KR100642966B1 - 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유하는 정제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경구 투여용의 트라마돌 또는 트라마돌 염의 결합제 비함유 정제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 경구 투여용 트라마돌 또는 트라마돌 염의 결합제-비함유 정제에 관한 것이다.
정제와 같은 고형 약제에서 활성성분이 가능한 가장 신속하고 한정되게 방출되도록 하기 위해서는, 약제 제형이 방출 매질 중에서 매우 신속하게 붕해되도록 해야 한다. 붕해, 즉 정제가 과립 물질의 개개 입자로 분리되는 것은 다소의 인자, 즉, 결합제(과립화제), 윤활제 및 충전제에 의해 영향을 받으며, 특히 충전제의 용해도는 붕해 속도를 현저하게 감소시킬 수 있다. 또한, 입자의 크기 및 형태뿐만 아니라, 정제를 제조할 때 사용된 압착력에 좌우되는 정제의 경도는 붕해 속도에 강하게 영향을 미친다. 많은 경우, 제공된 정제 경도 이상으로 붕해 시간이 현저하게 길어진다.
정제의 붕해 속도는 붕해제의 사용에 의해 빨라질 수 있다. 붕해제는 물, 완충액 또는 소화액과 접촉시 정제의 붕해를 가속화시킬 수 있는 물질이다. 공지되어 있는 붕해제의 예로는 전분, 치환도가 낮은 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 치환도가 낮은 하이드록시프로필 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 알긴산, 가교결합된 카복시메틸 셀룰로즈 및 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 등이 있다.
관여 물질이 용해되는 동안 용적이 감소함으로 인하여 정제의 붕해가 저해되기 때문에, 붕해제의 효과 및 정제의 붕해가 수중에서 쉽게 용해되는 보조 물질 및/또는 활성 성분에 의해 강력하게 영향을 받을 수 있다는 것도 공지되어 있다. 더욱이, 수용성 물질은 일정 정도 결합제의 특성을 나타내고, 고농축 확산 경계층이 재빠르게 형성됨에 따라 정제내 모세관이 차단된다. 따라서, WO 제87/01936호에는 수용성 만니톨을 단독으로 또는 붕해제와 함께 용융시킨 다음, 수중에서 난용성인 활성 성분을 포함하는 정제를 분쇄시키는 것이 제시되어 있다, 이와 같이 생성된 조악한 입자는 입자 크기가 0.1 내지 0.6mm이고, 처리되지 않은 만니톨과 비교하여 수중에서의 용해도가 감소된다. 수중에서 난용성인 활성 성분을 포함하는, 용융되고 분쇄된 만니톨과 함께 압착시킨 정제는 수중에서 매우 신속하게 붕해된다.
난용성 활성 성분을 신속하게 용해시키는 정제는 유럽 특허 출원 제124,027호에도 공지되어 있다. 이들은 미세결정성 셀룰로즈와 전분이 배합된 한정된 입자 크기 분포의 활성 성분을 포함한다.
독일 특허 공보 제1,617,343호에 따르면, 우수한 붕해제 효과를 달성하기 위하여, 결합제와 보조 물질을 함께 현탁시킨 후 연속해서 분무-건조시킬 수 있다. 보조 물질의 분무-건조된 혼합물은 정제의 신속한 붕해를 촉진시킨다. 분무-건조된 정제는 또한 유럽 특허 출원 제130,683호에 공지되어 있는데, 당해 정제는 활성성분으로서 N-아세틸-p-아미노페놀과 부분적으로 젤라틴화된 전분을 포함하며, 임의로는 이들은 추가의 붕해제로서 미세결정성 셀룰로즈와 배합된다. 그러나, 약제학적으로 허용되는 경도를 갖는 분무-건조된 정제의 붕해 시간인, 3 내지 5분은 중간 수준인 것으로 분류되어야만 한다.
미국 특허 제3,181,998호에는 건조 상태의 효소가 약제 제형 내로 혼입되는 경우, 압착된 입자의 결합제로 인한 붕해 지연이 방해될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 효소는 물 또는 소화액과의 접촉시 활성화되어, 결합제로서 사용된 전분, 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴의 분해에 의한 정제의 붕해를 가속화한다.
정제의 붕해 속도에 영향을 미치는 또 다른 요인은 정제의 경도이다. 타정하는 동안의 높은 압착력은 정제의 경도가 커지도록 한다, 압착된 제품 내의 결합력이 높으면 수성 매질과 접촉할 때 붕해가 더 어려워진다. 미국 특허 제5,254,355호에는 이러한 문제를 해결하기 위하여 건조 혼합물을 압착시켜 경도가 35N 미만으로 매우 낮은 정제를 형성시킨 후 연속해서 정제 표면에 유약 처리를 함으로써 경도를 10N 이상으로 증가시키기 위한 시도가 수행되었다. 그 결과, 정제내에서의 결합력이 낮아져 붕해가 우수하게 된다.
독일 특허 출원 제3,909,520호에는 레몬수 정제가 공지되어 있는데, 당해 정제의 빠른 붕해는 물과 접촉시 CO2를 방출하는 보조 물질에 의해 촉진된다.
진통제인 트라마돌-하이드로클로라이드-(1 RS; 2 RS)-2[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산을 하이드로클로라이드는 심한 통증 및 중간 정도의 통증에 효과적이다. 그러나, 이러한 활성 성분은 수중에서의 용해도가 매우 우수하였는데, 이 점은 지금까지 수중에서 신속하게 붕해되는 정제를 성공적으로 개발하는데 있어 저해 요인이었다. 예를 들어, 트라마돌이 칼슘 디하이드로겐 포스페이트와 같은 불용성 보조 물질과 콜리돈(Kollidon) CL과 같은 초붕해제와 혼합되고 과립화되는 경우, 경도가 80N이고, 완전 붕해에 5분이 소요되는 정제가 수득된다. 붕해제의 함량을 증가시켜도 붕해를 가속화시킬 수 없다. 그러나, 5분의 붕해 속도는 수중에서 신속하게 붕해되어 활성 성분을 신속하게 방출시켜야 하는 정제에 있어서 허용되지 않는다.
본 발명의 근본적인 목적은 수중에서 신속하게 붕해되어 활성 성분을 신속하게 방출함으로써, 활성 성분을 함유하고 즉시 마실 수 있는 현탁액을 형성하는, 트라마돌 또는 트라마돌 염을 함유하는 정제를 개발하는 것이다.
개발된 약제 형태에 부여된 요구 조건은 미세결정성 셀룰로즈와 한정된 중량비로 배합된 트라마돌 또는 트라마돌 염을 함유하는 결합제-비함유 정제에 의해 충족된다고 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 중량비가 2:1 이상인 미세결정성 셀룰로즈와 트라마돌 또는 트라마돌 염을 함유하는 경구 투여용 결합제-비함유 정제에 관한 것이다.
미세결정정 셀룰로즈 대 트라마돌 또는 트라마돌 염의 중량비가 3:1 이상, 특히 4:1 이상인 결합제-비함유 정제가 바람직하다.
특히, 전분 대 트라마돌 또는 트라마돌 염의 중량비가 1:1 인 전분을 함유하는 본 발명에 따르는 정제가 바람직하다. 이들 정제에서, 붕해 속도에 대한 정제 경도의 효과는 현저하게 감소된다. 전분을 함유하지 않는 본 발명에 따르는 정제(실시예 1)의 경도가 80N에서 100N으로 증가하는 경우, 붕해 시간은 30초에서 120초로 증가한다. 대조적으로, 전분을 함유하는 본 발명에 따르는 정제(실시예 2)의 붕해 시간은 경도가 80N에서 100N으로 증가하는 경우 30초에서 55초로 증가한다. 더욱이, 전분을 함유하는 본 발명에 따르는 정제는 활성 성분의 가속화된 방출을 나타낸다.
본 발명에 따른 정제에 있어서, 미세결정성 셀룰로즈 대 트라마돌/트라마돌 염 대 전분의 중량비는 2:1:1 이상이다. 트라마돌/트라마돌 염 및 전분에 대한 미세결정성 셀룰로즈의 중량비가 이보다 낮은 경우, 정제의 붕해 속도는 상당히 감소한다. 더욱이 미세결정성 셀룰로즈를 수용성 락토즈 또는 수불용성 칼슘 하이드로겐 포스페이트로 대체시키면 붕해 속도가 현저히 감소한다.
본 발명에 따르는 정제는 트라마돌 및/또는 트라마돌 염, 특히, 트라마돌 하이드로클로라이드를 정제당 5 내지 1000mg, 바람직하게는 10 내지 200mg함유한다.
본 발명에 따르는 정제는 임의 성분으로서, 하나 이상의 붕해제, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(PVP-CL), 가교결합된 카복시메틸 셀룰로즈 및/또는 나트륨 카복시메틸 전분 0.5 내지 10중량%, 감미제(예: 나트륨 사카린, 나트륨 사이클라메이트 및/또는 아스파테임)와 같은 향미-증진 물질 20중량% 이하 및 향미제(예: 과일 향미제 및/또는 허브 향미제)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 정제는 성분을 혼합한 다음, 압착시킴으로써 제조한다.
실시예
정제 경도는 헤버른 경도 측정 장치(Heberlen hardness determination device; 모델 2E/205)로 측정하였다.
실시예 1
트라마돌 하이드로클로라이드 10,000g, 미세결정성 셀룰로즈 44,400g, 나트륨 사카린 2000g, 페퍼민트 향미제 1000g, 아니스 열매(aniseed) 향미제 2000g, 미세-분산된 실리카 400g 및 마그네슘 스테아레이트 200g을 혼합 용기 내에서 혼합하여 200,000개의 정제를 제조하였다. 이후, 혼합물을 0.6mm의 체에 통과시키고, 혼합 용기 내에서 다시 혼합하였다. 페테(Fette) P 2000 타정 압력에서 연속적인 타정을 수행하였다. 직경이 10mm이고, 평균 높이가 3.2mm이며, 평균 중량이 300mg이고, 경도가 60 내지 80N인 정제가 수득되었다.
실시예 2
트라마돌 하이드로클로라이드 10,000g, 미세결정성 셀룰로즈 48,400g, 옥수수 전분 10,000g, 나트륨 사카린 2000g, 페퍼민트 향미제 1000g, 아니스 열매 향미제 2000g, 미세-분산된 실리카 400g 및 마그네슘 스테아레이트 200g으로부터 실시예 1에서 주어진 조건하에 200,000개의 정제를 제조하였다.
직경이 10mm이고, 평균 높이가 3.9mm이며, 평균 중량이 370mg이고, 경도가 60 내지 80N인 정제를 수득하였다.
실시예 3
트라마돌 하이드로클로라이드 10,000g, 미세결정성 셀룰로즈 29,400g, 옥수수 전분 10,000g, 나트륨 사카린 2000g, 페퍼민트 향미제 1000g, 아니스 열매 향미제 2000g, 미세-분산된 실리카 400g 및 마그네슘 스테아레이트 200g으로부터 실시예 1에서 주어진 조건하에 200,000개의 정제를 제조하였다.
직경이 10mm이고, 평균 높이가 3.9mm이며, 평균 중량이 275mg이고, 경도가 60 내지 80N인 정제를 수득하였다.
실시예 4
트라마돌 하이드로클로라이드 10,000g, 미세결정성 셀룰로즈 20,400g, 옥수수 전분 10,000g, 나트륨 사카린 2000g, 페퍼민트 향미제 1000g, 아니스 열매 향미제 2000g, 미세-분산된 실리카 400g 및 마그네슘 스테아레이트 200g으로부터 실시예 1에서 주어진 조건하에 200,000개의 정제를 제조하였다.
직경이 10mm이고, 평균 높이가 3.9mm이며, 평균 중량이 230mg이고, 경도가 60 내지 80N인 정제를 수득하였다.
실시예 5
트라마돌 하이드로클로라이드 10,000g, 미세결정성 셀룰로즈 20,140g, 옥수 전분 10,000g, 나트륨 사카린 2000g, PVP-CL 260s, 페퍼민트 향미제 1000g, 아니스 열매 향미제 2000g, 미세-분산된 실리카 400g 및 마그네슘 스테아레이트 200g으로터 실시예 1에서 주어진 조건하에 200,000개의 정제를 제조하였다.
직경이 10mm이고, 평균 높이가 3.9mm이며, 평균 중량이 230mg이고, 경도가 60 내지 80N인 정제를 수득하였다.
실시예 6
미세결정성 셀룰로즈 대신 수용성 락토즈를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 주어진 조건하에서 실시예 2에 주어진 조성의 정제 200,000개를 제조하였다.
실시예 7
미세결정성 셀룰로즈 대신 불용성 칼슘 하이드로겐 포스페이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 주어진 조건하에서 실시에 2에 주어진 조성의 정제를 200,000개 제조하였다.
<트라마돌을 함유하는 정제의 붕해 시간 및 방출 시간의 측정>
방출 시간은 Ph.Eur./DAB에 따라 블레이드 교반 장치에서 PH가 1.2인 위액600ml중에서 분광광도계적으로 측정하였다. 방출 매질의 온도는 37℃± 0.5℃이고, 교반 속도는 75rpm이었다. 에르베카 붕해 시험기(Erweka disintergration tester:Z T6-1-D)를 사용하여 붕해 시간을 측정하였다.
결과를 하기 표 1에 요약한다:
[표 1]
1) sec는 초를 나타내고; min은 분을 나타낸다.
본 발명에 따른 정제는 수중에서 매우 신속하게 붕해되어 트라마돌 또는 트라마돌 염을 매우 신속하게 방출한다. 따라서, 본 발명에 따른 정제가 물과 접촉하는 즉시, 마실 수 있는, 활성 성분을 함유하는 현탁액이 제조된다. 본 발명의 정제를 사용하는 경우, 사용 전에는 정확한 용량, 우수한 저장 수명, 위생적인 포장 가능성 및 방부제의 미사용과 같은 고형 약제의 바람직한 특성을 이용할 수 있고, 사용 시에는, 예를 들며, 삼키기의 용이함 및 혈류 내로 활성 성분의 빠른 유동과 같은 액상 약제의 바람직한 특성을 이용할 수 있다.
Claims (6)
- 미세결정성 셀룰로즈와 트라마돌 하이드로클로라이드를 2:1 이상의 중량비로 함유하는, 경구 투여용 트라마돌 하이드로클로라이드의 결합제-비함유 정제.
- 제1항에 있어서, 미세결정성 셀룰로즈 대 트라마돌 하이드로클로라이드의 중량비가 3:1 이상임을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 전분을 함유함을 특징으로 하는 정제.
- 제3항에 있어서, 전분 대 트라마돌 하이드로클로라이드의 중량비가 1:1임을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 붕해제를 0.5 내지 10중량% 함유함을 특징으로 하는 정제.
- 제2항에 있어서, 미세결정성 셀룰로즈 대 트라마돌 하이드로클로라이드의 중량비가 4:1 이상임을 특징으로 하는 정제.
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-
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Journal of Pharmaceutical Sciences, 제55권, 제510면 내지 제514면 * |
| Martindale, 제28판, 제952면 * |
| Pharm. Acta Helv., 제58권, 제251면 내지 제255면(1983) * |
| Pharmaceutical Excipients, 제2판, The Pharmaceutical Press, 제483면 내지 제488면(1994.) * |
Also Published As
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