RU2783413C2 - Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма - Google Patents
Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783413C2 RU2783413C2 RU2020135337A RU2020135337A RU2783413C2 RU 2783413 C2 RU2783413 C2 RU 2783413C2 RU 2020135337 A RU2020135337 A RU 2020135337A RU 2020135337 A RU2020135337 A RU 2020135337A RU 2783413 C2 RU2783413 C2 RU 2783413C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- oral pharmaceutical
- liquid oral
- liquid
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000001458 anti-acid Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940069428 ANTACIDS Drugs 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N Famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960001596 Famotidine Drugs 0.000 claims description 37
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 31
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 15
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N Simethicone Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229940057917 Medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 6
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940083037 Simethicone Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- -1 magalrate Chemical compound 0.000 claims description 5
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 4
- FBEDQOZZWWECAJ-UHFFFAOYSA-M calcium;magnesium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Ca+2] FBEDQOZZWWECAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 4
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K Aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229960001380 Cimetidine Drugs 0.000 claims description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N Cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960000620 Ranitidine Drugs 0.000 claims description 3
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N Ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMLAJPONBZSGBD-UHFFFAOYSA-L calcium;hydrogen carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Ca+2].OC([O-])=O VMLAJPONBZSGBD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M Aluminium hydroxide oxide Chemical compound O[Al]=O FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000002268 Citrus limon Species 0.000 claims description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 claims description 2
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940010454 Licorice Drugs 0.000 claims description 2
- 240000006217 Mentha pulegium Species 0.000 claims description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004872 Nizatidine Drugs 0.000 claims description 2
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N Nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 claims description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 240000002799 Prunus avium Species 0.000 claims description 2
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 claims description 2
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003320 Roxatidine Drugs 0.000 claims description 2
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxatidine Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 claims description 2
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 claims description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 claims description 2
- RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I aluminum;magnesium;pentahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al+3] RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 2
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000014063 licorice root Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000006678 peppermint Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015132 peppermint Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000007735 peppermint Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims 2
- 240000000437 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 claims 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010705 Eucalyptus maculata Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009683 Eucalyptus polybractea Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009687 Eucalyptus sargentii Nutrition 0.000 claims 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 claims 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001612 eucalyptus Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001617 eucalyptus Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001621 eucalyptus Nutrition 0.000 claims 1
- 235000006356 eucalyptus Nutrition 0.000 claims 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 claims 1
- 235000005227 red mallee Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 abstract description 6
- 208000001492 Stomach Disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 206010056819 Gastric disease Diseases 0.000 description 7
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 101710004939 CRPPA Proteins 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000350 MC(T) Anatomy 0.000 description 4
- 101700051378 MCAT Proteins 0.000 description 4
- 101710032178 SLC16A1 Proteins 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101700067740 baeE Proteins 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 101700005938 fenF Proteins 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101700053418 ispDF Proteins 0.000 description 4
- 101700035868 pksE Proteins 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 3
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000010971 suitability test Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 Abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 208000009471 Gastroesophageal Reflux Diseases 0.000 description 2
- 206010017885 Gastrooesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N Glyceryl behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 2
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 2
- 229930002875 chlorophylls Natural products 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 2
- 201000006860 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 2
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 2
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001936 parietal Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N (2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(2S,3R,4R,5R)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-5-chloro-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@]1(CCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- GYNODFLZPXTEPN-UHFFFAOYSA-N 3-(docosanoyloxy)-2-hydroxypropyl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GYNODFLZPXTEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-N Acesulfame potassium Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N Axona Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000093727 Berzelia alopecuroides Species 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 206010016766 Flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 210000004211 Gastric Acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 Gastric Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 108009000326 Gastric acid production Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008665 Gastrointestinal Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940074045 Glyceryl Distearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000016247 Mentha requienii Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 229940111688 Monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 235000011552 Rhamnus crocea Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960004291 Sucralfate Drugs 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A Sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000136 action limit Toxicity 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SXSTVPXRZQQBKQ-UHFFFAOYSA-M aluminum;magnesium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Mg].[Al] SXSTVPXRZQQBKQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic Effects 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 235000006682 bigleaf mint Nutrition 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000008372 bubblegum flavor Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UDYRPJABTMRVCX-UHFFFAOYSA-J dimagnesium;carbonate;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C([O-])=O UDYRPJABTMRVCX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229960004018 magaldrate Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000006679 mint Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ADBDDOLBTRTZBF-AVJPBIAESA-M sodium;(3R,4S,5S,6R)-3-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol;hydrogen sulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O ADBDDOLBTRTZBF-AVJPBIAESA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма, содержащая фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста Н2-рецептора гистамина в гидрофобной/липофильной жидкости, практически не содержащей воды, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент и фармакологически эффективные количества одного или нескольких антацидов в жидкости, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере один ароматизатор, при этом две жидкости физически отделены друг от друга, и при этом две жидкости имеют совпадающие реологические профили, также упаковка, содержащая несколько жидких пероральных дозированных форм, а также способ лечения заболевания или расстройства желудка посредством применения жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма, содержащая фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста Н2-рецептора гистамина в гидрофобной/липофильной жидкости, практически не содержащей воды, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент и фармакологически эффективные количества одного или нескольких антацидов в жидкости, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере один ароматизатор, при этом две жидкости физически отделены друг от друга и при этом две жидкости имеют совпадающие реологические профили, также упаковка, содержащая несколько жидких пероральных дозированных форм, а также способ лечения заболевания или расстройства желудка посредством применения жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Антагонисты H2-рецептора гистамина, например циметидин, ранитидин, низетидин, роксатин и фамотидин, снижают секрецию кислоты, прямо воздействуя на секретирующие кислоту париетальные клетки, находящиеся в желудочных железах стенки желудка.
Хотя антагонисты H2-рецептора гистамина являются в высшей степени эффективными при лечении многих желудочных расстройств, в частности пептических и желудочных язв, существуют определенные группы пациентов, которые не отвечают на лечение. Кроме того, промежуток времени между введением и началом действия ограничивает потенциальное преимущество антагонистов H2-рецептора гистамина при лечении острых, самокупируемых желудочных расстройств.
Антагонисты H2-рецептора гистамина обладают потенциальными преимуществами для самостоятельного лечения острых, самокупируемых желудочных расстройств, таких как гиперацидность. Однако замедленное начало их действия вряд ли удовлетворит требование потребителя к быстрому облегчению симптомов.
Было исследовано совместное введение антагонистов H2-рецептора гистамина с другими фармацевтически активными веществами, включая антациды. Обоснованием для совместного введения с антацидом служит то, что антацид приносит быстрое облегчение симптомов избыточной кислотности желудка путем нейтрализации, тогда как антагонист H2-рецептора гистамина действует независимо путем ингибирования секреции кислоты из париетальной клетки.
Применяемые в настоящее время антациды изготовляют из различных неорганических солей, таких как карбонат кальция, бикарбонат натрия, соли магния и соли алюминия. Гидроксид магния и гидроксид алюминия - самые сильнодействующие соли магния и алюминия, которые часто применяют в комбинации. Кроме того, также используют оксид магния, карбонат магния, фосфат алюминия, магалдрат, трисиликат магния, алюминиевую соль сульфата сахарозы (сукралфат).
До недавнего времени совместное введение антагонистов Н2-рецепторов гистамина, таких как фамотидин, с антацидами в жидкой форме было невозможным. Хорошо известно, что антагонист H2-рецептора гистамина, т.е. фамотидин, является очень нестабильным, и поэтому трудно создать стабильный жидкий состав. Фамотидин начинает разлагаться при контакте с водой или любым гидролизующим агентом, а также с антацидами. До настоящего времени на рынке не было препарата, содержащего фамотидин в жидкой форме, из-за проблем его стабильности. Имеется ряд сообщений о проблемах стабильности фамотидина при его растворении в жидкости. Антациды можно предоставить в жидкой форме, растворенными в жидкости на водной основе, без каких-либо проблем стабильности.
Было предпринято множество попыток решить вышеупомянутую медицинскую проблему изжоги и состава, включая проблемы стабильности и горького вкуса, но они не увенчались успехом, включая раскрытия, представленные в заявках на патенты WO 9321932, EP 1992345, EP 0664701, WO 9602262, WO 9204893 и WO 2016196205.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к жидкой пероральной фармацевтической дозированной форме, содержащей две жидкости с различными активными фармацевтическими ингредиентами (АФИ), физически отделенные друг от друга, при этом одна из жидкостей представляет собой жидкость на водной основе, а другая - гидрофобную/липофильную жидкость, т.е. двухкамерную дозированную форму. Однако одной из проблем такой дозированной формы является стабильность жидкостей, как химическая, так и физическая. Ингредиенты должны быть химически совместимы друг с другом, а также должны быть химически стабильными. Суспензии должны иметь физическую стабильность, чтобы уменьшить осаждение в течение срока хранения или легко допускать повторное диспергирование при простом перемешивании/встряхивании перед введением.
Кроме того, две жидкости должны иметь совпадающие реологические профили по отношению друг к другу, чтобы иметь возможность заполнять упаковку на производственном предприятии и обеспечивать простое и эквивалентное опорожнение и однородность доз при использовании.
Эксципиенты были выбраны так, чтобы они сами по себе не имели неприятного привкуса и могли дополнительно способствовать маскированию вкуса активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) или по меньшей мере не усиливать отрицательное восприятие неприятного вкуса АФИ.
Эксципиенты должны быть приемлемыми для фармацевтического перорального введения, т.е. нетоксичными, не вызывающими раздражения и т.д., и вводиться в приемлемых суточных дозах.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к жидкой пероральной фармацевтической дозированной форме, содержащей a) фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста H2-рецепторов гистамина в гидрофобной/липофильной жидкости, по существу не содержащей воду и содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент, и b) фармакологически эффективные количества одного или нескольких антацидов в жидкости, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент, причем a) и b) физически разделены.
Готовая к применению дозированная форма, удобная для потребителя, не требует хранения в холодильнике, а также пригодна для людей в пути. Малую дискретную дозированную форму легко проглатывать, и она защищает от разложения антагонист H2-рецептора гистамина, такой как фамотидин. Реологические свойства жидкостей в пунктах a) и b) должны быть одинаковыми, чтобы гарантировать, что антагонист Н2-рецептора гистамина и антацид(-ы) имеют одинаковое поведение и обеспечивают одинаковые ощущения у потребителя при использовании.
Во втором аспекте изобретение относится к двухкамерному стик-пакету или двухкамерному пакету-саше, содержащим жидкие пероральные фармацевтические дозированные формы.
В последнем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства желудка путем применения жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы, содержащей фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста H2-рецептора гистамина и фармакологически эффективные количества одного или более антацидов в соответствии с описанным в данной заявке.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
В контексте настоящей заявки и изобретения применяются приведенные ниже определения.
Термины «физический барьер», «физически разделенный» предназначены для обозначения того, что антагонист H2-рецептора гистамина отделен от антацида так, что они никак не контактируют во время хранения. Физический барьер предотвращает вступление антагониста H2-рецептора гистамина в контакт с любым компонентом, который может изменять и/или разлагать антагонист H2-рецептора гистамина во время хранения.
Термин «по существу не содержит воду или не содержит воду» предназначен для обозначения того, что содержание воды, присутствующей в композиции, составляет менее около 2% масс. в расчете на полный % масс. композиции, например, менее 1,5, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, или менее 0,1, или полное отсутствие воды, т.е. 0% масс. в расчете на полный % масс. композиции.
Термин «% масс.» предназначен для обозначения процентного содержания ингредиента(-ов) от общего массового процентного состава композиции (100%).
Термин «антагонист H2-рецептора гистамина» предназначен для обозначения агента, ингибирующего действие гистамина и, следовательно, уменьшающего желудочную секрецию вырабатываемого количества кислоты и являющегося фармакологически приемлемым.
Термин «антациды» предназначен для обозначения агентов, которые действуют путем нейтрализации желудочной кислоты и являются фармакологически приемлемыми.
Термин «повышающий вязкость агент» предназначен для включения модификатора вязкости.
Термин «совпадающие реологические профили» предназначен для обозначения того, что реологические профили двух жидкостей совпадают, чтобы обеспечить эффективный процесс заполнения во время производства продукта и удобное одновременное введение двух жидкостей при открытии двух камер, а также камеры должны достаточным образом опорожняться, чтобы могла быть введена правильная доза.
Термин «триглицерид(-ы) средней цепи (ТСЦ)» предназначен для обозначения триглицеридов, жирные кислоты которых имеют алифатический хвост из 6-12 атомов углерода. Жирные кислоты, входящие в состав ТСЦ, называются жирными кислотами средней цепи (ЖКСЦ). Как и все триглицериды, ТСЦ состоят из основной цепи глицерина и трех жирных кислот. В случае ТСЦ, присоединенные к глицерину 2 или 3 цепи жирных кислот имеют среднюю длину цепи. Примеры включают гексановую кислоту (C6:0, тривиальное название «капроновая кислота»), октановую кислоту (C8:0, тривиальное название «каприловая кислота») и декановую кислоту (C10:0, тривиальное название «каприновая кислота»), а также додекановую кислоту (C12:0, тривиальное название «лауриновая кислота»).
Термин «фармацевтически эффективное количество» включает количество, эффективное в таких дозах и в течение таких периодов времени, которые необходимы для достижения желаемых результатов. Эффективное количество композиции может изменяться в зависимости от таких факторов, как предполагаемое дозирование, расстройство или состояние заболевания, возраст и масса тела субъекта.
Термин «желудочное заболевание или расстройство» предназначен для обозначения, прежде всего, увеличения секреции вырабатываемой кислоты, которое приводит к изжоге и беспокоящим симптомам метеоризма у субъекта, и также называется расстройством пищеварения. Расстройство пищеварения, также известное как диспепсия, является состоянием нарушения пищеварения. Симптомы могут включать чувство наполнения в верхней части живота, изжогу, тошноту, отрыжку или боль в верхней части живота. Люди также могут во время еды ощущать наполнение раньше, чем ожидалось. Диспепсия представляет собой распространенную проблему и часто бывает вызвана гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) или гастритом.
Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма
Настоящее изобретение относится к жидкой пероральной фармацевтической дозированной форме, содержащей фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста H2-рецептора гистамина и фармакологически эффективные количества одного или более антацидов, причем между антагонистом H2-рецептора гистамина и антацидами существует физический барьер. Эта жидкая дозированная форма - первая жидкая дозированная форма, в которой антагонист H2-рецептора гистамина сохраняет стабильность с течением времени.
По меньшей мере один антагонист H2-рецептора гистамина и один или более антацидов физически разделены друг с другом, т.е. не вступают в контакт раньше, чем субъект употребит жидкую пероральную фармацевтическую дозированную форму, с целью защиты антагониста H2-рецептора гистамина от разложения.
Антагонист H2-рецептора гистамина находится в гидрофобной/липофильной жидкости, которая по существу не содержит воду, и по меньшей мере один повышающий вязкость агент. Гидрофобная/липофильная жидкость может представлять собой масло или масляную смесь. Примеры включают триглицериды средней цепи, оливковое масло, кокосовое масло, льняное масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, этилолеат или синтетическое масло. Масло также может представлять собой высокоочищенное масло, такое как касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, триглицериды средней цепи или соевое масло. Высокоочищенное масло, например, означает, что масло очищено от присутствующих в триглицеридах полярных примесей, обычно состоящих из моноглицеридов, диглицеридов, свободных жирных кислот, растительных стеринов, красящих веществ (хлорофилл, каротин) и продуктов окисления, а также иных полярных веществ, таких как химические вещества из окружающей среды, и это придает маслу некоторые новые характеристики. Высокоочищенные масла можно приобрести в компании Croda International Inc. (http://www.crodahealthcare.com).
Повышающий вязкость агент, подходящий для использования в гидрофобной/липофильной жидкости, выбран из группы, состоящей из этилцеллюлозы, лауроилполиоксилглицеридов, таких как лауроилполиоксил-32-глицериды, глицериндибегената, глицерилдистеарата, этилового эфира целлюлозы, коллоидального диоксида кремния, соевого масла с витамином Е, полиглицерил-3-диолеата или их смеси. Предпочтительно дибегенат глицерина или этиловый эфир целлюлозы или их смесь. Дибегенат глицерина может присутствовать в количестве от около 1 до около 10% масс., например, от около 2 до около 6% масс., например, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5% масс., а этиловый эфир целлюлозы - в количестве от около 0,5 до около 6% масс., например, от около 0,8 до около 2,5% масс., например 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4% масс.
Симетикон, или диметикон, или их смеси также можно использовать взамен или вместе с гидрофобной/липофильной жидкостью, а также в качестве противопенного агента для уменьшения вздутия, дискомфорта и боли.
Гидрофобная/липофильная жидкость может дополнительно содержать один или более эксципиентов или регуляторов pH, таких как подсластители, ароматизаторы, охлаждающие агенты, консерванты или красители. Примеры используемых эксципиентов приведены ниже. Одна из целей состоит в предоставлении дозированной формы, которая создает гладкое покрытие глотки.
Антагонист H2-рецептора выбран из группы, состоящей из циметидина, ранитидина, низатидина, роксатидина и фамотидина, их фармацевтически приемлемых солей, изомеров и солей изомеров. Один пример представляет собой фамотидин (см. примеры ниже).
Один или более антацидов могут быть выбраны из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния, гидроксида алюминия, оксида магния, карбоната магния, фосфата алюминия, магалдрата, трисиликата магния, например, выбраны из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния и гидроксида алюминия. Один пример представляет собой комбинацию карбоната кальция и гидроксида магния или гидроксида алюминия и гидроксида магния.
Антациды могут находиться в жидкости на водной основе, содержащей один или более эксципиентов и/или регулирующий рН агент.
Для получения соответствующих реологических профилей двух жидкостей в водной жидкости могут быть использованы один или более повышающих вязкость агентов, таких как полисахариды, целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза или их смеси. Другие примеры агентов представляют собой растительную камедь, такую как ксантановая камедь, альгинат, гуаровая камедь, каррагинан, геллановая камедь, камедь бобов рожкового дерева, поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и целлюлозные порошки или их смеси или их синтетические варианты.
Количество ксантановой камеди составляет от около 0,05 до около 0,5% масс., например, 0,1, 0,12, 0,2, 0,25, 0,3, 0,38, 0,4% масс., а количество карбоксиметилцеллюлозы натрия и микрокристаллической целлюлозы (Avicel CL 611®) составляет от около 0,4 до около 2% масс., например, 0,5, 0,6, 0,62, 0,63, 0,7, 0,71, 0,8, 0,85, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,25, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9% масс.
В альтернативном варианте осуществления антациды могут находиться в гидрофобной/липофильной жидкости, которая по существу не содержит воду. Гидрофобная/липофильная жидкость может представлять собой масло или масляную смесь. Примеры включают триглицериды средней цепи, оливковое масло, кокосовое масло, льняное масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, этилолеат или синтетическое масло. Масло также может представлять собой высокоочищенное масло, такое как касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, триглицериды средней цепи или соевое масло. Высокоочищенное масло, например, означает, что масло очищено от присутствующих в триглицеридах полярных примесей, обычно состоящих из моноглицеридов, диглицеридов, свободных жирных кислот, растительных стеринов, красящих веществ (хлорофилл, каротин) и продуктов окисления, а также иных полярных веществ, таких как химические вещества из окружающей среды, и это придает маслу некоторые новые характеристики. Высокоочищенные масла можно приобрести в компании Croda International Inc. (http://www.crodahealthcare.com). Фамотидин может быть введен в состав с другими активными ингредиентами, например, симетиконом, чтобы регулировать газообразование, или альгиновой кислотой или ее солями, чтобы действовать в качестве физического барьера.
Диметикон, или симетикон, или их смеси и другие растворители/эксципиенты также можно использовать взамен или вместе с гидрофобной/липофильной жидкостью, а также в качестве противопенного агента для уменьшения вздутия, дискомфорта и боли, чтобы находиться в гидрофобной/липофильной жидкости, такой упомянутые выше в отношении антагониста H2-рецептора.
Примеры ароматизаторов, приемлемых для жидкости антагониста H2-рецептора гистамина и/или жидкости антацида(-ов), включают перечную мяту, солодку, ароматизатор, напоминающий аромат жевательной резинки, ваниль, карамель, красные ягоды, такие как клубника, черную смородину, чернику и вишню, мяту и лимон.
Жидкие композиции изобретения представляют собой суспензии, содержащие активные ингредиенты с добавкой фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые, как правило, встречаются в суспензиях для перорального введения. Такие эксципиенты могут представлять собой приемлемые суспендирующие агенты, например альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, гуммиарабик, ксантановую камедь, камедь плодов рожкового дерева и производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), или их смеси. Также в состав можно включать диспергирующие или смачивающие агенты, такие как сложные эфиры сорбита или лецитин, добавки, препятствующие желатинизации, модификаторы поверхности, водные или неводные несущие среды, такие как раствор сорбита, этиловый спирт, или фракционированные растительные масла, или разбавители.
Иногда при необходимости можно использовать консервант. Такой консервант можно выбирать из любого фармацевтически приемлемого консерванта. Примерами служат алкиловые сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты (парабены, например, бутилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен) которые можно использовать отдельно или в комбинации. По существу парабены используют в концентрации около 0,02% масс. Другие консерванты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, пропил-п-гидроксибензоаты, антиоксиданты или сорбиновую кислоту.
При необходимости композиции также могут содержать красители и/или подсластители. Подслащающими агентами могут быть, например, объемные подсластители, такие как сахара (например, сахароза или фруктоза) или полиолы (например, мальтит, ксилит, сорбит, сукралоза) и/или интенсивные подсластители, такие как сахарин, аспартам или ацесульфам K.
В препарат можно добавлять другие активные агенты. Например, могут быть добавлены альгинат, агенты против метеоризма, анальгетики, агенты против диареи, спазмолитики или противопенные агенты, такие как симетикон, а также другие желудочно-кишечные агенты в дозированных количествах, обычно используемых при лечении желудочно-кишечных расстройств, включая расстройство пищеварения.
Примеры жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы включают двухкамерные пакеты-саше или стик-пакеты, в которых одна из камер содержит антагонист H2-рецептора, такой как фамотидин, а другая камера содержит один или более антацидов. Камеры могут отделяться друг от друга посредством линии перфорации и могут снабжаться удобным открытием на одной стороне.
В одном варианте осуществления жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма содержит:
a) фармакологически эффективные количества фамотидина в ТСЦ, по существу не содержащих воды, и дополнительно содержащие повышающие вязкость агенты, являющиеся смесью дибегената глицерина и этилового эфира целлюлозы.
b) фармакологически эффективные количества карбоната кальция и гидроксида магния в жидкости, по меньшей мере один повышающий вязкость агент и по меньшей мере один ароматизатор, где а) и b) физически отделены друг от друга и где а) и b) имеют совпадающие реологические профили.
Дозы жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы
Антагонист H2-рецептора гистамина, такой как фамотидин, может присутствовать в количестве от около 2 мг до около 30 мг, например от 4 мг до 20 мг, или от 8 мг до 12 мг, или 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг.
Антацид может присутствовать в количестве от около 200 мг до около 3000 мг. Если используются два разных антацида, то они могут присутствовать в одинаковых количествах или в разных количествах, в зависимости от конкретных комбинаций. Примеры представляют собой жидкую пероральную фармацевтическую дозированную форму, содержащую карбонат кальция в количестве от около 400 до около 1000 мг, например 600, 700, 800, 900 или 1000 мг, а гидроксид магния может присутствовать в количестве от около 50 до около 300 мг, например от около 100 до около 200 мг, например 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 180, 190 или 200 мг. Если используется оксид алюминия, то он будет использован в количестве от около 200 до около 600 мг, например 300, 400, 416, 500 или 600 мг.
Жидкость из пункта a) или b) соответственно может присутствовать в количестве от около 2 до около 20 мл, например, от около 2 до около 10 мл, например, в количестве 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мл. Количество в пунктах a) и b) может быть одинаковым или разным, в зависимости от того, как составлены рецептуры a) и b), а также в зависимости от вида дозированной формы.
Настоящее изобретение также относится к упаковке, содержащей множество жидких пероральных дозированных форм, как определено выше.
Наконец, настоящее изобретение относится к способу лечения желудочного заболевания или расстройства с применением жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы, как описано выше.
С целью дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и его преимуществ приведены следующие ниже конкретные примеры, причем следует понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстрации и не служат для ограничения объема настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
МАТЕРИАЛЫ
Все масла приобретали в компании Croda International.
Гидроксид магния и карбонат кальция приобретали в компании Magnesia GmbH.
Фамотидин приобретали в компании Gedeon Richter в Венгрии, и покрывали пленкой в собственной лаборатории с помощью обычной технологии нанесения покрытия, хорошо известной специалисту в данной области.
Ethocel Standard 45 Premium | Гранулы Compritol 888 | CRODAMOL™ GTCC | |
Поставщик | Dow | Croda | |
Химические названия | Целлюлоза, этиловый эфир | Глицерил дибегенат ЕФ/глицерил дибегенат НФ /кит. ф. | Триглицериды, среднецепочечные: смешанный сложный эфир, состоящий главным образом из каприловой (C8) и каприновой (C10) кислот, полученных либо из кокосового, либо из пальмового масла |
Наименование по INCI | этилцеллюлоза | ГЛИЦЕРИЛ БЕГЕНАТ ГЛИЦЕРИЛ ДИБЕГЕНАТ ТРИБЕХЕНИН | Каприловый/каприновый триглицерид |
№ CAS | 9004-57-3 | 30233-64-8, 91052-55-0, 6916-74-1, 94201-62-4, 18641-57-1 | 73398-61-5, 65381-09-1 |
СОСТАВЫ
Были изготовлены различные виды составов, приведенные в таблице 1.
Фамотидин смешивали в разных видах растворителей, включая разные масла, чтобы исследовать, какие масла пригодны для использования вместе с фамотидином (образцы 1-11 и 22-25 в таблице 1). Результаты показали, что фамотидин является стабильным во всех маслах, но наиболее стабилен в присутствии триглицеридов средней цепи (образцы 8F1/F2, 22C, 23A/B, 24A и 25B7).
Исследовали разные виды антацидных смесей, чтобы определить возможные приемлемые смеси (образцы 12-21 в таблице 1).
ДВУХКАМЕРНАЯ УПАКОВКА
Двухкамерная упаковка, где изготовленная упаковка с двумя камерами в виде пакета-саше выполнена из ламинированной алюминиевой фольги. Три слоя алюминиевой фольги герметично соединили друг с другом, чтобы создать двухкамерную упаковку, предназначенную для заполнения разными составами. Этот пакет-саше был изготовлен так, чтобы обеспечить одновременное открывание обеих камер. В одну из камер помещали 5 мл образца 8 (фамотидин (ФМТ) без покрытия), а в другую камеру помещали 5 мл образца 12. Двухкамерную упаковку герметично закрывали.
ПРИМЕР 2
Анализ стабильности фамотидина, суспендированного в разных маслах.
Фамотидин без покрытия смешивали в одном из следующих масел: сафлоровое масло (B1), соевое масло (B2), кунжутное масло (B3), кукурузное масло (B4), хлопковое масло (B5), высокоочищенные ТСЦ (B6) и стандартные ТСЦ (B7). Для каждой партии готовили 3 образца, и образцы инкубировали при температурах 40/75°C, 50°C или 60°C. 10 мг фамотидина смешивали с 5 г масла. Образцы извлекали через 14 суток, 1 месяц, 2 месяца и 3 месяца, и оценивали стабильность фамотидина.
Для анализа стабильности готовили и анализировали образцы с помощью метода, представленного ниже.
Растворы
Буферный раствор (50 мМ фосфата натрия/калия, pH 6,2) | |
Динатрийгидрофосфат (Na2HPO4), безводный (г) | 1,64 |
Фосфат калия одноосновный (K3PO4) (г) | 5,55 |
Вода Milli-Q, до (мл) | 1000 |
Разбавитель | |
Метанол (мл) | 200 |
Буферный раствор, до (мл) | 1000 |
Подвижные фазы
Подвижная фаза A | |
Буферный раствор (мл) | 200 |
Вода Milli-Q (мл) | 780 |
Ацетонитрил (мл) | 20 |
Гексафторфосфат калия (KPF6) (г) | 7,36 |
Смешать и фильтровать (нейлоновый фильтр 0,45 мкм) |
Подвижная фаза B | |
Буферный раствор (мл) | 200 |
Вода Milli-Q (мл) | 100 |
Ацетонитрил (мл) | 700 |
Гексафторфосфат калия (KPF6) (г) | 7,36 |
Смешать и фильтровать (нейлоновый фильтр 0,45 мкм) |
Стандарты фамотидина
Фамотидин: № CAS 76824-35-6, C8H15N7O2S3, мол. масса: 337,45
Исходный раствор фамотидина (400 мкг ФМТ/мл) | |
Фамотидин (мг) на мерную колбу объемом 200 мл | 80 |
Метанол (мл) | Около 125 |
Растворить в ультразвуковой бане | |
Метанол, до (мл) | 200 |
Стандарт фамотидина (80 мкг/мл) | |
Исходный раствор фамотидина (мл) | 20 |
Буферный раствор, до (мл) | 100 |
Стандарт фамотидина (40 мкг/мл) | |
Стандарт фамотидина (80 мкг/мл) | 10 |
Разбавитель, до (мл) | 20 |
Стандарт фамотидина (8 мкг/мл) | |
Стандарт фамотидина (80 мкг/мл) (мл) | 1 |
Разбавитель, до (мл) | 10 |
Тест на пригодность системы (SST) | |
SST (SST фамотидина по Евр. Фарм.) | 1 крупинка |
Разбавитель, до (мл) | 1 |
Подготовка пробы
• Образец из пробного флакона переливали в мерную колбу на 100 мл.
• Флакон по меньшей мере 3 раза промывали разбавителем и сливали в мерную колбу.
• Наполняли мерную колбу разбавителем до объема около 70 мл.
• Образец встряхивали в течение 45 минут.
• Доводили разбавителем объем в мерной колбе до 100 мл.
• Перемешивали образец.
• Фильтровали образец и переносили во флакон для жидкостной хроматографии (ЖХ) для проведения анализа УФ ЖХ. (MilleX HV, гидрофильный ПВДФ 0,45 мкм)
Параметры прибора
Колонка: ACE, C8, 3 мкм, 150 мм × 4,6 мм
Поток: 1,0 мл/мин.
Градиент: Время (мин) | % Подв. фаза A | % Подв. фаза B |
0,0 | 100 | 0 |
1,0 | 100 | 0 |
16,0 | 35 | 65 |
16,1 | 100 | 0 |
18,0 | 100 | 0 |
Объем введенной пробы: 10 мкл
Темп. колонки: 35°C
Обнаружение: УФ, 278 нм
Анализ | ||||||
№ образца | Условия хранения | 0 | 14 дней | 1 месяц | 2 месяца | 3 месяца |
B1 | 40/75 | 93% | 98% | 95% | 84% | 90% |
B1 | 50°C | 93% | 99% | 91% | 88% | Na |
B1 | 60°C | 93% | 96% | 94% | 82% | Na |
B2: | 40/75 | 98% | 88% | 81% | 81% | 85% |
B2: | 50°C | 98% | 102% | 92% | 81% | Na |
B2: | 60°C | 98% | 93% | 93% | 72% | Na |
B3: | 40/75 | 96% | 84% | 97% | 88% | 87% |
B3: | 50°C | 96% | 101% | 95% | 84% | Na |
B3: | 60°C | 96% | 98% | 88% | 68% | Na |
B4: | 40/75 | 91% | 88% | 90% | 77% | 84% |
B4: | 50°C | 91% | 90% | 84% | 80% | Na |
B4: | 60°C | 91% | 78% | 87% | 74% | Na |
B5: | 40/75 | 101% | 96% | 93% | 84% | 80% |
B5: | 50°C | 101% | 100% | 91% | 73% | Na |
B5: | 60°C | 101% | 99% | 93% | 81% | Na |
B6: | 40/75 | 103% | 104% | 98% | 93% | 99% |
B6: | 50°C | 103% | 99% | 97% | 88% | Na |
B6: | 60°C | 103% | 98% | 95% | 85% | Na |
B7 | 40/75 | 103% | 104% | 101% | 100% | 103% |
B7 | 50°C | 103% | 103% | 101% | 96% | Na |
B7 | 60°C | 103% | 101% | 99% | 92% | Na |
н/а - не анализировали
Результаты испытаний на стабильность показали, что фамотидин стабилен во всех маслах, но наиболее стабилен при смешивании с маслом ТСЦ либо стандартной чистоты, либо с очищенным ТСЦ (образцы B6 и B7).
ПРИМЕР 3
Оценка вязкости и консистенции различных антацидных составов.
Использовали разные количества ксантановой камеди Xanthan Gum 180 и Avicel CL 611 NF.
ПРИМЕР 4
Реологический анализ 4 партий образцов для оценки поведения различных смесей эксципиентов.
Эксципиенты, % масс. | |||
Партии | Ethocel Standard 45 Premium | Гранулы Compritol 888 | Масло ТСЦ Crodamol |
TL0107 | 2,5 | 6 | 91,5 |
UD0207 | 0,8 | 2 | 97,2 |
UD0208 | 2,5 | 2 | 95,5 |
UD0210 | 0,8 | 6 | 93,2 |
Результаты показаны на Фиг. 1. Повышенное разжижение при сдвиге наблюдали при увеличении доли Ethocel Standard 45 Premium. Известно, что вязкость полимера Ethocel стабильна при высоких температурах.
Claims (18)
1. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма для лечения заболевания или расстройства желудка, содержащая:
a) фармакологически эффективные количества по меньшей мере одного антагониста Н2-рецептора гистамина в гидрофобной/липофильной жидкости, представляющей собой масло, по существу не содержащее воды, в которой по существу не содержащее воды означает содержащее менее около 2% масс. воды, содержащее повышающий вязкость агент, при этом повышающий вязкость агент представляет собой смесь дибегената глицерина и этилового эфира целлюлозы,
b) фармакологически эффективные количества одного или нескольких антацидов в жидкости, содержащей по меньшей мере один повышающий вязкость агент, выбранный из группы, состоящей из растительных камедей, таких как альгинат, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, ксантановая камедь, каррагинан, геллановая камедь или поливинилпирролидона, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и порошков целлюлозы или их смесей, и по меньшей мере один ароматизатор, в котором а) и b) физически отделены друг от друга и а) и b) имеют совпадающие реологические профили, и
в которой масло выбрано из группы, состоящей из среднецепочечных триглицеридов.
2. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой антагонист Н2-рецептора выбран из группы, состоящей из циметидина, ранитидина, низатидина, роксатидина и фамотидина, их фармацевтически приемлемых солей, изомеров и солей изомеров.
3. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 2, в которой антагонист Н2-рецептора представляет собой фамотидин.
4. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой дибегенат глицерина присутствует в количестве от около 1 до около 10% масс., а этиловый эфир целлюлозы - в количестве от около 0,5 до около 6% масс.
5. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 1, в которой масло является высокоочищенным.
6. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой один или более антацидов выбраны из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния, гидроксида алюминия, оксида магния, карбоната магния, фосфата алюминия, магалдрата и трисиликата магния.
7. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 6, в которой один или более антацидов выбраны из группы, состоящей из карбоната кальция, гидроксида магния и гидроксида алюминия.
8. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по п. 6, в которой один или более антацидов представляют собой комбинации карбоната кальция и гидроксида магния или гидроксида алюминия и гидроксида магния.
9. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой ароматизатор выбран из группы, состоящей из мяты перечной, мяты колосовой, эвкалипта, солодки, ванили, трав, карамели, ягод или смеси ягод, смеси фруктов, черной смородины, голубики, вишни, лимона и их смеси.
10. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, содержащая симетикон, или диметикон, или их смесь, или альгинат в а) и/или b).
11. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой фамотидин присутствует в количестве от около 2 до около 30 мг.
12. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой антацид присутствует в количестве от около 200 до около 3000 мг.
13. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой жидкие составы в каждом из а) соответственно b) присутствуют в количестве от около 2 до около 20 мл.
14. Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой жидкая форма размещена в двухкамерном стик-пакете или двухкамерном пакете-саше.
15. Способ лечения заболевания или расстройства желудка с применением жидкой пероральной фармацевтической дозированной формы по любому из пп. 1-14.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1850511-5 | 2018-04-27 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022127168A Division RU2810115C2 (ru) | 2018-04-27 | 2019-04-24 | Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020135337A RU2020135337A (ru) | 2022-05-27 |
RU2783413C2 true RU2783413C2 (ru) | 2022-11-14 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2218333A (en) * | 1988-05-11 | 1989-11-15 | Glaxo Group Ltd | Ranitidine adsorbates |
US5229137A (en) * | 1992-05-06 | 1993-07-20 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn |
US6589551B1 (en) * | 1998-07-02 | 2003-07-08 | Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited | Chewable oral unit dosage |
WO2008134013A2 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical excipient complex |
RU2340358C2 (ru) * | 2002-10-16 | 2008-12-10 | Орексо Аб | Композиция, ингибирующая секрецию кислоты в желудке |
EP2085079A2 (en) * | 2006-09-25 | 2009-08-05 | World-Trade Import-Export, Wtie, A.G. | Process for stabilizing famotidine |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2218333A (en) * | 1988-05-11 | 1989-11-15 | Glaxo Group Ltd | Ranitidine adsorbates |
US5229137A (en) * | 1992-05-06 | 1993-07-20 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn |
US6589551B1 (en) * | 1998-07-02 | 2003-07-08 | Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited | Chewable oral unit dosage |
RU2340358C2 (ru) * | 2002-10-16 | 2008-12-10 | Орексо Аб | Композиция, ингибирующая секрецию кислоты в желудке |
EP2085079A2 (en) * | 2006-09-25 | 2009-08-05 | World-Trade Import-Export, Wtie, A.G. | Process for stabilizing famotidine |
WO2008134013A2 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical excipient complex |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019259791B2 (en) | Liquid oral pharmaceutical dosage form | |
RU2491074C2 (ru) | Кортикостероидные композиции | |
BE1009458A5 (fr) | Compositions pharmaceutiques liquides orales contenant une imidazolecarbazolone. | |
MXPA06013481A (es) | Composicion de suspension farmaceutica. | |
EA018401B1 (ru) | Жидкий фармацевтический состав, содержащий парацетамол | |
JPWO2020091036A1 (ja) | 経口投与用エダラボン懸濁剤 | |
RU2761346C2 (ru) | Жидкая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая антагонист h2-рецептора гистамина и антацид | |
KR20100087002A (ko) | 발사르탄을 포함하는 액체 조성물 | |
EA001878B1 (ru) | Способ лечения бактериальных инфекций у детей | |
RU2783413C2 (ru) | Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма | |
EP2745839B1 (fr) | Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoïque et de la gomme xanthane | |
RU2810115C2 (ru) | Жидкая пероральная фармацевтическая дозированная форма | |
JP5148813B2 (ja) | プロトンポンプ阻害剤の液体剤形 | |
EP0777470A1 (en) | Use of paracellular absorption enhancers such as glucose for enhancing the absorption of histamine h2-antagonists | |
ES2271483T3 (es) | Preparaciones antiacido liquidas. | |
JP3285198B2 (ja) | 内服用液剤 | |
JP2017218401A (ja) | 液体充填製品及び油性成分の吸着抑制方法 | |
US6265449B1 (en) | Aqueous compositions comprising ranitidine and LCMT sucrose | |
KR20190007400A (ko) | 액체 의약 조성물 및 의약품 |