CN109890368B - 包含组胺h2受体拮抗剂和抗酸剂的液体口服药物剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种液体口服药物剂型，其包含a)基本上不含水的疏水性/亲脂性液体中药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂，以及b)药理学有效量的至少一种抗酸剂，其中a)和b)彼此物理分离；包含多种液体口服剂型的包装；以及一种通过使用液体口服药物剂型来治疗胃病或障碍的方法。

Description

包含组胺H2受体拮抗剂和抗酸剂的液体口服药物剂型

技术领域

本发明涉及液体口服药物剂型，其包含a)基本上不含水的疏水性/亲脂性液体中药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂，以及b)药理学有效量的至少一种抗酸剂，其中a)和b)彼此物理分离；包含多种液体口服剂型的包装；以及通过使用液体口服药物剂型来治疗胃病或障碍的方法。

背景技术

组胺H2受体拮抗剂，例如西米替丁、雷尼替丁、尼西替丁、罗西替丁和法莫替丁，通过直接作用于胃壁的胃腺内的酸分泌胃壁细胞而减少酸分泌。

虽然组胺H2受体拮抗剂在治疗许多胃障碍尤其是消化道溃疡和胃溃疡方面显著有效，但存在某些对治疗没有反应的患者群体。此外，给药和起效之间的时间推移限制了组胺H2受体拮抗剂在治疗急性、自限性胃障碍方面的潜在有益效果。

组胺H2受体拮抗剂在急性、自限性胃障碍诸如胃酸过多症的自我药疗中具有潜在的有益效果。然而，它们缓慢的起效不可能满足消费者快速减轻症状的需求。

已探索了组胺H2受体拮抗剂和其它药物活性物质(包括抗酸剂)的共同施用。与抗酸剂共同施用的基本原理是，抗酸剂通过中和而快速缓解胃酸过多的症状，而组胺H2受体拮抗剂通过抑制酸从胃壁细胞分泌而独立起作用。

如今使用的抗酸剂由多种无机盐制成，如碳酸钙、碳酸氢钠、镁盐和铝盐。氢氧化镁和氢氧化铝是最有效的镁盐和铝盐，并且通常组合使用。此外，也可采用氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、水化铝酸镁、三硅酸镁和蔗糖硫酸铝(硫糖铝)。

到目前为止，不可能将组胺H2受体拮抗剂与液体形式的抗酸剂共同施用。熟知的是组胺H2受体拮抗剂即法莫替丁是非常不稳定的并且因此难以制备稳定的液体制剂。法莫替丁在与水或任何水解剂以及抗酸剂接触时开始降解。到目前为止，由于稳定性问题，市场上一直没有包含液体形式法莫替丁的产品。有许多关于稳定问题的报告，其中法莫替丁溶解在液体中。然而，可以溶解于水基液体中的液体形式提供抗酸剂，而不存在任何稳定性问题。

US5229137(优先权日期为1992年)公开了抗酸剂和法莫替丁的使用。两种剂量均可为液体。该文档包含5个示例。4个示例涉及片剂，并且一个示例(2)涉及两种液体制剂。然而，在专利申请中没有说明本领域的技术人员应当如何或将如何在实验室中获得两种液体制剂形式或如何制备它们。没有关于如何制备组胺H2受体拮抗剂液体制剂的内容。相对于抗酸剂，其仅为对商标(即Maalox-Plus或Mylanta II)的标引，并且本领域的技术人员不可能查明在商标1992背后是什么类型的制剂。此外，商标背后的产品会随时间推移变化并且因此本领域的技术人员难以在创造本发明时查明Maalox-Plus,1992背后的产品。

EP1992345公开了包含抗酸剂、组胺H2受体拮抗剂和抗胃肠胀气剂的协同性组合。所提及的是，组合物可配制成悬浮液。然而，在专利申请中没有给出如何配制此类悬浮液的指导和示例，并且本领域的技术人员认识到不稳定的法莫替丁将不会有如何制备此类制剂的任何指导。

发明内容

本发明涉及组胺H2受体拮抗剂的稳定性问题以及在液体制剂中稳定它们的方法。然而，到目前为止，用组胺H2受体拮抗剂(诸如法莫替丁)开发即用型稳定液体的尝试一直不成功，并且此类液体制剂通常仅在冰箱中稳定约一个月，并非消费者友好的。另外，首次可能制备至少具有液体形式的抗酸剂和组胺H2受体拮抗剂但物理上彼此分离的单位剂量。液体形式是需要其的相当一部分人的优选形式。

在第一方面，本发明涉及液体口服药物剂型，其包含a)在基本上不含水的疏水性/亲脂性液体中的药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂，以及b)药理学有效量的至少一种液体抗酸剂，其中a)和b)物理上分离。一种即用型剂型，其为消费者友好，不需要储存在冰箱中，也适合外出者使用。一种易于摄取并且可阻止组胺H2受体拮抗剂(诸如法莫替丁)降解的小离散剂型。a)和b)中液体的粘度可大致相同，以确保组胺H2受体拮抗剂和抗酸剂正确消耗。

在第二方面，本发明涉及包含多种液体口服药物剂型的包装。

在最后的方面，本发明涉及通过使用液体口服药物剂型来治疗胃病或障碍的方法，该液体口服药物剂型包含药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂和药理学有效量的至少一种抗酸剂，如本专利申请中所公开。

具体实施方式

定义

在本专利申请和发明的上下文中，以下定义适用：

术语“物理屏障”和“物理分离的”旨在表示组胺H2受体拮抗剂与抗酸剂分离，使得它们在储存期期间根本不接触。物理屏障防止组胺H2受体拮抗剂与在储存期期间可能改变和/或降解组胺H2受体拮抗剂的任何组分接触。

术语“基本上不含水或不含水”旨在表示存在于组合物中的水的含量基于组合物的总重量％计小于约2重量％，诸如小于1.5重量％、1重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％、或小于0.1重量％或完全不含水，即基于组合物的总重量％计的0重量％。

术语“％w/w”旨在表示“成分的百分比/按组合物的重量计的总百分比(100％)”。

术语“组胺H2受体拮抗剂”旨在表示抑制组胺起作用并因此降低胃分泌所产生的酸的量的试剂，并且其在药理学上是可接受的。

术语“抗酸剂”旨在表示通过中和胃酸起作用并且在药理学上是可接受的试剂。

术语“中链甘油三酯(MCT)”旨在表示其脂肪酸具有6-12个碳原子的脂肪族尾的甘油三酯。

存在于MCT中的脂肪酸被称为中链脂肪酸(MCFA)。与所有甘油三酯一样，MCT由甘油主链和三种脂肪酸组成。就MCT而言，附接到甘油上的脂肪酸链中的2个或3个的长度为中链。示例包括己酸(C6:0，通用名羊油酸)、辛酸(C8:0，通用名羊脂酸)和癸酸(C10:0，通用名羊蜡酸)以及十二烷酸(C12:0，通用名月桂酸)。

术语“配药学有效量”包括在所需剂量和时间段实现所需结果的有效量。化合物的有效量可根据各种因素而变化，诸如预期的剂量学、障碍或疾病状态、受治疗者的年龄和体重。

术语“胃病或障碍”主要旨在表示在增加的酸分泌的产生，其导致受治疗者的胃灼热和一些恼人的胀气症状，也称为消化不良。消化不良，也称为胃弱，是消化受损的病症。症状可包括上腹部饱胀感、胃灼热、恶心、腹痛或上腹部疼痛。在进食时，人们可能也会比预期更早体验到的饱胀。胃弱是一种常见问题，并且经常由胃食管反流性疾病(GERD)或胃炎引起。

液体口服药物剂型

本发明涉及液体口服药物剂型，其包含药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂和药理学有效量的至少一种抗酸剂，其中组胺H2受体拮抗剂和抗酸剂之间存在物理屏障。液体剂型是第一液体剂型，其中组胺H2受体拮抗剂随时间推移稳定。

至少一种组胺H2受体拮抗剂和至少一种抗酸剂在物理上彼此分离，即在受治疗者消耗液体口服药物剂型之前不接触，以防止组胺H2受体拮抗剂降解。

组胺H2受体拮抗剂在基本上不含水的疏水性/亲脂性液体中。疏水性/亲脂性液体可以是油或它们的混合物。示例包括中链甘油三酯、橄榄油、椰子油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、油酸乙酯或合成油。油也可以是超精炼油，例如蓖麻油、玉米油、棉籽油、花生油、红花油、芝麻油，中链甘油三酯或大豆油。所谓超精炼油例如是指从油中移除存在于甘油三酯中的极性杂质，其通常包含单甘油酯、二甘油酯、游离脂肪酸、植物甾醇、着色物质(叶绿素、胡萝卜素)和氧化产物以及其它极性物质诸如环境化学物质，由此为油提供一些新特性。超精炼油可得自Croda International Inc.(http://www.crodahealthcare.com)。也可使用二甲基硅油或聚二甲基硅氧烷或它们的混合物来替代疏水性/亲脂性液体或与其一起使用，以及用作消泡剂以减少胀气、不适和疼痛。

疏水性/亲脂性液体还可包含一种或多种赋形剂或pH调节剂，诸如甜味剂、风味剂、冷却剂、防腐剂或着色剂。在下文中提及了可用的赋形剂的例子。目的之一是提供对咽喉赋予平滑涂层的剂型。

H2受体拮抗剂选自西米替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗西替丁和法莫替丁、它们的药学上可接受的盐。一个示例为法莫替丁(参见下文的示例)。

一种或多种抗酸剂可选自碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化镁、氢氧化铝、氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、水化铝酸镁、三硅酸镁，诸如选自碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化镁和氢氧化铝。一个示例是碳酸钙与氢氧化镁或氢氧化铝与氢氧化镁的组合。

抗酸剂可在包含一种或多种赋形剂和/或pH调节剂的水基液体中。然而，为了在两个单独隔室中获得组胺H2受体拮抗剂和抗酸剂液体的相同粘度，适合在抗酸剂液体以及组胺H2受体拮抗剂液体中使用一种或多种粘度增强剂，例如多糖、纤维素、羧甲基纤维素钠和微晶纤维素或它们的混合物、以及它们的合成形式，使得两种液体的粘度相似。此类试剂的示例是凝胶诸如黄原胶、以及羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的混合物。黄原胶的量为从约0.05至约0.5％w/w，诸如0.1、0.12、0.2、0.25、0.3、0.38、0.4％w/w，并且羧甲基纤维素钠和微晶纤维素(Avicel CL

)的量为约0.4至约2％w/w，诸如0.5％w/w、0.6％w/w、0.62％w/w、0.63％w/w、0.7％w/w、0.71％w/w、0.8％w/w、0.85％w/w、0.9％w/w、1.0％w/w、1.1％w/w、1.2％w/w、1.25％w/w、1.5％w/w、1.6％w/w、1.7％w/w、1.8％w/w、1.9％w/w。

另选地，抗酸剂可在基本上不含水的疏水性/亲脂性液体中。疏水性/亲脂性液体可为油或它们的混合物。示例包括中链甘油三酯、橄榄油、椰子油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、油酸乙酯或合成油。油也可以是超精炼油，例如蓖麻油、玉米油、棉籽油、花生油、红花油、芝麻油，中链甘油三酯或大豆油。所谓超精炼油例如是指从油中移除存在于甘油三酯中的极性杂质，其通常包含单甘油酯、二甘油酯、游离脂肪酸、植物甾醇、着色物质(叶绿素、胡萝卜素)和氧化产物以及其它极性物质诸如环境化学物质，由此为油提供一些新特性。超精炼油可得自Croda International Inc.(http://www.crodahealthcare.com)。可使用其它活性成分如二甲基硅油配制法莫替丁，以控制胀气或藻酸或它们的盐，以充当物理屏障。

还可使用二甲基硅油、聚二甲基硅氧烷或它们的混合物和其它溶剂/赋形剂来替代疏水性/亲脂性液体或与其一起使用，以及用作消泡剂以减少饱胀、不适和疼痛。在疏水性/亲脂性液体中，诸如上文提及的与H2受体拮抗剂相关的那些。

适用于组胺H2受体拮抗剂液体和/或抗酸剂液体的风味剂的示例包括胡椒薄荷、甘草、泡泡糖、香草、焦糖、红莓诸如草莓、黑加仑、蓝莓和樱桃、薄荷和柠檬。

本发明的液体组合物为悬浮液，其包含掺加物中的活性成分，该掺加物具有药学上可接受的通常存在于口服悬浮液中的赋形剂。此类赋形剂可以是合适的悬浮剂，例如藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯树胶、黄原胶、刺槐豆胶和纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟基乙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素、或它们的混合物。还可包括分散剂或润湿剂，诸如脱水山梨糖醇酯或卵磷脂、抗胶凝添加剂、表面改性剂、水性或非水性连接料诸如山梨醇溶液、乙醇或分馏植物油、或稀释剂。

有时如果需要，可使用防腐剂组分。此类防腐剂组分可选自任何药学上可接受的防腐剂。对羟基苯甲酸的烷基酯(尼泊金，例如对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)为示例，并且可单独使用或组合使用。一般来讲，尼泊金以约0.02％w/w的浓度使用。其它防腐剂包括乙二胺四乙酸、丙基对羟基苯甲酸酯、抗氧化剂或山梨酸。

根据情况组合物还可包含着色剂和/或甜味剂。甜味剂可以是例如散装甜味剂诸如糖(例如蔗糖或果糖)或多元醇(例如麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、三氯蔗糖)和/或强甜味剂如糖精、阿斯巴甜、或安赛蜜。

可将其它活性剂加入制备物。例如，可以常规用于治疗胃肠功能障碍(包括消化不良)的剂量加入抗胃肠气胀药、止痛药、止泻药、止痉挛剂或抗发泡剂如二甲基硅油、以及其它胃肠药剂。

液体口服药物剂型的示例包括多隔室包装，例如小药囊或棒状包，其中隔室中的一个包含H2受体拮抗剂，诸如法莫替丁，并且另一隔室包含一种或多种抗酸剂。隔室可借助穿孔线彼此分离，并且在一侧上提供易于打开的开口。

在一个实施方案中，液体口服药物剂型包含

a)MCT中基本上不含水的药理学有效量的法莫替丁以及

b)液体中药理学有效量的碳酸钙和氢氧化镁和至少一种风味剂，其中a)和b)彼此物理分离，并且其中a)和b)具有类似的粘度，并且因此包含粘度增强剂。

液体口服药物剂型的剂量

诸如法莫替丁的组胺H2受体拮抗剂可以从约2mg至约30mg的量存在，诸如4mg至20mg或8mg至12mg或2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、226mg、27mg、18mg、19mg或30mg。

抗酸剂可以约200mg至约3000mg的量存在。如果利用两种不同的抗酸剂，则它们可以是相同的量或不同的量，这取决于具体的组合。示例为液体口服药物剂型，其具有从约400mg至约1000mg量的碳酸钙，诸如600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg，并且氢氧化镁可以从约50mg至约300mg的量存在，诸如约100mg至约200mg，诸如100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、165mg、170mg、180mg、190mg或200mg。如果使用氧化铝，则其使用量为从约200mg至约600mg，诸如300mg、400mg、416mg、500mg或600mg。

在a)或b)中的液体的量可以分别为从约2ml至约20ml，诸如约2ml至约10ml，诸如2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或10ml。a)和b)中的量可以是相同的或不同的，具体取决于a)和b)的配制方式以及剂型的形式。

本发明还涉及包括如上文所定义的多种液体口服药物剂型的包装。

最后，本发明涉及通过使用如上文所公开的液体口服药物剂型来治疗胃病或障碍的方法。

为了进一步说明本发明及其优点，给出了以下具体实施例，应当理解，这些实施例仅旨在进行说明，而不限制本发明的范围。

实施例

实施例1

材料

所有油均得自Croda International。

氢氧化镁和碳酸钙得自Magnesia Gmbh。

法莫替丁得自匈牙利(Hungary)的Gedeon Richter，并且使用本领域技术人员熟知的常规包衣技术在内部进行膜包衣。

制剂

制备不同种类的制剂并在表1中示出。

在不同种类的溶剂(包括不同的油)中混合法莫替丁，以调查哪些油适合与法莫替丁一起使用(表1中的样本1-11和22-25)。结果表明法莫替丁在所有油中稳定，而且在存在中链甘油三酯时最为稳定(样本8F1/F2，22C，23A/B，24A和25B7)。

研究不同种类的抗酸剂混合物以确定哪种可能是合适的(表1中的样本12-21)。

两隔室包装

制备两隔室包装，其为由层压铝箔制成的双隔室小药囊。将三层铝箔彼此密封，以形成要用不同制剂填充的两隔室包装。制备小药囊以允许同时打开两个隔室。将5ml样本8(未包衣法莫替丁)引入隔室中的一个，并将5ml样本12引入另一隔室中。将两隔室包装密封。

实施例2

对悬浮于不同油中的法莫替丁的稳定性的分析。

将未包衣的法莫替丁在以下油中的一种中混合：红花油(B1)、大豆油(B2)、芝麻油(B3)、玉米油(B4)、棉籽油(B5)、超精制MCT(B6)和标准MCT(B7)。每个批次制备3个样本，并且将样本在40/75℃、50℃或60℃下温育。将10mg的法莫替丁与5g油混合。14天、1个月、2个月、和3个月后取出样本，并评估法莫替丁的稳定性。

为进行稳定性分析，使用以下方法制备并分析样本

溶液

流动相

法莫替丁标准品

法莫替丁：CAS编号：76824-35-6，C₈H₁₅N₇O₂S₃，MW：337.45

样品制备

·将样本瓶的样本倾注到100ml容量瓶中。

·用稀释剂将小瓶冲洗至少3次至容量瓶中。

·用稀释剂将容量瓶加注至约70ml。

·摇动样本45分钟。

·用稀释剂将容量瓶加注最高至100ml。

·混合样本。

·过滤样本并转移至LC小瓶进行LC-UV分析。(MilleX HV Hydrophilic PVDF0.45μm)

仪器参数

柱：ACE，C8，3μm，150mm×4.6mm

流速：1.0ml/min

进样量：10μl

柱温：35℃

检测：UV，278nm

na表示未分析

稳定性测试的结果显示，在所有油中法莫替丁稳定而且在与标准纯度MCT油或精制MCT(样本B6和B7)混合时最稳定。

实施例3

评估不同抗酸剂制剂的粘度和稠度。

使用不同量的黄原胶180和Avicel CL 611 NF。

Claims (13)

1.一种液体口服药物剂型，包含：

a)基本上不含水的超精制的中链甘油三酯中药理学有效量的至少法莫替丁；以及

b)液体中药理学有效量的至少一种抗酸剂，

其中a)和b)彼此物理分离。

2.根据权利要求1所述的液体口服药物剂型，其中所述至少一种抗酸剂选自碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化镁、氢氧化铝、氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、水化铝酸镁和三硅酸镁。

3.根据权利要求2所述的液体口服药物剂型，其中所述至少一种抗酸剂选自碳酸钙、氢氧化镁和氢氧化铝。

4.根据权利要求3所述的液体口服药物剂型，其中所述至少一种抗酸剂选自碳酸钙与氢氧化镁的组合、或氢氧化铝与氢氧化镁的组合。

5.根据前述权利要求中任一项所述的液体口服药物剂型，其中a)和/或b)包含至少一种风味剂。

6.根据前述权利要求中任一项所述的液体口服药物剂型，包含二甲基硅油或聚二甲基硅氧烷或它们在a)和/或b)中的混合物。

7.根据权利要求1至6所述的液体口服药物剂型，其中a)和b)包含增粘剂。

8.根据权利要求7所述的液体口服药物剂型，其中所述增粘剂选自树胶、多糖、纤维素、羧甲基纤维素钠和微晶纤维素或它们的混合物，以及它们的合成形式。

9.根据前述权利要求中任一项所述的液体口服药物剂型，其中所述至少一种H2受体拮抗剂是以从约2mg至约30mg的量存在的法莫替丁。

10.根据前述权利要求中任一项所述的液体口服药物剂型，其中所述至少一种抗酸剂以从约200mg至约3000mg的量存在。

11.根据前述权利要求中任一项所述的液体口服药物剂型，其中a)和b)每一者中的液体制剂以从约2ml至约20ml的量存在。

12.根据前述权利要求中任一项所述的液体口服药物剂型，所述液体口服药物剂型为多隔室包装的形式，其中a)和b)均在单独的隔室中。

13.权利要求1至12中任一项所述的液体口服药物剂型用于制造用于治疗胃病或障碍的药物的用途。