BR112012015923A2

BR112012015923A2 - "preparação sólida revestida"

Info

Publication number: BR112012015923A2
Application number: BR112012015923-2A
Authority: BR
Inventors: Yuli Fujisaki; Ryoji Yoshi; Yasuhide Horiuchi
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2011-02-25
Publication date: 2020-09-08
Also published as: TWI480067B; CA2785694C; CN102762205B; JP5761018B2; JPWO2011105539A1; WO2011105539A1; KR20120098877A; US8658208B2; EP2540298A4; MX2012007997A; KR101445671B1; EP2540298A1; MX344141B; CN102762205A; EP2540298B1; TW201136618A; HUE026633T2; SI2540298T1; PL2540298T3; CA2785694A1

Abstract

PREPARAÇÃO SÓLIDA REVESTIDA A presente invenção tem por objetivo fornecer uma preparação sólida revestida que con-tém montelucaste que pode ser aplicada à embalagem de dose única, em que se mantém a estabilidade da umidade do montelucaste ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo contido na mesma, mesmo quando a preparação é desembalada. A presente in-venção proporciona uma preparação sólida revestida que contém como um ingrediente ativo montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e que é revestida com uma camada de revestimento que compreende álcool polivinílico e argila de incha-mento, em que a razão da massa do álcool polivinílico descrito acima para a argila de inchamento já descrita na camada de revestimento descrita acima é de 8:2 a 3:7.

Description

“PREPARAÇÃO SÓLIDA REVESTIDA”

CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a uma preparação sólida revestida.

TÉCNICA ANTERIOR O leucotrieno é um mediador de lipídio produzido a partir do ácido aracdônico pela 5-lipoxigenase e envolvido na inflamação e contração dos músculos das vias aéreas e decréscimo/acúmulo de fluido nos pulmões. O leucotrieno C4, D4, e E4, que contém cisteína em suas moléculas, é denominado cisteinil-leucotrieno, e o receptor do cisteinil-leucotrieno 1 (daqui por diante denominado "CysLT1") e o receptor do cisteinil-leucotrieno 2 (daqui por diante denominado "CysLT2") são conhecidos como seus receptores. Os receptores CysLT1 e receptores CysLT2, ambos expressos em mastócitos, eosinófilos, e células endoteliais, induzem a inflamação nas células endoteliais sob o estímulo do cisteinil-leucotrieno, estimulam a produção de quimiocina pelos mastócitos, e são responsáveis por causar asma brônquica e doença inflamatória. O montelucaste é um antagonista do receptor do leucotrieno com atividade oral que inibe seletivamente os receptores CysLT1. Sais de sódio de —montelucaste (daqui por diante denominado "montelucaste de sódio") têm sido utilizados como agente terapêutico útil em doenças respiratórias, asma, e rinite alérgica. No entanto, o montelucaste de sódio tem higroscopicidade muito alta, e há relatos de que os comprimidos Singulair (marca registrada) e os comprimidos Kipres (marca registrada), que estão comercialmente disponíveis como uma substância farmacêutica, são problemáticos por causar desintegração retardada e dissolução retardada devido à absorção de umidade no armazenamento por 4 semanas nas condições de 25 ºC e a uma umidade relativa de 85% (daqui por diante denominado "RH 85%") (Documento de Não

Patente 1).

Como um método de aprimoramento da higroscopicidade do montelucaste de sódio, há relatos do uso de montelucaste de sódio depois de sua conversão em ácido livre (Documento de Patente 1). No entanto, não existem ainda relatos que descrevam um método de aprimoramento da higroscopicidade do montelucaste de sódio usando uma abordagem quanto à formulação.

De modo geral, como um método de aprimoramento da estabilidade higroscópica de uma preparação sólida, foi colocado em prática o revestimento com açúcar de uma preparação sólida e o revestimento com filme de uma preparação sólida com uma substância macromolecular. Para o último, o revestimento com filme, um copolímero E de monoalquil metacrilato (Eudragit EPO (marca registrada); Degussa) é conhecido por ser uma substância macromolecular que exibe propriedades de barreira à umidade, e um agente de revestimento com filme que tem um melhor desempenho de barreira de umidade através da adição de ácido esteárico a um copolímero E de monoalquil metacrilato (Documento de Patente 2) foram desenvolvidos.

Mesmo no caso em que uma preparação sólida não é revestida diretamente com um filme, a estabilidade higroscópica é assegurada quando a preparação é embalada com materiais de embalagem dotados de propriedades elevadas de barreira ao vapor d'água. Exemplos desse caso incluem a circunstância em que uma preparação sólida é protegida indiretamente da umidade mediante a colocação da preparação sólida em uma folha de PTP (press through pack ou cartela) laminada com cloreto de polivinilideno e —selagem da lâmina.

Por outro lado, para evitar que a ingestão de medicamentos prescritos seja esquecida ou que uma dose errada seja ingerida, recentemente, embalagens de dose única têm sido largamente utiizadas em estabelecimentos clínicos e farmácias de manipulação. Embalagens de dose única são fornecidas aos pacientes de tal maneira que um farmacêutico retira uma pluralidade de preparações sólidas que serão ingeridas em dose única de um material de embalagem, tal como uma folha de PTP, e as mesmas são colocadas em uma embalagem para cada paciente. Além disso, nos países ocidentais, os pacientes frequentemente subdividem uma substância farmacêutica retirada de uma embalagem, como uma folha de PTP, para armazenamento em um porta-comprimidos ou artigo semelhante, e, portanto, há uma demanda por métodos que aprimorem as propriedades de barreira ao vapord'água da própria preparação sólida.

DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR

DOCUMENTO DE PATENTES Documento de Patente 1: JP 2007-508271 W Documento de Patente 2: JP 2004-518750 W

DOCUMENTO DE NÃO PATENTES Documento de Não Patente 1: "Information on the stability of tablets and capsules in unpacked condition" (6º edição revisada), Nishioka et al., Iyaku (Medicine and Drug) Journal Co., Ltd., 2009, p.237

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS QUE SERÃO RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO No entanto, na embalagem de dose única, como cada preparação sólida será armazenada por um longo período de tempo em uma máquina de embalagem automática em um estado desprotegido, já que foi previamente retirada de um material de embalagem, tal como uma folha de PTP, o efeito protetor do material de embalagem contra umidade é exaurido, e particularmente para uma preparação sólida que contenha o montelucaste de sódio, altamente higroscópico, como ingrediente ativo, é extremamente difícil no momento executar uma formulação em uma embalagem de dose única por ser suscetível à umidade durante o armazenamento.

Em outras palavras, os pacientes que recebem uma preparação contendo montelucaste de sódio como ingrediente ativo não são beneficiados pela embalagem de dose única, que eleva o cumprimento da prescrição medicamentosa para aumentar um efeito terapêutico, portanto, é necessário desenvolver, com abordagem na formulação, uma preparação adaptável à embalagem de dose única que contenha o montelucaste de sódio como ingrediente ativo.

Desse modo, um objetivo da presente invenção é fornecer uma preparação sólida revestida que contenha montelucaste e que possa ser aplicada à embalagem de dose única, em que é mantida a estabilidade da umidade do montelucaste ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo contido na mesma, mesmo quando a preparação é desembalada.

Meios PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS Para alcançar o objetivo acima, os presentes inventores realizaram estudos profundos e descobriram que é possível obter uma preparação sólida revestida com melhoria significativa da estabilidade à umidade mediante o revestimento de uma preparação sólida, que contenha como ingrediente ativo o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um agente de revestimento contendo um componente particular em um estado particular sem aumentar o tamanho da preparação sólida revestida (sem que haja qualquer problema para que os pacientes ingiram a preparação sólida revestida pelos pacientes). Portanto, a presente invenção proporciona uma preparação sólida revestida que contém como ingrediente ativo o montelucaste ou um sal —farmaceuticamente aceitável do mesmo e que é revestida com uma camada de revestimento compreendendo álcool polivinílico e argila de inchamento, em que a razão da massa do álcool polivinílico descrito acima para a argila de inchamento já descrita na camada de revestimento descrita acima é de 8:2 a

3:7.

Na camada de revestimento da preparação sólida revestida descrita acima, a argila de inchamento tem uma estrutura semelhante a um labirinto que exerce o efeito de evitar o contato da preparação sólida com o 5 vapor dágua (daqui por diante denominado "efeito de labirinto") sob a influência da razão da massa de álcool polivinílico para a argila de inchamento e o estado inchado da argila de inchamento. Portanto, a estabilidade da umidade da preparação sólida revestida e do ingrediente medicinal montelucaste pode ser aumentada, e a desintegração retardada e a dissolução retardada da preparação sólida revestida causadas pela absorção de umidade também podem ser evitadas. Ademais, a preparação sólida revestida descrita acima exerce um efeito de labirinto suficiente, mesmo quando a camada de revestimento está no estado de um filme delgado, e, portanto, não há qualquer problema se a preparação sólida revestida for ingerida pelos pacientes.

Na preparação sólida revestida descrita acima, a argila de inchamento já descrita é preferencialmente dispersa como uma estrutura laminada, e o aumento na absorção de umidade da preparação sólida revestida a 40 ºC e a uma umidade relativa de 75% preferencialmente é de até 3% em massa.

Na camada de revestimento da preparação sólida revestida descrita acima, se a argila de inchamento for dispersa como uma estrutura laminada, o efeito de labirinto é fortemente exercido, e a estabilidade da umidade da preparação sólida revestida e do ingrediente medicinal montelucaste pode aumentar ainda mais. Ademais, quando o aumento na —absorção de umidade da preparação sólida revestida descrita acima no recinto com temperatura ambiente de 40 ºC e umidade relativa de 75% é de até 3% em massa, essa estabilidade na qualidade, onde não há problemas quanto à manipulação em um recinto na temperatura ambiente normal, pode ser mantida por um longo período de tempo, sendo possível ainda evitar a desintegração retardada e a dissolução retardada de forma estável.

Na preparação sólida revestida descrita acima, a argila de inchamento já descrita é preferencialmente a bentonita ou o silicato de alumínio emagnésio.

A bentonita e o silicato de alumínio e magnésio são capazes de aumentar ainda mais a estabilidade da umidade da preparação sólida revestida, pois produzem efeito de labirinto ainda maior na camada de revestimento formada sobre a superfície da preparação sólida.

EFEITOS DA INVENÇÃO De acordo com a presente invenção, é possível manter estável a umidade da preparação sólida revestida e do montelucaste ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo contido na preparação sólida revestida, mesmo quando a preparação é desembalada. Além disso, a presente invenção proporciona uma preparação sólida revestida que contém montelucaste que pode ser aplicada à embalagem de dose única, mesmo quando a preparação é desembalada, e a presente invenção contribui para aumentar o cumprimento da prescrição medicamentosa dos pacientes que recebem a preparação sólida revestida para aumentar um efeito terapêutico. Ademais, a preparação sólida revestida da presente invenção é aplicável não somente a comprimidos, mas também a preparações em grânulos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um perfil de liberação do Exemplo de Referência; A Figura 2 é uma micrografia eletrônica de transmissão por feixe —deíonfocalizado do filme do Exemplo 1; A Figura 3 é uma micrografia eletrônica de transmissão por feixe de íon focalizado do filme do Exemplo 2; A Figura 4 é uma micrografia eletrônica de transmissão por feixe de íon focalizado do filme do Exemplo 3; A Figura 5 é uma micrografia eletrônica de transmissão por feixe de íon focalizado do filme do Exemplo Comparativo 3; e A Figura 6 é uma micrografia eletrônica de transmissão por feixe —deíonfocalizado do filmedo Exemplo Comparativo 4.

MELHOR MODO PARA EXECUÇÃO DA INVENÇÃO As modalidades preferenciais para a execução da presente invenção serão descritas nesse momento. É preciso compreender, no entanto, que a presente invenção não está restrita às modalidades adiante, e, salvo especificação em contrário, "%" signífica "% em massa (% p/p)".

A preparação sólida revestida da presente invenção é caracterizada por conter como ingrediente ativo o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e que é revestida com uma camada de revestimento que compreende álcool polivinílico e argila de inchamento, em que a razão da massa do álcool polivinílico descrito acima para a argila de inchamento já descrita na camada de revestimento descrita acima é de 8:2 a 3:7.

"Preparação sólida" se refere a uma substância farmacêutica formulada como sólida, e exemplos da mesma incluem comprimidos (inclusive comprimidos sublinguais e comprimidos de desintegração oral), cápsulas (inclusive cápsulas macias e microcápsulas), grânulos, grânulos finos, pós, esferas, pastilhas, ou agentes de revestimento com filme.

"Preparação sólida revestida" se refere a uma preparação na qual é formada uma camada de revestimento para evitar que os componentes —farmacologicamente ativos, por exemplo, sejam decompostos pelo oxigênio, vapor d'água, luz, e outros fatores semelhantes, através do revestimento da superfície da preparação sólida descrita acima com um agente de revestimento.

Exemplos de "montelucaste ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" incluem, por exemplo, montelucaste ou montelucaste de sódio. Exemplos de preparações de montelucaste de sódio comercialmente disponíveis incluem, por exemplo, comprimidos Singulair de 10 mg (Banyu Farmaceutical Co., Ltd), comprimidos mastigáveis Singulair (Banyu —Farmaceutical Co., Ltd), grânulos finos Singulair de 4 mg (Banyu Farmaceutical Co., Ltd.), comprimidos Kipres (KYORIN Farmaceutical Co., Ltd), comprimidos mastigáveis Kipres (KYORIN Farmaceutical Co., Ltd.), ou grânulos finos Kipres de 4 mg (KYORIN Farmaceutical Co,., Ltd.).

"Álcool! polivinílico" (daqui por diante denominado "PVA") se refere aum álcool obtido pela saponificação do acetato de polivinila, incluindo-se o PVA parcialmente saponificado que tem algumas dezenas percentuais de grupos de ácido acético residuais em relação ao PVA completamente saponificado que tem somente uma percentagem pequena de grupos de ácido acético residuais.

O grau de saponificação do PVA preferencialmente está entre 70 e 97 mol%. O grau médio de polimerização do PVA preferencialmente está entre 200 e 3000 e mais preferencialmente está entre 600 a 2400.

O PVA descrito acima pode ser utilizado misturando dois ou mais PVAs que tenham diferentes graus de saponificação e diferentes graus médios de polimerização. Durante a mistura de dois ou mais PVAs, por exemplo, é preferível adicionar um PVA com alto grau de polimerização a um PVA com baixo grau de polimerização e misturar os dois.

Exemplos de PVAs incluem, por exemplo, vários tipos de Poval (Kuraray Co., Ltd.) ou Gohsenol (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.).

"Argila de inchamento" se refere à argila que tem propriedades de inchamento, e particularmente a uma substância que tem propriedades de inchamento entre substâncias finamente polvilhadas que exibem viscosidade e plasticidade quando contêm uma quantidade apropriada de água.

Como argila de inchamento, é dada preferência àquelas que são carregadas negativamente devido ao balanço da composição das espécies de sal metálico, exemplos das quais incluem as esmectitas, tal como silicato de alumínio hidratado que tem uma estrutura de três camadas.

"Carregadas negativamente" se refere ao estado da argila de inchamento dotada de capacidade de troca catiônica, e a quantidade da carga é expressa como Capacidade de Troca Catiônica (CEC). A unidade de capacidade de troca catiônica é miliequivalente/100 gramas (daqui por diante denominado "meq/100 g") e em geral expresso como o número de equivalentes que corresponde à concentração molar dos íons monovalentes.

Exemplos da esmectita descrita acima incluem, por exemplo, beidelita, nontronita, saponita, hectorita, sauconita, bentonita (daqui por diante denominadas "BT"), silicato de alumínio e magnésio, ou misturas das citadas. BT ou silicato de alumínio e magnésio é preferencial, e BT é mais preferencial.

A argila de inchamento já descrita é preferencialmente dispersa como uma estrutura laminada. "Estrutura laminada" se refere a uma estrutura laminada formada pelo empilhamento de uma pluralidade de estruturas em camada, particularmente a uma estrutura em que 10 a 100 camadas de tiras de argila de inchamento são empilhadas. Para dispersar a argila de inchamento como uma estrutura laminada, é preferível revestir a superfície da preparação sólida com um agente de revestimento que contenha a argila de inchamento em um estado inchado.

Na seção transversal na direção da espessura do filme formado de um agente de revestimento que contém argila de inchamento, as tiras da argila de inchamento preferencialmente são dispersas em um padrão de malha e são planamente orientadas. O estado das tiras da argila de inchamento na seção transversal na direção da espessura do filme pode ser observado com o uso, por exemplo, de um microscópio de transmissão eletrônica (TEM).

"Em um padrão de malha" se refere à situação em que as tiras de argila de inchamento estão literalmente formando uma malha quando o estado de dispersão das tiras da argila de inchamento na seção transversal na direção da espessura do filme é expresso bidimensionalmente.

"Planamente orientadas" se refere à situação em que as tiras da argila de inchamento são laminadas na direção da espessura do filme.

"Estado inchado da argila de inchamento" se refere ao estado em que a argila de inchamento é inchada contendo um meio de dispersão. Exemplos da argila de inchamento em um estado inchado incluem, por exemplo, uma dispersão obtida suspendendo a argila de inchamento em um meio de dispersão e agitando a suspensão, por exemplo, com um homogeneizador, e é preferível que seja dispersa até o ponto em que toda a argila de inchamento seja capaz de passar através de um filtro de papel quando a dispersão é filtrada. Exemplos de filtro de papel utilizado na operação de filtração descrita acima incluem, por exemplo, filtro de papel quantitativo Nº 5B (ADVANTEC) e um filtro de papel de fibra de vidro GF/D (capacidade de retenção de partícula; 2,7 um, Whatman).

Exemplos dos meios de dispersão para um agente de revestimento que contém argila de inchamento, isto é, solventes utilizados na preparação de um agente de revestimento, incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos, por exemplo, álcoois inferiores com 5 ou menos átomos de carbono, ou seus solventes misturados, dentre os quais a água é preferencial.

Para o agente de revestimento descrito acima, aditivos —farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados; para aumentar a capacidade de dispersão da argila de inchamento, tensoativos podem ser adicionados, e para melhorar as propriedades de desintegração da preparação sólida revestida, por exemplo, álcoois de açúcar e sacarídeos, tal como n maltose, mailtitol, sorbitol, xilitol, frutose, glucose, lactitol, isomaltose, lactose, eritritol, manitol, trealose, ou Sacarose; croscarmelose — sódica; ou hidroxipropilcelulose de baixa substituição podem ser adicionadas. Para o agente de revestimento descrito acima, aditivos geralmente utilizados para revestimento no campo farmacêutico podem ser ainda adicionados, e exemplos desses aditivos incluem, por exemplo, agentes de coloração, tais como corantes extraídos das plantas, óxido de titânio, carbonato de cálcio, ou dióxido de silício, que age como agente de mascaramento.

"Camada de revestimento" se refere a uma camada de um filme formado pelo revestimento de uma preparação sólida com um agente de revestimento. A camada de revestimento da presente invenção contém PVA e argila de inchamento, e a razão da massa do PVA para a argila de inchamento é de 8:2 a 3:7 e preferencialmente é de 6: 4 a 3:7.

A razão é que, quando a massa de argila de inchamento é menor que um quarto da massa do PVA, o efeito de labirinto da argila de inchamento é reduzido, não sendo possível obter uma estabilidade suficiente da umidade do montelucaste ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e quando a massa de argila de inchamento é superior a 2,3 vezes a massa de PVA, a estrutura laminada da camada de revestimento passa a não ser uniforme, devido à razão muito elevada da argila de inchamento, não sendo possível novamente obter uma estabilidade suficiente da umidade do montelucaste ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O percentual da argila de inchamento na camada de revestimento descrita acima —preferencialmente é igual ou menor que 5% com base na camada de revestimento total.

O aumento na absorção de umidade dos comprimidos depois que a preparação sólida revestida descrita acima foi armazenada no recinto a 40 ºC e umidade relativa de 75% por 1 semana preferencialmente é igual ou menor que 3% e mais preferencialmente é igual ou menor que 2%.

A transmissão de vapor d'água da camada de revestimento descrita acima preferencialmente é de 1,0 x 10º a 1,0 x 10º gmm/cm?:24 hratm, mais preferencialmente 1,0 x 10º a 6,0 x 10º g:mm/cm?:24 hratm, e ainda mais preferencialmente 1,0 x 10º a 3,5 x 10º gmm/cm?-24 hr-atm.

A camada de revestimento descrita acima preferencialmente cobre a preparação sólida em um percentual de massa de 2 a 200% com base na preparação sólida, e quando a preparação sólida for um comprimido, o percentual de massa preferencialmente é de 3 a 30%, mais preferencialmente de 3 a 20%, e ainda mais preferencialmente de 3 a 15%.

Exemplos do método para revestimento da superfície da preparação sólida com um agente de revestimento incluem, por exemplo, o uso de um tambor de revestimento ou de uma máquina de revestimento para comprimidos no caso em que a preparação sólida estiver na forma de comprimidos, e, por exemplo, o uso de uma máquina de revestimento de leito fluidizado ou de uma máquina de revestimento de leito fluidizado de laminação no caso em que a preparação sólida estiver na forma de grânulos ou pós.

A preparação sólida revestida descrita acima pode ser adicionalmente revestida com um filme funcional, por exemplo, de substâncias macromoleculares solúveis no meio gástrico ou entérico. Ademais, o lado interno da camada de revestimento que contém PVA e argila de inchamento de acordo com a presente invenção pode ser revestido previamente com um filme funcional, por exemplo, de substâncias macromoleculares solúveis no meio —gástricoou entérico.

EXEMPLOS A presente invenção será nesse momento descrita especificamente através de exemplos, mas a presente invenção não estar restrita a esses exemplos. (Exemplo de Referência) Para os comprimidos obtidos com o armazenamento dos comprimidos de montelucaste de sódio (comprimidos Singulair de 10 mg; Banyu —Farmaceutical Co, Ltd.) por 1 semana nas condições de 40 ºC e umidade relativa de 75% (daqui por diante denominados "comprimidos armazenados por 1 semana a 40 ºC e 75% de RH"), foram realizados testes de dissolução e medições do tempo de desintegração.

Os testes de dissolução foram conduzidos de acordo com a Farmacopeia Japonesa, 15º Edição, Teste de Dissolução, Segundo Método; os comprimidos foram colocados em 900 mL de uma solução de teste obtida pela adição de polissorbato 80 com concentração de 0,5% à água destilada, e as soluções dissolvidas foram coletadas ao longo do tempo para uma determinação quantitativa nas condições de HPLC abaixo.

O perfil de liberação é mostrado na Figura 1. —(condiçõesdeHPLC) Fase móvel: tampão acetato (pH 3,5)/metanol = 15/85 (v/v) Coluna: Hypersil ODS (4,6 x 250 mm) Comprimento de onda de detecção: 254 nm A partir do perfil de liberação mostrado na Figura 1, fica claro que os comprimidos armazenados por 1 semana a 40 ºC e RH de 75% exibem uma dissolução significativamente retardada em comparação aos comprimidos de montelucaste de sódio antes do armazenamento (daqui por diante denominados "comprimidos pré-armazenamento"). Além disso, para o tempo de desintegração, o tempo de desintegração dos comprimidos pré- armazenamento é de até 10 minutos, enquanto o tempo de desintegração dos comprimidos armazenados por 1 semana a 40 ºC e RH de 75% chegou a 40 minutos.

As condições de armazenamento a 40 ºC e umidade relativa de 75% por 1 semana podem ser consideradas como condições mais aceleradas das condições de armazenamento a RH 85% por 4 semanas relatadas na referência da técnica anterior (Documento de Não Patente 1). Portanto, como descrito abaixo, os comprimidos depois do armazenamento a 40 ºC e uma umidade relativa de 75% por 1 semana foram avaliados para o aumento na absorção de umidade e no tempo de retardo da desintegração para com isso confirmar o efeito excelente da presente invenção. (Método para calcular o aumento na absorção de umidade) A massa dos comprimidos pré-armazenamento e os comprimidos pós-armazenamento foram medidos, e o aumento na absorção de umidade foi calculado através da Equação 1 abaixo.

Aumento na absorção de umidade (% em massa) = ((W - Ws) / Ws) x 100 Equação 1 W: Massa dos comprimidos pós-armazenamento (g) Ws: Massa dos comprimidos pré-armazenamento (g) (Método para medir o tempo de desintegração) Testes de desintegração foram realizados de acordo com a Farmacopeia Japonesa, 15º Edição, Teste de Desintegração, para medir o tempo de desintegração.

Especificamente, usando água destilada como uma solução de teste, o tempo até que os comprimidos perdessem sua forma quando submetidos às condições de um golpe de 30 vezes/min, foi registrado como o tempo de desintegração. (Método para calcular o tempo de retardo da desintegração) O tempo de desintegração dos comprimidos pré-armazenamento edos comprimidos pós-armazenamento foi medido, e o tempo de retardo da desintegração foi calculado através da Equação 2 abaixo.

Tempo de retardo da desintegração (min) = T-Ts Equação2 T: Tempo de desintegração dos comprimidos pós-amazenamento

(min) Ts: Tempo de desintegração dos comprimidos pré- armazenamento (min) (Método para medir a transmissão de vapor d'água) A medição da transmissão de vapor d'água da camada de revestimento que constitui a preparação sólida revestida da presente invenção foi realizada de acordo com JIS K 8123 (1994) com modificações insignificantes.

Especificamente, cortou-se um filme de uma camada de revestimento formado com um agente de revestimento preparado como apropriado, com luz passando através do mesmo, seletivamente em uma porção de espessura uniforme sem furo em um círculo com um diâmetro de 3,5 cm, e a espessura do filme foi medida em 5 pontos arbitrários. Em seguida, 3 g de cloreto de cálcio (tamanho de partícula: 850 a 2000 um) foram colocados em um copo de alumínio (diâmetro: 30 mm), e o filmede uma camada de revestimento cortado em um círculo e um anel para fixar o filme foram colocados em sequência sobre o copo de alumínio. O anel foi colocado posicionando um peso sobre o anel, e nesse estado, a cera de parafina derretida foi despejada na margem do copo de alumínio. Depois de solidificada a cera de parafina, o peso foi removido, e a massa de todo o copo de alumínio foi medida para determinar a massa inicial. Em seguida, o copo de alumínio foi colocado em um banho termostático a 40 ºC e RH de 75%. O copo de alumínio era retirado a cada 24 horas para medir a massa para calcular o coeficiente de transmissão de vapor d'água usando a Equação 3 abaixo. Em todos os testes para medição da transmissão de vapor d'água descrito abaixo, r=1,5cm;t=24 horas; e C = 1 atm.

Transmissão de vapor d'água P (g-mm/cm?-24 hr-atm) = W x um / BxtxC Equação 3

W: Massa aumentada em 24 horas (g) A: Valor médio da espessura do filme em cinco pontos (mm) B: Área de transmissão Trrº (cm?) t: Tempo decorrido (hr) C: Pressão atmosférica (atm) (Exemplo 1) A 234,6 partes em massa de água, foram adicionadas 6,9 partes em massa de PVA (EG-05; Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), 505,3 partes em massa de uma solução de BT 3,2%, e 3,2 partes em massa de —monolaurato de sorbitan (daqui por diante denominado "Span 20"), e a mistura resultante foi agitada com um homogeneizador (Polytron Model KR) para obter um agente de revestimento (daqui por diante denominado "agente de revestimento do Exemplo 1"). Como solução de BT 3,2%, foi utilizado um filtrado obtido pela adição de 32 partes em massa de BT (Kunipia-F; KUNIMINE INDUSTRIES CO., LTD., capacidade de troca catiônica: 115 meg/100 g) a 968 partes em massa de água agitada, agitando a mistura resultante com o homogeneizador para dispersão uniforme, e em seguida filtrando por sucção o resultante através de um filtro de papel.

Vinte gramas de comprimidos de montelucaste de sódio (comprimidos Singulair de 10 mg; Banyu Farmaceutical Co., Ltd.) e 280 g de comprimidos placebos foram colocados em um tambor de revestimento (Hl- COATER MINI; Freund Industrial Co., Ltd.), e o agente de revestimento do Exemplo 1 foi aplicado aos comprimidos até que a espessura da camada de revestimento atingisse 50 a 60 um. Para os comprimidos de montelucaste de — sódio revestidos que foram obtidos, foram calculados o aumento na absorção de umidade e o tempo de retardo da desintegração depois do armazenamento por 1 semana nas condições de 40 ºC e uma umidade relativa de 75%. O agente de revestimento do Exemplo 1 foi aspergido sobre a parte de trás de uma bandeja de balança de polipropileno, e imediatamente seco com o ar quente de um secador. Depois de repetir essas operações diversas vezes, a bandeja de balança foi deixada para secar em um forno a 50 ºC durante um dia, e um filme foi separado da bandeja de balança para —mediratransmissão de vapor d'água. (Exemplo 2) A partir de um agente de revestimento obtido adicionando 14,0 partes em massa de PVA e 656,2 partes em massa de uma solução de BT 3,2% a 329,8 partes em massa de água e agitando a mistura resultante com um homogeneizador, foi produzido um filme da mesma maneira que no Exemplo 1, e mediu-se a transmissão de vapor d'água.

(Exemplo 3) Utilizando um agente de revestimento obtido pela adição de 20,0 partes em massa de PVA e 625,0 partes em massa de uma solução de BT 3,2% a 355,0 partes em massa de água e agitando a mistura resultante com um homogeneizador, foram obtidos comprimidos de montelucaste de sódio revestidos da mesma maneira que no Exemplo 1, e calculou-se o aumento na absorção de umidade depois do armazenamento por 1 semana nas condições de 40 ºC e uma umidade relativa de RH de 75%. Ademais, foi produzido um filmea partir do agente de revestimento da mesma maneira que no Exemplo 1, e mediu-se a transmissão de vapor d'água.

(Exemplo 4) Utilizando um agente de revestimento obtido pela adição de 21,0 partes em massa de PVA e 437,5 partes em massa de uma solução de BT 3,2% a 541,5 partes em massa de água e agitando a mistura resultante com um homogeneizador, foram obtidos comprimidos de montelucaste de sódio revestidos da mesma maneira que no Exemplo 1, e calculou-se o aumento na absorção de umidade depois do armazenamento por 1 semana nas condições de 40 ºC e uma umidade relativa de RH de 75%. Ademais, foi produzido um filme a partir do agente de revestimento da mesma maneira que no Exemplo 1, e mediu-se a transmissão de vapor d'água. (Exemplo 5) Utilizando um agente de revestimento obtido pela adição de 32,0 partes em massa de PVA e 250,0 partes em massa de uma solução de BT 3,2% a 718,0 partes em massa de água e agitando a mistura resultante com um homogeneizador, foram obtidos comprimidos de montelucaste de sódio revestidos da mesma maneira que no Exemplo 1, e calculou-se o aumento na absorção de umidade depois do armazenamento por 1 semana nas condições de 40 ºC e uma umidade relativa de RH de 75%. Ademais, foi produzido um filme da mesma maneira que no Exemplo 1, e mediu-se a transmissão de vapor d'água.

(Exemplo 6) A 234,6 partes em massa de água, foram adicionadas 6,9 partes em massa de PVA, 505,3 partes em massa de uma solução de silicato de alumínio e magnésio a 3,2%, e 3,2 partes em massa de Span 20, e a mistura resultante foi agitada com um homogeneizador para preparar um agente de revestimento. Foi produzido um filme da mesma maneira que no Exemplo 1, e mediu-se a transmissão de vapor d'água. Como uma solução de silicato de alumínio e magnésio a 3,2%, foi utilizado um filtrado obtido pela adição de 32 partes em massa de silicato de alumínio e magnésio (Veegum-HV; R.T. Vanderbilt Company, Inc.) a 968 partes em massa de água agitada, agitando a mistura resultante com o homogeneizador para dispersão uniforme, e em seguida filtrando por sucção o resultante através de um filtro de papel.

(Exemplo Comparativo 1) O aumento na absorção de umidade e o tempo de retardo da desintegração depois que os comprimidos de montelucaste de sódio (comprimidos Singulair de 10 mg; Banyu Farmaceutical Co., Ltd. ) tinham sido armazenados por 1 semana nas condições de 40 ºC e uma umidade relativa de 75% foram calculados. (Exemplo Comparativo 2) Utilizando um agente de revestimento obtido pela adição de 7,0 partes em massa de PVA e 875,0 partes em massa de uma solução de BT 3,2% a118,0 partes em massa de água e agitando a mistura resultante com um homogeneizador, foram obtidos comprimidos de montelucaste de sódio revestidos da mesma maneira que no Exemplo 1, e calculou-se o aumento na absorção de umidade depois do armazenamento por 1 semana nas condições de 40 ºC e umidade relativa de 75%. Ademais, foi produzido um filme a partir do agente de revestimento obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, e mediu-se a transmissão de vapor d'água. (Exemplo Comparativo 3) Utilizando um agente de revestimento obtido pela adição de 36,0 partes em massa de PVA e 125,0 partes em massa de uma solução de BT 3,2% a 839,0 partes em massa de água e agitando a mistura resultante com um homogeneizador, foram obtidos comprimidos de montelucaste de sódio revestidos da mesma maneira que no Exemplo 1, e calculou-se o aumento na absorção de umidade depois do armazenamento por | semana nas condições de 40 ºC e uma umidade relativa de 75%. Ademais, foi produzido um filme a —partirdo agente de revestimento obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, e mediu-se a transmissão de vapor d'água. (Exemplo Comparativo 4) A partir de um agente de revestimento obtido pela adição de 3,0 partes em massa de PVA e 843,8 partes em massa de uma solução de BT 3,2% a 153,2 partes em massa de água e agitando a mistura resultante com um homogeneizador, foi produzido um filme da mesma maneira que no Exemplo 1, e mediu-se a transmissão de vapor d'água.

A razão da massa do PVA para a BT para o terceiro componente contido em cada agente de revestimento dos Exemplos 1 a 6 e Exemplos Comparativos 1 a 4, o aumento na absorção de umidade calculados nos Exemplos 1,3 a 5 e Exemplos Comparativos 1 a 3, e a transmissão de vapor d'água medida nos Exemplos 1 a 6 e Exemplos Comparativos 2 a 4 são mostrados na tabela 1.

TABELA 1 semana de| Transmissão de armazenamento | vapor dágua do PVA Argila de | Terceiro Aumento na | time inchamento | componente absorção de (g-mm/cm2-24 umidade % em massa hratm) Exemplo Comparativo 3,9 1 Exemplo Comparativo | 20 3,8 1,4 x 10º 2 Exemplo Comparativo 10 3,3 2,3x 10º 3 Exemplo Comparativo 6,2 x 10º 4 1,9 x 10º | Exemplo 2 fao feng NBA xi eemple a A O asxAE [Bemplos — [60 [ao [Da [s2x105 Exemplos —Jeo [a | fas — Tso exemplo g oTx10 A partir dos resultados no Quadro 1, fica claro que, quando a razão da massa do PVA para a argila de inchamento está na faixa de 8:2 a 3:7, o aumento na absorção de umidade dos comprimidos de montelucaste de sódio é de até 3,0% em massa, e a transmissão de vapor d'água do filme é de até 1,0x 10%; portanto, a preparação sólida revestida da presente invenção é bastante estável à umidade. Ademais, o tempo de retardo da desintegração no Exemplo Comparativo 1 é de 30 minutos, enquanto o tempo de retardo da desintegração no Exemplo 1 é de 4 minutos. Ainda a partir desses resultados, fica claro que o tempo de retardo da desintegração da preparação sólida revestida da presente invenção é significativamente curto, e o desempenho da desintegração pode ser mantido, mesmo se a preparação tiver sido armazenada em um ambiente de alta umidade.

(Medição de filmes em microscópio de transmissão eletrônica) Utilizando a técnica de feixe de íons focalizado, a seção longitudinal de cada filme obtido nos Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 3 e 4 foi observada em um microscópio de transmissão eletrônica. À micrografia do Exemplo 1, a micrografia do Exemplo 2, a micrografia do Exemplo 3, a micrografia do Exemplo Comparativo 3, e a micrografia do Exemplo Comparativo 4 são mostradas na Figura 1, Figura 2, Figura 3, Figura 4,eFigura5, respectivamente.

Nas micrografias das Figuras 2 a 4, a BT foi dispersa uniformemente como uma estrutura laminada no filme, mas na Figura 5, a BT formou pouca ou nenhuma estrutura laminada. Ainda na Figura 6, são encontradas algumas áreas espalhadas onde a BT não é orientada planamente.

A partir das observações acima, presume-se que a dispersão uniforme da estrutura laminada da BT contribui significativamente para a transmissão de vapor d'água do filme e para a estabilidade da umidade de preparações sólidas, como os comprimidos de montelucaste de sódio.

(Exemplo Comparativo 5) A partir de um agente de revestimento obtido pela adição de 16,0 partes em massa de PVA e 4,0 partes em massa de BT a 480,0 partes em massa de água e agitando a mistura resultante com um agitador magnético por 15 minutos, foi produzido um filme da mesma maneira que no Exemplo 1, e mediu-se a transmissão de vapor d'água.

(Exemplo 7) Utilizando um agente de revestimento obtido pela adição de 6,9 partes em massa de PVA, 505,3 partes em massa de uma solução de BT 3,2%, 3,2 partes em massa de Span 20, e 3,94 partes em massa de maltitol a 343,5 partes em massa de água e agitando a mistura resultante com um homogeneizador, foram obtidos comprimidos de montelucaste de sódio revestidos da mesma maneira que no Exemplo 1, e calculou-se o aumento na absorção de umidade depois do armazenamento por 1 semana nas condições de 40 ºC e uma umidade relativa de 75% Ademais, foi produzido um filme da mesma maneira que no Exemplo 1, e mediu-se a transmissão de vapor d'água. O aumento na absorção de umidade e a transmissão de vapor d'água medidos e calculados nos Exemplos 1 e 7 e Exemplo Comparativo 5 são mostrados na Tabela 2. TABELA 2 Aumento na absorção de Transmissão de vapor == Ele o 2 (gmm/cmº-24 hr-atm) armazenamento Eme aeee ee Os resultados no Quadro 2 mostram que, no caso em que um tensoativo não iônico foi adicionado ao PVA e à BT (Exemplo 1) e no caso em que o álcool de açúcar também foi adicionado (Exemplo 7), o aumento na absorção de umidade foi até que 3% em massa, e a transmissão de vapor d'água do filme foi até que1,0x10º, A comparação do Exemplo 5 e do Exemplo Comparativo 5 mostrou que a BT preferencialmente é adicionada não como pó, mas em um estado inchado.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL A preparação sólida revestida da presente invenção pode ser utilizada convenientemente como uma substância farmacêutica aplicável à embalagem de dose única.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. PREPARAÇÃO SÓLIDA REVESTIDA, caracterizada pelo fato de que contém como um ingrediente ativo o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e é revestida com uma camada de revestimento que compreende álcool polivinílico e argila de inchamento, em que a razão da massa do dito álcool polivinílico para a dita argila de inchamento na dita camada de revestimento é de 8:2 a 3:7 e a dita argila de inchamento é dispersa como uma estrutura laminada.

2. PREPARAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aumento na absorção de umidade da preparação sólida revestida a 40 ºC e a uma umidade relativa de 75% é de até 3% em massa.

3. PREPARAÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a dita argila de inchamento é a bentonita ouosilicato de alumínio e magnésio.

Fig. 1 120 oo — 100 A —

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Fig. 3

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Fig. 4 E Ea cara EA ' SO NERO Ao ain] 7 Tim COS ANNA En Ag Sao IRS Nasa SEEN MESA ES Eau o ARRENDAR E E Rea si I E. CSS a Ea e ROTA OE O a o aaa Er AAA E SJ EEN o Eos dae: SMC SEARA A MC . FA RCA GREAT, LARA LEE os — a sao AA ns IEA Aida DEZ A IRA, aniaç o Ea espia NEE A ENS SERRA ERRA A TREE CAE o ONE SANA ENO É o ARES SAND

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Fig. 5 ESTERESRRERORTAUIANOA, 3 EO SEE EA A AEE SARA

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