KR20030022740A - 디우리딘인산 함유 점안액 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 P1, P4-디(우리딘-5')4인산 또는 그 염류의 맑고 또한 안정한 다중 투여(multi-dose)형 점안액을 조제하는 것을 목적으로 한다.
알킬기의 탄소수가 12인 염화벤잘코늄을 배합함으로써 염화벤잘코늄의 배합 변화에 따른 백탁을 방지한 P1, P4-디(우리딘-5')4인산 또는 그 염류의 점안액을 얻을 수 있는 것을 발견하였다.
Description
본 발명은 방부제로서 탄소수 12의 염화벤잘코늄(이하 BAK-C12라 약기함)을 배합한 하기 화학식 1로 표시되는 디우리딘인산(이하 DUP라 약기함) 또는 그 염류를 유효 성분으로서 함유하는 맑고 또한 안정한 점안액에 관한 것이다.
상기 식에서 n은 1∼4의 정수를 나타낸다.
퓨린 수용체 작용 물질인 DUP 또는 그 염류는 누액(淚液) 분비 촉진 작용을 가지며, 안구 건조증의 치료에 유용한 약물로서 WO98/34593에 기재되고, DUP 또는 그 염류의 제조 방법에 대해서는 WO99/05155에 기재되어 있다. WO98/34593에는 DUP 또는 그 염류를 유효 성분으로 하는 일반적인 점안액의 조제 방법도 기재되어 있지만, 구체적인 배합 성분으로는 수 폴리에테르류, 폴리비닐류, 셀룰로오스 유도체류, 석유계 유도체류, 동물 유지류, 아크릴산 폴리머류, 식물 유지류, 다당류, 글리코스아미노글리칸류, 염류를 안과용 투여 용액에 배합할 수 있다고 기재되어 있는 것에 불과하고, 조제된 점안액의 징명성(澄明性) 또는 안정성에 관해서는 아무런 언급도 되어 있지 않다. 또한, 점안액에 배합하는 방부제에 관해서는 어떠한 방부제가 적합한지 기술되어 있지 않고, 방부제를 배합한 구체적 처방예도 기재되어 있지 않다.
점안액의 포장 형태에는, 1회분(0.5 ㎖ 정도)을 봉입한 사용 한정 타입의 단위 투여형과, 5∼10 ㎖ 정도를 봉입하여 반복 사용하는 다중 투여형이 있다. 단위 투여형은 1회 사용 한정이기 때문에, 방부제를 배합할 필요가 없는 이점이 있는 반면, 복수회 점안하기 위해서는 용기도 그 횟수만큼 필요하게 되어 전체적으로 부피가 커져서 휴대하기에는 불편하다. 따라서, 다중 투여형을 선호하는 환자도 많아 단위 투여형 뿐만 아니라 다중 투여형의 개발도 요망되고 있다. 다중 투여형의 경우, 개봉 후에는 이것을 무균으로 유지할 수 없기 때문에 방부제를 배합할 필요가 있고, 다중 투여형 점안액의 개발에는 배합 가능한 방부제에 대해서 연구를 행할 필요가 있다. 통상, 점안액의 방부제로는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등의 4급 암모늄염, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필 등의 파라벤류, 소르브산 또는 그 염류가 이용되고 있지만, 방부 효과면에서는 4급 암모늄염이 우수하며, 특히 염화벤잘코늄이 적합하게 이용되고 있다.
통상 이용되는 염화벤잘코늄([C6H5CH2N(CH3)2R]Cl)은 알킬기 R이 C8∼C18인 혼합물로서, 일본·미국·유럽의 의약청에도 그 취지가 기재되어 있다.
일본 의약청: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 표시되고, R은 C8H17∼C18H37이며, 주로 C12H25및 C14H29로 이루어진다.
미국 의약청: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl의 염화알킬벤질디메틸암모늄의 혼합물로서, R은 C8H17보다 장쇄의 전부 또는 몇 개의 알킬기의 혼합을 나타내고, 대부분은 C12H25, C14H29및 C16H33으로 구성된다.
유럽 의약청: 염화알킬벤질디메틸암모늄의 혼합물로서, 알킬기는 C8∼C18의 쇄 길이를 갖는다.
본 명세서 중에서 「염화벤잘코늄」이란 상기와 같이 혼합물인 염화벤잘코늄을 나타낸다.
또한, 탄소수를 특정했을 때의 탄소수란 상기 의약청에 있어서 「R」로 표시되는 알킬기의 탄소쇄의 길이를 나타낸다.
DUP 또는 그 염류는 누액 분비 촉진 작용을 가지며, 안구 건조증의 치료에 유용한 약물이지만, 그 점안액으로의 응용 연구를 행한 결과, 염화벤잘코늄을 DUP 점안액에 배합하면, 이들이 의외로 배합 변화를 일으켜 백탁을 발생시키는 것을 알 수 있었다.
본 발명자들은 방부 효과를 유지하면서, 제제의 징명성 및 안정성을 유지할 수 있는 DUP 점안액의 제제화 연구를 예의 행한 결과, BAK-C12를 배합함으로써 이들의 조건을 만족할 수 있는 점안액을 얻을 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 DUP 또는 그 염류를 유효 성분으로서 함유하는 맑고 또한 안정한 점안액에 있어서, BAK-C12를 배합하는 것을 특징으로 하는 점안액에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식에서 n은 1∼4의 정수를 나타낸다.
여기서 이용되는 DUP의 염류란 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염류를 나타내고, 특히 나트륨염이 바람직하다.
DUP 또는 그 염류로는 n이 4인 것이 바람직하고, 특히 하기 화학식 2로 표시되는 나트륨염을 이용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 염화벤잘코늄은 플러스 전하를 갖기 때문에, 마이너스 전하를 갖는 약물과 불용성 복합체를 형성하여 배합 변화를 일으키기 쉽다고 되어 있다. 그러나, DUP의 유사 물질인 우리딘과 인산이 여러 개 결합한 우리딘3인산 등의 화합물은 인산의 마이너스 전하를 갖지만 염화벤잘코늄과 배합 변화를 일으키지 않는다. 인산과 우리딘이 더 결합하여 마이너스 전하가 중화된 DUP 또는 그 염류도 당연히 배합 변화를 일으키지 않는다고 추측되며, 염화벤잘코늄을 방부제로서 배합하는 연구를 행하였다. 그런데, 의외로 DUP 또는 그 염류와 염화벤잘코늄은 배합 변화를 일으켜 백탁을 발생시키는 것을 알 수 있었다. BAK-C12는 약물과의 배합 금기를 막는 역할이 있는 것이 알려져 있지만(일본 특허 공고 평성 제6-74212호), 상기한 문제는 이 공지 기술을 참조하여도 예견할 수 없었던 것이다.
그래서, 본 발명자들은 DUP 점안액에 배합하는 방부제에 대해서 예의 연구한 결과, BAK-C12를 이용하면 배합 변화가 일어나지 않고 맑고 또한 안정한 점안액을 얻을 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다. 상세한 내용에 관해서는 후술하는 실시예에서 상세히 설명한다.
또한, 상기 식 중의 알킬기 R의 탄소수가 다른 염화벤잘코늄의 혼합물, 즉 R의 탄소수가 12 및 14인 염화벤잘코늄의 혼합물 및 R의 탄소수가 12, 14 및 16인 염화벤잘코늄의 혼합물을 이용하여 실험을 행한 결과, 이들 혼합물에서는 백탁이 발생하고, BAK-C12단독이 특히 우수한 특성을 나타내는 것을 알았다.
DUP 또는 그 염류의 농도는 대상 질환이나 증상 등에 따라 적절히 선택할 수있지만, 바람직하게는 0.01∼5%(W/V), 보다 바람직하게는 0.1∼3%(W/V)이다.
BAK-C12의 농도는 점안액의 방부제로서 통상 이용되고 있는 농도이면 좋지만, 농도가 높아지면 각막 장해가 일어날 가능성이 있고, 너무 낮으면 방부 효과를 발휘할 수 없다. 따라서, 그 농도는 바람직하게는 0.001∼0.05%(W/V), 보다 바람직하게는 0.002∼0.01%(W/V)이다.
본 발명의 점안액을 조제하는 데에 있어서는, 상기한 BAK-C12이외에 점안액으로 범용되는 첨가물을 필요에 따라 배합할 수 있다. 첨가제로는, 예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 글리세린, 프로필렌글리콜 등의 등장화제, 붕산, 붕사, 구연산, 인산수소2나트륨, ε-아미노카프론산 등의 완충제, 염산, 수산화나트륨 등의 pH 조정제 등을 들 수 있다.
본 발명 점안액의 pH는 3∼8, 특히 4∼7로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 점안액은 범용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
이하의 실시예의 항에서 본 발명을 설명하지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제제예]
본 발명에 있어서의 점안액 제제예의 일례를 하기에 나타낸다.
처방 1(100 ㎖중)
P1, P4-디(우리딘-5')4인산1 g
BAK-C120.004 g
염화나트륨0.63 g
염화칼륨0.15 g
인산수소2나트륨12수화물0.2 g
1N 수산화나트륨적량
1N 염산적량
멸균 정제수적량
상기한 점안액은 징명성을 유지할 수 있고, 다중 투여형 점안액으로서 적합하게 사용할 수 있는 안정한 점안액이다.
[보존 효력 시험]
상기 제제예에 기재한 처방 1의 점안액에 대해서 하기의 보존 효력 시험을 행하였다. 멸균 정제수에 상기 제제예에 나타낸 배합 성분을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 점안액을 조제하였다. pH는 6.5로 조정하였다. 보존 효력 시험은 제13 개정 일본 의약청의 보존 효력 시험법에 준거하여 행하였다.
결과를 표 1에 나타낸다. 균을 첨가하고 나서 4주일 후의 균 수는, 세균은 모두 0, 진균은 O 또는 접종 균 수보다 현저히 적어지게 되어 방부 효과가 충분히 발휘되고 있는 것을 알 수 있었다.
접종 균 수 | 4주일 후의 균 수 | ||
세균 | E. Coli | 7.9×105 | 0 |
P. aeruginosa | 4.6×105 | 0 | |
S. aureus | 2.2×105 | 0 | |
진균 | C. albicans | 5.4×105 | 0 |
A. niger | 2.8×105 | 3.1×101 |
[제제 시험]
1. DUP 및 DUP 유사 물질의 염화벤잘코늄에 의한 배합 변화
DUP 또는 그 염류 및 DUP의 유사 물질을 이용하여 염화벤잘코늄과 배합했을 때의 백탁의 원인이 되는 불용성 복합체를 형성하는지 여부를 조사하는 실험을 행하였다. DUP 또는 그 염류로서 하기 화학식 2에 나타내는 P1, P4-디(우리딘-5')4인산사나트륨(이하 DUTP-4Na로 함)을 이용하였다. DUP의 유사 물질로서, 우리딘(하기 화학식 3), 우리딘-인산2나트륨(UMP; 하기 화학식 4), 우리딘2인산2나트륨(UDP; 하기 화학식 5), 우리딘3인산3나트륨(UTP; 하기 화학식 6)을 이용하였다.
화학식 2
(실험 방법)
1) DUTP-4Na, 우리딘, UMP, UDP 및 UTP에 대해서 각각 1% 수용액을 조제하였다. 이 1% 수용액을 더 희석하여 0.1% 수용액을 조제하였다.
2) 각각의 액 5 ㎖에 1% 염화벤잘코늄 수용액을 50 ㎕ 첨가하여 시험액으로 하였다(염화벤잘코늄 농도는 0.01%가 되었다).
3) 시험액을 원심 처리(3600 rpm, 30분)한 후, 상청액 중의 염화벤잘코늄 농도를 측정하였다. 정제수 5 ㎖에 1% 염화벤잘코늄 수용액을 50 ㎕ 첨가한 것을 대조예로 하고, 대조예에 대한 상청액 중의 염화벤잘코늄의 양을 회수율(%)로 나타내었다.
(결과)
결과를 표 2에 나타낸다. 배합 변화를 일으키면 염화벤잘코늄과 불용성 복합체를 형성하여 침전이 발생되어, 염화벤잘코늄의 회수율이 저하된다. DUP의 유사 물질인 우리딘, UMP, UDP 및 UTP에서는 모두 회수율의 저하가 보이지 않아 불용성복합체는 형성되지 않았다. 그러나, DUTP-4Na에서는 회수율이 저하되고 있고, DUTP-4Na는 불용성 복합체를 형성하는 것을 알 수 있었다. 이와 같이, DUP의 유사 물질에는 배합 변화가 보이지 않음에도 불구하고, DUP 또는 그 염류에서는 배합 변화가 보였기 때문에, 이 배합 변화는 DUP 또는 그 염류에 특이적인 것을 알 수 있다.
농도 | 우리딘 | UMP | UDP | UTP | DUTP-4Na |
1%(w/v) | 101.6 | 101.6 | 97.9 | 96.0 | 80.3 |
0.1(w/v) | 92.1 | 99.3 | 99.6 | 94.7 | 75.8 |
2. DUTP-4Na와 BAK-C12의 배합
DUP 또는 그 염류로서 DUTP-4Na를 이용하여 상기 식 중의 알킬기 R의 탄소수가 다른 염화벤잘코늄과 배합하여 백탁이 발생하는지 여부를 관찰하였다. R의 탄소수가 다른 염화벤잘코늄으로는 BAK-C12, BAK-C12, 14(탄소수가 12 및 14인 염화벤잘코늄의 혼합물) 또는 BAKmix(탄소수가 12, 14 및 16인 염화벤잘코늄의 혼합물)를 이용하였다.
(실험 방법)
1) 1.0% DUTP-4Na 수용액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7.4로 조정한 후, 이 수용액을 두께 0.22 ㎛의 여과막을 이용하여 여과하였다.
2) 1.0% DUTP-4Na 수용액을 4 ㎖씩 분주하고, 각 분주액에 1.0% BAK-C12수용액, 1.0% BAK-C12, 14수용액, 1.0% BAKmix 수용액을 표 3의 농도가 되도록 40 ㎕(최종 농도 0.01%) 또는 80 ㎕(최종 농도 0.02%) 첨가하여 시험액을 조제하였다.
3) 시험액의 632.8 ㎚에서의 투과도(%T)의 측정 및 외관의 관찰을 행하였다.
DUTP-4Na | BAK-C12 | BAK-C12, 14 | BAKmix | |
제제 1 | 1.0 | 0.01 | - | - |
제제 2 | 1.0 | 0.02 | - | - |
참고 제제 1 | 1.0 | - | 0.01 | - |
참고 제제 2 | 1.0 | - | 0.02 | - |
참고 제제 3 | 1.0 | - | - | 0.01 |
참고 제제 4 | 1.0 | - | - | 0.02 |
(결과)
결과를 표 4에 나타낸다. DUP-4Na에 BAK-C12, 14또는 BAKmix를 배합한 경우는 0.01%, 0.02% 어느 쪽 농도라도 투과도가 저하되어 백탁을 볼 수 있었다. 그러나, BAK-C12를 단독으로 배합하면 무색 투명한 상태로 배합 변화에 의한 백탁이 발생하지 않았다.
투과도(%T) | 외관 | |
제제 1 | 99.6 | 무색 투명 |
제제 2 | 100.4 | 무색 투명 |
참고 제제 1 | 88.3 | 약간 백탁 |
참고 제제 2 | 19.2 | 백탁 |
참고 제제 3 | 76.2 | 약간 백탁 |
참고 제제 4 | 15.6 | 백탁 |
이상과 같이, DUTP-4Na 점안액에 BAK-C12를 배합하면, 백탁을 일으키지 않고서 맑은 점안액을 얻을 수 있다.
본 발명에 의해 BAK-C12를 배합한 맑고 또한 안정한 DUP 점안액을 얻을 수 있다.
Claims (5)
- 디우리딘인산 또는 그 염류를 유효 성분으로서 함유하는 맑고도 안정한 점안액에 있어서, 방부제로서 알킬기 R의 탄소수가 12인 염화벤잘코늄([C6H5CH2N(CH3)2R]Cl)을 배합하는 것을 특징으로 하는 점안액.
- 제1항에 있어서, 디우리딘인산 또는 그 염류의 농도가 0.1∼5.0%(W/V)인 것을 특징으로 하는 점안액.
- 제1항에 있어서, 염화벤잘코늄의 농도가 0.001∼0.05%(W/V)인 것을 특징으로 하는 점안액.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 디우리딘인산이 P1, P4-디(우리딘-5')4인산인 것을 특징으로 하는 점안액.
- 방부제로서, 알킬기 R의 탄소수가 12인 염화벤잘코늄([C6H5CH2N(CH3)2R]Cl)을 배합하는 것을 특징으로 한 디우리딘인산 또는 그 염류를 유효 성분으로서 함유하는 맑고도 안정한 점안액의 제조 방법.
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