PT759296E

PT759296E - Forma medicinal de tramadolo ou de um sal de tramadolo de rapida desintegracao

Info

Publication number: PT759296E
Application number: PT96111483T
Authority: PT
Inventors: Johannes Heinrich Bartholomaus; Jurgen Betzing
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 1995-08-19
Filing date: 1996-07-17
Publication date: 2002-03-28
Also published as: NZ299141A; CZ235996A3; PL315749A1; DK0759296T3; CA2182939C; PE8298A1; SK104296A3; JPH09110684A; ES2164198T3; DE19530575A1; AR003476A1; HUP9602266A2; EP0759296A1; US5776492A; ATE205708T1; RU2174837C2; UA41392C2; MY113908A; SI0759296T1; UY24308A1

Description

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DESCRICAO “Forma medicinal de tramadolo ou de um sal de tramadulu de rápida desintegração" O presente invento refere-se a comprimidos de tramadolo ou de um sal de tramadolo, isentos de aglutinantes, para aplicação oral.

Para se obterem formas de medicamento sólidas, como por exemplo comprimidos, com uma libertação definida e tão rápida quanto possível da substância activa, é necessário obter uma desintegração muito rápida da forma de medicamento no meio onde é libertada. A desintegração, isto é, a decomposição dos comprimidos em partículas de granulado individuais, é influenciada por numerosos factores: assim, por exemplo, é possível que aglutinantes (agentes de granulação), agentes lubrificantes, cargas e, no caso das cargas, especialmente a solubilidade destas, reduzam fortemente a velocidade de desintegração. Além disso, têm uma grande influência na velocidade de desintegração o tamanho e a forma das partículas, assim como a dureza dos comprimidos, que depende da força de compressão aplicada na sua fabricação. Em muitos casos, o tempo de desintegração aumenta significativamente a partir de uma determinada dureza dos comprimidos. A velocidade de desintegração de comprimidos pode ser aumentada através da utilização de desintegrantes. Desintegrantes são substâncias capazes de acelerar a desintegração de comprimidos em contacto com a água, com soluções-tampão ou sucos de digestão. Exemplos de desintegrantes de comprimidos conhecidos são amido, carboximetilceluloses de sódio pouco substituídas, hidroxipropilceluloses pouco substituídas, carboximetilceluloses de cálcio, ácido algínico, carboximetilceluloses reticuladas transversalmente e polivinilpirrolidonas reticuladas transversalmente.

Além disso sabe-se que o efeito de desintegrantes, assim como a desintegração de comprimidos, pode ser fortemente influenciado por substâncias auxiliares e/ou substâncias activas bem solúveis em água, dado que a desintegração dos comprimidos é dificultada negativamente pela diminuição do volume durante a dissolução das substâncias acompanhantes. Este fenómeno é agravado pelo facto de as substâncias hidrossolúveis possuírem em certa medida características de agentes aglutinantes, fechando-se desta maneira capilares no comprimido através de formação rápida de uma camada limite de difusão de elevada concentração. Para formar comprimidos contendo substâncias activas pouco solúveis em água propõe-se, por isso, em WO 87/01936 fundir manitol hidrossolúvel, se for necessário juntamente com um desintegrante de comprimidos, e moê-lo a seguir. As partículas mais grossas resultantes desta operação, com um tamanho de grãos preferido entre

8(5 524 ΕΡ Ο 759 296 / ΡΤ 2 os 0,1 e 0,6 mm, possuem uma pior solubilidade em água do que o manitol não tratado. Comprimidos com uma substância activa pouco solúvel em água, prensados juntamente com o manitol fundido e moído, desintegram-se rapidamente em água.

Da descrição de patente europeia EP 124027 conhecem-se também comprimidos rapidamente solúveis para substâncias activas pouco solúveis em água. Estes contêm a substância activa numa determinada distribuição de tamanhos de grão, em combinação com celulose microcristalina e amido.

Para a obtenção de um bom efeito de desintegração é possível, segundo a descrição de DE 1617343, suspender juntamente desintegrantes, aglutinantes e substâncias auxiliares, secando-os a seguir por pulverização. A mistura de substâncias auxiliares obtida, seca por pulverização, facilita uma rápida desintegração dos comprimidos. Além disso, conhecem-se do pedido de patente europeia EP 130683 comprimidos secos por pulverização contendo como substância activa N-acetil-p-aminofenol, assim como amido parcialmente gelatinizado, eventualmente em combinação com celuloses microcristalinas como agente de desintegração adicional. No entanto, o tempo de desintegração destes comprimidos secos por pulverização, com durezas farmaceuticamente aceitáveis, de 3 a 5 minutos, deve ser classificado como medíocre.

De US 3,181,998 sabe-se que se pode impedir a retardação da desintegração de corpos prensados por se incorporar enzimas em estado seco na formulação do medicamento. As enzimas são activadas ao entrarem em contacto com a água ou os sucos de digestão e aceleram a desintegração dos comprimidos através de cisão dos amidos, derivados de celulose ou gelatinas utilizados como aglutinantes.

Um outro factor que influencia a velocidade de desintegração de comprimidos é a dureza dos comprimidos. Elevadas forças de compressão durante o fabrico dos comprimidos provocam elevadas durezas dos comprimidos, isto é, elevadas forças adesivas dentro do corpo prensado, as quais tomam a sua desintegração mais difícil, ao entrar em contacto com um meio aquoso. Em US 5,254,355 tenta-se resolver este problema prensando misturas secas para comprimidos com durezas muito baixas, inferiores a 35N, e aumentando a dureza a seguir em pelo menos 10N, através de vitrificação da superfície dos comprimidos. Através disto consegue-se que as forças adesivas no interior dos comprimidos continuem a ser baixas, sendo possibilitada uma boa desintegração.

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Nos comprimidos efervescentes que se conhecem do pedido de patente DE 3909520, a desintegração rápida do comprimido é fomentada por substâncias auxiliares que desenvolvem CO2 ao entrarem em contacto com a água. O cloridrato de tramadolo, (1 RS; 2 RS)-2-[(dimetilamino)metil]-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato, é um analgésico eficaz em dores fortes e de intensidade média. No entanto, a muito boa solubilidade em água desta substância activa, no entanto, impediu até agora o desenvolvimento com êxito de comprimidos que se desintegram rapidamente em água. Por exemplo, no caso de se misturar e granular tramadolo com uma substância auxiliar insolúvel, como por exemplo di-hidrogenofosfato de cálcio, e um superdesintegrante de comprimidos, como por exemplo Kollidon® CL, os comprimidos obtidos com uma dureza de 80N, necessitam de 5 minutos para a sua total desintegração. Mesmo por um aumento do teor de desintegrante não se consegue acelerar a desintegração. No entanto, uma velocidade de desintegração de 5 minutos não é aceitável para um comprimido do qual se exige que se desintegre rapidamente em água e liberte depressa a substância activa. Por esta razão, o problema a resolver pelo invento consistia no desenvolvimento de um comprimido contendo tramadolo ou um sal de tramadolo, que se desintegrasse rapidamente em água e libertasse depressa a substância activa, de modo a se dispor de uma suspensão contendo substância activa que se possa beber imediatamente a seguir.

Descobriu-se que os requisitos que se dirigem à forma de medicamento a desenvolver são cumpridos por comprimidos isentos de aglutinantes e contendo tramadolo ou um sal de tramadolo, em combinação com celulose microcristalina em determinadas relações de peso.

Objecto do invento são, de acordo com isto, comprimidos isentos de aglutinantes para a aplicação oral, contendo celulose microcristalina e tramadolo ou um sal de tramadolo, numa relação ponderai de, pelo menos, 2:1.

Preferem-se comprimidos isentos de aglutinantes nos quais a relação de peso entre a celulose microcristalina e o tramadolo ou sal de tramadolo é, pelo menos, de 3 : 1, em particular pelo menos de 4 : 1.

Os comprimidos de acordo com o invento desintegram-se muito rapidamente em água e libertam o tramadolo ou sal de tramadolo depressa. Assim, obtém-se imediatamente depois do comprimido de acordo com o invento ter entrado em contacto com a água, uma suspensão bebível contendo a substância activa. Com os comprimidos de acordo com o invento tira-se proveito, antes da sua ingestão, das propriedades positivas dc uma forma dc 4 86 524 ΕΡ Ο 759296/ΡΤ medicamento sólida, a saber, exactidão de doseamento, boa durabilidade, possibilidade de embalagem higiénica e ausência de conservantes e, na ingestão, das propriedades positivas de uma forma de medicamento líquida, por exemplo a facilidade de engolir e a rápida distribuição da substância activa no sangue.

Prefcrem-se particularmente comprimidos de acordo com o invento que contêm amido, cspccialmenle numa relação em peso entre amido e o tramadolo ou sal de tramadolo de 1 : 1 Nestes comprimidos, a influência da dureza do comprimido na velocidade de desintegração fica nitidamente inferior. No caso de se aumentar a dureza de comprimidos de acordo com o invento que não contêm amido (Exemplo 1), de 80N a 100N, o tempo de desintegração sobe de 30 segundos para 120 segundos. Em contrapartida, sobe o tempo de desintegração de um comprimido de acordo com o invento contendo amido (Exemplo 2), ao se aumentar a dureza de 80N a 100N, de 30 segundos para 55 segundos. Comprimidos de acordo com o invento contendo amido apresentam, além disso, uma aceleração da libertação de substância activa.

Nos comprimidos de acordo com o invento, a relação de peso entre a celulose microcristalina, tramadolo/sal de tramadolo e amido é, pelo menos, de 2 : 1 : 1. No caso da proporção ponderai da celulose microcristalina em relação a tramadolo/sal de tramadolo e amido ser inferior, a velocidade de desintegração dos comprimidos diminui fortemente. Também a substituição da celulose microcristalina por lactose hidrossolúvel ou por hidrogenofosfato de cálcio insolúvel em água provoca uma nítida diminuição da velocidade de desintegração.

Os comprimidos de acordo com o invento contêm, por comprimido, 5 a 1.000 mg, de preferência 10 a 200 mg de tramadolo e/ou um sal de tramadolo, especialmente cloridrato de tramadolo.

Como componentes facultativos, os comprimidos de acordo com o invento podem conter 0,5 a 10 por cento em peso de, pelo menos, um desintegrante, por exemplo polivinilpirrolidona reticulada transversalmente (PVP-CL), carboximetilcelulose reticulada transversalmente e/ou carboximetilamido de sódio, e até 20 por cento em peso de substâncias que melhoram o sabor, como um adoçante, por exemplo sacarina de sódio, ciclamato de sódio e/ou aspartame, assim como aromas, por exemplo aromas de fruta e/ou especiarias. A fabricação dos comprimidos de acordo com o invento é realizada, de preferência, através de mistura dos componentes e compressão subsequente.

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Exemplos A dureza dos comprimidos foi determinada com urn apaielho de medição da dureza Heberlein (modelo 2E/205).

Exemplo 1

Para a fabricação de 200.000 comprimidos foram misturados num contentor misturador 10.000 g de cloridrato de tramadolo 44.000 g de celulose microcristalina 2.000 g de sacarina de sódio 1.000 g de aroma de hortelã-pimenta 2.000 g de aroma de anis 400 g de dióxido de silício altamente disperso 200 g de estearato de magnésio A seguir, a mistura foi passada por uma peneira de 0,6 mm e misturada novamente num contentor misturador. A compressão subsequente para comprimidos foi realizada numa prensa de comprimidos Fette P 2.000. Os comprimidos obtidos, com um diâmetro de 10 mm e uma altura média de 3,2 mm, tinham um peso médio de 300 mg e uma dureza entre os 60 e 80N.

Exemplo 2

Sob as condições indicadas no Exemplo 1, foram fabricados 200.000 comprimidos de 10.000 g de cloridrato de tramadolo 48.400 g de celulose microcristalina 10.000 g de amido de milho 2.000 g de sacarina de sódio 1.000 g de aroma de hortelã-pimenta 2.000 g de aroma de anis 400 g de dióxido de silício altamente disperso 200 g de estearato de magnésio. 6 6 ’ν· 86 524 ΕΡ Ο 759 296 / ΡΤ

Os comprimidos obtidos, com um diâmetro de 10 mm e uma altura média de 3,9 mm, tinham um peso médio de 370 mg e uma dureza entre os 60 e 80N.

Exemplo 3

Sob as condições indicadas no Exemplo 1, foram fabricados 200.000 comprimidos de 10.000 g de cloridrato de tramadolo 29.400 g de celulose microcristalina 10.000 g de amido de milho 2.000 g de sacarina de sódio 1.000 g de aroma de hortelã-pimenta 2.000 g de aroma de anis 400 g de dióxido de silício altamente disperso 200 g de estearato de magnésio.

Os comprimidos obtidos, com um diâmetro de 10 mm e uma altura média de 3,9 mm, tinham um peso médio de 275 mg e uma dureza entre os 60 e 80N.

Exemplo 4

Sob as condições indicadas no Exemplo 1, foram fabricados 200.000 comprimidos de 10.000 g de cloridrato de tramadolo 20.400 g de celulose microcristalina 10.000 g de amido de milho 2.000 g de sacarina de sódio 1.000 g de aroma de hortelã-pimenta 2.000 g de aroma de anis 400 g de dióxido de silício altamente disperso 200 g de estearato de magnésio.

Os comprimidos obtidos, com um diâmetro de 10 mm e uma altura média de 3,9 mm, tinham um peso médio de 230 mg e uma dureza entre os 60 e 80N.

Exemplo 5

Sob as condições indicadas no Exemplo 1, foram fabricados 200.000 comprimidos de 86 524 EP Ο 759296/PT - 7 10.000 g dc cloridrato de tramadolo 20.140 g de celulose microcristalina 10.000 g de amido de milho

2.000 g de sacarina de sódio 260 g de PVP-CL 1.000 g de aroma de hortelã-pimenta 2.000 g de aroma de anis 400 g de dióxido de silício altamente disperso 200 g de estearato de magnésio.

Exemnio 6 (Comparativo)

Sob as condições indicadas no Exemplo 1, foram fabricados 200.000 comprimidos da composição indicada no Exemplo 2 utilizando-se, em vez de celulose microcristalina, lactose hidrossolúvel.

Exemplo 7 (Comparativo)

Sob as condições indicadas no Exemplo 1, foram fabricados 200.000 comprimidos da composição indicada no Exemplo 2 utilizando-se, em vez de celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio insolúvel.

Determinação do tempo de desintegração e do tempo de libertação de comprimidos contendo tramadolo

Os tempos de libertação foram determinados espectrofotometricamente de acordo com Ph. Eur./DAB num aparelho agitador de pás, em 600 ml de suco gástrico com um pH de 1,2. A temperatura do meio de libertação era de 37°C±0,5°C, e a velocidade de agitação de 75 rpm Os tempos de desintegração foram determinados com um aparelho ensaiador da desintegração Erweka (Z T6-1-D).

Os resultados estão resumidos na tabela seguinte: 8 86 524 ΕΡ Ο 759 296 / ΡΤ

Tabela

Comprimidos, fabricados de acordo com o Exemplo Desintegração ]) após Libertação1' de tramadolo em % após 1 min 2 min 3 mm 4 min 5 min 6 min 1 25 - 30 s 2,5 65,8 94,1 >99 >99 >99 2 25 - 30 s 3,7 >99 >99 >99 >99 >99 3 50 - 60 s 2 78,9 >99 >99 >99 >99 4 100- 110 s 0,9 47,4 75,2 87,4 92,0 >99 5 110 s 12 62,0 97,8 >99 >99 >99 6 (Comparativo) >10 min 0,1 10,2 25,2 38,2 50,2 89,5 7 (Comparativo) 360 s 0,1 10,3 24,5 38,5 52,6 85,4 π s significa segundos, min significa minutos.

Lisboa, >*

Por GRliNENTHAL GmbH - O AGENTE OFICIAL -

Claims

86 524 ΕΡ Ο 759 296 /ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Comprimidos de tramadolo ou de um sal de tramadolo, isentos de aglulinantes, para aplicação oral, contendo celulose microcristalina e tramadolo ou um sal de tramadolo, numa relação ponderai de, pelo menos, 2:1.
2. Comprimidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por a relação ponderai entre a celulose microcristalina e o tramadolo ou sal de tramadolo ser, pelo menos, de 3 : 1, de preferência de pelo menos 4:1.
3. Comprimidos de acordo com uma ou ambas reivindicações 1 a 2, caracterizados por conterem amido.
4. Comprimidos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por a relação ponderai entre amido e tramadolo ou sal de tramadolo ser de 1 : 1.
5. Comprimidos de acordo com uma ou várias reivindicações de 1 a 4, caracterizados por os comprimidos conterem como componente facultativo 0,5 a 10 por cento em peso de pelo menos um desintegrante. Lisboa, Por GRÕNENTHAL GmbH - O AGENTE OFICIAL -

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