KR20100087002A

KR20100087002A - 발사르탄을 포함하는 액체 조성물

Info

Publication number: KR20100087002A
Application number: KR1020107010332A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 하라시미우; 웨인 탈라몬티; 로버트 프랭크 와그너; 조셉 로렌스 질린스키
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-11-12
Filing date: 2008-11-10
Publication date: 2010-08-02
Also published as: AU2008321159A1; RU2013101018A; US20130109729A1; EP2222273A2; WO2009064681A3; RU2010123691A; WO2009064681A2; MX2010005198A; CN101854913A; BRPI0820198A2; US20100267787A1; EP2316422A1; CA2705453A1; JP2011503105A; RU2488393C2

Abstract

바람직하게는 소아 및 노인 집단에서, 경구 투여에 적합한 발사르탄의 수용액을 포함하는 조성물이 제공된다. 이러한 조성물의 제조 방법 및 그의 안정화 방법이 제공된다.

Description

발사르탄을 포함하는 액체 조성물{LIQUID COMPOSITIONS COMPRISING VALSARTAN}

본 발명은, 경구 투여에 적합한, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 안지오텐신 II 매개 장애 및 상태 치료용 제약 조성물, 및 이러한 발사르탄의 제약 조성물의 경구 투여에 의한 안지오텐신 II 매개 장애 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 기타 공개문헌은 그의 전문이 명백히 참조로 포함된다. 본 명세서와 참조로 포함된 자료 사이에 논쟁이 있을 경우, 본 명세서가 지배적이다.

본 발명은, 발사르탄의 용액을 포함하는 안지오텐신 II 매개 장애 및 상태 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 발사르탄 또는 ((S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일]-메틸}-발린)은 상업적 공급자로부터 구입할 수 있거나 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 발사르탄의 제법은 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제5,399,578호에 기재되어 있다. 발사르탄은 본 발명의 목적을 위해서 그의 유리 형태 뿐만 아니라 임의의 적합한 염 형태로 사용될 수 있다.

또한, 발사르탄의 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 활성 대사산물, 유사체 등, 특히 발사르탄의 칼슘 염도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 상기 칼슘 염 및 제조 방법에 대한 상세한 설명은 내용 전체가 충분히 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2003/0207930호에 개시되어 있다.

본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의 조성물, 즉, 발사르탄을 포함하는 액체 경구 투여 제형을 투여하는 것을 포함하는 안지오텐신 II 매개 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

미국 특허 제5,399,578호에서 논의된 바와 같이, 발사르탄을 비롯한 화합물의 부류는, 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색증, 동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 좌심실 비대, 인지 기능 이상, 두통 또는 만성 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.

일부 개체, 특히 어린이 및 노인은 고체 경구 투여 제형을 삼키기 어렵다. 게다가, mg/kg의 투여량 유연성도 소아 및 노인 집단에서 요구된다. 따라서, 고체 경구 투여 제형을 삼키기 어려운 개체에서 상술한 상태의 치료를 위해 발사르탄을 포함하는 안정한 장기-지속형 액체 경구 투여 제형을 제공하는 것이 바람직하다.

놀랍게도, 본 발명에 와서야 발사르탄을 포함하는 저장-안정성 액체 경구 투여 제형을 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 발사르탄 약물 물질은 비교적 수 불용성이며 또한 물에서 분해되므로, 저장-안정성 제형을 생성하는 능력은 예상되지 않았다. 발사르탄을 포함하는 액체 경구 투여 제형은 바람직하게는 발사르탄의 액제이다. 발사르탄 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 바람직하게는 약 3 mg/ml이다. 본 발명의 제형은 또한 습윤제, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴록사머 (폴록사머 188 포함), 폴리에톡실화 피마자유 및 폴리에톡실화 수소화 피마자유, 및 폴리옥실 40 스테아레이트를 함유할 수 있다. 폴록사머 188은 평균 분자량이 약 8350인 구조식 HO(CH₂CH₂O)_a(CH(CH₃)CH₂OH)_b(CH₂CH₂O)_cH (식 중, a는 75이고, b는 30이고, c는 75임)를 갖는다. 습윤제는 전형적으로 약 0.1％ 내지 약 5％, 또는 약 0.2％ 내지 약 1％, 또는 약 0.5％의 양으로 존재한다.

제형의 pH는 약 4.5 내지 7.0의 범위, 바람직하게는 약 5.5 내지 약 6.5, 보다 더 바람직하게는 약 5.5 내지 약 6.0 또는 약 5.7 내지 약 6.2, 가장 바람직하게는 약 5.9일 수 있다. 적합한 완충제로는, 예를 들어 알칼리 금속 시트레이트 완충제 (예컨대, 시트르산과의 알칼리 금속 시트레이트 염), 알칼리 금속 아세테이트 완충제 (예컨대, 아세트산과의 아세트산나트륨 염) 및 알칼리 금속 숙시네이트 완충제 (예컨대, 숙신산과의 숙신산나트륨 염), 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 완충제로는 시트르산 및 시트르산나트륨을 들 수 있다.

상기 제형은 전형적으로 에멀젼, 예를 들어 30％ 에멀젼으로서 첨가된 소포제, 예를 들어 시메티콘을 통상 함유한다. 이러한 30％ 에멀젼은 최종 제형에 약 0.1％ 내지 약 0.25％의 농도로 첨가될 수 있다. 감미제, 예컨대 만니톨, 수크랄로스, 사카린, 나트륨 사카린, 아스파탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 글루코스, 프럭토스, 락티톨, 말티톨, 말토스, 소르비톨, 수크로스 및 자일리톨을 사용할 수 있다. 또한, 향미제를 사용하여 순응성을 개선할 수 있다.

경구 액제에 적합한 보존제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 벤조산, 소르브산 (및 그의 염), 파라벤 (부틸, 에틸, 메틸, 프로필), 벤조산나트륨 및 프로피온산나트륨을 들 수 있다. 상술한 바와 같은 보존제 또는 그의 혼합물은 약 0.01％ 내지 약 0.5％; 또는 약 0.02％ 내지 0.25％; 또는 약 0.1％ 내지 약 0.2％의 양으로 존재할 수 있다. 일 실시양태에서, 본 제형은 약 0.02％의 프로필 파라벤 및 약 0.18％의 메틸 파라벤을 포함한다. 다른 실시양태로는 0.03％의 프로필 파라벤 및 0.12％의 메틸 파라벤을 포함한 제형, 0.148％의 메틸파라벤 및 0.016％의 프로필파라벤을 포함한 제형, 및 0.16％의 메틸 파라벤 및 0.2％의 소르브산칼륨을 포함한 제형을 들 수 있다.

본 발명의 액제는 통상적인 액체 제형화 장치에서 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 액제는, 물, 약물 물질을 혼합하는 단계, 이어서 완충제 성분, 감미제 및 향미제를 첨가 및 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된다. 별법으로, 보존제, 감미제, 향미제 및 완충제 성분을 물에 용해시킨다. 이와 별개로, 메틸 파라벤 및 발사르탄 약물 물질을 가열하면서 프로필렌 글리콜에 용해시켜 용액을 형성할 수 있다. 이어서, 상기 프로필렌 글리콜 용액을 상기 수성 부분과 혼합하여 최종 액제를 제조한다. 완충제 성분을 조정하여 목적하는 액제 pH를 생성할 수 있다. 약 4.5 내지 7.0의 pH가 가장 안정한 약물 물질을 갖는 액제를 제공한다.

하기 실시예는 예시이며, 본원에 기재된 본 발명의 범주를 제한하는 역할을 하지 않는다. 실시예는 단지 본 발명의 실시 방법을 제시하고자 한다.

<실시예>

실시예 1: 제형화

폴록사머 188, 보존제, 감미제, 향미제 및 완충제 성분을 물에 용해시킨 후, 발사르탄 약물 물질을 90 ℃ 이하로 가열하면서 첨가하여 액제를 형성하였다. 다음 성분들을 사용하여 상기에 나타낸 바와 같이 하기 제형을 제조할 수 있었다:

본 발명은 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 기재는 예시를 위한 것으로, 하기 특허청구범위의 범주로 정의된 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형이 특허청구범위의 범주 내에 있다.

Claims

물 및 발사르탄을 포함하고, pH가 약 4.5 내지 약 7.0인 액체 경구 투여 제형.
제1항에 있어서, 습윤제를 더 포함하는 액체 경구 투여 제형.
제2항에 있어서, 상기 습윤제가 폴리소르베이트 80, 폴록사머, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리에톡실화 수소화 피마자유, 폴리옥실 40 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 요소인 액체 경구 투여 제형.
제1항에 있어서, pH가 약 5.5 내지 약 6.2인 액체 경구 투여 제형.
제4항에 있어서, pH가 약 5.9인 액체 경구 제형.
제1항에 있어서, 완충제 시스템을 포함하는 액체 경구 제형.
제6항에 있어서, 상기 완충제 시스템이 시트르산과의 알칼리 금속 시트레이트 염, 아세트산과의 알칼리 금속 아세테이트 염, 숙신산과의 알칼리 금속 숙시네이트 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 요소를 포함하는 것인 액체 경구 제형.
제7항에 있어서, 소포제를 더 포함하는 액체 경구 제형.
제7항에 있어서, 보존제를 더 포함하는 액체 경구 제형.
제9항에 있어서, 상기 보존제가 벤조산, 소르브산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 및 이들의 혼합물 또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요소인 액체 경구 제형.
물, 습윤제, 보존제, 감미제, 향미제 및 완충제 성분을 혼합하는 단계,
발사르탄을 가열하면서 첨가하여 액제를 수득하는 단계
를 포함하는, 발사르탄을 포함하는 액체 경구 액제의 제조 방법.
제11항에 있어서, 상기 액체 경구 액제의 pH가 약 5.5 내지 7.0인 방법.
제12항에 있어서, 상기 완충제 시스템 성분이 시트르산 및 시트르산나트륨인 방법.
제13항에 있어서, 상기 액체 경구 액제의 pH가 약 5.9인 방법.
발사르탄의 수용액을 제공하고 상기 용액의 pH를 약 4.5 내지 약 7.0으로 조정하는 것을 포함하는, 발사르탄의 수용액의 분해를 최소화하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 pH를 약 5.9로 조정하는 방법.
pH가 약 4.5 내지 7.0인, 발사르탄을 포함하는 액체 경구 투여 제형의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 안지오텐신 II 매개 장애 또는 상태의 치료 방법.
제17항에 있어서, 환자가 소아 또는 노인 집단인 방법.
제17항에 있어서, 상기 제형의 pH가 약 5.9인 방법.