JPWO2011105539A1

JPWO2011105539A1 - 被覆固形製剤

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Publication number: JPWO2011105539A1
Application number: JP2011509337A
Authority: JP
Inventors: 由記藤崎; 良二吉井; 堀内　保秀; 保秀堀内
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2011-02-25
Publication date: 2013-06-20
Anticipated expiration: 2031-02-25
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Abstract

本発明は、無包装の状態であっても、含有しているモンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する安定性が保持され、一包化調剤への適用が可能なモンテルカストを含有する被覆固形製剤を提供することを目的としている。本発明は、モンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、ポリビニルアルコール及び膨潤性粘土を含む被覆層で被覆され、上記被覆層におけるポリ上記ビニルアルコールと上記膨潤性粘土の質量比が８：２〜３：７である被覆固形製剤を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、被覆固形製剤に関する。

ロイコトリエンは、５―リポキシゲナーゼによってアラキドン酸から生成される脂質メディエーターであり、気道筋肉の炎症及び収縮並びに肺における流体量の減少・蓄積に関与している。分子内にシステインを含むロイコトリエンＣ４、Ｄ４及びＥ４は、システイニルロイコトリエンと呼ばれており、その受容体としては、システイニルロイコトリエン１型（以下、「ＣｙｓＬＴ１」）受容体とシステイニルロイコトリエン２型（以下、「ＣｙｓＬＴ２」）受容体が知られている。ＣｙｓＬＴ１受容体とＣｙｓＬＴ２受容体は、そのいずれもが肥満細胞、好酸球、内皮細胞で発現し、システイニルロイコトリエンの刺激により、内皮細胞に炎症を誘発し、マスト細胞によるケモカイン産生刺激を与え、気管支喘息や炎症性疾患を引き起こす原因になっている。

モンテルカストは、ＣｙｓＬＴ１受容体を選択的に阻害する経口活性型のロイコトリエン受容体アンタゴニストである。モンテルカストのナトリウム塩（以下、「モンテルカストナトリウム」）は、呼吸疾患、喘息及びアレルギー性鼻炎の有用な治療剤として使用されている。しかしながら、モンテルカストナトリウムは、吸湿性が非常に高く、医薬品として販売されているシングレア（登録商標）錠やキプレス（登録商標）錠については、２５℃、相対湿度８５％（以下、「８５％ＲＨ」）の条件で４週間保存すると、吸湿により崩壊遅延及び溶出遅延が起こるといった問題が報告されている（非特許文献１）。

モンテルカストナトリウムの吸湿性を改善する方法としては、モンテルカストナトリウムを遊離酸に変換して使用することが報告されている（特許文献１）。しかしながら、製剤的手法を用いてモンテルカストナトリウムの吸湿性を改善させる方法については、これまでに報告されたことがない。

一般に固形製剤の吸湿に対する安定性を高める手法としては、固形製剤を糖衣する手法や高分子物質でフィルムコーティングする手法が実用化されている。後者のフィルムコーティングする手法では、防湿性を発揮する高分子物質としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（ＥｕｄｒａｇｉｔＥＰＯ（登録商標）；デグサ社）が知られており、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥにステアリン酸を配合して防湿性能を向上させたフィルムコーティング剤（特許文献２）が開発されている。

また、固形製剤に直接皮膜を被覆していない場合であっても、水蒸気バリア性の高い包装材で包装することによって、吸湿に対する安定性を担保しているケースがある。例えば、ポリ塩化ビニリデンを積層したＰＴＰ（ｐｒｅｓｓｔｈｒｏｕｇｈｐａｃｋ）シートに固形製剤を入れて密封し、間接的に固形製剤を湿度から守っているケースが該当する。

その一方で、最近では、処方された薬の飲み忘れや服用する用量の間違い防止の観点から、各医療現場や調剤薬局では一包化調剤が普及している。一包化調剤は、薬剤師が患者ごとに１回に服用する複数の固形製剤をＰＴＰシート等の包装材から出して１つの袋にまとめて入れて、患者に提供するものである。さらに、欧米では患者がＰＴＰシート等の包装から出した医薬品をピルケース等に小分けして保管する場合も多いことから、固形製剤自体の水蒸気バリア性を高めるための手法が求められてきた。

特表２００７−５０８２７１号公報特表２００４−５１８７５０号公報

西岡ら、「錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性情報」（改訂６版）、医薬ジャーナル社、２００９年、ｐ．２３７

しかしながら、一包化調剤を行う際には、各固形製剤は、予めＰＴＰシート等の包装材から出した剥き出しの状態で自動分包機に入れられて長期間保管されることとなるため、湿度に対する包装材の防御効果がなくなり、特に、吸湿性の高いモンテルカストナトリウムを有効成分とする固形製剤については、保管中に湿度による影響を受けやすくなり、一包化調剤化するのが極めて困難なのが現状である。すなわち、モンテルカストナトリウムを有効成分とする製剤を処方された患者は、服薬コンプライアンスを改善して治療効果を向上させるといった一包化調剤のメリットを得ていないため、製剤的手法を用いて、一包化調剤に適応し得るモンテルカストナトリウムを有効成分とする製剤の開発が望まれている。

そこで本発明の目的は、無包装の状態であっても、含有しているモンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する安定性が保持され、一包化調剤への適用が可能なモンテルカストを含有する被覆固形製剤を提供することである。

上記目的を達成するため、本発明者らは鋭意研究を重ね、モンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分とする固形製剤に特定の成分を特定の状態で含んだコーティング剤を被覆することにより、被覆固形製剤が大型化することなく（患者の被覆固形製剤の服用に支障を来すことなく）、湿度に対する安定性が格段に向上した被覆固形製剤を得られることを見出した。

すなわち本発明は、モンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、ポリビニルアルコール及び膨潤性粘土を含む被覆層で被覆され、上記被覆層における上記ポリビニルアルコールと上記膨潤性粘土の質量比が８：２〜３：７である、被覆固形製剤を提供する。

上記の被覆固形製剤の被覆層では、ポリビニルアルコールと膨潤性粘土の質量比及び膨潤性粘土の膨潤状態の影響により、膨潤性粘土が迷路のような構造となって固形製剤と水蒸気の接触を防止する効果（以下、「迷路効果」）を発揮するため、被覆固形製剤及び薬効成分であるモンテルカストの湿度に対する安定性を高めることができ、吸湿によって生じる被覆固形製剤の崩壊遅延及び溶出遅延についても防ぐことができる。さらに、上記の被覆固形製剤は、被覆層が薄い皮膜の状態であっても十分な迷路効果が発揮されるため、患者の被覆固形製剤の服用に支障を来すこともない。

上記被覆固形製剤は、上記膨潤性粘土が積層構造体として分散していることが好ましく、４０℃、相対湿度７５％における被覆固形製剤の吸湿増加量が３質量％以下であることが好ましい。

上記の被覆固形製剤の被覆層において、膨潤性粘土が積層構造体として分散すれば迷路効果が強く発揮され、被覆固形製剤及び薬効成分であるモンテルカストの湿度に対する安定性をさらに高めることができる。また、室温４０℃、相対湿度７５％の環境下における上記被覆固形製剤の吸湿増加量が３質量％以下の場合には、通常の室温環境下での取り扱いに支障のない品質安定性を長期間保つことができ、崩壊遅延及び溶出遅延についても安定的に防止できる。

上記被覆固形製剤は、上記膨潤性粘土がベントナイト又はケイ酸アルミニウムマグネシウムであることが好ましい。

ベントナイト及びケイ酸アルミニウムマグネシウムは、固形製剤の表面に形成される被覆層の中でより大きな迷路効果を生じさせるため、被覆固形製剤の湿度に対する安定性をさらに高めることができる。

本発明によれば、無包装の状態であっても、被覆固形製剤及び被覆固形製剤に含有されているモンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する安定性を保持できる。また、本発明によれば、無包装の状態であっても、一包化調剤への適用が可能なモンテルカストを含有する被覆固形製剤を提供でき、該被覆固形製剤を処方された患者に対して、服薬コンプライアンスを改善し治療効果を向上させることに貢献できる。さらに、本発明の被覆固形製剤は、錠剤のみならず顆粒製剤にも応用できる。

参考例の溶出プロファイルである。実施例１の皮膜の集束イオンビーム透過型電子顕微鏡像である。実施例２の皮膜の集束イオンビーム透過型電子顕微鏡像である。実施例３の皮膜の集束イオンビーム透過型電子顕微鏡像である。比較例３の皮膜の集束イオンビーム透過型電子顕微鏡像である。比較例４の皮膜の集束イオンビーム透過型電子顕微鏡像である。

以下、本発明を実施するための好ましい実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではなく、特に明記することがない限り、「％」は「質量％（ｗ/ｗ％）」を表す。

本発明の被覆固形製剤は、モンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、ポリビニルアルコール及び膨潤性粘土を含む被覆層で被覆され、上記被覆層における上記ポリビニルアルコールと上記膨潤性粘土の質量比が８：２〜３：７であることを特徴としている。

「固形製剤」とは、固形となるように製剤化された医薬品のことであり、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤又はフィルム剤が挙げられる。

「被覆固形製剤」とは、上記固形製剤の表面にコーティング剤によるコーティングを行い、酸素、水蒸気、光等によって薬効成分が分解等されるのを防ぐための被覆層を形成させた製剤のことをいう。

「モンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩」としては、例えば、モンテルカスト又はモンテルカストナトリウムが挙げられる。モンテルカストナトリウムの市販製剤としては、例えば、シングレア錠１０ｍｇ（万有製薬株式会社）、シングレアチュアブル錠（万有製薬株式会社）、シングレア細粒４ｍｇ（万有製薬株式会社）、キプレス錠（杏林製薬株式会社）、キプレスチュアブル錠（杏林製薬株式会社）又はキプレス細粒４ｍｇ（杏林製薬株式会社）が挙げられる。

「ポリビニルアルコール」（以下、「ＰＶＡ」）とは、ポリ酢酸ビニルをケン化して得られるアルコールのことをいい、酢酸基が数１０％残存している部分ケン化ＰＶＡから酢酸基が数％しか残存していない完全ケン化ＰＶＡまでを含む。

ＰＶＡのケン化度は、７０〜９７モル％が好ましい。また、ＰＶＡの平均重合度は、２００〜３０００が好ましく、６００〜２４００がより好ましい。

また、上記ＰＶＡは、ケン化度及び平均重合度の異なる２種類以上のＰＶＡを混合して使用してもよい。２種類以上のＰＶＡを混合する場合には、例えば、低重合度グレードのものに高重合度グレードのものを加えて混合すればよい。

ＰＶＡとしては、例えば、各種のポバール（クラレ社）又はゴーセノール（日本合成化学工業）が挙げられる。

「膨潤性粘土」とは、膨潤性を有する粘土のことをいい、具体的には、適量の水を含んでいるときに粘性と可塑性を示す微粉の物質のうち、膨潤性を有している物質のことをいう。

膨潤性粘土は、金属塩種の組成バランスより、負の電荷に帯電しているものが好ましく、例えば、３層構造を有する含水ケイ酸アルミニウムのようなスメクタイトが挙げられる。

負の電荷に帯電とは、膨潤性粘土がカチオン交換能を有する状態をいい、その帯電量はカチオン交換容量（ＣＥＣ：ＣａｔｉｏｎＥｘｃｈａｎｇｅＣａｐａｃｉｔｙ）として表記される。なお、カチオン交換容量の単位はミリ当量／１００グラム（以下、「ｍｅｑ／１００ｇ」）であり、一般的には１価のイオンのモル濃度に相当する当量数として表される。

上記スメクタイトとしては、例えば、バイデライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイト、ベントナイト（以下、「ＢＴ」）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム又はこれらの混合物が挙げられるが、ＢＴ又はケイ酸マグネシウムアルミニウムが好ましく、ＢＴがより好ましい。

上記膨潤性粘土は、積層構造体として分散していることが好ましい。「積層構造体」とは、層状の構造物が複数積み重なってできる積層された構造体のことをいい、具体的には、膨潤性粘土の帯状物が１０〜１００層積み重なった構造体をいう。膨潤性粘土を積層構造体として分散させるには、膨潤状態の膨潤性粘土を含むコーティング剤で固形製剤の表面を被覆することが好ましい。

膨潤性粘土を含むコーティング剤から形成したフィルムの厚み方向の断面において、膨潤性粘土の帯状物は網目状に分散しており、かつ面配向していることが好ましい。フィルムの厚み方向の断面における膨潤性粘土の帯状物の状態は、透過型電子顕微鏡（「ＴＥＭ」）等を用いて観察することができる。

「網目状」とは、フィルムの厚み方向の断面における膨潤性粘土の帯状物の分散状態を二次元的に表した場合において、膨潤性粘土の帯状物がその言葉のとおり網の目を形成している状態をいう。

「面配向」とは、膨潤性粘土の帯状物が、フィルムの厚み方向に積み重なっている様子をいう。

膨潤性粘土の膨潤状態とは、膨潤性粘土が分散媒を含み、膨潤した状態のことをいう。膨潤状態の膨潤性粘土としては、例えば、膨潤性粘土を分散媒に懸濁させてホモジナイザー等で撹拌した分散液が挙げられるが、その分散液をろ過した場合において、すべての膨潤性粘土が濾紙を通過できる程度に分散した状態であることが好ましい。なお、上記のろ過操作に使用する濾紙としては、例えば、Ｎｏ．５Ｂ定量濾紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社）、ガラス繊維濾紙ＧＦ／Ｄ（粒子保持能２.７μｍ；ワットマン社）が挙げられる。

膨潤性粘土を含むコーティング剤の分散媒、すなわち、コーティング剤の調製に使用する溶媒としては、例えば、水、炭素数５以下の低級アルコール等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられるが、水が好ましい。

上記コーティング剤には、薬学的に許容される添加剤を加えてもよく、膨潤性粘土の分散性を向上させるのであれば界面活性剤を加えることができ、被覆固形製剤の崩壊性を向上させるのであれば、例えば、マルトース、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ブドウ糖、ラクチトール、イソマルトース、乳糖、エリスルトール、マンニトール、トレハロース若しくはショ糖などの糖類及び糖アルコール類、クロスカルメロースナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えることができる。

上記コーティング剤には、医薬品分野で一般的にコーティングに使用される添加剤をさらに加えてもよいが、このような添加剤としては、例えば、遮蔽剤である植物抽出色素等の着色剤、酸化チタン、炭酸カルシウム又は二酸化ケイ素が挙げられる。

「被覆層」とは、固形製剤にコーティング剤を被覆することによって形成される皮膜の層のことをいう。本発明の被覆層は、ＰＶＡ及び膨潤性粘土を含むものであるが、ＰＶＡと膨潤性粘土との質量比は８：２〜３：７であり、６：４〜３：７であることが好ましい。

膨潤性粘土の質量が、ＰＶＡの質量に対し４分の１未満の場合には、膨潤性粘土による迷路効果が小さくなって、モンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する安定性が十分に得られなくなり、膨潤性粘土の質量が、ＰＶＡの質量に対し２．３倍を超える場合には、膨潤性粘土の比率が高過ぎるために被覆層の積層構造が不均一となり、やはりモンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する安定性が十分に得られなくなるからである。また、上記被覆層中の膨潤性粘土の割合は、被覆層全体に対して５％以上であることが好ましい。

上記被覆固形製剤を４０℃、相対湿度７５％の環境下に１週間保存したときの錠剤の吸湿増加量は３％以下が好ましく、より好ましくは２％以下である。

上記被覆層の水蒸気透過度は、１．０×１０^−５〜１．０×１０^−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍであることが好ましく、１．０×１０^−５〜６．０×１０^−５ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍであることがより好ましく、１．０×１０^−５〜３．５×１０^−５ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍであることがさらに好ましい。

上記被覆層は、固形製剤に対して２〜２００％の質量比で被覆されていることが好ましく、固形製剤が錠剤であれば、その質量比は３〜３０％が好ましく、３〜２０％がより好ましく、３〜１５％がさらに好ましい。

コーティング剤で固形製剤の表面を被覆する方法としては、固形製剤が錠剤状であれば、例えば、コーティングパン又は錠剤用コーティング機の使用が挙げられる。また、固形製剤が顆粒状又は粉末状であれば、例えば、流動層コーティング機又は転動流動層コーティング機の使用が挙げられる。

上記被覆固形製剤は、さらに胃溶性や腸溶性の高分子物質等の機能性皮膜で被覆されてもよい。また、本発明のＰＶＡ及び膨潤性粘土を含む被覆層の内側に、予め胃溶性や腸溶性の高分子物質等の機能性皮膜が被覆されていてもよい。

以下、実施例を挙げて本発明について具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

（参考例）
モンテルカストナトリウム錠（シングレア錠１０ｍｇ；万有製薬株式会社）を４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存した錠剤（以下、「４０℃７５％ＲＨ１週間保存錠剤」）について、溶出試験及び崩壊時間の測定を実施した。溶出試験は、第十五改訂日本薬局方溶出試験法第二法に従って行い、蒸留水に０．５％濃度のポリソルベート８０を添加した試験液９００ｍＬに錠剤を投入し、経時的に溶出液を採取して下記ＨＰＬＣ条件で定量した。溶出プロファイルを図１に示す。

（ＨＰＬＣ条件）
・移動相：酢酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）／メタノール＝１５／８５（ｖ／ｖ）
・カラム：ＨｙｐｅｒｓｉｌＯＤＳ（４．６×２５０ｍｍ）
・検出波長：２５４ｎｍ

図１に示す溶出プロファイルによれば、４０℃７５％ＲＨ１週間保存錠剤は保存前のモンテルカストナトリウム錠（以下、「保存前錠剤」）と比較して、その溶出が著しく遅延することが明らかである。崩壊時間についても、保存前錠剤の崩壊時間が１０分以内であるのに対し、４０℃７５％ＲＨ１週間保存錠剤の崩壊時間は４０分にも達した。ここで、４０℃、相対湿度７５％で１週間保存という条件は、公知文献（非特許文献１）で報告された８５％ＲＨで４週間保存という条件をさらに加速させた条件であると考えられる。このため、以下、４０℃、相対湿度７５％で１週間保存した錠剤についての吸湿増加量、崩壊遅延時間を評価して、本発明の優れた効果を確認した。

（吸湿増加量の算出方法）
保存前錠剤及び保存後錠剤の質量を測定し、以下の式１によって吸湿増加量を算出した。
吸湿増加量（質量％）＝（（Ｗ−Ｗｓ）／Ｗｓ）×１００・・・・・・式１
Ｗ：保存後錠剤の質量（ｇ）
Ｗｓ：保存前錠剤の質量（ｇ）

（崩壊時間の測定方法）
崩壊試験を第十五改訂日本薬局方崩壊試験法に従って実施し、崩壊時間を測定した。すなわち、試験液を蒸留水とし、ストローク３０回／分の条件で錠剤の形状がなくなったときの時間を崩壊時間とした。

（崩壊遅延時間の算出方法）
保存前錠剤の崩壊時間及び保存後錠剤を測定し、以下の式２によって崩壊遅延時間を算出した。
崩壊遅延時間（分）＝Ｔ−Ｔｓ・・・・・・式２
Ｔ：保存後錠剤の崩壊時間（分）
Ｔｓ：保存前錠剤の崩壊時間（分）

（水蒸気透過度の測定方法）
本発明の被覆固形製剤を構成する被覆層の水蒸気透過度の測定は、ＪＩＳＫ８１２３（１９９４）を一部改変して実施した。

具体的には、適宜調製したコーティング剤により形成した被覆層の皮膜を光に透かし、ピンホールのない均一な厚さの部分を選択して直径が３．５ｃｍとなるように円形に切り取り、任意の５箇所で皮膜の厚みを測定した。

次に、３ｇの塩化カルシウム（８５０〜２０００μｍの粒度）をアルミニウムカップ（直径３０ｍｍ）に入れ、アルミニウムカップの上に円形に切り取った被覆層の皮膜と皮膜固定用のリングを順に乗せ、リングの上におもりを乗せてリングを固定し、その状態で溶融したパラフィンワックスをアルミニウムカップの縁に流し込んだ。パラフィンワックスが固化した後、おもりを取り除き、アルミニウムカップ全体の質量を量り、開始時質量とした。その後、アルミニウムカップを４０℃、７５％ＲＨの恒温槽に入れ、２４時間毎に取り出して質量を測定し、以下の式３を用いて水蒸気透過係数を算出した。ただし、以下に記載した水蒸気透過度の測定試験においては、いずれもｒ＝１．５ｃｍ、ｔ＝２４時間、Ｃ＝１ａｔｍであった。
水蒸気透過度Ｐ（ｇ・ｍｍ／ｃｍ^２・２４ｈｒ・ａｔｍ）＝Ｗ×Ａ／Ｂ×ｔ×Ｃ・・・式３
Ｗ：２４時間で増加した質量（ｇ）
Ａ：５箇所のフィルムの厚みの平均値（ｍｍ）
Ｂ：透過面積πｒ^２（ｃｍ^２）
ｔ：経過時間（時間）
Ｃ：気圧（ａｔｍ）

（実施例１）
２３４．６質量部の水に、６．９質量部のＰＶＡ（ＥＧ−０５；日本合成化学）、５０５．３質量部の３．２％ＢＴ溶液及び３．２質量部のモノラウリン酸ソルビタン（以下、「Ｓｐａｎ２０」）を加え、ホモジナイザー（ポリトロンＭｏｄｅｌＫＲ）で撹拌してコーティング剤（以下、「実施例１コーティング剤」）を得た。なお、３．２％ＢＴ溶液は、撹拌した９６８質量部の水に３２質量部のＢＴ（クニピア‐Ｆ；クニミネ工業、カチオン交換能：１１５ｍｅｑ／１００ｇ）を添加し、ホモジナイザーで撹拌して均一分散させてから濾紙で吸引ろ過したろ液を用いた。

２０ｇのモンテルカストナトリウム錠（シングレア錠１０ｍｇ；万有製薬株式会社）及び２８０ｇのプラセボ錠をコーティングパン（ハイコータミニ；フロイント産業）に仕込み、実施例１コーティング剤を、被覆層の厚みが５０〜６０μｍになるまで錠剤に被覆した。得られた被覆モンテルカストナトリウム錠について、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存した後の吸湿増加量及び崩壊遅延時間を算出した。

実施例１コーティング剤をポリプロピレンバランストレイの裏面にスプレー噴霧し、直ちにドライヤーの温風で乾燥した。これら操作を数回繰り返した後、５０℃のオーブンにバランストレイごと静置して一晩乾燥し、バランストレイから皮膜を剥離してその水蒸気透過度を測定した。

（実施例２）
３２９．８質量部の水に、１４．０質量部のＰＶＡ、６５６．２質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌したコーティング剤から、実施例１と同様の方法で皮膜を作製し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例３）
３５５．０質量部の水に、２０．０質量部のＰＶＡ、６２５．０質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌したコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法で被覆モンテルカストナトリウム錠を得て、４０℃、相対湿度７５％ＲＨの条件下で１週間保存した後の吸湿増加量を算出した。また、実施例１と同様の方法でコーティング剤から皮膜を作製し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例４）
５４１．５質量部の水に、２１．０質量部のＰＶＡ、４３７．５質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌したコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法で被覆モンテルカストナトリウム錠を得て、４０℃、相対湿度７５％ＲＨの条件下で１週間保存した後の吸湿増加量を算出した。また、実施例１と同様の方法でコーティング剤から皮膜を作製し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例５）
７１８．０質量部の水に、３２．０質量部のＰＶＡ、２５０．０質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌したコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法で被覆モンテルカストナトリウム錠を得て、４０℃、相対湿度７５％ＲＨの条件下で１週間保存した後の吸湿増加量を算出した。また、実施例１と同様の方法で皮膜を作製し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例６）
２３４．６質量部の水に６．９質量部のＰＶＡ、５０５．３質量部の３．２％ケイ酸アルミニウムマグネシウム溶液及び３．２質量部のＳｐａｎ２０を加え、ホモジナイザーで撹拌してコーティング剤を調製し、実施例１と同様の方法で皮膜を作製して、その水蒸気透過度を測定した。なお、３．２％ケイ酸アルミニウムマグネシウム溶液は、撹拌した９６８質量部の水に３２質量部のケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ‐ＨＶ；Ｒ．Ｔ．ＶａｎｄｅｒｂｉｌｔＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を添加し、ホモジナイザーで撹拌して均一分散させてから濾紙で吸引ろ過したろ液を用いた。

（比較例１）
モンテルカストナトリウム錠（シングレア錠１０ｍｇ；万有製薬株式会社）を４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存した後の吸湿増加量及び崩壊遅延時間を算出した。

（比較例２）
１１８．０質量部の水に、７．０質量部のＰＶＡ、８７５．０質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌したコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法で被覆モンテルカストナトリウム錠を得て、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存した後の吸湿増加量を算出した。また、実施例１と同様の方法でのコーティング剤から皮膜を作製し、その水蒸気透過度を測定した。

（比較例３）
８３９．０質量部の水に、３６．０質量部のＰＶＡ、１２５．０質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌したコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法で被覆モンテルカストナトリウム錠を得て、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存した後の吸湿増加量を算出した。また、実施例１と同様の方法でのコーティング剤から皮膜を作製し、その水蒸気透過度を測定した。

（比較例４）
１５３．２質量部の水に、３．０質量部のＰＶＡ、８４３．８質量部の３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで撹拌したコーティング剤から、実施例１と同様の方法で皮膜を作製し、その水蒸気透過度を測定した。

実施例１〜６及び比較例１〜４のそれぞれのコーティング剤に含まれるＰＶＡ、ＢＴ、第３成分の質量比、実施例１、３〜５及び比較例１〜３で算出した吸湿増加量並びに実施例１〜６及び比較例２〜４で測定した水蒸気透過度を表１に示す。

表１の結果から、ＰＶＡと膨潤性粘土の質量比が８：２〜３：７の範囲にあれば、モンテルカストナトリウム錠の吸湿増加量は３．０質量％以下であり、皮膜の水蒸気透過度も１．０×１０^−４以下であるため、本発明の被覆固形製剤は湿度に対して非常に安定であることは明らかである。

また、比較例１における崩壊遅延時間が３０分であるのに対して、実施例１における崩壊遅延時間は４分であった。これらの結果からも、本発明の被覆固形製剤の遅延崩壊時間は著しく短く、例え高湿度環境下で保存をしたとてもその崩壊性能の維持が可能であることは明らかである。

（皮膜の透過型電子顕微鏡測定）
集束イオンビーム法を用い、実施例１〜３並びに比較例３及び４で得たそれぞれの皮膜の縦断面を透過型電子顕微鏡で観察した。実施例１の顕微鏡像を図１に、実施例２の顕微鏡像を図２に、実施例３の顕微鏡像を図３に、比較例３の顕微鏡像を図４に、比較例４の顕微鏡像を図５に、それぞれ示す。

図２〜４の顕微鏡像では、ＢＴが皮膜中で積層構造体として均一に分散したが、図５では、ＢＴがほとんど積層構造体を形成していない。また、図６でもＢＴが面配行していない箇所が散見される。以上の観察結果から、ＢＴの積層構造体の均一な分散は、皮膜の水蒸気透過度やモンテルカストナトリウム錠等の固形製剤の湿度に対する安定性に大きく寄与するものであると推測される。

（比較例５）
４８０．０質量部の水に、１６．０質量部のＰＶＡ、４．０質量部のＢＴを加え、マグネチックスターラーで１５分間撹拌したコーティング剤から、実施例１と同様の方法で皮膜を作製し、その水蒸気透過度を測定した。

（実施例７）
３４３．５質量部の水に、６．９質量部のＰＶＡ、５０５．３質量部の３．２％ＢＴ溶液、３．２質量部のＳｐａｎ２０及び３．９４質量部のマルチトールを加え、ホモジナイザーで撹拌したコーティング剤を用いて、実施例１と同様の方法で被覆モンテルカストナトリウム錠を得て、４０℃、相対湿度７５％の条件下で１週間保存した後の吸湿増加量を算出した。また、実施例１と同様の方法で皮膜を作製し、その水蒸気透過度を測定した。

実施例１及び７並びに比較例５で測定及び算出した吸湿増加量及び水蒸気透過度を表２に示す。

表２の結果から、ＰＶＡ及びＢＴに非イオン性界面活性剤を添加した場合（実施例１）及びさらに糖アルコールを添加した場合（実施例７）のいずれについても、吸湿増加量は３質量％以下であり、皮膜の水蒸気透過度は１．０×１０^−４以下であった。

実施例５と比較例５の比較から、ＢＴは粉末で添加するのではなく、膨潤した状態で添加するのが好ましいことがわかった。

本発明の被覆固形製剤は、一包化調剤が可能な医薬品として好適に使用することができる。

Claims

モンテルカスト又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、
ポリビニルアルコール及び膨潤性粘土を含む被覆層で被覆され、
前記被覆層における前記ポリビニルアルコールと前記膨潤性粘土の質量比が８：２〜３：７であり、前記膨潤性粘土は積層構造体として分散している、被覆固形製剤。
４０℃、相対湿度７５％における被覆固形製剤の吸湿増加量が３質量％以下である、請求項１記載の被覆固形製剤。
前記膨潤性粘土は、ベントナイト又はケイ酸アルミニウムマグネシウムである、請求項１又は２記載の被覆固形製剤。