p/p)) a pH 6,8 (Ejemplo 7-9).

La Figura 10 muestra los perfiles de disolución promedio (n=3) de gránulos con una concentración de dosis de 200 mg (PD0377-006B) a pH 6,8 (Ejemplo 10).

La Figura 11 muestra los perfiles de disolución promedio (n=6) de gránulos encapsuladas con una concentración de dosis de 150 mg (PD0380-191, PD0383-192 y PD0383-035) a pH 6,8 (Ejemplo 11).

La Figura 12 muestra el efecto de concentración de cloruro de sodio sobre la solubilidad de clorhidrato de viloxazina en agua a temperatura ambiente y 37 °C (Ejemplo 12).

La Figura 13 muestra el efecto de iones de cloruro sobre los perfiles de disolución promedio (n=3) de gránulos con una concentración de dosis de 200 mg (PD0354-076C) a pH 6,8 (Ejemplo 12).

La Figura 14 muestra los perfiles de disolución promedio (n=12) para la cápsula de IR, formulaciones ER-1, ER-2 y ER-3 del Ejemplo 14.

La Figura 15 muestra los perfiles de plasma de viloxazina promedios obtenidos en un estudio PK experimental (n=21 sujetos sanos) para las formulaciones ER-1, ER-2 y ER-3 encapsulados de IR del Ejemplo 14.

La Figura 16 muestra los perfiles de plasma obtenidos en un estudio PK experimental (n=21 sujetos sanos) para la formulación en cápsula administrada IR para viloxazina de RS, R-viloxazina y S-viloxazina (Ejemplo 16).

La Figura 17 muestra los perfiles de plasma promedios obtenidos en un estudio PK experimental (n=21 sujetos satos) para la formulación ER-2 para viloxazina de RS, R-viloxazina y S-viloxazina (Ejemplo 16).

La Figura 18 muestra perfiles de plasma en estado estacionario estimulados con viloxazina que comparan una formulación de IR administrada en dosis de 50 mg cada 8 horas cada día con las composiciones de liberación prolongada del Ejemplo 17(a).

La Figura 19 muestra perfiles de plasma en estado estacionario estimulados con viloxazina que comparan una formulación de IR administrada en dosis de 75 mg dos veces al día (8 horas de diferencia) con las composiciones de liberación prolongada del Ejemplo 17(b).

La Figura 20 muestra perfiles de plasma en estado estacionario estimulados con viloxazina que comparan una formulación de IR administrada en dosis de 75 mg dos veces al día (10 horas de diferencia) con las composiciones de liberación prolongada del Ejemplo 17(b).

La Figura 21 muestra perfiles de plasma en estado estacionario estimulados con viloxazina que comparan una formulación de IR administrada en dosis de 75 mg dos veces al día (8 horas de diferencia) con las composiciones de liberación prolongada del Ejemplo 17(c).

La Figura 22 muestra perfiles de plasma en estado estacionario estimulados con viloxazina que comparan una formulación de IR administrada en dosis de 50 mg cada 8 horas cada día con la composición de liberación prolongada del Ejemplo 18.

La Figura 23 muestra perfiles de plasma en estado estacionario estimulados con viloxazina que comparan una formulación de IR administrada en dosis de 50 mg cada 8 horas cada día con un comprimido de liberación prolongada retentivo gástrico una vez al día (Ejemplo 19).

La Figura 24 muestra el perfil de disolución promedio (n=12) a pH 6,8 para la formulación en cápsula de liberación inmediata del Ejemplo 15 que se compara con el perfil de disolución promedio (n=3) de la formulación en gránulos de liberación prolongada PD0348-175B (Ejemplo 25).

La Figura 25 muestra el perfil de disolución promedio (n=3) de gránulos con una concentración de dosis de 150 mg (PD0387-096) a pH 6,8 (Ejemplo 28).

La Figura 26 muestra el perfil de disolución promedio (n=3) de gránulos con una concentración de dosis de 150 mg (PD0387-119) a pH 6,8 (Ejemplo 29).

DEFINICIONES

[0020] A menos que se indique lo contrario, «un» o «una» significa «uno o más» en la presente solicitud.

[0021] El término «Viloxazina», a menos que se indique lo contrario, significa (RS)-2-[(2-etoxifenoxi)metil]morfolina o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, cualquier polimorfo de la misma, así como mezclas diferentes de los enantiómeros R o S en una forma sustancialmente pura.

[0022] Una «formulación de liberación inmediata» hace referencia a una formulación que libera más o igual al 80 % en peso del agente farmacéuticamente activo en menos o igual a 1 hora.

[0023] El término «liberación modificada» abarca cualquier modo de liberación que es diferente a liberación inmediata.

[0024] En la solicitud presente, el término «compuesto entérico» se utiliza para indicar un compuesto que tiene una solubilidad que es pH-dependiente.

[0025] Los términos «partículas», tal como se utilizan en el presente documento, incluyen, sin ninguna limitación en su origen y tamaño de los mismos, cualquier partícula, esfera, perla, gránulo, pélet, minicomprimido, material particulado.

[0026] El término «liberación prolongada» se refiere a la liberación de como mínimo 80 % de la sustancia de fármaco de la formulación durante un periodo de tiempo de como mínimo 2 horas o in vitro, tal como una prueba de disolución, o in vivo después de la ingestión oral de la entidad que contiene fármaco.

[0027] El término «liberación retardada» hace referencia a una formulación en la que exista de manera sustancial no la liberación de la sustancia del fármaco a un pH inferior a 4,5, pero la sustancia se libere cuando la formulación se expone a un pH de 4,5 o superior.

[0028] El término «núcleo» se refiere a la base interna de una unidad estructural (por ejemplo, perla) con o sin fármaco.

[0029] El término «excipiente farmacéuticamente aceptable» se refiere a aquellas sustancias que están bien aceptadas por la industria y las agencias reguladores tales como aquellas enumeradas en monografías publicadas en el abstracto, tales como USP-NF, Food Chemicals Codex, Code of Federal Regulations (CFR), FDA Inactive Ingredients Guide y en 21 CFR partes 182 y 184 que enumera las sustancias que de manera general se consideran ingredientes alimentarios seguros (GRAS).

[0030] El término «carga de fármaco alta» para una sustancia de fármaco en la solicitud presente se aplica a las formulaciones en las que la sustancia de fármaco en la composición representa como mínimo el 25 % (p/p).

[0031] «Sustancia de fármaco soluble» se define según la definición de USP para sustancias solubles - 1 parte de sustancia es soluble en 10 hasta 30 partes de disolvente.

[0032] A efectos de esta solicitud, los términos «tamaño de tamiz» o «tamallo de malla» se utilizan de manera intercambiable y siguen las denominaciones de los tamices con estándares de EE. UU.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0033] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

[0034] Las formulaciones de la presente invención proporcionan composiciones de liberación modificada de viloxazina que comprenden viloxazina, como mínimo un compuesto de control de la velocidad de liberación o un compuesto entérico, o una combinación de los mismos, y como mínimo un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona formulaciones de liberación modificada de viloxazina con una carga alta de fármaco.

[0035] Las formulaciones de liberación modificada de viloxazina muestran un perfil de XR o un perfil de DR o una combinación de un perfil de XR y un perfil DR o cualquier combinación de estos con un perfil de IR. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden mostrar un perfil de liberación pulsátil. Estos perfiles de liberación específica se logran mediante la formulación de viloxazina con como mínimo uno de un compuesto de control de la velocidad de liberación y/o un compuesto entérico, y como mínimo un excipiente en una variedad de formulaciones ingeniosas.

[0036] Los compuestos de control de la velocidad de liberación de la presente invención pueden seleccionarse entre compuestos de control de la velocidad hidrófilos y compuestos de control de la velocidad hidrófobos. Los siguientes ejemplos no limitativos de tales compuestos se proporcionan a continuación.

[0037] Compuestos hidrófilos: hidroxipropilcelulosa, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), metilcelulosa, óxido de polietileno, acacia, derivados de ácido acrílico, ácido algínico (y sus sales y derivados del mismo), hidroxietilcelulosa, povidona, carragenano, carboximetilcelulosa, tragacanto, alcohol polivinílico, goma xantana y combinaciones de los mismos.

[0038] Compuestos hidrófobos: etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ceras (por ejemplo, cera de carnauba, cera microcristalina), aceites vegetales hidrogenados, Compritol 888 ATO (behenato de glicerilo), Precirol ATO 5 palmitoestearato de glicerilo), ésteres de PEG glicerilo, tales como Gelucire 50/1, EUDRAGIT® NE 30 D o EUDRAGIT® NM 30 D (copolímero de metacrilato de metilo de acrilato de poli(etil acrilato-co-metacrilato de metilo) etilo), EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL (poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo), acetato de polivinilo, propionato de acetato de celulosa y combinaciones de los mismos.

[0039] Los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse entre la siguiente lista no limitativa de tales compuestos:

Compuestos entéricos: EUDRAGIT® FS 30 D (poli (acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico), EUDRAGIT® L 30 D-55, EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S (poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo)), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca, zeína y combinaciones de los mismos.

[0040] Los compuestos de control de la velocidad de liberación, compuestos entéricos o combinaciones de los mismos pueden incluirse en la formulación con una cantidad que oscila entre 5 % y 65 %, preferiblemente con una cantidad que oscila entre 5 % y 55 %, más preferiblemente con una cantidad que oscila entre 5 % y 50 %, en peso de la formulación.

[0041] Los compuestos que se pueden utilizar como recubrimientos de control de la velocidad de liberación incluyen: ésteres de celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa, EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL (poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo- cloruro de metacrilato de cotrimetilammonioetilo)), EUDRAGIT® NE 30 D o EUDRAGIT® NM 30 D (poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo)), copolímero de metacrilato de metilo de acrilato de etilo, acetato de polivinilo y combinaciones de los mismos.

[0042] Adicionalmente, los siguientes compuestos entéricos pueden utilizarse en un recubrimiento para proporcionar un retraso en el perfil de liberación: EUDRAGIT® FS 30 D (poli (acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico)), EUDRAGIT® L 30 D-55 (ácido metacrílico - dispersión de copolímero de acrialto de etilo), EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S (poli (ácido metacrílico-co- metacrilato de metilo)), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca, zeína y combinaciones de los mismos.

[0043] La aplicación de un compuesto de control de la velocidad de liberación o un recubrimiento de compuesto entérico se logra utilizando técnicas de recubrimiento estándares tales como pulverización, inmersión, moldeado, evaporación de disolvente de recubrimiento, recubrimiento moldeado o de compresión.

[0044] Los compuestos de control de la velocidad de liberación y entéricos descritos anteriormente pueden utilizarse en la preparación de una variedad de sistemas de liberación modificada:

A) Sistemas de matriz, en los que un ingrediente farmacéuticamente activo (viloxazina o viloxazina y un activo adicional); como mínimo un compuesto de control de la velocidad de liberación y como mínimo un excipiente farmacéuticamente aceptable se combinan de manera homogénea para formar una matriz. Los compuestos hidrófilos e hidrófobos enumerados anteriormente pueden utilizarse para preparar estas matrices que contienen viloxazina. Estas matrices pueden existir en forma de comprimidos de matrices, multipartículas de matrices o en forma de una capa que recubre un sustrato.

Los comprimidos de matrices pueden existir en forma de comprimidos multicapas (por ejemplo, comprimidos bicapa o tricapa), comprimidos dentro de un comprimido, minicomprimidos encapsulados o un comprimido de partículas de liberación modificada comprimidas. Estos sistemas de matrices pueden recubrirse con compuestos de control de la velocidad de liberación y/o los compuestos entéricos para añadir características de control de la velocidad de liberación adicionales o características de liberación retardada para el perfil de liberación prolongada de una formulación.

B) Sistemas con capas de fármaco que comprenden un núcleo inerte y como mínimo una capa que contiene fármaco que recubre este núcleo. La(s) capa(s) que contiene(n) fármaco puede(n) recubrirse adicionalmente con una capa de un compuesto de control de la velocidad de liberación seleccionada entre aquellas enumeradas anteriormente. Si la capa que contiene fármaco del sistema de capas de fármacos no contiene ningún compuesto de control de la velocidad de liberación y es de origen de liberación inmediata, entonces, se necesita un recubrimiento de control de la velocidad de liberación para lograr los perfiles modificados de la presente invención.

[0045] En los casos en los que la capa que contiene fármaco es una capa de matriz de liberación prolongada descrita anteriormente, el recubrimiento de control de la velocidad de liberación es opcional y permite la modificación adicional de este perfil de liberación. Por ejemplo, el recubrimiento puede utilizarse para modular la liberación (lento desde el principio, rápido más tarde; o rápido desde el principio, más lento posteriormente) o para proporcionar un retraso en la liberación. De manera particular los recubrimientos de control de la velocidad de liberación incluyen: ésteres de celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa, EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL (poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo)), EUDRAGIT® NE 30 D o EUDRAGIT® NM 30 D (poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo)), copolímero de metacrilato de metilo de acrilato de etilo, acetato de polivinilo, propionato de acetato de celulosa y combinaciones de los mismos.

[0046] Adicionalmente, los siguientes compuestos entéricos pueden utilizarse en un recubrimiento para proporcionar un retraso en el perfil de liberación: EUDRAGIT® FS 30 D (poli (acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico), EUDRAGIT® L 30 D-55 (poli (ácido metacrílico-dispersión de copolímero de acrilato de etilo), EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S (poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo)), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca, zeína y combinaciones de los mismos.

[0047] En algunas realizaciones de la presente invención, un núcleo no puede ser inerte, pero de manera composicional puede ser una sustancia de fármaco pura o una mezcla de la sustancia de fármacos y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que producen un núcleo de IR. En tal caso, los núcleos pueden someterse un tratamiento adicional tal como se describe anteriormente para núcleos inertes para producir la formulación de liberación prolongada deseada.

[0048] Los procedimientos que pueden utilizarse para generar formulaciones de esta realización que comprende un núcleo que contiene fármaco incluyen solución o superposición de fármaco en polvo seco, recubrimiento de comprensión, recubrimiento termofusible, recubrimiento con fluido supercrítico, recubrimiento con pulverización electrostática, concentración, granulación, pelletización, compactación con rodillos, compresión de pastillas, granulación húmeda y granulación con extrusión y esferonización y moldeo por inyección. Compactación con rodillos, compresión de pastillas y la extrusión con procesos de esferonización son particularmente útiles en la fabricación de formulaciones con una carga de fármaco alta.

[0049] Sin ninguna limitación al respecto, las formulaciones de ejemplo de la presente invención que tienen diferentes perfiles de farmacocinética modificada (PK) de viloxazina son los siguientes:

- Las partículas de IR y XR mezcladas en una cápsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificación (partículas de IR/XR mezcladas). Las partículas de IR proporcionan la liberación inicial del agente terapéutico seguida de liberación prolongada a partir de las partículas de XR (población de partículas mezcladas de IR/XR).

- Una población de partículas única en una cápsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificación, donde las partículas son o partículas de XR de matriz o núcleos de IR que comprenden adicionalmente un recubrimiento de XR.

- Las partículas mezcladas en una cápsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificación, donde las partículas de XR con características de liberación de fármacos diferentes se combinan.

- Las partículas mezcladas en una cápsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificación, donde las partículas de DR con características de liberación de fármacos diferentes se combinan, opcionalmente provocan un perfil pulsátil.

- Las partículas mezcladas en una cápsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificación, donde las partículas de IR se combinan con partículas de DR (partículas mezcladas de IR/ID). Las partículas de IR proporcionan la liberación inicial del agente terapéutico seguida de liberación a partir de las partículas de DR que dan como resultado perfiles de PK pulsátiles (población de partículas mezcladas de IR/DR)

- Una población de partículas única en una cápsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificación, donde la gránulo incorpora un núcleo de IR recubierto con capa de d R, que se recubre de manera adicional con una capa de fármaco de IR. La capa de fármaco de IR externa proporciona una liberación inmediata del agente terapéutico seguida de una liberación retardada a partir del núcleo de DR que da como resultado perfil de PK pulsátil. (población de partículas única de IR/DR)

- Las partículas mezcladas en una cápsula, pastilla comprimida o cualquier otra forma de dosificación, donde las partículas de IR se combinan con partículas de XR recubiertas con DR (IR/DR-XR). Las partículas de IR proporcionan la liberación inicial del agente terapéutico seguida de liberación retardada y prolongada a partir de las partículas de XR recubiertas con DR. (población de partículas mezcladas de IR/ DR-XR)

- Una población de partículas única en una cápsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificación, donde la gránulo incorpora un núcleo de IR recubierto con capa de XR, que se recubre con una capa de DR que posteriormente se reviste con fármaco. La capa de fármaco exterior proporciona la liberación inmediata inicial del agente terapéutico seguida de liberación retardada y prolongada a partir de los restos de la gránulo. (población de partículas única de IR/ DR-XR)

- Las partículas mezcladas en una cápsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificación, donde las partículas de XR se combinan con partículas de DR. La XR proporciona la liberación inicial y continua del agente terapéutico seguida de la liberación a partir de las partículas de DR. (población de partículas mezcladas de XR/DR)

- Una población de partículas única en una cápsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificación, donde la gránulo incorpora un núcleo de IR recubierto con capa de a DR, que, a continuación, se recubre con una capa de fármaco que posteriormente se reviste con una capa de XR para generar una capa de XR rápida. La capa exterior de XR rápida proporciona la liberación inmediata del agente terapéutico seguida de la liberación retardada a partir del núcleo de DR. (población de partículas única de XR-f/DR).

- Un comprimido de XR, que es o un comprimido de matriz o un comprimido recubierto con XR.

- Un comprimido de DR recubierto con una capa de fármaco de IR.

- Uno o más de uno de comprimidos de DR mezclados con uno o más de uno de comprimidos de IR en una cápsula.

- Comprimido de XR recubierto con una capa de DR, a continuación, recubierto con una capa de fármaco de IR.

- Un comprimido bicapa con una capa que contiene el fármaco en forma de XR y una 2a capa que contiene el fármaco en una forma de IR.

- Un comprimido bicapa con una capa que contiene el fármaco en forma de XR y una 2a capa que contiene el fármaco en forma de DR.

- Un comprimido de matriz recubierto de DR que proporciona un perfil de DR/XR.

[0050] (C) Sistemas de liberación osmótica. En una realización adicional, la presente invención proporciona una preparación de viloxazina de liberación prolongada en la forma de un comprimido osmótico, en donde la velocidad de liberación de fármaco se determina por la velocidad de impregnación con agua del núcleo del comprimido a través un recubrimiento de membrana semipermeable.

[0051] Para la preparación de un comprimido osmótico, se puede mezclar viloxazina con agente(s) osmótico(s), ayudantes de compresión tales como diluyentes y lubricante y otros excipientes utilizados de manera común. La mezcla se comprime o mediante compresión directa o granulación después de compresión. A continuación, los comprimidos se recubren con como mínimo un compuesto de control de la velocidad de liberación que forma una membrana semipermeable que rodea cada comprimido.

[0052] La membrana semipermeable, que rodea al núcleo que contiene el fármaco, comprende como mínimo un compuesto de control de la velocidad de liberación seleccionado entre los siguientes ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éteres de ésteres de celulosa. Los ejemplos no limitativos de tales compuestos incluyen acilato de celulosa, éter de etilcelulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquilos de mono-, di- y tricelulosa, aroilos de mono-, di- y tricelulosa y las combinaciones de los mismos. Los compuestos de control de la velocidad de liberación incluyen etilcelulosa, EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL (poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo)) y EUDRAGIT® NE 30 D o EUDRAGIT® NM 30 D poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo)), copolímero de metacrilato de metilo de acrilato de etilo.

[0053] La membrana semipermeable puede aplicarse a los comprimidos utilizando técnicas de recubrimiento estándares tales como pulverización, inmersión, moldeado, evaporación de disolvente de recubrimiento, recubrimiento moldeado o de compresión. A continuación, se perfora un orificio en el recubrimiento de comprimido utilizando sistema de perforación de comprimidos con láser u otros medios mecánicos para facilitar la liberación de fármaco del núcleo.

[0054] Los agentes osmóticos utilizados para la práctica de la presente invención se conocen bien en la técnica e incluyen compuestos no hinchables representados por, pero no limitados a polioles, carbohidratos (que incluyen monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar), ácidos, sales y compuestos hidrófilos. Por ejemplo, los agentes osmóticos pueden seleccionarse entre manitol, maltrín, xilitol, maltitol, lactitol, isomaltitol, sorbitol, arabitol, eritritol, ribitol, insositol, trehalosa, lactosa, glucosa, sacarosa, rafinosa, fructosa, dextrano, glicina, urea, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, aspartamo, ácido málico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, fosfato de hidrógeno de disodio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, sulfato de magnesio, succinato de magnesio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, acetato de sodio, ascorbato de sodio, polietilenglicol, maltodextrina, ciclodextrinas y derivados, polímeros de bloque no hinchables de PEO y PPO, polietilenglicoles, éteres de celulosa y combinaciones de los mismos.

[0055] Los comprimidos osmóticos pueden formularse como un núcleo único o un núcleo multicapa. En una realización, el comprimido osmótico comprende un núcleo bicapa, en donde una capa comprende agentes de modulación de liberación de fármaco, tal como un solubilizador, que se liberan de una manera prolongada, y una segunda capa que comprende el fármaco y potencialmente otros agentes para modular la liberación de fármaco.

[0056] Se puede aplicar una segunda capa de recubrimiento al comprimido después del recubrimiento funcional para proporcionar un componente de liberación inmediata para la forma de dosificación. Alternativamente, el comprimido osmótico puede recubrirse con un compuesto entérico en la parte superior de la membrana semipermeable para generar un perfil de DR/XR.

[0057] Además de los compuestos de control de la velocidad de liberación, se puede utilizar un número de excipientes farmacéuticamente aceptables en las formulaciones de la presente invención tal como se da a conocer anteriormente. Estos excipientes se conocen bien en la técnica e incluyen aglutinantes y diluyentes, tales como povidona, almidón, gelatina, maltodextrina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, sacarosa, dextrosa, acacia, tragacanto y goma de garrofín, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, celulosa y talco; lubricantes tales como estearil fumarato de sodio y los estearatos metálicos tal como estearato de magnesio; agentes humidificantes y solubilizantes tales como docusato de sodio, lauril sulfato de sodio, polietilenglicol, lecitina, poloxámero, polisorbatos, éteres de polioxietileno y ésteres de sorbitano; desintegrantes tales como carboximetilcelulosa de sodio reticulada, glicolato de almidón de sodio y crospovidona; agentes tamponadores y/o agentes de ajuste de pH, tales como hidróxido de aluminio, bicarbonato de amonio, carbonato de amonio, fosfato de amonio, arginina, acetato de calcio, ascorbato de calcio, acetato de magnesio, carbonato de magnesio, acetato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato de potasio dibásico, tartrato de sodio y potasio, citrato de potasio, citrato de sodio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, ascorbato de sodio, carbonato de sodio, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido algínico, ácido glutámico, ácido sórbico y ácido succínico; y glidantes tales como talco, almidón y dióxido de silicio coloidal; formadores de poros que modulan la permeabilidad de la membrana de control de la velocidad semipermeable, tal como povidona, hipromelosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ácidos orgánicos y sales entre otros excipientes.

[0058] (D) Sistemas de retención gástrica. En una realización adicional, la presente invención proporciona una preparación de viloxazina de liberación prolongada en forma de un comprimido de retención gástrica, en particular, un comprimido de liberación prolongada de retención gástrica. El comprimido de retención gástrica está diseñado para estar retenido en el estómago hasta 6 horas después de la ingestión, después de la cual la forma de dosificación restante y el fármaco total no disuelto de manera esencial se libera en el duodeno para transitar a través del tracto gastrointestinal. El perfil de disolución in-vitro utilizado para los comprimidos de GR-ER libera el 80 % de la dosis del fármaco contenido en la forma de dosificación en aproximadamente 10 horas.

[0059] Las formulaciones de la presente invención se caracterizan por una incidencia más baja de efectos secundarios gastrointestinales tales como dispepsia, nausea y vómitos y efectos secundarios neurológicos que incluyen perturbaciones de sueño, tales como insomnio y sueños anormales.

[0060] Se descubrió adicionalmente de manera inesperada durante el desarrollo de las formulaciones innovadoras que la solubilidad en agua y la velocidad de disolución de una sal de viloxazina se puede influenciar mediante la adición de un ion común a la formulación. Por ejemplo, la velocidad de disolución y solubilidad de clorhidrato de viloxazina se influencia mediante la adición de cloruro que contiene sustancias, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio o cloruro de magnesio u otras sales de cloruro (Ejemplo 12).

[0061] Otro aspecto de la presente invención es el tratamiento de trastornos de SNC en sujetos mamíferos, que incluyen, pero no se limitan al tratamiento de TDAH, trastornos relacionados con TDAH y trastornos depresivos, con formulaciones de liberación modificada de viloxazina tal como se describe en el presente documento. Otro régimen de tratamiento comprende la administración de la formulación de viloxazina de la presente invención a un sujeto una o dos veces al día hasta proporcionar una dosis diaria total que oscila entre 10 mg y 800 mg de viloxazina (base).

[0062] En una realización adicional, la presente invención da a conocer también formulaciones de viloxazina que pueden generar niveles terapéuticos del fármaco durante el periodo de tiempo que oscila entre 4 y 24 horas, o durante los periodos de tiempo que oscilan entre 8 y 20 horas, o durante los periodos de tiempo que oscilan entre 12 y 16 horas.

[0063] Las formulaciones de la presente invención se caracterizan por una concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmax) de viloxazina que es más alta que la concentración mínima terapéuticamente eficaz y oscila entre 50 % hasta 125 % en relación a la concentración máxima en plasma generada por la administración de entre 100 mg y 600 mg, en particular, de entre 150 mg y 300 mg, de entre 300 mg y 450 mg, de entre 450 mg y 600 mg de viloxazina como una formulación de IR tres veces al día (TID) o dos veces al día (BID). En una realización, las formulaciones innovadoras contemplan una Cmax relativa que oscila entre 80% y 125%, en comparación con viloxazina administrada como una formulación de IR TID o BID. En otra realización, la presente invención estipula la Cmax que es inferior a la concentración plasmática máxima generada por viloxazina administrada como una formulación IR TID o BID.

[0064] Además, las formulaciones de la presente invención se caracterizan por una concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmax) de viloxazina que oscila entre 1,5 μg/ml y 11 μg/m, en particular que oscila entre 1,5 |jg/ml y 3 μg/ml, o entre 3 μg/ml y 6 μg/ml; o entre 6 μg/ml y 9 μg/ml, o entre 9 μg/ml y 11 μg/ml.

[0065] Las formulaciones de la presente invención proporcionan también un área de estado estacionario relativo bajo los perfiles de concentración de plasma - tiempo de viloxazina durante un periodo de dosificación de 24 horas (AUCtau) que oscila entre 80 % y 125 % en comparación con viloxazina administrada como una formulación de IR administrada TID o BID. Además, las formulaciones de la presente invención se caracterizan por AUCtau que oscila entre 80 % y 125 %, de la AUC lograda mediante el esquema de dosificación de IR.

[0066] Adicionalmente, la presente invención proporciona formas de dosificación de liberación prolongada que superan la biodisponibilidad relativa promedio más baja observada en un estudio de PK experimental clínico en sujetos humanos sanos de las formulaciones de liberación prolongada del Ejemplo 15 en comparación con la formulación de liberación inmediata administrada durante el estudio. Este efecto se consiguió mediante la construcción de las formas de dosificación de liberación prolongada mediante la selección meticulosa de dosis de viloxazina para ser administrada y el perfil de disolución in vitro de la forma de dosificación de liberación prolongada de tal modo que la exposición in vivo sistémica de viloxazina relativa lograda en estado estacionario para la forma de dosificación de liberación prolongada, tal como se midió mediante el perfil de concentración de plasma-tiempo de viloxazina durante un periodo de dosificación de 24 horas (AUCtau), oscila entre 80 % y 125 % de aquel logrado mediante viloxazina administrada como formulación de liberación inmediata tres veces al día (TID) o dos veces al día (BID).

[0067] En una realización adicional, la presente invención da a conocer un procedimiento de tratamiento de los trastornos de SNC tales como enumerados anteriormente con formulaciones con cargas altas de fármaco de viloxazina que muestran liberación modificada. Estas formulaciones se caracterizan por la cantidad de viloxazina en el producto de fármaco final desde aproximadamente 25 % p/p hasta aproximadamente 75 % p/p, o desde aproximadamente 30 % (p/p) hasta aproximadamente 60 % (p/p), o desde aproximadamente 40 % (p/p) hasta aproximadamente 50 % (p/p).

[0068] El procedimiento resulta en la frecuencia reducida de administración y en el número disminuido de unidades que debería tomar el paciente, y, por consiguiente, en mejores resultados de cumplimiento y tratamiento.

[0069] La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Comprimido de Matriz de Liberación Prolongada de Viloxazina (PD0348-005)

[0070] El proceso de elaboración del comprimido de matriz incluyó preparación de una granulación húmeda (granuladora de sobremesa Glatt - bol de 1l) de clorhidrato de viloxazina, hipromelosa (METHOCEL™ K15M) y celulosa microcristalina (Avicel® PH101) utilizando una solución de una hipromelosa con bajo peso molecular (METHOCEL™ E5) y agua como medio de granulación. La granulación húmeda se secó en el horno a 40 °C hasta alcanzar un nivel de humedad inferior al 1 % (p/p) y, a continuación, se ordenó pasando por un tamiz de malla 18. A continuación, el material tamizado se mezcló con celulosa microcristalina adicional (Avicel® PH 102), dióxido de silicio coloidal, NF, talco, USP y estearato de magnesio, NF generando la formación de mezcla de comprimido final PD0348-005 (Tabla 1). La mezcla de comprimido final se comprimió en pastillas de liberación prolongada con concentración de dosis de 50 mg y 200 mg (como base de viloxazina).

Tabla 1 Formulación PD0348-005

[0071] La formulación de comprimido con concentración de 200 mg se evaluó para disolución (Figura 1). Estas pastillas comprimidas mostraron uniformidad de contenidos consistente. El perfil de disolución de PD0348-005 era dependiente de pH, que mostraba liberación prolongada con un t80 (tiempo en relación con liberación al 80 % de cantidad declarada) de un periodo de 14 horas.

Ejemplo 2:

Efecto de cargas de fármaco altas sobre la liberación del fármaco

[0072] Se volvió a formular el comprimido PD0348-005 para estudiar el efecto de altas cargas de fármaco sobre la liberación de fármaco a partir de la matriz. Se aumentó el contenido de clorhidrato de viloxazina hasta 40 % (p/p) en la formulación de PD0348-069 y 45 % (p/p) en la formulación de PD0348-071 mientras se redujo la cantidad de Avicel® pero se mantuvo la misma cantidad de METHOCEL™K15M. Estos comprimidos se fabricaron de una manera similar a la de PD0348-005.

Tabla 2 Formulación PD0348-069 concentración 200 m

Tabla 3 Formulación PD0348-071 concentración 200 m

[0073] Las formulaciones PD0348-069 y PD0348-071 se sometieron a pruebas de disolución (n=3) a una concentración de pH 6,8 y se compararon los perfiles (Figura 2) con PD0348-005 utilizando la prueba del factor de similitud (f2) que utiliza la siguiente ecuación (Guidance for Industry SUPAC-MR: Modifies Release Solid Oral Dosage Forms, CDe R septiembre de 1997):

En donde: n es el número de puntos de tiempo (n = 8)

R es la formulación de referencia (PD0348-005); y

T es la formulación de prueba (PD0348-069 o PD0348-071)

[0074] Los valores de f2 calculados para PD0348-069 y PD0348-071 eran 74 y 67, respectivamente. Un valor de f2 que oscila entre 50 y 100 sugiere que el perfil de disolución de la formulación de prueba es similar al de la formulación de referencia.

[0075] Se contemplan concentraciones de comprimidos de matriz adicionales, por ejemplo, PD0348-071 puede comprimirse en pastillas de tamaño razonable con concentraciones de 100 mg, 300 mg, 400 mg o 600 mg.

Ejemplo 3

Prueba de Disolución de Comprimido de Matriz

[0076]

Tabla 4 Formulación PD0348-015

[0077] La fabricación de la mezcla de comprimido final para PD0348-015 era similar a la de PD0348-005. PD0348-015 se comprimió en pastillas con concentración de 50 mg y 200 mg. Se evaluó el comprimido con concentración de 200 mg para la liberación de fármaco mediante la prueba de disolución (n=3) tanto con pH 1,1 como pH 6,8 (Figura 3). El perfil de disolución de PD0348-015 era dependiente de pH, que mostraba liberación prolongada con un ts0 de un periodo de 14 horas.

Ejemplo 4

Comprimido de Matriz de Liberación Prolongada de Viloxazina (PD0348-041)

[0078]

Tabla 5 Formulación PD0348-041 concentración 200 m

[0079] El proceso de elaboración de PD0348-041 era diferente del proceso de PD0348-005 en el hecho que METHOCEL™ E5 se mezcló en seco con clorhidrato de viloxazina, hipromelosa (METHOCEL™ K15M) y celulosa microcristalina (Avicel® PH101) y el EUDRAGIT® NE 30 se pulverizó como el fluido de granulación.

[0080] Se evaluó la formulación de PD0348-041 para la liberación de fármaco mediante la prueba de disolución (n=3) tanto con pH 1,1 como pH 6,8 (Figura 4). El perfil de disolución de PD0348-041 mostró liberación prolongada con un t80 de un periodo de aproximadamente 14 horas.

Ejemplo 5

Gránulos de Viloxazina (PD0348-108; PD0348-114A)

[0081] Los gránulos se fabricaron utilizando un procedimiento de extrusión/esferonización para generar gránulos con alta carga de fármaco. Inicialmente, se fabricó una granulación húmeda (Glatt VG - bol de 10 l) que comprendía clorhidrato de viloxazina, celulosa microcristalina (Avicel® PH101), isomaltitol (galenIQ™ 810) y talco utilizando una solución de METHOCEL™ E5 en agua como el medio de granulación. Tabla 6 proporciona la formulación de granulación.

Tabla 6 Formulación de Granulación de PD0348-099

[0082] La granulación resultante se extrudió utilizando una Granuladora LCI-Fuji Paudal Dome (Modelo DG-L2 equipado con una pantalla 0,70/1,0T) y, a continuación, se esferonizó utilizando un Marumerizador LCI-Fuji Paudal (Modelo QJ-400G) para producir gránulos de IR. A continuación, los gránulos se secaron durante la noche a 45 °C. Los gránulos secos se filtraron (tamices de malla 18 apilados sobre tamices de malla 40) y, a continuación, se recubrieron herméticamente utilizando un procedimiento de Wurster (GPCG-1) hasta el aumento de peso en 5 % con Opadry® II Blanco (33G28523) (sistema de recubrimiento basado en PVA). Los gránulos de IR recubiertos herméticamente, lote PD0348-108, se evaluaron para la disolución a una concentración de pH 1,1 (Tabla 7). Se observó la disolución completa en un periodo de 15 minutos.

Tabla 7 Disolución de Lote de Gránulos de IR con Concentración 200 mg PD0348-108 a una concentración de pH 11

[0083] Los gránulos de IR recubiertos herméticamente se recubrieron con Surelease® E-7-19010 utilizando un procedimiento de Wurster (GPCG-1) hasta un aumento de peso de 10 % (p/p) que dio como resultado contenido de clorhidrato de viloxazina en los gránulos recubiertos de 64 % (p/p) del lote PD0348-114A. Los gránulos recubiertos se curaron en el horno durante 72 horas a 50 °C y, a continuación, se evaluaron para liberación de fármaco (Figura 5). El perfil de liberación muestra liberación de orden casi cero durante el periodo de 2 horas hasta 20 horas (valor R2 de 0,997 mediante el análisis de regresión lineal) con un ts0 de 24 horas. PD0348-114A es un ejemplo de una composición con gránulos que muestra un perfil de liberación in vitro lenta que se puede combinar con una o más composiciones con gránulos que tienen perfiles de liberación más rápida.

Ejemplo 6

Multiparticulas de Viloxazina (PD0354-004C)

[0084] La formulación de granulación (PD0348-134A/B) utilizada para generar los gránulos de IR para el lote PD0354-004C de gránulos de liberación prolongada está presentado en la Tabla 8.

Tabla 8 Formulación de Granulación de PD0348-134A/B

[0085] El proceso de granulación para PD0348-134A/B era similar al de PD0348-099 con una etapa adicional en la que Povidona, USP se disolvió en el agua de granulación junto con el METHOCEL™ E5. La granulación se extrudió con la granuladora con cúpula modelo DG-L2 equipada con el cribado de 0,60/0,6T y, a continuación, se esferonizó en el marumerizador modelo QJ-400G. El producto esferonizado se secó en el horno durante 24 horas a 45 °C. Los gránulos secos se filtraron (tamices de malla 20 apilados sobre malla 40) y, a continuación, se recubrieron herméticamente utilizando un procedimiento de Wurster (GPCG-1) hasta el aumento de peso en 5 % con Opadry® II White (33G28523). Después de la aplicación del recubrimiento hermético los gránulos se recubrieron con EUD^{r a} G ⁱT® NE 30 D que contenía Povidona, USP (a una proporción de 9:1 sólidos de EUDRAGIT® NE 30 D en relación con Povidona, sólidos de USP) hasta un aumento de peso de 14 % (p/p), se se curaron en el horno durante 24 horas a 45 °C y, a continuación, se filtraron (tamices de malla 20 apilados sobre malla 40). A continuación, los gránulos filtrados se recubrieron sobre GPCG-1 con Surelease® E-7-19010 hasta un aumento de peso de 9 % (p/p) que generó un contenido de clorhidrato de viloxazina final de 42 % (p/p). Los gránulos recubiertos se se curaron en el horno durante 24 horas a 50 °C y, a continuación, se evaluaron para liberación de fármaco (Figura 6). El perfil de liberación muestra un lag de 1-2 horas y, a continuación, una liberación de orden casi cero durante el periodo de 4 horas hasta 14 horas (valor R2 de 0,990 mediante el análisis de regresión lineal) con un ts0 de 12 horas.

Ejemplos 7, 8 y 9

Formulaciones con Gránulos de Liberación Prolongada

[0086] Se prepararon unas series de formulaciones con gránulos de liberación prolongada recubriendo gránulos de IR recubiertas herméticamente (formulación del Ejemplo 6) con Surelease® E-7-19010 que contenía el formador de poros, METHOCEL™ E5 Premium LV (E5) para demostrar el intervalo de perfiles de liberación prolongada que se podía alcanzar con las composiciones con gránulos. Los intervalos (Surelease® to E5) estudiados incluían 19:1, 9:1 y 8,5:1,5. Los perfiles de liberación de fármaco representativos para estos sistemas se presentan en la Figura 7 (19:1) para recubrimiento de 8 % (p/p) y 13 % (p/p), Figura 8 (9:1) para recubrimiento de 5 % (p/p), 7,5 % (p/p) y 10 % (p/p) y la Figura 9 (8,5:1,5) para recubrimiento de 14 % (p/p) y 18 % (p/p).

Ejemplo 10

Influencia del Tamaño de Partícula en la Liberación de Fármaco

[0087] Se llevaron a cabo los estudios para evaluar la liberación de fármaco de gránulos de diferentes fracciones de tamaño de partícula, aisladas mediante la calibración de tamiz después del procedimiento de recubrimiento de liberación prolongada para el lote PD0377-006B. El lote PD0377-006B de gránulos de liberación prolongada se preparó recubriendo los gránulos de IR recubiertos herméticamente (formulación del Ejemplo 6) con Surelease® E-7-19010 que contenía el formador de poros, METHOCEL™ E5 Premium LV con una proporción de 9:1 hasta un nivel de 12% (p/p). El lote de gránulos se dividió en fracciones de tamaños diferentes utilizando las siguientes configuraciones de tamices manuales apilados: malla 18 sobre malla 20, malla 20 sobre malla 25 y malla 25 sobre malla 30. Las muestras de estas fracciones se evaluaron para la liberación de fármaco a una concentración de pH 6,8 (Figura 10). Los perfiles en la Figura 10 muestran el tamaño de la gránulo de IR que se puede utilizar como un parámetro de control para el perfil de liberación de fármaco de la formulación de gránulos. También, los diagramas indican que es necesario el control de la distribución de tamaños de los gránulos de IR para un procedimiento de recubrimiento de liberación prolongada resistente. El rango de tamaño para los gránulos de IR de esta invención oscila entre malla 5 (4000 μm) y malla 200 (75 μm). Idealmente, el rango de tamaño para los gránulos oscila entre malla 10 (2000 μm) y malla 100 (150 μm).

Ejemplo 11

Preparación de los gránulos encapsulados (PD0380-191, PD0380-192 y PD0383-035)

[0088] Se prepararon dos lotes de gránulos de liberación prolongada recubriendo os de IR recubiertas herméticamente (formulación del Ejemplo 6) con Surelease® E-7-19040 que contenía el formador de poros, METHOCEL™ E5 Premium LV con una proporción de 9:1 hasta un nivel de 10 % (p/p). El lote PD0380-147B de gránulos de liberación prolongada se preparó utilizando gránulos de IR recubiertas herméticamente de la fracción de tamaño que oscila entre un tamiz de malla 20 y un tamiz de malla 25. El lote PD0383-009C de gránulos de liberación prolongada se preparó utilizando gránulos de IR recubiertas herméticamente de la fracción de tamaño que oscila entre un tamiz de malla 16 y un tamiz de malla 20. Los lotes de gránulos de liberación prolongada se encapsularon en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0, blancas, opacas, con una concentración de dosis de 150 mg de base de viloxazina; lote PD0380-191 de cápsulas de liberación prolongada contenía 100% de lote de gránulos PD0380-147B, lote PD0380-192 de cápsulas de liberación prolongada contenía 100 % de lote de gránulos PD0383-009C y lote PD0383-035 de cápsulas de liberación prolongada era una mezcla de 50% de cada lote PD0380-147B y lote PD0383-009C. Los productos con fármaco encapsulado se evaluaron para la liberación de fármaco a una concentración de pH 6,8 (Figura 11).

Ejemplo 12

Influencia del Ion de Cloruro sobre la Solubilidad del Clorhidrato de Viloxazina

[0089] Se determinó a través de los experimentos que la solubilidad en agua del clorhidrato de viloxazina a temperatura ambiente y a 37 °C disminuía de manera importante como una función de concentración de cloruro de sodio (Figura 12). Se creó que el motivo de la disminución de la solubilidad de clorhidrato de viloxazina era el efecto común de iones de cloruro. Este efecto se evaluó adicionalmente añadiendo dos fuentes de iones de cloruro (NaCl y KCl) a un tampón de fosfato con pH 6,8 y evaluando la liberación de fármaco de la formulación de gránulos PD0354-076C a una concentración de dosis de 200 mg de base de viloxazina (231 mg de clorhidrato de viloxazina) (Figura 13). La velocidad de liberación de fármaco se suprimió en ambos medios que contenían sales de cloruro añadidas.

Ejemplo 13

Formulaciones de Cápsulas de IR de Viloxazina para Estudios Clínicos

^{[0090] Las formulaciones en cápsulas de IR de viloxazina desarrolladas para su uso en la Fase I y la Fase IIa de} estudios clínicos (Tabla 9 y Tabla 10).

Tabla 9 Cá sulas de Viloxazina 50 m base de viloxazina

^{T l 1 l Vil x zin 1 m vil x zin}

Ejemplo 14

Formulaciones de Cápsulas de Liberación Prolongada de Viloxazina para Estudios Clínicos

[0091] Se desarrollaron tres formulaciones de cápsulas de liberación prolongada de viloxazina formuladas para administrar 150 mg de base de viloxazina para un estudio de PK de Fase I en sujetos sanos. Se formularon los productos de fármacos para proporcionar diferentes perfiles de liberación de fármaco prolongada in vitro (es decir, formulación de liberación prolongada rápida denominada ER-1, formulación de liberación prolongada media ^{denominada ER-2 formulación de liberación prolongada lenta denominada ER-3). Adicionalmente, se desarrolló una} formulación de cápsula de liberación inmediata que contenía 150 mg de base de viloxazina para el estudio clínico como un producto de fármaco de comparación.

[0092] La fabricación de los productos de fármaco de liberación prolongada empezó con una granulación húmeda que ^{se produjo utilizando un procedimiento de granulación de alto cizallamiento. La granulación húmeda se extrudió y se} esferonizó para formar gránulos que posteriormente se secaron en lecho fluidizado generando gránulos de nIR de viloxazina (Tabla 11).

Tabla 11 Gránulos de nIR de Viloxazina 5636 % / como base de viloxazina

[0093] Después del secado, los Gránulos de nIR de Viloxazina se filtraron para generar tres rangos de tamaños de gránulos específicos basados en el tamaño de tamiz de malla: un corte de malla 25/ malla 35, un corte de malla20/ malla 25 y un corte de malla 16/ malla 20. Los Gránulos de nIR de Viloxazina con corte de malla individual se ^{recubrieron con película (Opadry® II Blaco) utilizando un lecho fluidizado generando gránulos de liberación inmediata} de sIR de Viloxazina (gránulos de Viloxazine sIR 2525, Viloxazine sIR 2025 y Viloxazina sIR 1620). Los tres productos de Gránulos de sIR de Viloxazina se utilizaron en la producción de cuatro formulaciones de gránulos gruesas de liberación prolongada (Gránulos de ER-S de Viloxazina, Gránulos de ER-F de Viloxazina, Gránulos de ER-F2 de Viloxazina y Gránulos de ER-F3 de Viloxazina) mediante el recubrimiento de Gránulos de sIR de Viloxazina con un ^{sistema de recubrimiento de liberación prolongada que comprende Surelease® E-7-19040, Hipromelosa, USP y Agua} Estéril para Inyección, USP utilizando un lecho fluidizado. Las composiciones para las cuatro formulaciones de gránulos gruesas de liberación prolongada se dan a conocer en las Tablas 12-15.

Tabla 12 Gránulos de ER-S de Viloxazina 47,24 % p/p como base de viloxazina

Tabla 13 Gránulos de ER-F de Viloxazina 4724 % / como base de viloxazina

Tabla 14 Gránulos de ER-F2 de Viloxazina 4724 % / como base de viloxazina

Tabla 15 Gránulos de ER-F3 de Viloxazina (47,24 % (p/p) como base de viloxazina)

[0094] Los Gránulos de sIR2535 de Viloxazina se encapsularon en cápsulas de gelatina dura, opacas, blancas, de tamaño 0 con una concentración de dosis de 150 mg de base de viloxazina para generar el producto de fármaco de comparación de liberación inmediata (lote B11016A). Los Gránulos de ER-F2 de Viloxazina y Gránulos de ER-F3 de Viloxazina se encapsularon a una proporción de 1:1 en cápsulas de gelatina dura, opacas, blancas, de tamaño 0 con una concentración de dosis de 150 mg de base de viloxazina para generar cápsulas de ER-1 de Viloxazina (lote B11030A). Los Gránulos de ER-F de Viloxazina se encapsularon en cápsulas de gelatina dura, opacas, blancas, de tamaño 0 con una concentración de dosis de 150 mg de base de viloxazina para generar cápsulas de ER-2 de Viloxazina (lote B11028A). Los Gránulos de ER-S de Viloxazina se encapsularon en cápsulas de gelatina dura, opacas, blancas, de tamaño 0 con una concentración de dosis de 150 mg de base de viloxazina para generar cápsulas de ER-3 de Viloxazina (lote B11026A). Los productos con fármaco encapsulado se evaluaron para la liberación de fármaco a una concentración de pH 6,8 (Figura 14).

[0095] El perfil farmacocinético de las tres formulaciones de cápsulas de viloxazina de liberación prolongada ER-1, ER-2 y e R-3 y la formulación de cápsula de liberación inmediata se estudiaron en una dosis única (150 mg de base de viloxazina), cuatro tratamientos, cuatro secuencias, estudio cruzado en voluntarios adultos sanos. 21 sujetos terminaron todos cuatro brazos de tratamiento. Los perfiles de PK promedios de este estudio se dan a conocer en la Figura 15.

Ejemplo 15

Análisis Farmacocinético de Formulaciones de Liberación Prolongada

[0096] Se llevó a cabo el análisis farmacocinético no compartimental en perfiles de plasma promedios del Ejemplo 14 utilizando una versión de WinNonlin Professional 5.3 (WinNonlin® Copyright © 1998-2009, Tripos L.P.) para determinar el porcentaje de biodisponibilidad de las tres formulaciones de liberación prolongada (ER-1, ER-2 y ER-3) con dosis de 150 mg de base de viloxazina con relación a aquel logrado con la formulación de cápsula de liberación inmediata con una dosis igual de 150 mg de base de viloxazina. Los valores de biodisponibilidad relativa al porcentaje determinados eran del 78 % para ER-1, 68 % para ER-2 y 57 % para ER-3. Los valores de biodisponibilidad relativa para las tres formulaciones de liberación prolongada eran sorprendentemente bajos. La tendencia en los valores de biodisponibilidad relativa sugiere que la absorción de viloxazina se reduce en las regiones distales del tracto gastrointestinal y que la formulación combinada que comprende varios componentes con diferentes perfiles puede ser ventajosa para maximizar la biodisponibilidad.

Ejemplo 16

Perfiles en Plasma de las Formulaciones R y S

[0097] Las muestras de plasma obtenidas para la formulación de ER-2 de liberación prolongada y la formulación de cápsula de IR del Ejemplo 14 se evaluaron utilizando un procedimiento bioanalítico capaz de separar R-viloxazina y S-viloxazina. Los perfiles de plasma promedios para los isómeros individuales para la formulación de cápsula de IR se dan a conocer en la Figura 16 y los perfiles de plasma promedios para los isómeros individuales para ER-2 se exponen en la Figura 17. El intervalo de isómero R hasta S en los productos de fármacos actuales, así como el lote de sustancia de fármaco utilizado para la producción de los productos de fármaco se determinó como 50:50. De manera sorprendente, el intervalo de isómero R hasta S de los perfiles de plasma promedios eran diferentes al comparar la formulación de cápsula de IR (70:30) con la de ER-2 (60:40). Este descubrimiento sugiere que los isómeros R y S pueden metabolizarse de manera diferente a las formulaciones de IR y ER y que el metabolismo preferencial de uno de los isómeros puede inducirse a través de formulaciones estratégicamente desarrolladas.

Ejemplo 17

Modelado in silico de la exposición in vivo sistémica de viloxazina en estado estacionario (ER1, ER2 y ER3)

[0098] Se llevó a cabo un modelado in silico utilizando GastroPlus™ (copyright 2001 - 2010 Simulations Plus Inc.) y los perfiles promedios de liberación de fármaco y concentración en plasma del Ejemplo 14 para desarrollar los perfiles de concentración de plasma simulados para conceptos de formulación de liberación prolongada que muestran exposición in vivo sistémica de viloxazina en estado estacionario similar a aquella de esquemas de administración de formulación de liberación inmediata. Todas las dosis de formulaciones utilizadas eran tales como base de viloxazina.

(a) Figura 18 representa la comparación de los perfiles de plasma simulados en estado estacionario para una forma de dosificación de viloxazina de 50 mg de liberación inmediata administrada cada 8 horas (TID) en comparación con aquella de composiciones de formulación de viloxazina de liberación prolongada administradas una vez al día (qd). La primera composición de liberación prolongada contiene 250 mg de gránulos de ER-3 y la segunda composición de liberación prolongada contiene 30 mg de gránulos de IR y 200 mg de gránulos de ER-3. El análisis farmacocinético de los perfiles simulados para el ciclo de dosificación de 24 horas (AUCtau) calculó que la exposición in vivo sistémica para la composición de liberación prolongada de gránulos de ER-3 con concentración de 250 mg sería del 86 % y que para la composición de gránulos de IR con concentración de 30 mg y gránulos de ER-3 con concentración de 200 mg sería del 89 % de la exposición sistémica lograda con este esquema de dosificación de IR particular.

(b) Figura 19 representa la comparación de los perfiles de plasma simulados en estado estacionario para una forma de dosificación de viloxazina de 75 mg de liberación inmediata administrada dos veces al día (BID) con la primera dosis administrada a las 8 AM y la segunda dosis administrada 8 horas más tarde (a las 4PM) con la de dos composiciones de formulación de viloxazina de liberación prolongada administrada una vez al día. La primera composición de liberación prolongada contiene 180 mg de gránulos de ER-1 y la segunda composición de liberación prolongada contiene 30 mg de gránulos de IR y 150 mg de gránulos de ER-1. El análisis farmacocinético de los perfiles simulados para un ciclo de dosificación de 24 horas (AUCtau) calculó que la exposición in vivo sistémica para la composición de liberación prolongada de gránulos de ER-1 con concentración de 180 mg sería del 93 % y que para la composición de gránulos de IR con concentración de 30 mg y gránulos de ER-1 con concentración de 150 mg sería del 98 % de la exposición sistémica lograda con este esquema de dosificación de IR. Sin embargo, la Figura 20 representa las mismas composiciones de liberación prolongada en comparación con un esquema de dosificación BID de IR con la primera dosis administrada a las 6 AM y la segunda dosis administrada a las 4 PM (10 horas más tarde). La primera composición de liberación prolongada contiene 180 mg de gránulos de ER-1 y la segunda composición de liberación prolongada contiene 30 mg de gránulos de IR y 150 mg de gránulos de ER-1.

(c) Figura 21 representa la comparación de los perfiles de plasma simulados en estado estacionario para una forma de administración de viloxazina de 75 mg de liberación inmediata administrada dos veces al día (BID) con la primera dosis administrada a las 8 AM y la segunda dosis administrada 8 horas más tarde (a las 4PM) con la de dos composiciones de formulación de viloxazina de liberación prolongada administrada una vez al día. La primera composición de liberación prolongada contiene 90 mg de gránulos de ER-1 y 90 mg de gránulos de ER-2. La segunda composición de liberación prolongada contiene 20 mg de gránulos de IR, 90 mg de gránulos de ER-1 y 90 mg de gránulos de ER-2. El análisis farmacocinético de los perfiles simulados para un ciclo de dosificación de 24 horas (AUCtau) calculó que la exposición in vivo sistémica para la composición de liberación prolongada de 90 mg de gránulos de ER-1 y 90 mg de gránulos de ER-2 sería del 85 % y que para la composición de gránulos de liberación inmediata con concentración de 20 mg, 90 mg de gránulos de ER-1 y 90 mg de gránulos de ER-2 sería del 98 % de la exposición sistémica lograda con este esquema de dosificación de IR.

Ejemplo 18

Modelado in silico de la exposición in vivo sistémica de viloxazina en estado estacionario de composición de cápsula de ER

[0099] Se llevó a cabo un modelado in silico utilizando GastroPlus™ (copyright 2001 - 2010 Simulations Plus Inc.) para desarrollar un perfil de concentración de plasma simulado para un concepto de composición de cápsula de liberación prolongada de gránulos. Todas las dosis de formulaciones utilizadas eran tales como base de viloxazina.

[0100] Figura 22 representa la comparación de los perfiles de plasma simulados en estado estacionario para una forma de administración de viloxazina de 50 mg de liberación inmediata administrada cada 8 horas (TID) en comparación con aquella de una composición de formulación de viloxazina de liberación prolongada administrada una vez al día (qd). La composición de ER contiene gránulos de IR con concentración de 25 mg, 75 mg de gránulos de DR2-ER-1 (una composición hipotética de liberación retardada de gránulos de ER1) y 90 mg de gránulos de ER-2. El análisis farmacocinético del perfil simulado para un ciclo de dosificación de 24 horas (AUCtau) calculó que la exposición in vivo sistémica para esta composición de liberación prolongada sería del 88 % de la exposición sistémica lograda con este esquema de dosificación de IR.

Ejemplo 19

Modelado in sili

[0101] Se llevó a cabo un modelado in silico utilizando GastroPlus™ (copyright 2001 - 2010 Simulations Plus Inc.) para desarrollar un perfil de concentración de plasma simulado para un concepto de formulación de comprimido de liberación prolongada retentivo gástrico hipotético (GR- ER). Todas las dosis de formulaciones utilizadas eran tales como base de viloxazina.

[0102] El comprimido de GR-ER (concentración de 150 mg) está diseñado para estar retenido en el estómago hasta 4 horas después de la ingestión después de la cual la forma de dosificación restante y todo el fármaco no disuelto se libera en el duodeno para transitar a través del tracto gastrointestinal. El perfil de disolución in-vitro utilizado para los comprimidos de GR-ER libera el 80 % de la dosis del fármaco contenido en la forma de dosificación en aproximadamente 10 horas.

[0103] La figura 23 representa la comparación de los perfiles de plasma simulados en estado estacionario para una forma de administración de viloxazina de 50 mg de liberación inmediata administrada cada 8 horas (TID) en comparación con aquella de la composición de comprimido de GR-ER administrada una vez al día (qd). El análisis farmacocinético del perfil simulado para un ciclo de dosificación de 24 horas (AUCtau) calculó que la exposición in vivo sistémica para esta composición de comprimido de GR-ER sería del 98 % de la exposición sistémica lograda con este esquema de dosificación de IR.

Ejemplo 20

Cápsulas de viloxazina que contienen gránulos de liberación prolongada

[0104] Los Gránulos de ER-F de Viloxazina del Ejemplo 14 (Tabla 13) pueden rellenar las cápsulas de tamaño 00 para generar una cápsula con concentración de viloxazina de 300 mg o cápsulas de tamaña 000 para generar una cápsula con concentración de viloxazina de 400 mg (dosis de viloxazina tal como base de viloxazina).

Ejemplo 21

Formulaciones de comprimido de matriz adicionales

[0105] La mezcla de comprimido final de PD0348-075 (Tabla 16) se comprimió en pastillas con concentración de dosis de 50 mg (dosis tal como base de viloxazina). Los comprimidos se evaluaron para el contenido promedio de viloxazina (n=2) y pruebas de liberación de fármaco con pH 1,1 y pH 6,8. El valor promedio de contenido era del 99,2 % de cantidad declarada. Los perfiles de liberación de fármaco con pH 1,1 y pH 6.8 mostraron valores de ts0 de aproximadamente 8 horas.

Tabla 16 Formulación PD0348-075

______ _____

[0106] Se puede modificar la formulación en la Tabla 16 tal como se describe en la Tabla 17 para ampliar potencialmente el valor t80 del perfil de liberación de fármaco más allá de las 8 horas.

Tabla 17 Formulación PD0348-075

Ejemplo 24

Formulación de gránulos de liberación prolongada con carga alta de fármaco

[0107] Una formulación de gránulos de liberación prolongada con carga alta de fármaco se puede generar recubriendo la formulación de gránulos de liberación inmediata producida por la granulación descrita en la Tabla 6 del Ejemplo 5 con Surelease® E-7-19010 hasta el 5 % (p/p). La forma de dosificación de gránulos resultante tendrá una carga de fármaco de clorhidrato de viloxazina del 71 % (p/p).

Ejemplo 25

Formulación con gránulos de liberación prolongada

[0108] Los gránulos de liberación prolongada recubiertas herméticamente con Opadry® II Blanco (33G28523) hasta un aumento de peso del 5 % se recubrieron posteriormente con EUDRAGIT® NE 30 D que contenía Povidona, USP (a una proporción de 9:1 de sólidos de EUDRAGIT® NE 30 D en relación con Povidona, sólidos de USP) hasta un aumento de peso del 10 % (p/p) produciendo una formulación de gránulos de liberación prolongada que mostraba un valor de t80 que oscilaba entre 3 horas y 4 horas (Figura 24).

Ejemplo 26

Estudio clínico para evaluar la eficacia de viloxazina en adultos con TDAH

[0109] Se llevó a cabo un estudio clínico controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego, aleatorio para evaluar la eficacia de viloxazina en adultos con TDAH. Durante las cinco semanas de fase de tratamiento se les administraron a los sujetos dos cápsulas de viloxazina de 50 mg (formulación del Ejemplo 13, Tabla 9) TID para una dosis total diaria de 300 mg de base de viloxazina. A los sujetos que no toleraban la dosis de 300 mg/día se les permitió disminuir gradualmente la dosis en cualquier momento del tratamiento hasta 1 cápsula TID para una dosis total diaria de 150 mg de base de viloxazina. Los sujetos que terminaron el estudio tuvieron la opción de inscribirse en la parte PK del estudio, donde se obtuvieron las muestras de plasma de la última visita clínica de cada sujeto antes y después de la administración o de 50 mg de viloxazina (4 sujetos) o 100 mg de viloxazina (14 sujetos) que representaban la primera dosis del próximo día de administración. Se obtuvieron las muestras de plasma hasta seis horas después de la administración.

[0110] Los resultados del estudio indicaron que los niveles de plasma de viloxazina en estado estacionario tanto con la dosis total diaria de 150 mg como de 300 mg alcanzados demostraban la eficacia clínica. La concentración media de plasma observada en los 4 sujetos que recibieron la dosis de 50 mg de viloxazina durante la última visita clínica oscilaba entre 0,5 μg/ml y 1,6 μg/ml durante el periodo de muestreo de 6 horas. La concentración media de plasma observada en los 14 sujetos que recibieron la dosis de 100 mg de viloxazina durante la última visita clínica oscilaba entre 0,5 μg/ml y 2,1 μg/ml durante el periodo de muestreo de 6 horas.

Ejemplo 27

Formulación de granulación de viloxazina para la preparación de gránulos extraídas/esferonizadas

[0111] La formulación de granulación (Tabla 18) se fabricó utilizando un procedimiento similar a aquel utilizado para la formulación PD348-099 del Ejemplo 5. Posteriormente la granulación se procesó en un lote de gránulos PD0385-010 mediante extrusión y esferonización. Un recubrimiento hermético de Opadry® II Blanco (33G28523) se aplicó a los gránulos utilizando un procedimiento de Wurster en un GPCG-1. El lote de gránulos recubiertas herméticamente PD0385-030 se transformó en gránulos de liberación prolongada (lote PD0385-033) mediante la aplicación de un sistema de recubrimiento de XR Surelease® E-7-19010 que contenía un formador de poros, METHOCEL™ E5 Premium LV a una proporción de 9:1 utilizando un procedimiento de Wurster en un GPCG-1.

Tabla 18 Formulación de Granulación de PD0385-010

Ejemplo 28

Multipartículas de Viloxazina mediante recubrimiento de capas de fármaco - gránulo con potencia baja

[0112] Gránulos de multipartículas de viloxazina se prepararon utilizando una técnica de recubrimiento en capas de fármaco. La formulación de dispersión de recubrimiento en capas de fármaco (Tabla 19) se preparó disolviendo primero 2,18 g de METHOCEL™ E5 Premium LV en 1436,92 g de agua con la ayuda de un mezclador con hélice. A continuación, se añadió el clorhidrato de viloxazina (311,53g) a la solución METHOCEL™ E5 Premium LV y se mezclaron durante aproximadamente una hora.

Tabla 19 Formulación de Dis ersión de Fármaco de PD0387-085

[0113] Después del mezclado, la dispersión se filtró a través de una tamiz de malla 80 y, a continuación, utilizando un procedimiento de Wurster sobre un GPCG-1 la dispersión se aplicó sobre 1000 g de esferas de azúcar (malla 30/35) generando el lote de gránulos recubiertas en capa con fármaco PD0387-085. El lote de gránulos recubiertas en capa con fármaco final tenía un valor de contenido de fármaco del 20 % (p/p). A continuación, el lote de gránulos recubiertas en capa con fármaco se recubrió utilizando un procedimiento de Wurster en un GPCG-1 hasta un nivel de recubrimiento del 5 % (p/p) con Opadry® II Blanco (33G28523) generando un valor de contenido de fármaco del 18,7 % (p/p). El lote de gránulos recubiertas herméticamente (PD0387-094) se transformó en el lote de gránulos de liberación prolongada PD0387-096 mediante la aplicación del sistema de recubrimiento de XR de Surelease® E-7-19010 que contenía el formador de poros, METHOCEL™ E5 Premium LV a una proporción de 9:1 hasta un nivel de 147 % (p/p) utilizando un procedimiento de Wurster en un GPCG-1. Los gránulos de liberación prolongada se trataron al horno a 70 °C durante 48 horas. Se determinó que el valor de contenido de fármaco para el lote de gránulos de liberación prolongada era del 16 % (p/p). El lote de gránulos de liberación prolongada se evaluó también para la liberación de fármaco (Figura 25). El perfil de liberación de fármaco representó la liberación de orden casi cero durante el periodo de 0 horas hasta 6 horas con un valor de ts0 de 6 horas.

Ejemplo 29

Multipartículas de Viloxazina mediante recubrimiento en capas con fármaco - gránulo con potencia alta

[0114] El lote de gránulos recubiertos en capas con fármaco PD0387-113 se generó mediante el recubrimiento en capas con fármaco de la formulación de dispersión de fármaco enumerada en la Tabla 19 sobre esferas de azúcar con malla 30/35 utilizando un procedimiento de Wurster en un GPCG-1 hasta un valor de contenido de fármaco del 41 % (p/p). A continuación, el lote de gránulos recubiertas en capa con fármaco se recubrió utilizando un procedimiento de Wurster en un GPCG-1 hasta un nivel de recubrimiento del 5 % (p/p) con Opadry® II Blanco (33G28523) generando un valor de contenido de fármaco del 39 % (p/p). El lote de gránulos recubiertas herméticamente (PD0387-117) se transformó en el lote de gránulos de liberación prolongada PD0387-119 mediante la aplicación del sistema de recubrimiento de XR de Surelease® E-7-19010 que contenía el formador de poros, METHOCEL™ E5 Premium LV a una proporción de 9:1 hasta un nivel de 16 % (p/p) utilizando un procedimiento de Wurster en un GPCG-1. Los gránulos de liberación prolongada se trataron al horno a 60 °C durante 48 horas y se determinaron el valor de contenido de fármaco y el perfil de liberación de fármaco. Se determinó que el valor de contenido de fármaco era del 33 % (p/p). El perfil de liberación de fármaco (Figura 26) mostró un valor de ts0 de 24 horas.

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Formulación de liberación modificada de viloxazina que consiste en viloxazina como principio farmacéutico activo, en la que dicha formulación comprende como mínimo uno de un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada,

en la que dicho componente de liberación prolongada comprende un núcleo que comprende viloxazina y un recubrimiento de un compuesto de control de la velocidad de liberación en la parte superior del núcleo o núcleos, y como mínimo un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el componente de liberación retardada comprende un núcleo que comprende viloxazina y un recubrimiento de un compuesto entérico en la parte superior del núcleo o núcleos,

y en la que compuesto entérico se refiere a un compuesto que tiene una solubilidad que depende del pH, y en la que el compuesto entérico se selecciona de un grupo que consiste en poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-coácido metacrílico), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca, zeína,

en la que el compuesto de control de la velocidad de liberación es un compuesto hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; metilcelulosa; óxido de polietileno; acacia; derivados del ácido acrílico; ácido algínico y sus sales; hidroxietilcelulosa; povidona; carragenano; carboximetilcelulosa; tragacanto; alcohol de polivinilo; goma xantana y combinaciones de los mismos,

o un compuesto hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa; acetato de celulosa; acetato butirato de celulosa; ceras; aceites vegetales hidrogenados; behenato de glicerilo; palmitostearato de glicerilo; ésteres de PEG glicerilo; copolímero de poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo), acrilato de etilo y metacrilato de metilo; poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo); acetato de polivinilo; acetato propionato de celulosa y combinaciones de los mismos;

en la que la formulación comprende del 5 % (p/p) al 65 % (p/p) del compuesto de control de la velocidad de liberación, del 5 % (p/p) al 50 % (p/p) del compuesto entérico y del 25 % (p/p) al 75 % (p/p) de viloxazina.

2. Formulación de liberación modificada de viloxazina que consiste en viloxazina como principio farmacéutico activo, en la que dicha formulación comprende como mínimo uno de un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada,

en la que dicho componente de liberación prolongada comprende un núcleo matriz, en la que el núcleo matriz comprende una mezcla de viloxazina y el compuesto de control de la velocidad de liberación, y como mínimo un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el componente de liberación retardada comprende un núcleo que comprende viloxazina y un recubrimiento de un compuesto entérico en la parte superior del núcleo o núcleos, y en la que compuesto entérico se refiere a un compuesto que tiene una solubilidad que depende del pH, y en la que el compuesto entérico se selecciona de un grupo que consiste en poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-coácido metacrílico), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca, zeína,

en la que el compuesto de control de la velocidad de liberación es un compuesto hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; metilcelulosa; óxido de polietileno; acacia; derivados del ácido acrílico; ácido algínico y sus sales; hidroxietilcelulosa; povidona; carragenano; carboximetilcelulosa; tragacanto; alcohol de polivinilo; goma xantana y combinaciones de los mismos,

o un compuesto hidrófobo seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa; acetato de celulosa; acetato butirato de celulosa; ceras; aceites vegetales hidrogenados; behenato de glicerilo; palmitostearato de glicerilo; ésteres de PEG glicerilo; copolímero de poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo), acrilato de etilo y metacrilato de metilo; poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo); acetato de polivinilo; acetato propionato de celulosa y combinaciones de los mismos;

en la que la formulación comprende del 5 % (p/p) al 50 % (p/p) del compuesto entérico y del 25 % (p/p) al 75 % (p/p) de viloxazina.

3. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende de 10 mg a 800 mg de viloxazina.

4. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para administración una vez al día.

5. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para administración dos veces al día.

6. Formulación, según las reivindicaciones 4 o 5, que tiene un nivel reducido de como mínimo un efecto secundario indeseable en comparación con la misma cantidad de viloxazina administrada como una formulación de liberación inmediata BID o TID.

7. Formulación, según la reivindicación 6, en la que el efecto secundario indeseable se selecciona entre efectos secundarios gastrointestinales y efectos secundarios neurológicos.

8. Formulación, según la reivindicación 7, en la que los efectos secundarios gastrointestinales indeseables incluyen dispepsia, náuseas y vómitos.

9. Formulación, según la reivindicación 7, en la que los efectos secundarios neurológicos indeseables comprenden alteraciones del sueño.

10. Formulación, según la reivindicación 9, en la que las alteraciones del sueño se seleccionan entre insomnio y/o sueños anormales.

11. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en una forma de dosificación seleccionada entre comprimidos, cápsulas, perlas, gránulos, polvos, comprimidos oblongos, trociscos, sobrecitos, píldoras, bolsas, chicles, rociadores y suspensiones.

12. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende como mínimo dos núcleos de liberación prolongada, en la que cada núcleo de liberación prolongada tiene su propia velocidad de liberación.

13. Formulación de liberación modificada de viloxazina, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en un procedimiento para tratar un trastorno del SNC en un sujeto mamífero que lo necesite, comprendiendo el procedimiento la administración al sujeto de una formulación que comprende viloxazina, en la que dicha formulación comprende como mínimo uno de un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada, y en la que dicho componente de liberación retardada comprende un compuesto entérico.

14. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 13, en la que el trastorno del SNC se selecciona entre TDAH, trastornos relacionados con el TDAH y trastorno depresivo mayor.

15. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 13, en la que la formulación se administra una vez al día.

16. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 13, en la que la formulación se administra dos veces al día.

17. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 13, en la que la administración da como resultado un nivel reducido de como mínimo un efecto secundario indeseable en comparación con la misma cantidad de viloxazina administrada como una formulación de liberación inmediata BID o TID.

18. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 17, en la que el efecto secundario indeseable se selecciona entre efectos secundarios gastrointestinales y efectos secundarios neurológicos.

19. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 18, en la que los efectos secundarios gastrointestinales indeseables incluyen dispepsia, náuseas y vómitos.

20. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 18, en la que los efectos secundarios neurológicos indeseables incluyen alteraciones del sueño.

21. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 20, en la que las alteraciones del sueño se seleccionan entre insomnio y/o sueños anormales.

22. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 13, en la que el sujeto es un niño humano.

23. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 13, en la que el sujeto es un adulto humano.

24. Formulación para usar en el procedimiento, según la reivindicación 13, en la que la formulación se administra en una dosis diaria de 10 mg a 800 mg.

25. Formulación de liberación modificada de viloxazina, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en un procedimiento para tratar un trastorno del SNC en un sujeto mamífero que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una formulación de liberación modificada de viloxazina que comprende viloxazina y como mínimo un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la cantidad de viloxazina en la formulación es del 25 % (p/p) al 75 % (p/p).

26. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la formulación es una formulación de retención gástrica.