MX2014009528A - Formulaciones de liberacion modificada de viloxacina. - Google Patents

Formulaciones de liberacion modificada de viloxacina.

Info

Publication number
MX2014009528A
MX2014009528A MX2014009528A MX2014009528A MX2014009528A MX 2014009528 A MX2014009528 A MX 2014009528A MX 2014009528 A MX2014009528 A MX 2014009528A MX 2014009528 A MX2014009528 A MX 2014009528A MX 2014009528 A MX2014009528 A MX 2014009528A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formulation
viloxacin
release
formulation according
tablets
Prior art date
Application number
MX2014009528A
Other languages
English (en)
Other versions
MX356727B (es
Inventor
Michael L Vieira
Padmanabh P Bhatt
Austin B Huang
Original Assignee
Supernus Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Supernus Pharmaceuticals Inc filed Critical Supernus Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2014009528A publication Critical patent/MX2014009528A/es
Publication of MX356727B publication Critical patent/MX356727B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Formulaciones de liberación modificada de viloxacina y métodos de administración de la misma se divulgan. Formulaciones de alta carga de fármacos de viloxacina se divulgan adicionalmente.

Description

Formulaciones de liberación modificada de viloxacina Antecedentes de la invención: Hidrocloruro de viloxacina, (±)-2-[(2-etoxifenoxi ) metil ] hidrocloruro de morfolina (Fórmula Estructural 1), es un compuesto racémico con dos estereoisómeros (R-viloxacina y S-viloxacina) . El peso molecular de la sal de hidrocloruro es 273.8 con un factor de conversión para la base de viloxacina a hidrocloruro de viloxacina de 1.154.
Fórmula estructural 1: Hidrocloruro de viloxacina La farmacocinética de viloxacina ha sido evaluada en seis pacientes epilépticos después de una infusión intravenosa y una dosis oral, ambas equivalentes a 200 mg de base de viloxacina (E. Pisani et al Psychopharmacology (1986) 90: 295-298). La biodisponibilidad oral absoluta fue de 85% (± 14%, desviación estándar) . El fármaco se absorbió rápidamente después de la administración oral con un tmáx de aproximadamente 2 horas. La vida media de eliminación observada fue de 4.3 horas (+ 1.5 horas, desviación estándar) .
La viloxacina se comercializó con anterioridad en varios países de Europa para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD) . La viloxacina es un inhibidor de la recaptación de la norepinefriña, pero también puede aumentar la liberación de serotonina de almacenes neuronales. La "liberación inmediata" normal de dosis oral de viloxacina en MDD, expresado como base de viloxacina, fue 200 mg - 300 mg diariamente administrado en 2-3 dosis divididas; en ciertos casos, la dosis diaria se aumentó a 600 mg (Vidal ® pp 2116-2117 (2007) ) .
Debido a la alta dosis potencialmente terapéutica, la naturaleza básica débil de la molécula, y un relativamente alto índice de eliminación in vivo en humanos, la viloxacina presenta desafíos para el desarrollo de una formulación de liberación prolongada. Estos y otros desafíos, se han superado por las formulaciones de la presente invención.
Sumario de la invención Hidrocloruro de viloxacina, (±)-2-[(2-etoxifenoxi) metil] hidrocloruro de morfilona, es un compuesto racémico con dos estereoisómeros (R-viloxacina y S-viloxacina) . In silico las propiedades físico-químicas de la base de viloxacina, calculada utilizando el software ACD Labs (versión del producto 8.08), incluye: un valor pKa de 8.47, un valor de Log P 1.10, y un valor de solubilidad intrínseca de 2.3mg/mL para la base. La sal de hidrocloruro de viloxacina exhibe una solubilidad acuosa a 37 °C de 78mg/mL.
En una modalidad, la invención se dirige a formulaciones de liberación modificada de viloxacina. En otra modalidad de la invención, la formulación de liberación modificada es una formulación de liberación prolongada. En aún otra modalidad, la formulación de liberación modificada es una formulación de liberación pulsátil. La liberación pulsátil se puede conseguir usando una combinación de un componente de liberación prolongada (XR) con un componente de liberación retardada (DR) , o un componente de liberación inmediata (IR) con un componente de liberación prolongada (XR) , o un componente IR con un componente DR, o un componente IR con unos componentes XR y DR.
En otra modalidad de la invención, se proporcionan formulaciones de liberación modificada de viloxacina con una carga elevada de fármaco. Estas formulaciones contienen una cantidad de viloxacina que es de aproximadamente 25% (p/p) a alrededor de 75% (p/p) . Otra modalidad abarca una forma de dosificación que comprende la formulación de la presente invención en forma de tabletas, cápsulas, perlas, gránulos, polvos, comprimidos, pastilla, bolsitas, cápsulas lisas, saquitos, gomas, aspersores, soluciones y suspensiones. Las tabletas pueden ser tabletas osmóticas, tabletas con matriz, tabletas bi- y multicapa, tabletas de desintegración rápida, mini-tabletas, y otro tipo de tabletas comúnmente usadas en la técnica, o una combinación de las mismas. Las cápsulas pueden contener comprimidos, perlas, tabletas, mini-tabletas, gránulos, polvos, y/o un llenado de liquido no acuoso o parcialmente no acuoso. Las cápsulas también pueden ser cápsulas de gelatina blanda que comprenden un llenado de liquido no acuoso o parcialmente no acuoso. La formulación se puede presentar también en forma de comprimidos en una cápsula, donde la cápsula se puede abrir y los comprimidos aspersados sobre alimentos blandos o en un liquido, que se traga a continuación.
En aún otra modalidad, se proporciona una formulación que comprende viloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada. La formulación puede comprender de 25% (p/p) a 75% (p/p) de viloxacina. Además, la formulación puede comprender 10 mg a 800 mg de viloxacina, preferentemente hidrocloruro de viloxacina .
La formulación de liberación prolongada puede comprender un compuesto de control de velocidad de liberación y al menos un excipiente f rmacéuticamente aceptable. El compuesto de control de velocidad de liberación puede ser un compuesto hidrofilico o un compuesto hidrofóbico, y se incorporan preferiblemente en una cantidad de desde el 5% (p/p) al 65% (p/p) de la formulación.
Los compuestos hidrofilicos ejemplares incluyen hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, óxido de polietileno, goma arábiga, derivados de ácido acrilico, ácido alginico, sus sales y derivados de los mismos, hidroxietil celulosa, povidona, carragenina, carboximetilcelulosa, goma de tragacanto, alcohol polivinilico, goma de xantano, y combinaciones de los mismos. Los compuestos hidrofóbicos ejemplares incluyen etil celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ceras, aceites vegetales hidrogenados, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ásteres de glicerilo de PEG, poli (etil acrilato-co-metil metacrilato) copolimero de metacrilato de metilo acrilato etilo, poli (cloruro de etil acrilato-co-metil metacrilato-cotrimetilamonioetil metacrilato) , acetato de polivinilo, acetato propionato de celulosa, y combinaciones de los mismos .
La formulación puede comprender un núcleo de matriz, en donde el núcleo de matriz comprende una mezcla de viloxacina y el compuesto de control de velocidad de liberación. El núcleo que comprende viloxacina puede tener un recubrimiento del compuesto hidrofóbico en la parte superior del núcleo. Alternativamente, el núcleo que comprende viloxacina puede tener un recubrimiento de un compuesto entérico en la parte superior del núcleo.
La formulación puede comprender además un recubrimiento de liberación retardada que comprende un compuesto entérico y/o al menos un componente que contiene viloxacina adicional seleccionado de un componente de liberación inmediata, un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada que comprende un compuesto entérico. El componente de liberación retardada puede comprender al menos un núcleo que comprende viloxacina y un recubrimiento del compuesto entérico en la parte superior del núcleo (s) .
Cada componente de la formulación puede estar en la forma de una capa y/o una pluralidad de partículas. La formulación puede comprender por tanto un componente de liberación prolongada, un componente de liberación inmediata y un componente de liberación retardada. Además, la formulación puede comprender al menos dos componentes de liberación prolongada, en donde cada componente de liberación prolongada tiene su propia velocidad de liberación.
Los compuestos entéricos pueden seleccionarse de un grupo que consiste en poli (ácido de metil acrilato-co-metil ácido metacrilato-co-metacrílico) , poli (ácido de metacrilico-co-metil metacrilato) , succinato acetato de metilcelulosa hidroxipropil , ftalato de metilcelulosa hidroxipropil, ftalato de acetato de celulosa, goma laca, y zeina y comprende de 5% (p/p) al 40% (p/p) de la formulación.
Además, la presente invención proporciona formulaciones de dosificación de liberación prolongada de base de viloxacina, y/o sus sales, estereoisómeros y polimorfos de los mismos para la administración a un mamífero en necesidad del mismo para el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo, pero no limitado a, el tratamiento de TDAH y trastornos depresivos mayores. Las formulaciones se pueden administrar una vez al día (QD) o dos veces al día (BID) y puede resultar en un nivel reducido de al menos un efecto secundario indeseable en comparación con la misma cantidad de viloxacina administrada como una formulación de liberación inmediata BID o TID. Los efectos secundarios no deseados pueden ser, por ejemplo, los efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, dispepsia, náuseas y vómitos) y efectos secundarios neurológicos (por ejemplo, trastornos del sueño, insomnio, sueños anormales) . El mamífero que se está tratando puede ser un niño o un adulto humano al que se administra la formulación de viloxacina en una dosis de 10 mg a 800 mg de viloxacina.
La administración de las presentes formulaciones proporciona una concentración máxima de plasma en estado constante (Cmáx) de viloxacina que es mayor que la concentración terapéuticamente eficaz mínima y está en el rango de 50% a 125% respecto a la concentración plasmática máxima producida por la administración de viloxacina como una formulación IR, BID o TID. Las formulaciones también proporcionan para el área de estado constante relativo bajo la concentración de plasma de viloxacina los perfiles de tiempo para un intervalo de dosificación de 24 horas (AUCtau) en el rango de 80% a 125% en comparación con la viloxacina administrada como una formulación de liberación inmediata TID o BID.
En una modalidad adicional, la invención también proporciona una forma de dosificación de viloxacina que puede proporcionar niveles terapéuticos del fármaco durante el periodo de tiempo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de alrededor de 6 horas a 16 horas, y más preferiblemente de aproximadamente 8 horas a 16 horas.
Además, la presente invención proporciona formas de dosificación de liberación prolongada que superan la sorprendente biodisponibilidad relativa media inferior observado en un estudio clínico. Además, las formulaciones de la presente invención pueden caracterizarse por una menor incidencia de los efectos adversos, incluyendo, pero no limitados a efectos secundarios gastrointestinales y neurológicos .
Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra los perfiles de disolución media (n=3) de una tableta de concentración de dosis 200 mg (PD0348-005) en pH 1.1 y pH 6.8 (Ejemplo 1).
La figura 2 muestra el efecto de carga de fármaco en los perfiles de disolución media (n=3) de tabletas de concentración de dosis 200 mg (PD0348-005 (35% w/w) , PD0348-069 (40% w/w) y PD0348-071 (45% w/w)) en pH 6.8 (Ejemplo 2).
La figura 3 muestra los perfiles de disolución media (n=3) de una tableta de concentración de dosis 200 mg (PD0348-015) en pH 1.1 y pH 6.8 (Ejemplo 3).
La figura 4 muestra los perfiles de disolución media (n=3) de una tableta de concentración de dosis 200 mg (PD0348-041) en pH 1.1 y pH 6.8 (Ejemplo 4).
La figura 5 muestra el perfil de disolución media (n=3) de comprimidos de concentración de dosis de 200 mg (PD0348-114A) en pH 6.8 (Ejemplo 5).
La figura 6 muestra el perfil de disolución media (n=3) de comprimidos de concentración de dosis de 165 mg (PD0354-004C) en pH 6.8 (Ejemplo 6).
La figura 7 muestra los perfiles de disolución media (n=3) de comprimidos de concentración de dosis de 200 mg (PD0354-008A (8% w/w) y PD0354-008B (13% w/w) ) en pH 6.8 (Ejemplos 7-9) .
La Figura 8 muestra los perfiles de disolución media (n=3) de comprimidos de concentración de dosis de 200 mg (PD0354-175A (5% w/w), PD0354-175B (7.5% w/w) y PD0354-175C (10% w/w de )) en pH 6.8 (Ejemplos 7-9).
La figura 9 muestra los perfiles de disolución media (n=3) de comprimidos de concentración de dosis de 200 mg (PD0360-007A (14% w/w) y PD0360-007B (18% w/w)) en pH 6.8 (Ejemplos 7-9) .
La Figura 10 muestra los perfiles de disolución media (n=3) de comprimidos de concentración de dosis de 200 mg (PD0377-006B) en pH 6.8 (Ejemplo 10).
La figura 11 muestra los perfiles de disolución media (n=6) comprimidos encapsulados de concentración de dosis de 150 mg (PD0380-191, PD0383-192 y PD0383-035) en pH 6.8 (Ejemplo 11) .
La figura 12 muestra el efecto de la concentración de cloruro de sodio en la solubilidad del hidrocloruro de viloxacina en agua a temperatura ambiente y 37 0 C (Ejemplo 12) .
La figura 13 muestra el efecto de ion cloruro en los perfiles de disolución media (n=3) de comprimidos de concentración de dosis de 200 mg (PD0354-076C) en pH 6.8 (Ejemplo 12) .
La figura 14 muestra los perfiles de disolución media (n=12) para la cápsula de IR, las formulaciones ER-1, ER-2 y ER-3 del Ejemplo 14.
La figura 15 muestra los perfiles de plasma de viloxacina de media obtenidos en un estudio PK piloto (n=21 sujetos sanos) para el encapsulado de IR, las formulaciones ER-1, ER-2 y ER-3 del Ejemplo 14.
La figura 16 muestra los perfiles de plasma obtenidos en un estudio PK piloto (n=21 sujetos sanos) para la formulación de cápsula de IR para RS viloxacina, R-viloxacina y S-viloxacina (Ejemplo 16) .
La figura 17 muestra los perfiles de plasma media obtenidos en un estudio PK piloto (n=21 sujetos sanos) para la formulación ER-2 para RS viloxacina, R-viloxacina y S-viloxacina (Ejemplo 16).
La figura 18 muestra los perfiles plasmáticos del estado constante de viloxacina estimulada que comparan una formulación IR dosificada 50 mg cada 8 horas todos los días, a las composiciones de liberación prolongada del Ejemplo 1 (a) .
La figura 19 muestra los perfiles plasmáticos del estado constante de viloxacina estimulada que comparan una formulación IR dosificada 75 mg dos veces al día (8 horas de diferencia) , a las composiciones de liberación prolongada del E emplo 17 (b) .
La figura 20 muestra los perfiles plasmáticos del estado constante de viloxacina estimulada que comparan una formulación IR dosificada 75 mg dos veces al dia (10 horas de diferencia) , a las composiciones de liberación prolongada del Ejemplo 17 (b) .
La Figura 21 muestra los perfiles plasmáticos del estado constante de viloxacina estimulada que comparan una formulación IR dosificada 75mg dos veces al dia (8 horas de diferencia) , a las composiciones de liberación prolongada del Ejemplo 17 (c) .
La Figura 22 muestra los perfiles plasmáticos del estado constante de viloxacina estimulada que comparan una formulación IR dosificada 50 mg cada 8 horas todos los días, a la composición de liberación prolongada del Ejemplo 18.
La figura 23 muestra los perfiles plasmáticos del estado constante de viloxacina estimulada que compara una formulación IR dosificada 50 mg cada 8 horas todos los días a 150 mg tableta de liberación prolongada gastro retentivas dosificado una vez al dia, todos los dias (Ejemplo 19) .
La figura 24 muestra el perfil de disolución media (n=12) en pH 6.8 para la formulación de cápsula de liberación inmediata del Ejemplo 15 en comparación con el perfil de disolución media (n=3) de la formulación del comprimido de liberación prolongada PD0348-175B (Ejemplo 25) .
La figura 25 muestra el perfil de disolución media (n=3) de comprimidos de concentración de dosis de 150 mg (PD0387-096) en pH 6.8 (Ejemplo 28).
La figura 26 muestra el perfil de disolución media (n=3) de comprimidos de concentración de dosis de 150 mg (PD0387-119) en pH 6.8 (Ejemplo 29).
DEFINICIONES A menos que se especifique lo contrario, "un" o "uno" significa "uno o más" en la presente solicitud.
El término "viloxacina, " a menos que se especifique lo contrario, significa (RS) -2- [ (2-etoxifenoxi) metil] morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, cualquier polimorfo del mismo, asi como mezclas variables de los enantiómeros R o S o bien uno de los enantiómeros R o S en una forma sustancialmente pura.
Una "formulación de liberación inmediata" se refiere a una formulación que libera mayor que o igual a 80% en peso del agente farmacéutico activo en menos que o igual a 1 hora.
El término "liberación modificada" abarca cualquier modo de liberación que es diferente de una liberación inmediata.
En la aplicación actual, el término "compuesto entérico" se usa para significar un compuesto que tiene una solubilidad que es dependiente del pH.
El término "partículas", como se usa aquí, incluye, sin limitación alguna sobre la naturaleza y el tamaño de los mismos, cualquier partícula, esfera, perla, gránulo, pastilla, mini tableta, particulados.
El término "liberación prolongada" se refiere a al menos el 80% de la sustancia del fármaco que se libera de la formulación durante un período de tiempo de al menos 2 horas ya sea in vitro, como en un ensayo de disolución, o ín vivo después de la ingestión oral del fármaco que contiene entidad.
El término "liberación retardada" se refiere a una formulación en la que no hay sustancialmente una liberación de la sustancia de fármaco a un pH por debajo de 4.5, pero la sustancia de fármaco se libera cuando la formulación se expone a un pH de 4.5 o superior.
El término "núcleo" se refiere a la fundación interna de una unidad estructural (por ejemplo, una perla) con o sin fármaco .
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sustancias que son bien aceptadas por la industria y los organismos de salud, tales como los que figuran en las monografías publicadas en compendios tales como USP-NF, Food Chemicals Codex, Code of Federal Regulations (CFR) , FDA Inactive Ingrediente Guide y en 21 CFR partes 182 y 184 que enumera las sustancias que se consideran generalmente como ingredientes de alimentos seguros (GRAS) .
El término "carga alta de fármaco" para una sustancia de fármaco en la aplicación actual se aplica a las formulaciones en las que la sustancia de fármaco en la composición representa al menos el 25% (p/p) .
"Sustancia del fármaco soluble" se define de acuerdo con la definición de la USP para sustancias solubles - 1 parte de la sustancia es soluble en 10 a 30 partes de disolvente .
Para el propósito de esta solicitud, los términos "tamaño de tamiz" o "tamaño de malla" se utilizan indistintamente y siguen las denominaciones de los tamices estándar de Estados Unidos.
Descripción detallada de la invención Las formulaciones de la presente invención proporcionan composiciones de liberación modificada de viloxacina que comprende viloxacina, al menos un compuesto de control de velocidad de liberación o un compuesto entérico, o una combinación de los mismos, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la invención proporciona formulaciones de liberación modificada de viloxacina con una carga alta de fármaco.
Las formulaciones de liberación modificada de viloxacina exhibe un perfil XR, o un perfil DR, o una combinación de un XR y un perfil de DR, o cualquier combinación de éstos con un perfil de IR. En algunas modalidades, las formulaciones pueden exhibir un perfil de liberación pulsátil. Estos perfiles de liberación específicos se consiguen mediante la formulación de viloxacina con al menos uno de un compuesto de control de velocidad de liberación y/o un compuesto entérico, y al menos un excipiente en una variedad de formulaciones inventivas .
Los compuestos de control de la velocidad de liberación de la presente invención se puede seleccionar a partir de compuestos de control de la velocidad hidrofílicos y compuestos de control de velocidad hidrofóbicos . Los siguientes ejemplos no limitantes de tales compuestos se proporcionan a continuación.
Compuestos hidrofilicos : hidroxipropilcelulosa, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa) , celulosa de metilo, óxido de polietileno, goma arábiga, derivados de ácido acrilico, ácido alginico (y sus sales y derivados de los mismos) , hidroxietil celulosa, povidona, carragenina, carboximetilcelulosa, goma de tragacanto, alcohol polivinilico, goma de xantano y combinaciones de los mismos.
Los compuestos hidrofóbicos : etil celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, ceras (por ejemplo, cera de carnauba, cera microcristalina) , aceites vegetales hidrogenados, Compritol 888 ATO (behenato de glicerilo) , Precirol ATO 5 (palmitoestearato de glicerilo) , ésteres de glicerilo de PEG, tales como Gelucire 50/1, de EUDRAGIT® NE 30 D o EUDRAGIT® NM 30 D (copolimero de poli (etil acrilato-co-metil metacrilato) etil acrilato metil matacrilato) , EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL (cloruro de poli (etil acrilato-co-metil metacrilato-cotrimetilamonioetil metacrilato) ) , acetato de polivinilo, acetato propionato de celulosa, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos entéricos de la presente invención se pueden seleccionar de la siguiente lista no limitante de tales compuestos: Compuestos entéricos: EUDRAGIT® FS 30 D (poli (metil acrilato-co-metil matacrilato-co-ácido metacrílico) ) , EUDRAGIT® L 30 D-55, EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S (poli (ácido metacrílico-co-metil metacrilato) ) , succinato acetato de metilcelulosa hidroxipropil , ftalato de metilcelulosa hidroxipropil, ftalato de acetato de celulosa, goma laca, zeina, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de control de velocidad de liberación, compuestos entéricos o combinaciones de los mismos pueden incluirse en la formulación en la cantidad del 5% al 65%, preferiblemente en la cantidad del 5% a 55%, más preferiblemente en la cantidad del 5% al 50%, en peso de la formulación .
Los compuestos que se pueden utilizar como recubrimientos de control de velocidad de liberación incluyen: ésteres de celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa, el EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL (cloruro de poli (etil acrilato-co-metil metacrilato-cotrimetilamonioetil metacrilato) ) , EUDRAGIT® NE 30 D o EUDRAGIT® NM 30 D (poli (etil acrilato-co-metil metacrilato) ) , copolimero de metacrilato de metilo acrilato de etilo, acetato de polivinilo y combinaciones de los mismos .
Además, los siguientes compuestos entéricos se pueden usar en un recubrimiento para proporcionar un retraso en el perfil de liberación: EUDRAGIT® FS 30 D (ácido de poli (metil acrilato-co-metil metacrilato-co-metacrílico ) ) , EUDRAGIT® L 30 D-55 (ácido metacrilico - dispersión de copolimero de acrilato de etilo) , EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S (poli (ácido metacrilico-co-metil metacrilato) ) , succinato acetato de metilcelulosa hidroxipropil , ftalato de metilcelulosa hidroxipropil, ftalato de acetato de celulosa, goma laca, zeina, y combinaciones de los mismos.
La aplicación de un recubrimiento de un compuesto de control de velocidad de liberación o un recubrimiento de un compuesto entérico se logra usando técnicas de recubrimiento estándar tales como pulverización, inmersión, colado, evaporación de disolvente de recubrimiento, moldeo o recubrimiento por compresión.
Los compuestos entéricos y de control de la velocidad de liberación descritos anteriormente se pueden usar para preparar una variedad de sistemas de liberación modificada: A) Los sistemas de matriz, en donde un ingrediente farmacéutico activo (viloxacina, o viloxacina y un activo adicional); al menos un compuesto de control de velocidad de liberación y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable están homogéneamente mezclados para formar una matriz. Los compuestos hidrofilicos e hidrofóbicos mencionados anteriormente pueden ser utilizados para preparar estas matrices que contienen viloxacina. Estas matrices se pueden presentar en la forma de tabletas de matriz, multiparticulas de matriz, o en la forma de una capa recubierta sobre un sustrato.
Las tabletas de matriz pueden estar en la forma de tabletas de múltiples capas (por ejemplo, bicapa o tabletas de tres capas), tableta dentro de una tableta, mini tabletas encapsuladas o una tableta de partículas de liberación modificadas comprimidas. Estos sistemas de matriz pueden estar recubiertos con compuestos que controlan la velocidad de liberación y/o los compuestos entéricos para añadir características de control de la velocidad de liberación adicional o características de liberación retardada al perfil de liberación prolongada de una formulación.
B) Los sistemas de estratificación de fármaco que comprenden un núcleo inerte y al menos un fármaco que contiene una capa recubierta sobre este núcleo. Las capas que contienen el fármaco se puede recubrir adicionalmente con una capa de un compuesto que controla la velocidad de liberación seleccionado de los enlistados anteriormente. Si la capa que contiene el fármaco del sistema del fármaco en capas no contiene ningún compuesto que controla la velocidad de liberación y es de una naturaleza de liberación inmediata, a continuación, un recubrimiento de control de la velocidad de liberación es necesario para lograr los perfiles modificados de la presente invención.
En los casos en que la capa que contiene el fármaco es una capa de matriz de liberación prolongada descrita anteriormente, el recubrimiento de control de la velocidad de liberación es opcional y permite la modificación adicional del perfil de liberación. Por ejemplo, el recubrimiento puede ser utilizado para modular la liberación (lenta inicialmente, más rápido después; o rápido inicialmente, más lenta más adelante), o para proporcionar un retraso en la liberación. En particular, los recubrimientos que controlan la velocidad de liberación pueden incluir: ásteres de celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa, el EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL (cloruro de poli(etil acrilato-co-metil metacrilato-cotrimetilamonioetil metacrilato) ) , EUDRAGIT® NE 30 D o EUDRAGIT® NM 30 D (poli(etil acrilato-co-metil metacrilato) ) , copolimero de metacrilato metil acrilato etil, acetato de polivinilo, acetato propionato de celulosa, y combinaciones de los mismos.
Además, los siguientes compuestos entéricos se pueden usar en un recubrimiento para proporcionar un retraso en el perfil de liberación: EUDRAGIT® FS 30 D (ácido de poli (metil acrilato-co-metil metacrilato-co-metacrilico ) ) , EUDRAGIT® L 30 D-55 (ácido metacrilico - dispersión de copolimero de acrilato de etilo), EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S (poli (ácido metacrílico-co-metil metacrilato) ) , succinato acetato de metilcelulosa hidroxipropil , ftalato de metilcelulosa hidroxipropil , ftalato de acetato de celulosa, goma laca, zeina y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades de la invención, un núcleo puede no ser inerte pero de composición ser de sustancia de fármaco puro o una mezcla de la sustancia de fármaco y uno o más excipiente farmacéuticamente aceptable que produce un núcleo de IR. En tal caso, los núcleos pueden someterse a procesamiento adicional como se ha descrito anteriormente para los núcleos inertes para producir la formulación de liberación prolongada deseada.
Los procesos que se pueden usar para producir las formulaciones de esta modalidad que comprenden un núcleo que contiene el fármaco incluyen solución o fármaco en polvo seco en capas, recubrimiento por compresión, recubrimiento de fusión en caliente, recubrimiento de fluido supercritico, recubrimiento por pulverización electrostática, aglomeración, granulación, peletización, compactación con rodillo, compresión de tableta, granulación húmeda con extrusión y esferonización, extrusión por fusión en caliente, y moldeo por inyección. compactación por rodillo, compresión de tableta, y la extrusión con procesos de esferonización son particularmente útiles para la fabricación de formulaciones con una carga alta de fármaco.
Sin poner ninguna limitación al respecto, las formulaciones ejemplares de la presente invención que tiene perfiles de farmacocinética modificada diferente (PK) para viloxacina son los siguientes: - Partículas mixtas de IR y XR en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación (IR / XR partículas mixtas). Las partículas IR proporcionan la liberación inicial del agente terapéutico seguido de la liberación prolongada de las partículas XR (IR / XR población mixta de partículas) .
- Una única población de partículas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde las partículas son partículas XR matriz, o núcleos de IR que comprenden además un recubrimiento XR.
- Partículas mixtas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación, donde se combinan partículas XR de diferentes características de liberación de fármacos .
- Partículas mixtas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación donde se combinan partículas DR de diferentes características de liberación de fármaco, opcionalmente resultantes en un perfil pulsátil.
- Partículas mixtas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación donde las partículas de IR se mezclan con partículas de DR (partículas mixtas IR/DR) . Las partículas IR proporcionan la liberación inicial del agente terapéutico seguido por la liberación de las partículas de DR que resultan en los perfiles PK de impulsos. (IR/DR población mixta de partículas) - Una única población de partículas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde el comprimido incorpora un núcleo IR recubierto con recubrimiento DR, el cual es recubierto adicionalmente con una capa de fármaco IR. La capa de fármaco IR exterior proporciona una liberación inmediata del agente terapéutico seguido por una liberación retardada del núcleo DR resultante en el perfil PK de impulsos. (IR/DR única población de partículas) -Partículas mixtas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación donde las partículas de IR se mezclan con las partículas XR recubiertas de DR (IR/DR-XR) . Las partículas IR proporcionan la liberación inicial del agente terapéutico seguido por la liberación retardada y prolongada de las partículas XR recubiertas de DR. (IR/DR-XR población mixta de partículas) Una única población de partículas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación donde el comprimido incorpora un núcleo IR recubierto con el recubrimiento XR, que se reviste con el recubrimiento DR que es posteriormente fármaco en capas. La capa de fármaco externa proporciona la liberación inmediata inicial del agente terapéutico seguida de la liberación retardada y prolongada del resto de el comprimido. (IR/DR-XR única población de partículas) - Partículas mixtas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación donde las partículas XR se mezclan con partículas DR. El XR proporciona la liberación inicial y continua del agente terapéutico seguido por la liberación de las partículas DR. (XR/DR población mixta de partículas) - Una única población de partículas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación donde el comprimido incorpora el núcleo IR recubierto con un recubrimiento DR que se reviste después con una capa de fármaco que posteriormente se reviste con un recubrimiento XR para producir una capa XR rápida . La capa exterior XR rápida proporciona la liberación inicial del agente terapéutico seguido por la liberación retardada del núcleo DR. (XR-f/DR única población de partículas).
- Una tableta XR, que es ya sea una tableta matriz o una tableta recubierta XR.
- Una tableta DR recubierta con una capa de fármaco IR.
- Una o más de una de las tabletas DR mixtas con una o más tabletas IR en una cápsula.
- La tableta XR recubierta con un recubrimiento DR, a continuación, recubierto con una capa de fármaco IR.
- Una tableta de doble capa con una capa que contiene el fármaco en forma XR y una 2da capa que contiene el fármaco en una forma IR.
- Una tableta de doble capa con una capa que contiene el fármaco en forma XR y una 2da capa que contiene el fármaco en forma DR.
Una tableta matriz recubierta DR que proporciona un perfil DR/XR.
(C) Los sistemas de liberación osmótica. En una modalidad adicional, la invención proporciona una preparación de viloxacina de liberación prolongada en la forma de una tableta osmótica, en donde la velocidad de liberación del fármaco se determina por la velocidad de la permeación de agua en el núcleo de la tableta a través de un recubrimiento de membrana semipermeable.
Para la preparación de una tableta osmótica, la viloxacina se puede mezclar con agente (s) osmótico, ayudantes de la tableta tales como diluyentes y lubricantes, y otros excipientes comúnmente utilizados. La mezcla se hace tableta ya sea por compresión directa o granulación seguida por compresión. Las tabletas se recubren a continuación con al menos una velocidad de liberación que controla el compuesto que forma una membrana semi-permeable que rodea cada tableta.
La membrana semipermeable, que rodea el núcleo que contiene el fármaco, comprende al menos una velocidad de liberación que controla el compuesto seleccionado de lo siguiente esteres de celulosa, éteres de celulosa y éteres de éster de celulosa. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen acilato de celulosa, éter etílico de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquilos mono-, di y tricelulosa, arilos mono-, di-y tricelulosa, y combinaciones de los mismos. Compuestos que controlan la velocidad de liberación adicional incluyen etilcelulosa, EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL (cloruro de poli (etil acrilato-co-metil metacrilato-cotrimetilamonioetil metacrilato) y EUDRAGIT® NE 30 D o EUDRAGIT ® NM 30 D poli (acrilato de etilo-co -metacrilato de metilo) , copolímero de acrilato de etilo metacrilato de metilo.
La membrana semi-permeable puede ser aplicada en las tabletas usando técnicas de recubrimiento convencionales tales como pulverización, inmersión, colado, evaporación de disolvente de recubrimiento, moldeo o recubrimiento por compresión. Un orificio se perfora, en el recubrimiento de la tableta utilizando el sistema de perforación de tableta láser de la tableta u otros medios mecánicos para permitir la liberación del fármaco del núcleo.
Los agentes osmóticos utilizados para la práctica de la presente invención son bien conocidos en la técnica e incluyen compuestos no inflables representados por, pero no se limitan a polioles, carbohidratos (incluyendo monosacáridos , oligosacáridos , polisacáridos y alcoholes de azúcar), ácidos, sales y compuestos hidrofilicos . Por ejemplo, agentes osmóticos pueden ser seleccionados de manitol, maltrin, xilitol, maltitol, lactitol, isomalt, sorbitol, arabitol, eritritol, ribitol, insositol, trehalosa, lactosa, glucosa, sacarosa, rafinosa, fructosa, dextrano, glicina, urea, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, aspartamo, ácido málico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de sodio, fosfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, sulfato de magnesio, succinato de magnesio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, acetato de sodio, ascorbato de sodio, polietilenglicol, maltodextrina, ciclodextrinas y derivados, polímero de bloque no inflables de PEO y PPO, polietilenglicoles , éteres de celulosa, y combinaciones de los mismos.
Las tabletas osmóticas se pueden formular como una sola o como una capa de núcleo múltiple. En una modalidad, la tableta osmótica comprende un núcleo bicapa, en el que una capa comprende agentes para modular la liberación del fármaco, tal como un solubilizante, que se libera de una manera ampliada, y la segunda capa comprende el fármaco y, potencialmente, otros agentes para modular la liberación del fármaco .
Un recubrimiento del fármaco se puede aplicar a la tableta después de revestimiento funcional para proporcionar un componente de liberación inmediata a la forma de dosificación. Alternativamente, la tableta osmótica puede estar recubierta con un compuesto entérico en la parte superior de la membrana semipermeable que proporciona un perfil de DR/XR.
Además a los compuestos que controlan la velocidad de liberación, un número de excipientes farmacéuticamente aceptables puede ser utilizado en las formulaciones de la invención como se describe anteriormente. Estos excipientes son bien conocidos en la técnica, e incluyen aglutinantes y diluyentes, tales como povidona, almidón, gelatina, maltodextrina, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sacarosa, dextrosa, goma arábiga, goma de tragacanto y goma de algarrobo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, celulosa, y talco; lubricantes tales como fumarato estearilo sódico y los estearatos metálicos tales como estearato de magnesio; humectantes y agentes solubili zantes tales como docusato sódico, laurilsulfato de sodio, polietilenglicol, lecitina, poloxámero, polisorbatos, éteres de polioxietileno y esteres de sorbitán; desintegrantes tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada, glicolato de almidón sódico y crospovidona; agentes tamponantes y/o agentes moduladores del pH, tales como hidróxido de aluminio, bicarbonato de amonio, carbonato de amonio, fosfato de amonio, arginina, acetato de calcio, ascorbato de calcio, acetato de magnesio, carbonato de magnesio, acetato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato de potasio dibásico, tartrato de sodio y de potasio, citrato de potasio, citrato de sodio, fosfato de sodio monobásico, fosfato sódico dibásico, fosfato de sodio tribásico, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, ascorbato de sodio, carbonato de sodio, ácido fumárico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido algínico, ácido glutámico, ácido sórbico, y ácido succinico; y deslizantes tales como talco, almidón y dióxido de silicio coloidal; formadores de poros que modulan la permeabilidad de la membrana semipermeable que controla la velocidad, tales como povidona, hipromelosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, ácidos orgánicos y sales entre otros excipientes.
(D) Los sistemas de gastro-retentivas . En una modalidad adicional, la invención proporciona una preparación de viloxacina de liberación prolongada en forma de una tableta gastro-retentiva, en particular una tableta de liberación prolongada gastro-retentiva. La tableta gastro-retentiva está diseñada para ser retenida en el estómago durante hasta 6 horas después de la ingestión, después de lo cual la forma de dosificación restante y esencialmente todo el fármaco no disuelto se libera en el duodeno para el tránsito a través del tracto gastrointestinal. El perfil de disolución in vítro utilizado para la tableta GR-ER libera 80% de la dosis del fármaco contenido en la forma de dosificación en aproximadamente 10 horas.
Las formulaciones de la presente invención se caracterizan por una menor incidencia de efectos secundarios gastrointestinales tales como dispepsia, náuseas y vómitos y efectos secundarios neurológicos que incluyen trastornos del sueño tales como el insomnio y sueños anormales.
Además se descubrió de forma inesperada durante el desarrollo de las formulaciones inventivas que la solubilidad en agua y la velocidad de disolución de una sal de viloxacina puede estar influenciada por la adición de un ión común en la formulación. Por ejemplo, la velocidad de disolución y la solubilidad del hidrocloruro de viloxacina está influenciada por la adición de cloruro que contiene sustancias tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio o cloruro de magnesio, u otras sales de cloruro (Ejemplo 12) .
Otro aspecto de la presente invención es el tratamiento de trastornos del SNC en sujetos mamíferos, incluyendo, pero no limitado a, el tratamiento de TDAH, trastornos relacionados con TDAH y trastornos depresivos, con formulaciones de liberación modificada de viloxacina como se describe en el presente documento. Un régimen de tratamiento comprende la administración de la formulación de viloxacina de la presente invención a un sujeto una vez o dos veces al día para proporcionar una dosis diaria total que van desde 10 mg a 800 mg de viloxacina (base) .
En una modalidad adicional, la invención también divulga formulaciones de viloxacina que puede proporcionar niveles terapéuticos del fármaco durante el periodo de tiempo de 4 a 24 horas, o durante los periodos de 8 a 20 horas, o para los periodos de de 12 a 16 horas.
Las formulaciones de la presente invención se caracterizan por una concentración máxima de plasma en estado constante (CmáX) de viloxacina que es mayor que la concentración terapéuticamente eficaz mínima y está en el intervalo de 50% a 125% respecto a la concentración de plasma máxima producida por la administración de lOOmg a 600mg, en particular, de 150mg a 300mg, de 300mg a 450mg, de 450mg a 600mg de viloxacina como una formulación IR tres veces al día (TID) o dos veces al día (BID) . En una modalidad, las nuevas formulaciones proporcionan para una CmáX relativa en el intervalo de 80% a 125%, en comparación con la viloxacina administrada como una formulación IR, TID o BID. En la otra modalidad, la invención proporciona para la Cmáx que es menor que la concentración de plasma máxima producida por la viloxacina administrada como una formulación IR, TID o BID.
Además, las formulaciones de la presente invención se caracterizan por una concentración de plasma en estado constante máxima (Cmáx) de viloxacina en el intervalo de 1.5 pg/mL a 11 pg/ml, en particular en el intervalo de 1.5 pg/mL a 3 pg/mL, o de 3 pg/mL a 6 pg/mL; o de 6 pg/mL a 9 pg/mL, o de 9 pg/mL a 11 pg/mL.
Las formulaciones de la presente invención también proporcionan un área de estado constante relativa bajo la concentración de plasma de viloxacina - perfiles de tiempo para un intervalo de dosificación de 24 horas (AUCtau) en el intervalo de 80% a 125% en comparación con la viloxacina administrada como una formulación IR, TID o BID. Además, las formulaciones de la presente invención se caracterizan por el AUCtau en el rango de 80% a 125%, de las AUC logradas por el esquema de dosificación IR seleccionado.
Adicionalmente, la presente invención proporciona formas de dosificación de liberación prolongada que superan la sorprendente biodisponibilidad relativa media inferior observada en un estudio PK piloto clínico en sujetos humanos sanos de las formulaciones de liberación prolongada del Ejemplo 15 en comparación con la formulación de liberación inmediata dosificada en el estudio. Este efecto se logró mediante la construcción de las formas de dosificación de liberación prolongada por la cuidadosa selección de dosis de viloxacina que se va a liberar y el perfil de disolución in vitro de la forma de dosificación de liberación prolongada de manera que la exposición de la viloxacina relativa sistémica in vivo alcanzó en el estado constante para la forma de dosificación de liberación prolongada, tal como se midió por la concentración de plasma de viloxacina - perfil de tiempo para un intervalo de dosificación de 24 horas (AUCtau) r es 80% a 125% de la alcanzada por la viloxacina dosificada como una formulación de liberación inmediata tres veces al día diario (TID) o dos veces al día diario (BID) .
En una modalidad adicional, la invención divulga un método de tratamiento de los trastornos del SNC tales como los enlistados anteriormente con las formulaciones de carga elevada de fármaco de viloxacina que exhiben liberación modificada. Estas formulaciones se caracterizan por la cantidad de viloxacina en el fármaco terminado de 25% w/w hasta 75% w/w, o de 30% (p/p) a alrededor de 60% (p/p) , o de aproximadamente 40% (p/p) a alrededor de 50% (p/p) .
El método resulta en la reducción de la frecuencia de la administración y en la disminución del número de unidades que se deben tomar por el paciente, y por tanto en mejores resultados de cumplimiento y tratamiento.
La invención se ilustra adicionalmente por, aunque de ninguna manera limitado a, los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Tableta matriz de liberación prolongada de viloxacina (PD0348-005) El proceso de fabricación de la tableta matriz incluye la preparación de una granulación en húmedo (granulador superior de mesa Glatt - 1L tazón) de hidrocloruro de viloxacina, hipromelosa (METHOCEL™ K15M) y celulosa microcristalina (Avicel® PH101) utilizando una solución de una hipromelosa de bajo peso molecular (METHOCEL™ E5) y agua como medio de granulación. La granulación húmeda se secó en horno a 40 °C a un nivel de humedad de menos de 1% (p/p) y luego se hizo de un tamaño pasándolo a través de un tamiz de malla 18. El material tamizado se mezcló con la celulosa microcristalina adicional (Avicel® PH 102), dióxido de silicio coloidal, NF, talco, USP y el estearato de magnesio, NF produciendo la formulación de la mezcla de tableta final PD0348-005 (Tabla 1) . La mezcla final de la tableta se comprimió en tabletas de liberación prolongada en las concentraciones de dosis de 50 mg y 200 mg (como viloxacina base) .
Tabla 1 Formulación PD0348-005 Los 200mg de concentración de dosis de la formulación de la tableta se evaluó para la disolución (Figura 1) . Estas tabletas comprimidas exhibieron uniformidad de contenido consistente. El perfil de disolución de PD0348-005 fue independiente del pH, mostrando liberación prolongada con un tso (tiempo para liberar el 80% indicado en la etiqueta) de 14 horas .
Ejemplo 2: Efecto de las cargas de fármaco más altas en la liberación del fármaco La tableta PD0348-005 fue reformulada para estudiar el efecto de las cargas de fármaco más altas en la liberación del fármaco desde la matriz. El contenido de hidrocloruro de viloxacina se aumentó a 40% (p/p) en la formulación PD0348-069 y 45% (p/p) en la formulación PD0348-071, mientras que reduce la cantidad de Avicel® pero manteniendo la misma cantidad de METHOCEL™ K15M. Estas tabletas se fabricaron de una manera similar a PD0348-005.
Tabla 2 Formulación PD0348-069 (200 mg de concentración de dosis) Carga del fármaco 40% {« *} rVriroctaruro da víloxacina Tabla 3 Formulación PD0348-071 (200 mg concentración dosis) Carga del fármaco 45% <'*/w) hidrocloruro de vitoxacina Las formulaciones PD0348-069 y PD0348-071 fueron sometidas a pruebas de disolución (n=3) en pH 6.8 y los perfiles (Figura 2) se compararon con PD0348-005 utilizando la prueba de factor de similitud (f2) usando la siguiente ecuación (Guidance for Industry SUPAC-MR: Modifies Reléase Solid Oral Dosage Forms, CDER septiembre de 1997) : /, . ^ ? ! ÷ !/·>?:., ?,- G,)' G *?«»1 En donde: n es el número de puntos de tiempo (n=8) R es la formulación de referencia (PD0348-005) ; y T es la formulación de prueba (PD0348-069 o PD0348-071) Los valores f2 calculados para PD0348-069 y PD0348-071 fueron de 74 y 67, respectivamente. Un valor f-¿ entre 50 y 100 sugiere que el perfil de disolución de la formulación de prueba es similar a la formulación de referencia.
Concentraciones de dosis de tableta matriz adicionales son posibles, por ejemplo PD0348-071 se puede comprimir en tabletas de tamaño razonable para concentraciones de dosis de 100 mg, 300 mg, 400 mg o 600 mg.
Ejemplo 3 Prueba de disolución de la tableta matriz Tabla 4 Formulación PD0348-015 ß Carga de fármaco 35% (w ) Mdradonno d* vi xscma La fabricación de la mezcla de la tableta final para PD0348-015 fue similar a la de PD0348-005. PD0348-015 se comprimió en 50 mg y 200 mg concentración de dosis de las tabletas. La concentración de dosis de la tableta de 200 mg se evaluó para la liberación del fármaco por la prueba de disolución (n=3) en ambos pH 1.1 y pH 6.8 (Figura 3). El perfil de disolución de PD0348-015 fue independiente del pH exhibiendo la liberación prolongada con un t8o de 14 horas.
Ejemplo 4 Tableta matriz de liberación prolongada de viloxacina (PD0348-041) Tabla 5 Formulación PD0348-041 (200 mg de concentración de dosis) El proceso de fabricación para PD0348-041 difirió de PD0348-005 en que el METHOCEL™ E5 se mezcló en seco con el hidrocloruro de viloxacina, hipromelosa (METHOCEL™ K15M) y celulosa microcristalina (Avicel® PH101) y EUDRAGIT® NE 30 se pulverizó como el fluido de granulación.
La formulación PD0348-041 se evaluó para la liberación del fármaco por las pruebas de disolución (n=3) en ambos pH 1.1 y H 6.8 (Figura 4). El perfil de disolución de PD0348-041 exhibió de liberación prolongada con un tso de aproximadamente 14 horas.
Ejemplo 5 Comprimidos de viloxacina (PD0348-108; PD0348-114A) Los comprimidos se fabricaron utilizando un proceso de extrusión/esferonización para producir comprimidos de alta carga de fármaco. Inicialmente, se produjo una granulación húmeda (Glatt VG - 10 L tazón) que comprende hidrocloruro de viloxacina, celulosa microcristalina (Avicel® PH101), isomalt (galenlQ™ 810) y talco usando una solución de METHOCEL™ E5 en agua como el medio de granulación. Tabla 6 proporciona la formulación de granulación.
Tabla 6 Formulación de granulación PD0348-099 La granulación resultante se extrude utilizando un Granulador LCI-Fuj i Paudal Dome (Modelo DG-L2 equipado con una pantalla de 0.7F/1.0 T) y luego esferonizada utilizando un LCI-Fuji Paudal Marumerizer (Modelo QJ-400G) para producir comprimidos IR. Los comprimidos fueron luego secados en horno durante la noche a 45 ° C. Los comprimidos secas se cribaron (tamices apilados malla 18 sobre malla 40) y luego recubiertas selladas usando un proceso de Wurster (GPCG-1) a 5% de ganancia de peso con Opadry® II Blanco (33G28523) (s stema de recubrimiento a base de PVA) . Los comprimidos IR recubiertas selladas, lote PD0348-108, se evaluaron para la disolución en pH 1.1 (Tabla 7) . La disolución completa se observó dentro de 15 minutos.
Tabla 7 Disolución de 200 mg de concentración de dosis de comprimido IR Lote PD0348-108 en un pH de 1.1a a Condiciones de disolución: USP II a 50 RPM, 900mL pH 1.1 0.1N de ácido clorhídrico a 37°C (± 0.5 °C) , b Media de los tres vasos Los comprimidos IR recubiertas selladas se recubrieron con Surelease® E-7-19010 utilizando un proceso de Wurster (GPCG-1) a un aumento de peso de 10% (p/p) que resulta en hidrocloruro de viloxacina contenido en Los comprimidos recubiertas de 64% (p/p) lote PD0348-114A. Los comprimidos recubiertas secadas en horno durante 72 horas a 50 °C y luego se evaluaron para la liberación del fármaco (Figura 5). El perfil de liberación exhibe cerca de cero el orden de liberación sobre el intervalo de 2 horas a 20 horas (R2 valor de 0.997 mediante el análisis de regresión lineal) con un tso de 24 horas. PD0348-114A es un ejemplo de una composición de comprimido que presenta un perfil de liberación in vitro lenta que se puede combinar con una o más composiciones de comprimidos que tienen perfiles de liberación más rápidas.
Ejemplo 6 Multiparticulados de viloxacina (PD0354-004C) La formulación de granulación ( PD0348-134A/B) utilizada para producir Los comprimidos IR para el comprimido de liberación prolongada lote PD0354-004C se presentan en la Tabla 8.
Tabla 8 Formulación de granulación PD0348-134A/B El proceso de granulación para PD0348-134A/B fue similar a PD0348-099 con un paso adicional en el que la Povidona, USP se disolvió en el agua de granulación junto con el METHOCEL™ E5. La granulación se extruyó en el granulador Modelo DG-L2 dome equipado con una pantalla de 0.6F/0.6? y luego se esferonizó en el Modelo QJ-400G Marumerizer. El producto esferonizado se secó en horno durante 24 horas a 45 °C. Los comprimidos secas se cribaron (apiladas malla 20 sobre tamices de malla 40) y, a continuación el recubrimiento que utiliza un proceso de urster (GPCG-1) a 5% de ganancia de peso con Opadry® II Blanco (33G28523) . Después de la aplicación del recubrimiento Los comprimidos se recubrieron con EÜDRAGIT® NE 30 D que contiene Povidona, USP (en una proporción de 9:1 de EUDRAGIT® NE 30 D sólidos a Povidona, USP sólidos) a una ganancia de peso de 14% (p/p) , se secó en horno durante 24 horas a 45 °C y luego cribado (apiladas malla 20 sobre tamices de malla 40) . Los comprimidos cribadas se recubren a continuación en el GPCG-1 con Surelease® E-7-19010 a una ganancia de peso de 9% (p/p) que resulta en un contenido de hidrocloruro de viloxacina final del 42% (p/p) . Los comprimidos recubiertas se secaron en horno durante 24 horas a 50 °C y luego se evaluaron para la liberación del fármaco (Figura 6) . El perfil de liberación exhibe un retraso de 1 - 2 horas y después cerca de cero la orden de liberación sobre el intervalo de 4 horas a 14 horas (R2 valor de 0.990 por análisis de regresión lineal) con un tso de 12 horas.
Ejemplos 7, 8 y 9 Formulaciones de comprimido de liberación prolongada Una serie de formulaciones de comprimidos de liberación prolongada se prepararon recubriendo Los comprimidos IR de recubrimiento de sellado (formulación del Ejemplo 6) con Surelease® E-7-19010 que contiene el formador de poros, METHOCEL™ E5 de Premium LV (E5) para demostrar la gama de perfiles de liberación prolongada que se puede lograr con las composiciones de comprimidos. La gama (Surelease® a E5) estudiada incluyó 19:1, 9:1 y 8.5:1.5. Los perfiles de liberación de fármaco representativos para estos sistemas se presentan en la Figura 7 (19:1) para 8% (p/p) y 13% (p/p) de recubrimiento, la Figura 8 (9:1) para 5% (p/p), 7.5% (p/p) y 10% (p/p) de recubrimiento, y la Figura 9 (8.5:1.5) para 14% (p/p) y 18% (p/p) de recubrimiento.
Ejemplo 10 Influencia del tamaño de partículas en la liberación de fármaco Se realizaron estudios para evaluar la liberación del fármaco a partir de comprimidos de diferentes fracciones de tamaño de partículas, aisladas por el tamaño de tamiz, después del proceso de recubrimiento de liberación prolongada para el lote PD0377-006B. El comprimido de liberación prolongada lote PD0377-006B se preparó mediante el recubrimiento de Los comprimidos IR de recubrimiento de sellado (formulación del Ejemplo 6) con Surelease® E-7-19.010 que contiene el formador de poros, METHOCEL™ E5 Premium LV en la proporción de 9:1 a un nivel de 12% (p/p) · El lote de comprimido fue segregado en diferentes fracciones de tamaño utilizando las siguientes configuraciones apiladas de los tamices de mano: malla 18 sobre malla 20, malla 20 sobre malla 25, y malla 25 sobre malla 30. Las muestras de estas fracciones se evaluaron para la liberación de fármaco en pH 6.8 (Figura 10). Los perfiles en la Figura 10 ilustran que el tamaño de el comprimido IR se puede utilizar como un parámetro de control para el perfil de liberación del fármaco de la formulación de comprimidos. Además, las gráficas indican que se necesita un control de la distribución del tamaño de Los comprimidos IR para un proceso de recubrimiento de liberación prolongada robusta. El rango de tamaño de Los comprimidos IR de esta invención es malla 5 (4000µ??) a malla 200 (75µ?) . Idealmente el rango de tamaño de Los comprimidos es malla 10 (2000µp?) a malla 100 (150µp?).
Ejemplo 11 Preparación de Los comprimidos encapsuladas (PD0380-191, PD0380-192 y PD0383-Q35) Dos lotes de comprimidos de liberación prolongada se prepararon por el recubrimiento de Los comprimidos IR recubiertas (formulación del Ejemplo 6) con Surelease® E-7-19040 que contiene el formador de poros, METHOCEL™ E5 Premium LV en la proporción de 9:1 a un nivel de 10% (p/p) · El comprimido de liberación prolongada lote PD0380-147B se preparó usando comprimidos IR recubiertas de la fracción de tamaño entre el de un tamiz malla 20 y un tamiz malla 25. El comprimido de liberación prolongada lote PD0383-009C se preparó usando comprimidos IR recubiertas de la fracción de tamaño entre el de un tamiz malla 16 y un tamiz malla 20. Los lotes de comprimidos de liberación prolongada fueron encapsuladas de tamaño 0, blancos, opacos, cápsulas de gelatina dura en la concentración de dosis de 150 mg de base de viloxacina; la cápsula de liberación prolongada lote PD0380-191 contenia 100% comprimido lote PD0380-147B, cápsula de liberación prolongada lote PD0380-192 contenia 100% comprimido lote PD0383-009C y cápsula de liberación prolongada lote PD0383-035 fue de una mezcla de 50% cada lote PD0380-147B y lote PD0383-009C. Los fármacos encapsulados se evaluaron para la liberación del fármaco en pH 6.8 (Figura 11) .
Ejemplo 12 Influencia del ion cloruro en la solubilidad del hidrocloruro de viloxacina Se determinó experimentalmente que la solubilidad en agua del hidrocloruro de viloxacina a temperatura ambiente y a 37 °C disminuyó significativamente como una función de la concentración de cloruro de sodio (Figura 12). La razón de la disminución de la solubilidad del hidrocloruro de viloxacina se creyó que es un efecto de ion común de cloruro. Este efecto se evaluó adicionalmente mediante la adición de dos fuentes de iones de cloruro (NaCl y KC1) a pH 6.8 tampón de fosfato y la evaluación de la liberación del fármaco de la formulación de comprimido PD0354-076C a la dosis de 200 mg base de viloxacina (231 mg de hidrocloruro de viloxacina) (Figura 13) . La velocidad de liberación del fármaco fue suprimida en ambos de la media que contienen las sales de cloruro añadidas.
Ejemplo 13 Formulaciones de cápsula IR de viloxacina para estudios clínicos Las formulaciones de cápsula IR de viloxacina desarrolladas para su uso en la Fase I y Fase lia de estudios clínicos (Tabla 9 y la Tabla 10) .
Tabla 9 Cápsulas de viloxacina, viloxacina) Equivalente a 50 mg base tfe volacina Objetivo vacio Je! peso del casco de la cápsula basado en ia especificación del producto.
Tabla 10 Cápsulas de viloxacina, 100 mg (base viloxacina) b Objetivo vaco del peso del casco de la cápsula basado en la especificación del producto.
Ejemplo 14 Formulaciones de cápsula de liberación prolongada de viloxacina para estudios clínicos Tres formulaciones de cápsula de liberación prolongada de viloxacina formuladas para proporcionar 150 mg de base de viloxacina fueron desarrollados para un estudio PK de fase I en sujetos sanos. Los fármacos fueron formuladas para proporcionar diferentes perfiles de liberación de fármaco prolongada in vitro (es decir, formulación de liberación prolongada rápida designado ER-1, formulación de liberación prolongada media designado ER-2 y la formulación de liberación prolongada lenta designado ER-3) . Además, una formulación de cápsula de liberación inmediata que contiene 150 mg de base de viloxacina fue desarrollada para el estudio clínico como un fármaco de comparación.
La fabricación de los fármacos de liberación prolongada comenzó con una granulación en húmedo que fue producido utilizando un proceso de granulación de alto cizallamiento. La granulación húmeda se extruyó y esferonizó para formar comprimidos que fueron posteriormente secadas por lecho fluido que resulta en comprimidos nIR de viloxacina (Tabla 11) - Tabla 11 Comprimidos nIR de viloxacina (56.36% (p/p) como base de viloxacina) ' Eliminado durante el procesamiento Después del secado, Los comprimidos nIR de viloxacina fueron cribadas para producir tres rangos de tamaño de comprimidos especificas basadas en el tamaño del tamiz de malla: un corte de malla 25/malla 35, un corte de malla 20/malla 25 y un corte de malla 16/malla 20. El corte de malla individual de comprimidos nIR de viloxacina fueron recubiertos con película (Opadry® II Blanco) usando un lecho fluido que produce comprimidos de liberación inmediata sIR de viloxacina (comprimidos Viloxacina sIR 2525, Viloxacina sIR 2025 y Viloxacina sIR 1620) . Los tres productos de comprimidos sIR de viloxacina se utilizan en la producción de cuatro formulaciones de comprimidos a granel de liberación prolongada (comprimidos de viloxacina ER-S, comprimidos de viloxacina ER-F, comprimido de viloxacina ER-F2 y comprimidos de viloxacina ER-F3) recubriendo Los comprimidos sIR de viloxacina con un sistema de recubrimiento de liberación prolongada que comprende Surelease® E-7-19040, Hipromelosa, USP y agua estéril para inyección, USP usando un lecho fluido. Las composiciones para las cuatro formulaciones de comprimidos a granel de liberación prolongada se proporcionan en las Tablas 12-15.
Tabla 12 Comprimidos ER-S de viloxacina (47.24% (p/p) como base de viloxacina) ** ÉBMUd. dwiíi» ti pesettmstiiB Tabla 13 Comprimidos de Viloxacina ER-F (47.24% (p como base de viloxacina) Número del producto E-7-19040 La cantidad para Surelease© Clear reporta el uso de la dispersión de recubrimiento acuosa Tipo 2910 Eliminado durante el procesamiento Tabla 14 Comprimidos de Viloxacina ER-F2 (47.24% (p/p) como base de viloxacina) * Número del producto E-7-19O40 b La cantidad para Suretease© ciear reporta el uso de una dispersión de recuorimientD acuosa c Tipo 2910 4 Eliminado durante el procesamiento Tabla 15 Comprimidos de Viloxacina ER-F3 (47.24% (p/p) como base de viloxacina) Número del producto La cantidad para Surelease® Clear reporta el uso de una dispersión de recubrimiento acuosa Tipo 2910 Eliminado durante el procesamiento Los comprimidos de Viloxacina SIR2535 se encapsulan en cápsulas de gelatina dura opacas blancas tamaño 0 en la concentración de dosis de 150 mg de base de viloxacina para producir el fármaco de comparación de liberación inmediata (lote B11016A) . Comprimidos de Viloxacina ER-F2 y comprimidos de viloxacina ER-F3 fueron encapsulados , en la proporción de 1:1, en cápsulas de gelatina duras opacas blancas de tamaño 0 en la concentración de dosis de 150 mg de base de viloxacina para producir cápsulas de Viloxacina ER-1 (lote B11030A ) . Los comprimidos de Viloxacina ER-F fueron encapsulados en cápsulas de gelatina dura opaca blanca tamaño 0 en la concentración de dosis de 150 mg de base de viloxacina para producir comprimidos de viloxacina ER-2 (lote B11028A) . Los comprimidos de Viloxacina ER-S fueron encapsulados en cápsulas de gelatina dura opaca blanca de tamaño 0 en la concentración de dosis de 150 mg de base de viloxacina para producir comprimidos de viloxacina ER-3 (lote B11026A) . Los fármacos encapsulados se evaluaron para la liberación del fármaco en pH 6.8 (Figura 14) .
El perfil farmacocinético de las tres formulaciones de cápsulas de viloxacina de liberación prolongada ER-1, ER-2 y ER-3 y la formulación de cápsula de liberación inmediata se estudió en una sola dosis (150 mg de base de viloxacina), cuatro tratamientos, cuatro secuencias, estudio cruzado en voluntarios adultos sanos. Veintiún sujetos completaron los cuatro brazos de tratamiento. Los perfiles PK media de este estudio se proporcionan en la Figura 15.
Ejemplo 15 Análisis farmacocinético de formulaciones de liberación prolongada Un análisis farmacocinético no compartimental se llevó a cabo en los perfiles plasmáticos de media del Ejemplo 14 utilizando la versión WinNonlin Professional 5.3 (WinNonlin® Derechos Reservados © 1998-2009, Tripos L.P.) para determinar el porcentaje de biodisponibilidad de las tres formulaciones de liberación prolongada (ER-1, ER -2 y ER-3) en dosis de 150 mg de base de viloxacina relativa a la conseguida con la formulación de cápsula de liberación inmediata también dosificada en 150 mg de base de viloxacina. Los valores de biodisponibilidad relativa por ciento determinados fueron 78% para ER-1, 68% para ER-2 y el 57% para ER-3. Los valores de biodisponibilidad relativa para las tres formulaciones de liberación prolongada fueron sorprendentes baja. La tendencia en los valores de biodisponibilidad relativa sugiere que la absorción de viloxacina se reduce en las regiones distales del tracto gastrointestinal y que la formulación de compuesto que comprende varios componentes con diferentes perfiles puede ser ventajoso para maximizar la biodisponibilidad.
Ejemplo 16 Perfiles plasmáticos de las formulaciones R y S- Las muestras de plasma obtenidas para la formulación de liberación prolongada ER-2 y la formulación de cápsula IR del Ejemplo 14 fueron evaluados utilizando un método bioanalitico capaz de separar R-viloxacina y S-viloxacina . Los perfiles plasmáticos de media para los isómeros individuales para la formulación de cápsulas IR se proporcionan en la Figura 16 y los perfiles plasmáticos de media para los isómeros individuales para ER-2 se presentan en la Figura 17. La relación del isómero R a S en los fármacos reales asi como el lote de sustancia de fármaco utilizada para fabricar los fármacos se determinó a ser 50:50. Sorprendentemente, la relación del isómero R a S de los perfiles plasmáticos de media diferia al comparar la formulación de cápsula IR (70:30) a la de ER-2 (60:40) . Este hallazgo sugiere que los isómeros R y S pueden ser metabolizados de manera diferente a partir de las formulaciones de IR y ER y que ese metabolismo preferencial de uno de los isómeros pueden ser inducidos a través de formulaciones desarrolladas estratégicamente.
Ejemplo 17 En el modelado in silico del estado constante de viloxacina sistémica in vivo de la exposición (ER1, ER2 y ER3) En el modelado in silico se realizó utilizando GastroPlus™ (derechos reservados 2001-2010 Simulations Plus Inc.) y los perfiles de liberación del fármaco de media y la concentración plasmática del Ejemplo 14 para desarrollar los perfiles de concentración plasmática simulados para los conceptos de formulación de liberación prolongada que muestran el estado constante de viloxacina sistémica in vivo de la exposición similar a la de los esquemas de dosificación de la formulación de liberación inmediata. Todas las dosis de formulación utilizadas fueron como la base de viloxacina. (a) La figura 18 presenta la comparación del estado constante simulado en los perfiles de plasma para una forma de dosificación de viloxacina 50 mg de liberación inmediata dosificado cada 8 horas (TID) a la de dos composiciones de formulación de viloxacina de liberación prolongada dosificados una vez al dia (qd) . La primera composición de liberación prolongada contiene 250 mg de comprimidos ER-3 y la segunda composición de liberación prolongada contiene 30 mg de comprimidos IR y 200 mg de comprimidos ER-3. El análisis farmacocinético de los perfiles simulados para un ciclo de dosificación de 24 horas (AUCtau) estimado que la exposición sistémica in vivo para la composición de liberación prolongada de comprimidos ER-3 de 250 mg seria 86% y para la composición de comprimidos IR de 30 mg y comprimidos ER-3 de 200 mg serian 89% de la exposición sistémica logrado con este esquema de dosificación IR particular . (b) La figura 19 presenta la comparación de los perfiles plasmáticos simulados en estado constante para una forma de dosificación de viloxacina de 75 mg de liberación inmediata dosificado dos veces al dia (BID) , con la primera dosis administrada a las 8 am y la segunda dosis 8 horas más tarde (a las 4 pm) a las dos composiciones de formulación de viloxacina de liberación prolongada dosificadas una vez al dia. La primera composición de liberación prolongada contiene 180 mg de comprimidos ER-1 y la segunda composición de liberación prolongada contiene 30 mg de comprimido IR y 150 mg de comprimido ER-1. El análisis farmacocinético de los perfiles simulados para un ciclo de dosificación de 24 horas (AUCtau) estimó que la exposición in vivo sistémica para la composición de liberación prolongada de 180 mg de comprimido ER-1 sería 93% y que para la composición de 30 mg de comprimidos IR y 150 mg de comprimidos ER-1 sería 98% de la exposición sistémica logrado con este esquema de dosificación IR. La figura 20 presenta las mismas composiciones de liberación prolongada, sin embargo, en comparación con un esquema de dosificación BID IR con la primera dosis administrada a las 6 AM y la segunda dosis se administra a 4 PM (10 horas después) . La primera composición de liberación prolongada contiene 180 mg de comprimido ER-1 y la segunda composición de liberación prolongada contiene 30 mg de comprimidos IR y 150 mg de comprimidos ER-1. (c) La figura 21 presenta la comparación de los perfiles plasmáticos simulados en estado constante para una forma de dosificación de viloxacina de 75 mg de liberación inmediata dosificado dos veces al día (BID) , con la primera dosis administrada a las 8 am y la segunda dosis 8 horas más tarde (a las 4 pm) aquella de dos composiciones de formulación de viloxacina de liberación prolongada dosificado una vez al dia. La primera composición de liberación prolongada contiene 90 mg de comprimidos ER-1 y 90 mg de comprimidos ER-2. La segunda composición de liberación prolongada contiene 20 mg de comprimidos IR, 90 mg de comprimidos ER-1 y 90 mg de comprimidos ER-2. El análisis farmacocinético de los perfiles simulados para un ciclo de dosificación de 24 horas (AUCtau) estima que la exposición in vivo sistémica para la composición de liberación prolongada de 90 mg de comprimidos ER-1 y 90 mg de comprimidos ER-2 seria 85% y que para la composición de 20 mg de comprimidos de liberación inmediata, 90 mg de comprimidos ER-1 y 90 mg de comprimidos ER-2 seria 98% de la exposición sistémica logrado con este esquema de dosificación IR.
Ejemplo 18 En el modelado in silico del estado constante de la viloxacina sistémica in vivo de la exposición de la composición de la cápsula ER En el modelado in silico se realizó utilizando GastroPlus™ (derechos reservados 2001-2010 Simulations Plus Inc.) para desarrollar un perfil de concentración plasmática simulado para un concepto de composición de cápsula de liberación prolongada de tres comprimidos. Todas las dosis de formulación utilizados fueron como base de viloxacina.
La figura 22 presenta la comparación del estado constante simulado de los perfiles de plasma para una forma de dosificación de viloxacina de 50 mg de liberación inmediata dosificado cada 8 horas (TID) a aquella composición de formulación de viloxacina de liberación prolongada dosificado una vez al día. La composición ER contiene 25 mg de comprimidos IR, 75 mg de comprimidos DR2-ER-1 ( una composición hipotética de comprimidos ER1 de liberación retardada) y 90 mg de comprimidos ER-2. El análisis farmacocinético del perfil simulado para un ciclo de dosificación de 24 horas (AUCtau) estimó que la exposición in vivo sistémica para esta composición de liberación prolongada seria 88% de la exposición sistémica logrado con este esquema de dosificación IR.
Ejemplo 19 En el modelado in silico para la formulación de tableta (GR-ER) de liberación prolongada gástrico retentiva En el modelado in silico se realizó utilizando GastroPlus™ (derechos reservados 2001-2010 Simulations Plus Inc.) para desarrollar un perfil de concentración plasmática simulado para un concepto hipotético de formulación de tableta (GR-ER) de liberación prolongada de retención gástrica. Todas las dosis de formulación utilizados fueron como base de viloxacina.
La tableta GR-ER (concentración de dosis de 150 mg) se ha diseñado para ser retenida en el estómago durante un máximo de 4 horas después de la ingestión después de lo cual la forma de dosificación restante y todo el fármaco no disuelto se libera en el duodeno para el tránsito a través del tracto gastrointestinal. El perfil de disolución in vitro utilizado para la tableta GR-ER libera 80% de la dosis del fármaco contenido en la forma de dosificación en aproximadamente 10 horas.
La figura 23 presenta la comparación del estado constante simulado de los perfiles de plasma para una forma de dosificación de viloxacina de liberación inmediata de 50 mg dosificada cada 8 horas (TID) aquella composición de la tableta GR-ER dosificada qd. El análisis farmacocinético del perfil simulado para un ciclo de dosificación de 24 horas (AUCtau) estimó que la exposición ín vivo sistemica para esta composición de tableta GR-ER seria 98% de la exposición sistémica logrado con este esquema de dosificación IR.
Ejemplo 20 Cápsula de viloxacina que contienen comprimidos de liberación prolongada Los comprimidos de viloxacina ER-F del Ejemplo 14 (Tabla 13) se puede llenar en cápsulas de tamaño 00 para producir una cápsula de concentración de dosis de viloxacina de 300 mg o en cápsulas de tamaño 000 para producir una cápsula de concentración de dosis de viloxacina de 400 mg (dosis de viloxacina como base de viloxacina) Ejemplo 21 Formulaciones adicionales de tabletas matriz Mezcla de tableta final PD0348-075 (Tabla 16) se comprimió en tabletas de concentración de dosis de 50 mg (la dosis como base de viloxacina) . Las tabletas se evaluaron para promediar el contenido de viloxacina (n=2) y la prueba de liberación de fármaco en pH 1.1 y pH 6.8. El valor del promedio de contenido fue 99.2% indicado en la etiqueta. Los perfiles de liberación de fármaco en pH 1.1 y pH 6.8 exhibieron valores tso de aproximadamente 8 horas.
Tabla 16 Formulación PD0348-075 Cai^a de fármaco £S% {*.½} hjdrodoniro de viksxacina La formulación en la Tabla 16 se puede modificar como se describe en la Tabla 17 para prolongar potencialmente el perfil de liberación del fármaco valor teo más allá de 8 horas .
Tabla 17 Formulación PD0348-075 Ejemplo 24 Formulación de comprimido de liberación prolongada de alta carga de fármaco Una formulación de comprimido de liberación prolongada de alta carga de fármaco se puede producir mediante el recubrimiento de la formulación de comprimido de liberación inmediata producida por la granulación descrita en la Tabla 6 del Ejemplo 5 con Surelease® E-7-19010 al 5% (p/p) . La forma de dosificación de comprimido resultante tendrá una carga de fármaco de hidrocloruro de viloxacina de 71% (p/p) .
Ejemplo 25 Formulación de comprimido de liberación prolongada Los comprimidos de liberación inmediata recubiertos con Opadry® II Blanco (33G28523) a una ganancia de peso del 5% fueron posteriormente recubiertos con EUDRAGIT® NE 30 D que contiene Povidona, USP (en una proporción de 9:1 de EUDRAGIT® NE 30 D sólidos a Povidona, sólidos USP) a una ganancia de peso de 10% (p/p) que produce una formulación de comprimidos de liberación prolongada que presenta un valor tso de entre 3 horas y 4 horas (Figura 24) .
Ejemplo 26 Estudio clínico para evaluar la eficacia de viloxacina en adultos con TDAH Se realizó un estudio clínico aleatorio, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo para evaluar la eficacia de viloxacina en adultos con TDAH. Durante la fase de las cinco semanas de tratamiento se administraron dos cápsulas de viloxacina de 50 mg (formulación del Ejemplo 13, Tabla 9) TID para una dosis diaria total de 300 mg de base de viloxacina. Los sujetos que no toleran la dosis de 300 mg/día se les permitió en cualquier momento de la fase de tratamiento para regresar a 1 cápsula TID para una dosis diaria total de 150 mg de base de viloxacina. Los sujetos que completaran el estudio tenían la opción de inscribirse en la parte PK del estudio, donde en la última visita clínica las muestras de plasma se obtuvieron de cada sujeto antes de la dosis y tras la administración de 50 mg viloxacina (4 sujetos) o 100 mg viloxacina ( 14 sujetos) que representan a la primera dosis de la próxima dosis al día. Las muestras de plasma se obtuvieron hasta seis horas después de la dosificación .
Los resultados del estudio indicaron que el estado constante de los niveles plasmáticos de viloxacina alcanzados ambos los 150 mg y los 300 mg de dosis diaria total demostraron eficacia clínica. La concentración de plasma media observada para los 4 sujetos que recibieron la dosis de 50 mg viloxacina en la última visita clínica varió de 0.5 µg/mL a 1.6 g/mL sobre el período de muestreo de 6 horas. La concentración de plasma media observada para los 14 sujetos que recibieron la dosis de 100 mg de viloxacina en la última visita clínica varió de 0.5 g/mL a 2.1 µg/mL durante el período de muestreo de 6 horas.
Ejemplo 27 Formulación de granulación de viloxacina para preparar los comprimidos extruidos/esferonizados La formulación de granulación (Tabla 18) fue fabricado empleando un proceso similar al utilizado para la formulación de PD348-099 del Ejemplo 5. La granulación se procesó posteriormente en un comprimido lote PD0385-010 mediante extrusión y esferonización . Un recubrimiento de Opadry® II Blanco (33G28523) se aplicó a los comprimidos utilizando un proceso de Wurster en un GPCG-1. El comprimido recubierto lote PD0385-030 fue procesado en comprimidos de liberación prolongada (lote PD0385-033) mediante la aplicación de un sistema de recubrimiento XR de Surelease® E-7-19010 que contiene el formador de poros, METHOCEL™ E5 premium LV en la proporción de 9:1 utilizando un proceso de Wurster en un GPCG-1.
Tabla 18 Formulación de granulación PD0385-010 Ejemplo 28 Multiparticulados de viloxacina mediante estratificación de fármacos - comprimido de potencia baja Los comprimidos multiparticulados de viloxacina se prepararon utilizando una técnica de estratificación de fármaco. La formulación de dispersión de estratificación de fármaco (Tabla 19) fue preparado primero por la disolución 2.18 g de METHOCEL™ E5 Premium LV en 1436.92g de agua con la ayuda de un mezclador de hélice. El hidrocloruro de viloxacina (311.53g) se añadió luego a la solución de METHOCEL™ E5 Premium LV y se mezcló durante aproximadamente una hora.
Tabla 19 Formulación de dispersión PD0387-085 Después de mezclar, la dispersión se criba a través de un tamiz de malla 80 y a continuación, utilizando un proceso de Wurster en un GPCG-1 la dispersión se aplicó a 1000 g de esferas de azúcar (malla 30/malla 35) que producen el comprimido estratificado de fármaco lote PD0387-085. El lote de comprimidos estratificados de fármaco terminado tienen un valor de contenido de fármaco de 20% (p/p) · El lote de comprimidos estratificados de fármaco después fue recubierto usando un proceso Wurster en un GPCG-1 a un nivel de recubrimiento 5% (p/p) con Opadry® II Blanco (33G28523) que resulta en un valor de contenido de fármaco de 18.7% (p/p).
Se procesó el lote de comprimidos recubiertos (PD0387-094) en el lote de comprimidos de liberación prolongada PD0387-096 por la aplicación del sistema de recubrimiento XR de Surelease® E-7-19010 que contiene el formador de poros, METHOCEL™ E5 Premium LV en la relación de 9:1 a un nivel de 14% (p/p) utilizando un proceso de Wurster en un GPCG-1. Los comprimidos de liberación prolongada se secaron en horno a 70 °C durante 48 horas. El valor contenido de fármaco para el lote de comprimidos de liberación prolongada se determinó que era del 16% (p/p) · El lote de comprimidos de liberación prolongada también se evaluó para la liberación del fármaco (Figura 25) . El perfil de liberación del fármaco estaba cerca de la liberación de orden cero en el intervalo de 0 a 6 horas con un valor tso de 6 horas.
Ejemplo 29 Multiparticulados de viloxacina mediante estratificación del fármaco- comprimido de potencia alta El lote de comprimidos estratificados de fármaco PD0387-113 se produjo mediante la estratificación del fármaco, la formulación de dispersión del fármaco enlistada en la Tabla 19 en 30/35 esferas de azúcar de malla utilizando un proceso de Wurster en un GPCG-1 al valor de contenido de fármaco de 41% (p/p) . El lote de comprimidos estratificados de fármaco después se recubrió utilizando un proceso de Wurster en un GPCG-1 a un nivel de recubrimiento de 5% (p/p) con Opadry® II Blanco (33G28523) que resulta en un valor de contenido de fármaco de 39% (p/p) · El lote de comprimidos recubiertos (PD0387-117) se procesó en el lote de comprimidos de liberación prolongada PD0387-119 por la aplicación del sistema de revestimiento XR de Surelease® E-7-19010 que contiene el formador de poros, METHOCEL™ E5 Premium LV en la proporción de 9:1 a un nivel de 16% (p/p) utilizando un proceso de urster en un GPCG-1. Los comprimidos de liberación prolongada se secaron en horno a 60 °C durante 48 horas y el valor de contenido de fármacos y el perfil de liberación del fármaco se determinaron. El valor contenido de fármaco se determinó que es 33% (p/p) · El perfil de liberación del fármaco (Figura 26) expuso un valor tso de 24 horas Aunque lo anterior se refiere a modalidades preferidas particulares, se entenderá que la presente invención no es tan limitada. Se les ocurrirán a los expertos en la técnica que pueden hacerse diversas modificaciones a las modalidades divulgadas y que estas modificaciones tienen la intención a estar dentro del alcance de la presente invención.
Todas las publicaciones, solicitudes de patentes y patentes citadas en esta especificación se incorporan en el presente por referencia en su totalidad.
Modalidades preferidas 1. - Una formulación que comprende viloxacina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha formulación comprende al menos uno del componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada, y en el que dicho componente de liberación retardada comprende un compuesto entérico. 2. - La formulación del punto 1, que comprende un componente de liberación prolongada, en el que dicho componente de liberación prolongada comprende viloxacina, un compuesto que controla la velocidad de liberación, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 3. - La formulación del punto 2, en el que el compuesto que controla la velocidad de liberación es un compuesto hidrofilico o un compuesto hidrofóbico. 4. - La formulación del punto 3, en el que el compuesto hidrofilico se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa; hidroxipropil metil celulosa; metil celulosa; óxido de polietileno; goma arábiga; derivados del ácido acrilico; ácido alginico, sus sales y derivados de los mismos; hidroxietil celulosa; povidona; carragenina; carboximetilcelulosa; tragacanto; alcohol polivinilico; goma de xantano, y combinaciones de los mismos. 5. - La formulación del punto 3, en el que el compuesto hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa; acetato de celulosa; butirato de acetato de celulosa; ceras; aceites vegetales hidrogenados; behenato de glicerilo; palraitoestearato glicerilo; ásteres de glicerilo de PEG; copolimero de poli(etil acrilato-co-metil metacrilato) etil acrilato metil metacrilato; cloruro de poli(etil acrilato-co-metil metacrilato-cotrimetilamonioetil metacrilato) ; acetato de polivinilo; propionato de acetato de celulosa, y combinaciones de los mismos. 6. - La formulación del punto 2 que comprende de 5% (p/p) al 65% (p/p) del compuesto que controla la velocidad de liberación . 7. -La formulación del punto 2 que comprende un núcleo de matriz, en el que el núcleo de matriz comprende una mezcla de viloxacina y el compuesto que controla la velocidad de liberación . 8. - La formulación del punto 2 que comprende un núcleo que comprende viloxacina y un recubrimiento del compuesto que controla la velocidad de liberación en la parte superior del núcleo. 9. - La formulación del punto 7 que comprende un núcleo que comprende viloxacina y un recubrimiento de un compuesto entérico en la parte superior del núcleo. 10. - La formulación del punto 1 en el que dicho componente de liberación retardada comprende un núcleo que comprende viloxacina y un recubrimiento de liberación retardada que comprende un compuesto entérico. 11. - La formulación del punto 8, que comprende además un recubrimiento de liberación retardada que comprende un compuesto entérico. 12. - La formulación del punto 1, que comprende además al menos un componente que contiene viloxacina adicional seleccionado de un componente de liberación inmediata, un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada que comprende un compuesto entérico. 13. - La formulación del punto 12, en el que cada componente está en la forma de una capa. 14. - La formulación del punto 12, en el que cada componente está en la forma de una pluralidad de partículas. 15. - La formulación del punto 1, en el que el componente de liberación retardada comprende al menos un núcleo que comprende viloxacina y un recubrimiento del compuesto entérico en la parte superior del núcleo (s). 16. - La formulación del punto 12, que comprende un componente de liberación prolongada, un componente de liberación inmediata y un componente de liberación retardada. 17. - La formulación del punto 10 en el que el compuesto entérico se selecciona de un :grupo que consiste en ácido de poli (metil acrilato-co-metil metacrilato-co-metacrilico) , poli (ácido metacrílico-co-metil metacrilato) , succinato acetato de metilcelulosa hidroxipropil, ftalato de metilcelulosa hidroxipropil, ftalato de acetato de celulosa, goma laca, zeina. 18. - La formulación del punto 10 que comprende de 5% (p/p) al 40% (p/p) del compuesto entérico. 19. - La formulación del punto 1 para administración una vez al dia. 20.- La formulación del punto 1 para la administración dos veces al dia. 21. - La formulación del punto 1 que comprende de 10 mg a 800 mg de viloxacina. 22. - La formulación del punto 1, que comprende hidrocloruro de viloxacina. 23. - La formulación del punto 1, en el que la formulación comprende 25% (p/p) a 75% (p/p) de viloxacina. 24. - La formulación del punto 1, que tiene un nivel reducido de al menos un efecto secundario no deseado en comparación con la misma cantidad de viloxacina administrada como una formulación de liberación inmediata BID o TID. 25. - La formulación del punto 24 en el que el efecto secundario indeseable se selecciona de efectos secundarios gastrointestinales y los efectos secundarios neurológicos . 26. - La formulación del punto 25 en el que los efectos secundarios gastrointestinales indeseables incluyen dispepsia, náuseas y vómitos. 27. - La formulación del punto 24 en el que los efectos secundarios neurológicos indeseables comprenden trastornos del sueño. 28. - La formulación del punto 27, en el que los trastornos del sueño se seleccionan de entre insomnio y/o sueños anormales . 29. - La formulación del punto 1, en el que la formulación proporciona para un máximo estado constante de concentración de plasma (Cmáx) de viloxacina que es mayor que la concentración terapéuticamente eficaz mínima y está en el intervalo de 50% a 125% respecto a la concentración plasmática máxima producida por la administración de viloxacina como una formulación IR, TID o BID. 30. - La formulación del punto 1, en el que la formulación proporciona para un área relativa de estado constante bajo los perfiles de tiempo de concentración de plasma de viloxacina para un intervalo de dosificación de 24 horas (AUCtau) en el intervalo de 80% a 125% en comparación con la viloxacina administrada como una formulación TID o BID de liberación inmediata. 31. - La formulación del punto 1, en una forma de dosificación seleccionada de tabletas, cápsulas, perlas, gránulos, polvos, comprimidos, pildoras, sobres, cápsula lisa, bolsas, gomas, aspersores, soluciones y suspensiones. 32. - La formulación del punto 1, que comprende al menos dos componentes de liberación prolongada, en la que cada componente de liberación prolongada tiene su propia velocidad de liberación. 33. - Un método para tratar un trastorno del SNC en un sujeto mamífero en necesidad del mismo, el método que comprende la administración al sujeto una formulación que comprende al menos uno de un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada, en el que dicho componente de liberación retardada comprende un compuesto entérico . 34.- El método del punto 33, en el que el trastorno del SNC se selecciona del TDAH, los trastornos relacionados con el TDAH y el trastorno depresivo mayor. 35.- El método del punto 33, en el que la formulación se administra una vez al día. 36.- El método del punto 33, en el que la formulación se administra dos veces al dia. 37.- El método del punto 33, en el que la administración resulta en un nivel reducido de al menos un efecto secundario no deseable en comparación con la misma cantidad de viloxacina administrada como una formulación BID o TID de liberación inmediata. 38. - El método del punto 37, en el que el efecto secundario indeseable se selecciona de efectos secundarios gastrointestinales y los efectos secundarios neurológicos . 39. - El método del punto 38, en el que los efectos secundarios gastrointestinales indeseables incluyen dispepsia, náuseas y vómitos. 40. - El método del punto 38, en el que los efectos secundarios neurológicos no deseados incluyen trastornos del sueño . 41. - El método del punto 40, en el que los trastornos del sueño se seleccionan de entre el insomnio y/o sueños anormales . 42.- El método del punto 33, en el que el sujeto es un niño humano . 43. - El método del punto 33, en el que el sujeto es un ser humano adulto. 44. - El método del punto 33, en el que la formulación se administra en una dosis diaria de 10 mg a 800 mg. 45. - El método del punto 33, en el que la administración proporciona para un máximo estado constante de concentración de plasma (Cm¾x) de viloxacina que es mayor que la concentración terapéuticamente eficaz mínima y está en el intervalo de 50% a 125% respecto a la máxima concentración plasmática producida mediante la administración de viloxacina como una formulación IR, TID o BID. 46. - El método del punto 33, en el que la administración proporciona para un área relativa de estado constante bajo los perfiles de tiempo de la concentración de plasma de viloxacina para un intervalo de dosificación de 24 horas (AUCtau) en el rango de 80% a 125% en comparación con la viloxacina administrada como una formulación TID o BID de liberación inmediata. 47. - Un método para tratar un trastorno del SNC en un sujeto mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una formulación de liberación modificada de viloxacina que comprende viloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad de viloxacina en la formulación es de 25% (p/p) a 75% (p/p) . 48. - El método del punto 47, en el que dicha formulación comprende hidrocloruro de viloxacina.

Claims (50)

REIVINDICACIONES
1. - Una formulación que comprende viloxacina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha formulación comprende al menos uno del componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada, y en el que dicho componente de liberación retardada comprende un compuesto entérico.
2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende un componente de liberación prolongada, en el que dicho componente de liberación prolongada comprende viloxacina, un compuesto que controla la velocidad de liberación, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto que controla la velocidad de liberación es un compuesto hidrofilico o un compuesto hidrofóbico .
4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto hidrofilico se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa; hidroxipropil metil celulosa; metil celulosa; óxido de polietileno; goma arábiga; derivados del ácido acrilico; ácido algínico, sus sales y derivados de los mismos; hidroxietil celulosa; povidona; carragenina; carboximetilcelulosa; tragacanto; alcohol polivinílico; goma de xantano, y combinaciones de los mismos.
5. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa; acetato de celulosa; butirato de acetato de celulosa; ceras; aceites vegetales hidrogenados; behenato de glicerilo; palmitoestearato glicerilo; ésteres de glicerilo de PEG; copolimero de poli (etil acrilato-co-metil metacrilato) etil acrilato metil metacrilato; cloruro de poli (etil acrilato-co-metil metacrilato-cotrimetilamonioetil metacrilato) ; acetato de polivinilo; propionato de acetato de celulosa, y combinaciones de los mismos.
6. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, que comprende de 5% (p/p) al 65% (p/p) del compuesto que controla la velocidad de liberación.
7. -La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-6 que comprende un núcleo de matriz, en el que el núcleo de matriz comprende una mezcla de viloxacina y el compuesto que controla la velocidad de liberación.
8. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-6 que comprende un núcleo que comprende viloxacina y un recubrimiento del compuesto que controla la velocidad de liberación en la parte superior del núcleo.
9. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-6 que comprende un núcleo que comprende viloxacina y un recubrimiento de un compuesto entérico en la parte superior del núcleo.
10. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-9 que comprende además un recubrimiento de liberación retardada que comprende compuesto entérico.
11. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 que comprende además al menos un componente que contiene viloxacina adicional seleccionado de un componente de liberación inmediata, un componente de liberación extendida y un componente de liberación retardada que comprende un compuesto entérico.
12. - La formulación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque cada componente está en la forma de capa .
13. - La formulación de conformidad con la reivindicación 11, en el que cada componente está en la forma de una pluralidad de partículas.
14. - La formulación de conformidad con la reivindicación 11, que comprende un componente de liberación prolongada, un componente de liberación inmediata y un componente de liberación retardada.
15. - La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1, 11, o 14, caracterizado porque el componente de liberación retardada comprende al menos un núcleo que comprende viloxacina y un recubrimiento del compuesto entérico en la parte superior del núcleo (s) .
16. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 9, 10, 11, 14 ó 15 caracterizado porque el compuesto entérico se selecciona de un grupo que consiste en ácido de poli (metil acrilato-co-metil metacrilato-co-metacrilico) , poli (ácido metacrilico-co-metil metacrilato) , succinato acetato de metilcelulosa hidroxipropil , ftalato de metilcelulosa hidroxipropil, ftalato de acetato de celulosa, goma laca, zeina.
17. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 9, 10, 11, 14-16 que comprende de 5% (p/p) al 50% (p/p) del compuesto entérico.
18. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque la formulación comprende 25% (p/p) a 75% (p/p) de viloxacina.
19. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que comprende de 10 mg a 800 mg de viloxacina .
20. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, que comprende hidrocloruro de viloxacina .
21. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 es para administrar una vez al día.
22. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 es para administrar dos veces al día.
23. - La formulación de conformidad con las reivindicaciones 21 ó 22, que tiene un nivel reducido de al menos un efecto secundario no deseado en comparación con la misma cantidad de viloxacina administrada como una formulación de liberación inmediata BID o TID.
24. - La formulación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el efecto secundario indeseable se selecciona de efectos secundarios gastrointestinales y los efectos secundarios neurológicos .
25. - La formulación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque los efectos secundarios gastrointestinales indeseables incluyen dispepsia, náuseas y vómitos .
26. - La formulación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque los efectos secundarios neurológicos indeseables comprenden trastornos del sueño.
27. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2 6 , caracterizado porque los trastornos del sueño se seleccionan de entre insomnio y/o sueños anormales.
28. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque la formulación proporciona para un máximo estado constante de concentración de plasma (CmáX) de viloxacina que es mayor que la concentración terapéuticamente eficaz mínima y está en el intervalo de 50% a 125% respecto a la concentración plasmática máxima producida por la administración de viloxacina como una formulación IR, TID o BID.
29. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque la formulación proporciona para un área relativa de estado constante bajo los perfiles de tiempo de concentración de plasma de viloxacina para un intervalo de dosificación de 24 horas (AUCtau) en el intervalo de 80% a 125% en comparación con la viloxacina administrada como una formulación TID o BID de liberación inmediata.
30. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, en una forma de dosificación seleccionada de tabletas, cápsulas, perlas, gránulos, polvos, comprimidos, pildoras, sobres, cápsula lisa, bolsas, gomas, aspersores, soluciones y suspensiones.
31. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 u 11, que comprende al menos dos componentes de liberación prolongada, en la que cada componente de liberación prolongada tiene su propia velocidad de liberación.
32. - Un método para tratar un trastorno del SNC en un sujeto mamífero en necesidad del mismo, el método que comprende la administración al sujeto una formulación que comprende viloxacina, caracterizado porque dicha formulación comprende al menos uno de un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada y en donde dicho componente de liberación retardada comprende un compuesto entérico .
33. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el trastorno del SNC se selecciona del TDAH, los trastornos relacionados con el TDAH y el trastorno depresivo mayor.
34. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la formulación se administra una vez al día .
35. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la formulación se administra dos veces al día.
36. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la administración resulta en un nivel reducido de al menos un efecto secundario no deseable en comparación con la misma cantidad de viloxacina administrada como una formulación BID o TID de liberación inmediata.
37. - El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el efecto secundario indeseable se selecciona de efectos secundarios gastrointestinales y los efectos secundarios neurologicos.
38. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque los efectos secundarios gastrointestinales indeseables incluyen dispepsia, náuseas y vómitos .
39. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque los efectos secundarios neurologicos no deseados incluyen trastornos del sueño.
40. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque los trastornos del sueño se seleccionan de entre el insomnio y/o sueños anormales.
41. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el sujeto es un niño humano.
42. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el sujeto es un humano adulto.
43. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la formulación se administra en una dosis diaria de 10 mg a 800 mg.
44.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la administración proporciona para un máximo estado constante de concentración de plasma (Cm¿x) de viloxacina que es mayor que la concentración terapéuticamente eficaz mínima y está en el intervalo de 50% a 125% respecto a la máxima concentración plasmática producida mediante la administración de viloxacina como una formulación IR, TID o BID.
45.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la administración proporciona para un área relativa de estado constante bajo los perfiles de tiempo de la concentración de plasma de viloxacina para un intervalo de dosificación de 24 horas (AUCtau) en el rango de 80% a 125% en comparación con la viloxacina administrada como una formulación TID o BID de liberación inmediata.
46.- Un método para tratar un trastorno del SNC en un sujeto mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una formulación de liberación modificada de viloxacina que comprende viloxacina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad de viloxacina en la formulación es de 25% (p/p) a 75% (p/p) .
47. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque dicha formulación comprende hidrocloruro de viloxacina.
48. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que es una formulación osmótica.
49. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que es una formulación gastro-retentiva.
50. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, que comprende además una sal de cloruro.
MX2014009528A 2012-02-08 2013-02-07 Formulaciones de liberacion modificada de viloxacina. MX356727B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261596458P 2012-02-08 2012-02-08
PCT/US2013/025121 WO2013119794A1 (en) 2012-02-08 2013-02-07 Modified release formulations of viloxazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014009528A true MX2014009528A (es) 2014-11-25
MX356727B MX356727B (es) 2018-06-12

Family

ID=47741312

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014009528A MX356727B (es) 2012-02-08 2013-02-07 Formulaciones de liberacion modificada de viloxacina.
MX2023003000A MX2023003000A (es) 2012-02-08 2014-08-07 Formulaciones de liberacion modificada de viloxacina.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2023003000A MX2023003000A (es) 2012-02-08 2014-08-07 Formulaciones de liberacion modificada de viloxacina.

Country Status (8)

Country Link
US (6) US9358204B2 (es)
EP (2) EP2812074B1 (es)
JP (3) JP6290100B2 (es)
AU (4) AU2013217013B2 (es)
CA (1) CA2864088C (es)
ES (1) ES2950875T3 (es)
MX (2) MX356727B (es)
WO (1) WO2013119794A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010028207A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
JP6290100B2 (ja) 2012-02-08 2018-03-07 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ビロキサジンの緩和放出製剤
US20240041893A1 (en) * 2023-10-03 2024-02-08 Innovate Therapeutics Llc An Extended-Release Pharmaceutical Formulation of Viloxazine And Process For Preparation Thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
FR2453639A1 (fr) * 1979-04-09 1980-11-07 Sanofi Sa Composition medicamenteuse a liberation programmee immediate-retard a base de naftidrofuryl
US4260606A (en) 1979-07-19 1981-04-07 A. H. Robins Company, Inc. 3-Methyleneazetidine derivatives
US5658590A (en) 1995-01-11 1997-08-19 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
US5558879A (en) * 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
DE19830201A1 (de) 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
WO2000006162A1 (de) 1998-07-27 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Mittel mit antidepressiver wirkung, mit pramipexol und einem weiteren antidepressivum
CA2431041A1 (en) 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
WO2002087549A1 (fr) * 2001-04-25 2002-11-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimes a liberation prolongee du type a unites multiples
SE0102887D0 (sv) * 2001-08-29 2001-08-29 Astrazeneca Ab New formulation
WO2004073695A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Lek Pharmaceuticals D.D Therapeutic system comprising amoxicillin and clavulanic acid
DE10353196A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
US7119031B2 (en) * 2004-06-28 2006-10-10 Micron Technology, Inc. Methods of forming patterned photoresist layers over semiconductor substrates
DE102004035938A1 (de) * 2004-07-23 2006-02-16 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen mit stabilem Wirkstofffreigabeprofil
US7288347B2 (en) 2004-08-31 2007-10-30 Xerox Corporation Method of applying spot varnish to xerographic image and emulsion aggregation toners for use therein
AU2006236497A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Rubicon Research Pvt. Ltd. Bioenhanced compositions
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
WO2007026219A2 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
EP1988875A2 (en) * 2006-02-10 2008-11-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Modified release formulation
EP2020995A2 (en) * 2006-05-09 2009-02-11 Mallinckrodt Inc. Zero-order modified release solid dosage forms
ES2312308T3 (es) * 2006-11-17 2013-03-26 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de liberación sostenida de topiramato
WO2008122019A1 (en) 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
WO2008157094A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Cypress Bioscience, Inc. Improving the tolerability of mirtazapine and a second active by using them in combination
US8138219B2 (en) * 2007-12-04 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tryptamine sulfonamides as 5-HT6 antagonists
WO2010028207A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
AU2010242971A1 (en) 2009-04-30 2011-11-24 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of depression
WO2011008298A2 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
JP5827952B2 (ja) * 2009-10-09 2015-12-02 ユンジン・ファーム・カンパニー・リミテッドＹｕｎｇｊｉｎ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ． Ｌｔｄ． 速効性と持続性を同時に有する薬剤学的組成物
JP6290100B2 (ja) * 2012-02-08 2018-03-07 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ビロキサジンの緩和放出製剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019216707B2 (en) 2020-10-22
US20190201407A1 (en) 2019-07-04
ES2950875T3 (es) 2023-10-16
JP6290100B2 (ja) 2018-03-07
US10265319B2 (en) 2019-04-23
EP4233915A2 (en) 2023-08-30
US20230381191A1 (en) 2023-11-30
US9603853B2 (en) 2017-03-28
JP2015506980A (ja) 2015-03-05
AU2013217013B2 (en) 2017-04-20
WO2013119794A1 (en) 2013-08-15
AU2020233746A1 (en) 2020-10-08
US9662338B2 (en) 2017-05-30
JP2019123736A (ja) 2019-07-25
AU2013217013A1 (en) 2014-08-28
JP2018090601A (ja) 2018-06-14
CA2864088A1 (en) 2013-08-15
CA2864088C (en) 2020-04-28
AU2017206245B2 (en) 2019-05-16
AU2017206245A1 (en) 2017-08-10
AU2020233746B2 (en) 2023-09-14
EP4233915A3 (en) 2023-09-20
EP2812074A1 (en) 2014-12-17
MX356727B (es) 2018-06-12
JP6832973B2 (ja) 2021-02-24
US20130202661A1 (en) 2013-08-08
AU2019216707A1 (en) 2019-09-05
MX2023003000A (es) 2023-04-05
EP2812074B1 (en) 2023-05-10
JP6510093B2 (ja) 2019-05-08
US20170258801A1 (en) 2017-09-14
US20160279136A1 (en) 2016-09-29
US9358204B2 (en) 2016-06-07
US20160256465A1 (en) 2016-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8545880B2 (en) Controlled release oral dosage form
US20230381191A1 (en) Formulations of viloxazine
JP6759426B2 (ja) Ｃｎｓ化合物の安定化製剤
CA2718257A1 (en) Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
CA2685214C (en) Improved controlled release oral dosage form
EP3184101A1 (en) Levodopa and carbidopa modified release composition

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration