NO129077B

NO129077B -

Info

Publication number: NO129077B
Application number: NO1526/69A
Authority: NO
Inventors: Garland Richard Brown
Original assignee: Garland Richard Brown
Priority date: 1968-04-18
Filing date: 1969-04-15
Publication date: 1974-02-25
Also published as: FR2007475A1; DE1919802A1; CH536114A; DK127269B; AU5353969A; BE731695A; CA959760A; SE388356B; IL32020A0; IL32020A; FI50831B; NL6906087A; JPS4621672B1; FI50831C; ES366173A1; GB1269987A; AU438147B2

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av anti-syre-preparat. Method for the production of anti-acid preparation.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av meget effektive anti-syre-preparater som er nyttige til behandling av forstyrrelser i det gastro-intestinale system. This invention relates to a method for the production of highly effective anti-acid preparations which are useful for the treatment of disorders in the gastro-intestinal system.

Det er tidligere vist at sykdommer som reagerer gunstig på anti-syrebehandling, påvirkes i en grad som står i direkte forhold til den inntatte mengde anti-syremiddel og den tid dette virker i maven. Tidligere flytende anti-syre-preparater har krev-et stabilisering som er oppnådd ved tilsetning av viskositetsokende tilsetningsstoffer. I slike systemer er det en lav grense for oppnåelig konsentrasjon av anti-syremiddel, og hvis man går utover denne grense, får man en fortykket eller pasta-aktig konsistens. Som et resultat av dette er det en hoy konsentrasjon av ikke-aktive bestanddeler i suspensjonen. Andre suspenderingsme-toder som er anvendt tidligere, omfatter dannelse av store fnokk-er og kjemisk gel-dannelse, som alle resulterer i ugunstige, lite • velsmakende anti-syre-preparater og i stor utstrekning begrenser den oppnåelige konsentrasjon av anti-syremiddel. På grunn av den forholdsvis hoye konsentrasjon av de ikke-aktive bestanddeler som tilsettes for å gi de tidligere kjente suspensjoner stabilitet, påvirkes videre virkningen av det aktive anti-syremiddel på de gastro-intestinale sekresjoner og/eller syke områder. Dette resulterer i forsinket igangsetning av virkningen og hindrer dessuten noe av det inntatte anti-syremiddel i å reagere med mavesyren for det vaskes ut av maven. Denne forsinkede begynn-else av virkningen, som skyldes påvirkning av virkningen av det aktive anti-syremiddel, hindrer også direkte virkning på de irri-terte, betente eller sårholdige deler av det nedre spiseror gjennom hvilket de tidligere kjente produkter passerer raskt utén noen gunstig aktiv virkning. De gunstige virkninger som oppnås i den nedre del av spiseroret ved hjelp av de tidligere kjente preparater, er bare redusert surhet i maven, som sekundært reduserer irritasjonen i den nedre del av spiseroret som skyldes maveinnhold som kommer inn i denne del. Dessuten har stabiliteten av disse suspensjoner vært vanskelig å bevare under lengre lagring. Disse tidligere kjente produkter har varierende grader ^av stabilitet og levetid, ettersom lengre henstand uten omrdring resulterer i uonsket avsetning, sammenbakning og delvis gelatinering hvilket krever betraltelig arbeid for å frembringe god resuspendering, hvis total resuspendering i det hele tatt er mulig. Hvis disse produkter på grunn av en los kork skulle torke ut eller delvis torke ut, vil vann ikke frembringe en resuspendering av bestanddelene uten bruk av metoder eller utstyr som normalt ikke er tilgjengelig for en farmasoyt eller pasient. It has previously been shown that diseases that respond favorably to antacid treatment are affected to a degree that is in direct relation to the amount of antacid agent ingested and the time this works in the stomach. Previous liquid anti-acid preparations have required stabilization achieved by the addition of viscosity-increasing additives. In such systems, there is a low limit to the achievable concentration of antacid, and if you go beyond this limit, you get a thickened or paste-like consistency. As a result, there is a high concentration of non-active ingredients in the suspension. Other suspension methods that have been used in the past include the formation of large flocs and chemical gelling, all of which result in unfavorable, unpalatable antacid preparations and greatly limit the achievable concentration of antacid. Due to the relatively high concentration of the non-active ingredients which are added to give the previously known suspensions stability, the effect of the active antacid on the gastro-intestinal secretions and/or diseased areas is further affected. This results in delayed onset of action and also prevents some of the ingested antacid from reacting with the stomach acid because it is washed out of the stomach. This delayed onset of action, which is due to the influence of the action of the active antacid, also prevents direct action on the irritated, inflamed or ulcerated parts of the lower esophagus through which the previously known products pass quickly without any beneficial active effect. The beneficial effects achieved in the lower part of the esophagus by means of the previously known preparations are only reduced acidity in the stomach, which secondarily reduces the irritation in the lower part of the esophagus caused by stomach contents entering this part. Moreover, the stability of these suspensions has been difficult to preserve during longer storage. These prior art products have varying degrees of stability and longevity, as prolonged standing without resuspension results in unwanted settling, caking and partial gelatinization which requires considerable work to produce good resuspension, if total resuspension is possible at all. If, due to a loose cap, these products should dry out or partially dry out, water will not produce a resuspension of the ingredients without the use of methods or equipment not normally available to a pharmacist or patient.

På grunn av sin lave konsentrasjon av anti-syrebestanddeler må de tidligere kjente flytende produkter inntas i store volumer for å være effektive og krever dessuten stadig gjentatte doser. Ved forsok på å oppnå forlengelse av den terapeutiske virkning er de meget viskose anti-syreprodukter ifolge teknikkens stand kombinert med midler for å bevirke at de uttommes langsom-mere fra maven. Disse ytterligere tilsetningsstoffer har imidlertid uonskede bivirkninger. Mange flytende produkter som nå er kommersielt tilgjengelige, er beskrevet i annonser og kliniske rapporter med angivelse av at de har oket viskositet og at dette er en onsket egenskap som fremmer forlenget anti-syreaktivitet ved øket adhesjon og redusert flyteevne i den øvre gastro-inteétinale kanal. Når disse produkter blandes med mavens sekresjoner, vil det imidlertid, selv om de har øket viskositet når de inntas, bare skje en fortynning av fortykningsmidlene eller nedbrytning av den kjemiske gel med resulterende nedsatt viskositet for suspensjonen i maven og derved større flyteevne som gjør at produktene kan tømmes raskere ut fra maven. I tillegg har alle disse produkter en lav konsentrasjon av den aktive anti-syrebestanddel og er derfor gjenstand for de tidligere beskrevne ulemper. Litteraturen er full av studier som er rettet mot forsøk på å forbedre problemene med voluminøse, stadig gjentatte doser ved anti-syreterapi ved hjelp av de ovenfor beskrevne metoder og- ved konstant å lete etter forskjellige kjemiske former for aktive bestanddeler. Alle har i vesentlig grad mis-lykkes ved forsøk på å løse disse viktige problemer uten å få bivirkninger på grunn av tilsetningsstoffer som anvendes eller sterkt redusert velsmakenhet og redusert pasient-toleranse. Due to their low concentration of anti-acid ingredients, the previously known liquid products must be consumed in large volumes to be effective and also require constantly repeated doses. In an attempt to achieve a prolongation of the therapeutic effect, the very viscous anti-acid products according to the state of the art are combined with agents to cause them to empty more slowly from the stomach. However, these additional additives have unwanted side effects. Many liquid products now commercially available are described in advertisements and clinical reports as having increased viscosity and that this is a desirable property that promotes prolonged antacid activity through increased adhesion and reduced buoyancy in the upper gastrointestinal tract . When these products are mixed with the secretions of the stomach, however, even if they have increased viscosity when ingested, there will only be a dilution of the thickeners or a breakdown of the chemical gel with a resulting reduced viscosity of the suspension in the stomach and thereby greater buoyancy which means that the products can be emptied more quickly from the stomach. In addition, all these products have a low concentration of the active anti-acid ingredient and are therefore subject to the previously described disadvantages. The literature is full of studies aimed at trying to improve the problems of voluminous, constantly repeated doses of antacid therapy by means of the methods described above and by constantly searching for different chemical forms of active ingredients. All have largely failed in attempts to solve these important problems without side effects due to additives used or greatly reduced palatability and reduced patient tolerance.

De tidligere kjente, faste anti-syreprodukter har heller ikke vært vellykkede med hensyn til å oppnå den ønskede effektivitet som beskrevet ovenfor, på grunn av sin fysikalske form og kjemiske bestanddeler som krever at de enten svelges i fast form eller opp-løses i store volumer av spytt som dannes i munnen. Den relativt lille mengde aktiv anti-syrebestanddel pr. tablett krever også at man inntar mange tabletter med korte mellomrom for å oppnå ønskede terapeutiske resultater. Med en gang disse anti-syre-preparater kommer ned i maven, er de i et hvert tilfelle beheftet med de samme ulemper som beskrevet ovenfor for flytende anti-syre-preparater. The previously known solid antacid products have also not been successful in achieving the desired effectiveness as described above, due to their physical form and chemical constituents requiring them to be either swallowed in solid form or dissolved in large volumes of saliva that forms in the mouth. The relatively small amount of active anti-acid ingredient per tablet also requires taking many tablets at short intervals to achieve the desired therapeutic results. Once these anti-acid preparations reach the stomach, they are in each case burdened with the same disadvantages as described above for liquid anti-acid preparations.

På grunn av sin sandaktige og tørre smak og manglende velsmakenhet Because of its sandy and dry taste and lack of palatability

er disse produkter dessuten ikke godt likt av pasienter. Furthermore, these products are not well liked by patients.

Det er nu funnet frem til en ny fremgangsmåte for fremstilling av anti-syre-preparater med et høyt innhold av anti-syre-midler, ved hvilken vann blandes med et basisk, uorganisk anti-syre-middel og minst ett farmasøytisk akseptabelt viskositetsreduserende gelatingeringsmiddel som er et vanndispergerbart, kolloidalt, anionisk salt av et eter- og/eller ester-derivat av en lavpolymer av et monosakkarid for dannelse av en suspensjon, og om ønsket avdampes vann fra den resulterende suspensjon for å danne et pulver eller en pasta, og om ønsket komprimeres pulveret eller pastaen til tabletter eller lignende faste preparater. Fremgangsmåten karak-teriseres ved at vannet blandes med en større mengde anti-syre-middel og en mindre mengde geiatineringsmiddel, idet disses innbyrdes mengdeforhold beregnes på grunnlag av følgende kriterier A new process has now been found for the production of antacid preparations with a high content of antacids, in which water is mixed with a basic, inorganic antacid and at least one pharmaceutically acceptable viscosity-reducing gelatinizing agent which is a water-dispersible, colloidal, anionic salt of an ether and/or ester derivative of a low polymer of a monosaccharide to form a suspension, and if desired, water is evaporated from the resulting suspension to form a powder or a paste, and if if desired, the powder or paste is compressed into tablets or similar solid preparations. The method is characterized by the water being mixed with a larger amount of anti-acid agent and a smaller amount of gelating agent, the ratio of these to each other being calculated on the basis of the following criteria

a) en vandig suspensjon av preparatet med en viskositet på a) an aqueous suspension of the preparation with a viscosity of

300 eps ved 25°C skal være i stand til å inneholde en større total 300 eps at 25°C should be able to contain a larger total

konsentrasjon av faste anti-syremidler enn den som vil oppnås når det ikke er tilsatt gelatineringsmiddel, og concentration of solid antacids than that which will be obtained when no gelatinizing agent is added, and

b) ved progressiv tilsetning av porsjoner på under 2 ml b) by progressive addition of portions of less than 2 ml

av en fosfatoppløsning til 100 ml av en vandig suspensjon av preparatet med flytende konsistens skal oppnås en økning av viskositeten i forhold til den opprinnelige viskositet av suspensjonen med flytende konsistens, idet fosfatoppløsningen er fremstilt ved å oppløse 41,6 g Na3P04, 12H20 og 55,3 g NaH2P04< H20 i ca. 25 ml varmt destillert vann og fortynne oppløsningen til 100 ml. of a phosphate solution to 100 ml of an aqueous suspension of the preparation with a liquid consistency should achieve an increase in viscosity in relation to the original viscosity of the suspension with a liquid consistency, the phosphate solution being prepared by dissolving 41.6 g of Na3P04, 12H20 and 55, 3 g NaH2P04< H20 for approx. 25 ml of warm distilled water and dilute the solution to 100 ml.

Det er funnet at produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen sammenlignet med tidligere kjente produkter er i stand til å frembringe umiddelbart begynnende virkning og trekkes dir- It has been found that the products manufactured according to the invention, compared to previously known products, are able to produce an immediately starting effect and are drawn dir-

ekte til de syke deler av det gastro-intestinale system og klebes til disse områder i lang tid. I tillegg vil produktene i henhold til oppfinnelsen trekkes mot og bindes til slimet som dekker de gastro-intestinale vegger i sin alminnelighet, og særlig på om- real to the diseased parts of the gastro-intestinal system and sticks to these areas for a long time. In addition, the products according to the invention will be attracted to and bind to the mucus that covers the gastro-intestinal walls in general, and especially on

råder hvor syren dannes, hvilket resulterer i nøytralisering av syren på dens opprinnelsessted. Produktene er også i besittelse av en markert forlengelse av anti-syreaktivitet, er mer akseptable for pasienter og er effektive i mindre dosevolumer og krever på governs where the acid is formed, resulting in neutralization of the acid at its point of origin. The products also possess a marked prolongation of anti-acid activity, are more acceptable to patients and are effective in smaller dose volumes and require

grunn av høyere aktivitet en mindre hyppig administrering. Produktene kan fremstilles i forskjellige former så som væsker, suspensjoner eller som et tørt pulver som hensiktsmessig kan presses sammen til en tablett eller andre fysikalske former. Meget uventet er både det tørre pulver og tabletten umiddelbart suspenderbar i mindre mengder vandige systemer enn det tidligere var mulig, innbefattet menneskespytt, og når de svelges kan de frembringe de samme fordelaktige kliniske og farmakologiske resultater som er beskrevet ovenfor. Hvis flytende suspensjoner fremstilt i henhold til oppfinnelsen skulle komme til å tørke ut, enten delvis eller totalt, kan dessuten øyeblikkelig resuspendering til den opprinnelige tilstand lett oppnås bare ved å tilsette små mengder vann. Det er ingen uønskede bivirkninger etter at produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er svelget, selv når de tas i overskudd, i motsetning til de mange og varierte uønskede bivirkninger, så som forstoppelse og diaré, som vanligvis er knyttet til tidligere kjente pro- due to higher activity a less frequent administration. The products can be produced in different forms such as liquids, suspensions or as a dry powder which can be suitably compressed into a tablet or other physical forms. Very unexpectedly, both the dry powder and the tablet are immediately suspendable in smaller amounts of aqueous systems than previously possible, including human saliva, and when ingested can produce the same beneficial clinical and pharmacological results described above. Furthermore, if liquid suspensions prepared according to the invention should dry out, either partially or completely, immediate resuspension to the original state can be easily achieved just by adding small amounts of water. There are no unwanted side effects after the products manufactured according to the invention have been swallowed, even when taken in excess, in contrast to the many and varied unwanted side effects, such as constipation and diarrhea, which are usually associated with previously known pro-

dukter. ducts.

De vandige suspensjonsformer for de nye anti-syre-preparater er stabile suspensjoner ettersom de ikke viser noen vesentlig avsetning eller separering. Dessuten beholder preparatene sin evne til å redispergeres lett i tilfelle av noen avsetning. Anti-syre-preparatene i form av vandige suspensjoner oppviser den uvanlige egenskap at de har en hoy fluiditet; d.v.s. de har en markert flyteevne og lav viskositet, i forhold til den hoye torrstoff konsentrasjon i et slikt vandig suspensjonssystem. De hoye anti-syre-torrstoff konsentrasjoner og syrebindende evne er mange-dobbelt av hva som er oppnåelig i enkle vandige systemer som er fremstilt i fravær av gelatineringsmidlene som anvendes i henhold til oppfinnelsen. The aqueous suspension forms of the new antacid preparations are stable suspensions as they show no significant settling or separation. Moreover, the preparations retain their ability to be easily redispersed in case of any deposition. The anti-acid preparations in the form of aqueous suspensions exhibit the unusual property that they have a high fluidity; i.e. they have a marked buoyancy and low viscosity, in relation to the high solids concentration in such an aqueous suspension system. The high anti-acid-dry matter concentrations and acid-binding ability are many times what is achievable in simple aqueous systems which are prepared in the absence of the gelatinizing agents used according to the invention.

De torre pulver eller korn som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan lagres nesten ubegrenset og er rekonstitu-erbare når som helst ved tilsetning av små mengder vann og minimal omroring. Dessuten kan det torre pulver tas oralt ettersom umiddelbar rekonstituering til flytende konsistens, velsmakende og lett svelgbar, oppnås med en minimal mengde oralt dannet spytt sammenlignet med den sandaktige og torre smak og manglende velsmakenhet for de tidligere kjente faste produkter. Tablettformen, fremstilt ved sammenpresning av pulveret til en tablett, har de samme fordeler som pulveret når tablettene tas oralt, men har ytterligere den fordel at de opptar mindre plass når de bæres av pasienten. Både pulver- og tablettformene for de nye anti-syre-preparater har de samme fordeler og terapeutisk anvendelighet som i vandige suspensjonsformer når de inntas for å lindre forstyrrelser og sykdommer i det gastro-intestinale system. The dry powders or grains produced according to the invention can be stored almost indefinitely and can be reconstituted at any time by adding small amounts of water and minimal stirring. Moreover, the dry powder can be taken orally as immediate reconstitution to a liquid consistency, palatable and easy to swallow, is achieved with a minimal amount of orally formed saliva compared to the sandy and dry taste and lack of palatability of the previously known solid products. The tablet form, produced by compressing the powder into a tablet, has the same advantages as the powder when the tablets are taken orally, but has the additional advantage that they take up less space when carried by the patient. Both the powder and tablet forms of the new anti-acid preparations have the same advantages and therapeutic applicability as in aqueous suspension forms when taken to relieve disorders and diseases in the gastro-intestinal system.

Oppfinnelsen omfatter således fremstilling av både faste og flytende former for preparatet. Når betegnelsen "fast" anvendes, skal den forstås å omfatte pulveret, korn, kaker, sammenpressede tabletter og andre faste fysikalske former. The invention thus encompasses the production of both solid and liquid forms of the preparation. When the term "solid" is used, it shall be understood to include the powder, grains, cakes, compressed tablets and other solid physical forms.

For fremstilling av preparatene kan anvendes ren hvilken som helst farmasøytisk akseptabel anti-syrebestanddel eller grup-pe av anti-syrebestanddeler som kan virke som et anti-syremiddel i det gastro-intestinale system og som oppfyller betingelsene ifolge fosfat-gelatineringsproven som er beskrevet i det folgende. Eksempler på slike anti-syreforbindelser er kalsiumkarbonat, aluminiumhydroksyd, magnesiumhydroksyd, magnesium-aluminiuratrisili-kat, vismut-subkarbonat, vismuthydroksyd og magnesiumkarbonat. Andre illustrerende eksempler på aktive anti-syremidler som kan anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er de som er angitt i "Antacids" Brody og Bachrach, Amer, J. Diges. Dis. 4: 435-460 (1959), idet man ved valg av middel tar i betraktning betingelsene ifolge f osf at-gelatineringsproven. Gelatineringstnid-lene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, er vanligvis vann-dispergerbare, kolloidale salter av anioniske eter- og/eller esterderivater av lavpolymere av monosakkarider, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, natriumdekstransulfat, nedbrutt karagenin, mepersulfat (Na salt av sulfatert polygalakturonsyre-metyl-ester-metylglykosid), heparin (Svovelsyreester av mukoitin - et glykoprotein), natriumlignosulfater, natriumcellulosesulfat, natriumsulfoetylcellulose, natriumcelluloseacetatsulfat, natrium-kondroitinsulf at. Det foretrekkes at 2/i-ige vandige oppløsninger av midlene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, har en viskositet på ikke mer enn ca. 100 centipoises ved 25°C. U.S. patent 3,236,735 beskriver i detalj gelatineringsmidlene som er nyttige ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Det skal legges merke til at midler som har en hoyere viskositet enn 100 centipoises i en 27.-ig vandig opplosning ved 25°G, kan anvendes. Bruk-en av gelatineringsmidler med hoyere viskositet begrenses imidlertid av deres evne til å være effektive i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, når gelatineringen undersokes ved fosfat-gelatineringsproven som her er beskrevet. Nedbrutt karagenin er et foretrukket gelatineringsmiddel. Kommersiell karagenin er et naturlig forekommende, sulfatert polysakkarid fra marine alger, det har lav toksisitet og er stabilt, billig og lett tilgjengelig. Nedbrutt karagenin danner vandige opplosninger med redusert viskositet sammenlignet med det kommersielle produkt. U.S. pratent For the preparation of the preparations, any pharmaceutically acceptable antacid ingredient or group of antacid ingredients can be used which can act as an antacid agent in the gastro-intestinal system and which fulfills the conditions according to the phosphate gelatinization test described in the following. Examples of such anti-acid compounds are calcium carbonate, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium aluminum trisilicate, bismuth subcarbonate, bismuth hydroxide and magnesium carbonate. Other illustrative examples of active antacids which can be used in the method according to the invention are those indicated in "Antacids" Brody and Bachrach, Amer, J. Diges. Haze. 4: 435-460 (1959), taking into account the conditions according to the phosphate gelatinization test when choosing the agent. The gelatinizing agents used according to the invention are usually water-dispersible, colloidal salts of anionic ether and/or ester derivatives of low polymers of monosaccharides, e.g. sodium carboxymethylcellulose, sodium dextran sulfate, degraded carrageenan, mepersulfate (Na salt of sulfated polygalacturonic acid-methyl-ester-methylglycoside), heparin (Sulphuric acid ester of mucoitin - a glycoprotein), sodium lignosulfates, sodium cellulose sulfate, sodium sulfoethylcellulose, sodium cellulose acetate sulfate, sodium chondroitin sulfate. It is preferred that 2/1 aqueous solutions of the agents used according to the invention have a viscosity of no more than approx. 100 centipoises at 25°C. U.S. patent 3,236,735 describes in detail the gelatinizing agents useful in the process of the invention. It should be noted that agents which have a higher viscosity than 100 centipoises in a 27.-ig aqueous solution at 25°G can be used. The use of gelatinizing agents with higher viscosity is, however, limited by their ability to be effective in the preparations produced according to the invention, when the gelatinization is examined by the phosphate gelatinization test described here. Degraded carrageenan is a preferred gelatinizing agent. Commercial carrageenan is a naturally occurring sulfated polysaccharide from marine algae, it has low toxicity and is stable, cheap and readily available. Degraded carrageenan forms aqueous solutions with reduced viscosity compared to the commercial product. U.S. talkative

3,175,942 som angår anti-syreblandinger i hvilke anti-syrebestanddelen er tilstede i de lave konsentrasjoner som normalt er benyttet i de tidligere kjente preparater, og omtaler bruk av nedbrutt karagenin i høye konsentrasjoner som et anti-pepshmiddel, er et eksempel på fremstilling av nedbrutt karagenin. Et hvert av gelatineringsmidlene kan anvendes alene eller i kombinasjon. 3,175,942, which relates to anti-acid mixtures in which the anti-acid component is present in the low concentrations that are normally used in the previously known preparations, and mentions the use of degraded carrageenan in high concentrations as an anti-pep agent, is an example of the production of degraded carrageenan . Each of the gelatinizing agents can be used alone or in combination.

Anti-syreforbindelsene som anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan brukes enkeltvis eller i grupper. The anti-acid compounds used in the method according to the invention can be used individually or in groups.

En kombinasjon av mer enn en anti-syreforbindelse i et preparat gir ikke bare et forbedret preparat, fra et klinisk synspunkt, men kan også resultere i øket fluiditet og kan lette innføring av ariti-syremidler som ellers er vanskelige å suspendere. Det er funnet at i visse preparater vil gelatineringsmidlene.som anvendes i .henhold til oppfinnelsen, øke den totale tørrstoffkonsentrasjon av de kom--binerte anti-syreforbindelser sammenlignet medden konsentrasjon som oppnås med hver forbindelse i kombinasjon med det samme gelatineringsmiddel alene. Når anti-syre-preparatene inneholder mer enn en anti-syrebestanddel, er vanligvis en tilstede i en dominerende mengde. Det foretrekkes at det som anti-syremiddel anvendes en blanding bestående av 55-80% kalsiumkarbonat, 15-30% aluminiumhydroksyd" og 5-20% magnesiumhydroksyd, og at det som viskositetsrégulerende gelatineringsmiddel anvendes 1-3 vekt% natriumkarrageeriin, basert på den samlede vekt av anti-syremidlet og gelatingeringsmidlet'som tilsettes. A combination of more than one ant-acid compound in a preparation not only provides an improved preparation, from a clinical point of view, but can also result in increased fluidity and can facilitate the introduction of aritic acid agents which are otherwise difficult to suspend. It has been found that in certain preparations the gelatinizing agents used in accordance with the invention will increase the total solids concentration of the combined anti-acid compounds compared to the concentration obtained with each compound in combination with the same gelatinizing agent alone. When the antacid preparations contain more than one antacid ingredient, one is usually present in a predominant amount. It is preferred that a mixture consisting of 55-80% calcium carbonate, 15-30% aluminum hydroxide and 5-20% magnesium hydroxide is used as an antacid, and that 1-3% by weight of sodium carrageenan is used as the viscosity-regulating gelatinizing agent, based on the total weight of the antacid and gelatinizing agent added.

På grunn av den forskjellige grad av gelatineringsevrie Due to the different degree of gelatinization every

for hvert gelatineringsmiddel vil deri mengde som er nødvendig å tilsette til et hvert særlig ariti-syre-preparat for å oppnå den ønskede gelatingeringsévne, variere avhengig av det anvendte gelatineringsmiddel. Likeledes kari kombinasjoner av gelatineringsmidler anvéndes i et preparat, meri slike kombinasjoner står ikke nødvendigvis i direkte forhold til den mengde som eir nødvendig for hvert gelatineringsmiddel anvendt alene, ettersom det i noen tilfeller kan være en kombinert gunstig virkning slik at det kreves en mindre total mengde av kombinerte gelatirieringsmidlér enn man Ville vente på grunnlag av den mengde som ér nødvendig når hvert middel anvendes alene. Likeledes krever hver anti-syref orbindelse" en forskjellig mengde gelatineringsmiddel for å danne et nyttig produkt, i tillegg kan forskjellige fysikalske former og/eliér fremstillingsmåter for en gitt anti-syreforbindelse forårsake en variasjon av den mengde gelatineringsmiddel som er nødvendig for å være effektiv ved fremstilling av preparatene i henhold'til'~oppfinrielséri. På grunn av disse variable faktorer for each gelatinizing agent, the quantity that needs to be added to each particular aritic acid preparation in order to achieve the desired gelatinizing ability will vary depending on the gelatinizing agent used. Similarly, combinations of gelatinizing agents are used in a preparation, but such combinations are not necessarily in direct relation to the amount required for each gelatinizing agent used alone, as in some cases there may be a combined beneficial effect so that a smaller total amount is required of combined gelatirating agents than one would expect on the basis of the quantity required when each agent is used alone. Likewise, each "anti-acid compound" requires a different amount of gelatinizing agent to form a useful product, in addition, different physical forms and/or methods of preparation for a given anti-acid compound can cause a variation in the amount of gelatinizing agent necessary to be effective at preparation of the preparations according to the invention series Due to these variable factors

kan den mengde gelatineringsmiddel som er nødvendig for et hvert can the quantity of gelatinizing agent required for each

enkelt preparat, best bestemmes ved anvendelse av fosfatgelati-neringsproven, som er mer fullstendig beskrevet i det folgende. Det skal legges merke til at for noen anti-syreforbindelser kan visse partikkelstorrelsér, fysikalske former eller fremstillingsmåter påvirke effektiviteten av produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i en slik grad at liten eller ingen virkning kan påvises ved fosfat-gelatineringsproven. Ved valg av de passende fysikalske egenskaper for hvert anti-syremiddel som skal anvendes, må disse tas i betraktning, men de kan bestemmes ved fosfat-gelatineringsproven. single preparation, is best determined using the phosphate gelatinization test, which is more fully described below. It should be noted that for some anti-acid compounds, certain particle sizes, physical forms or manufacturing methods can affect the effectiveness of the products manufactured according to the invention to such an extent that little or no effect can be detected in the phosphate gelation test. In selecting the appropriate physical properties for each antacid to be used, these must be taken into account, but they can be determined by the phosphate gelation test.

Det antas at den virkning som gelatineringsmidlene har, omfatter en selektiv adsorpsjon av disse midler på overflaten av It is believed that the effect of the gelatinizing agents comprises a selective adsorption of these agents on the surface of

de suspenderte anti-syrepartikler som derved får en forhoyet elek-tronegativ ladning sammenlignet med sin tidligere tilstand. Denne okede elektronegative ladning medforer en rekke onskelige forand-ringer og egenskaper for produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. For det forste resulterer dette i et redusert vannbehov for piref erensiert adsorpsjon på og fukting av partiklene av anti-syremidlet i vandig suspensjon, som igjen tillater at flere partikler kan suspenderes i en gitt mengde vann. En forholdsvis hoy konsentrasjon av aktive anti-syrebestanddeler oppnås derved med hoy fluiditet og lav viskositet. Ved nøytralisering av disse elektronegative ladninger med positivt ladete gastro-intestinale slim og sekresjoner, får man en reversering av denne prosess og et oket vannbehov for partiklene, og det finner således sted en fortykning, og man får en gel-lignende konsistens. Når betegnelsen "gelatinering" benyttes her, henviser den således til ut-vikling av slik fortykning og gel-lignende konsistens som vises ved "fosfat-gelatineringsproven" som skal beskrives i det folgende. Denne gelatinering anbringer et høykonsentrert anti-syre-preparat med meget tykkere konsistens i den ovre del av det gastro-intestinale system, i en langt storre grad enn hva som kan oppnås ved normal.oral inntakelse av et hvert annet anti-syre-preparat. For det annet er det på grunn av den.hoye elektronegative ladning på de aktive anti-syrepartikler og den motvirkende elektropositive ladning på de gastro-intestinale slim, sekresjoner (f.eks. blodserum) og syke deler av det gastro-intestinale system, en sterk selektiv tiltrekning til slimet, områder med syke vegger og sår. Begge disse virkninger resulterer i at anti-syremidlet klebes til slimet og de syke vegger. Fordi det er et markert lavt forhold mellom kolloidale tilsetningsstoffer og ak- the suspended anti-acid particles which thereby acquire an increased electronegative charge compared to their previous state. This increased electronegative charge entails a number of undesirable changes and properties for the products manufactured according to the invention. First, this results in a reduced water requirement for enhanced adsorption onto and wetting of the particles of the antacid in aqueous suspension, which in turn allows more particles to be suspended in a given amount of water. A relatively high concentration of active anti-acid ingredients is thereby achieved with high fluidity and low viscosity. By neutralizing these electronegative charges with positively charged gastro-intestinal mucus and secretions, you get a reversal of this process and an increased need for water for the particles, and thus a thickening takes place, and you get a gel-like consistency. When the term "gelatinization" is used here, it thus refers to the development of such thickening and gel-like consistency as is shown by the "phosphate gelatinization test" to be described in the following. This gelatinization places a highly concentrated anti-acid preparation with a much thicker consistency in the upper part of the gastro-intestinal system, to a far greater extent than can be achieved by normal oral intake of any other anti-acid preparation. Secondly, due to the high electronegative charge on the active anti-acid particles and the counteracting electropositive charge on the gastro-intestinal mucus, secretions (e.g. blood serum) and diseased parts of the gastro-intestinal system, a strong selective attraction to the mucus, areas with diseased walls and wounds. Both of these effects result in the antacid sticking to the mucus and the diseased walls. Because there is a markedly low ratio between colloidal additives and ac-

tive anti-syrebestanddeler, kan de aktive anti-syrebestanddeler for det tredje raskt og lett blandes med syren i maven, og ettersom syren utskilles ved slimhinnene og i nærheten av disse, kan rask kjemisk noytralisasjon finne sted. Selv om den terapeutiske effektivitet av preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ikke er avhengig av nøyaktigheten av disse postul-erte mekanismer, antas at det er det ovennevnte handlingsforlop og egenskapene for anti-syre-preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen som tillater hurtig begynnende virkning, klebing til slimhinnene og syke områder og den påfolgende langvarige virkning av anti-syremidlet, som på grunn av klebende adhesjon ikke vaskes ut av maven ved mave-peristaltikk. tive anti-acid ingredients, thirdly, the active anti-acid ingredients can quickly and easily mix with the acid in the stomach, and as the acid is secreted at and near the mucous membranes, rapid chemical neutralization can take place. Although the therapeutic effectiveness of the preparations made according to the invention does not depend on the accuracy of these postulated mechanisms, it is assumed that it is the above-mentioned course of action and the properties of the anti-acid preparations made according to the invention which allow a rapid onset of action, adhesion to the mucous membranes and diseased areas and the subsequent prolonged effect of the antacid, which due to adhesive adhesion is not washed out of the stomach by gastric peristalsis.

På grunn av denne gelstruktur og konsistens oppnås en langvarig anti-syrevirkning som et resultat av redusert bortvasking ved mave-peristaltikk. Dessuten er det vanskeligere for denne gelstruktur å bli fortynnet av mave-sekresjoner. Due to this gel structure and consistency, a long-lasting anti-acid effect is achieved as a result of reduced washing away by gastric peristalsis. Moreover, it is more difficult for this gel structure to be diluted by gastric secretions.

Produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, som The products manufactured according to the invention, which

har et hoyt innhold av aktive anti-syrebestanddeler, kan anvendes i mindre volummengder for å nbytralisere en ekvivalent mengde syre enn de mengder som hittil kunne anvendes. Dannelsen av gelstruktur og okende viskositet av produktene i det gastro-intestinale system forlenger anti-syrevirkningen og reduserer således administreringshyppigheten. Dette skyldes redusert bortvasking og mer klebende adhesjon til maveveggene. has a high content of active anti-acid ingredients, can be used in smaller volumes to neutralize an equivalent amount of acid than the amounts that could be used up until now. The formation of a gel structure and increasing viscosity of the products in the gastro-intestinal system prolongs the anti-acid effect and thus reduces the frequency of administration. This is due to reduced washing away and more sticky adhesion to the stomach walls.

Et eksempel på de vesentlige bestanddeler i et typisk anti-syre-preparat fremstilt i henhold til oppfinnelsen er (% vekt/vekt): kalsiumkarbonat 65,6, aluminiumhydroksyd 20,2, magnesiumhydroksyd 12,1 og natriumkaragenin 2,1. Når 38 gram av dette blandingspreparat dispergeres i 62 ml vann, får man en flytende suspensjon som blandet med 5 ml av fosfatopplosningen (definert i det folgende) straks omdannes fra en flytende suspensjon til en pasta. An example of the essential ingredients in a typical anti-acid preparation prepared according to the invention is (% weight/weight): calcium carbonate 65.6, aluminum hydroxide 20.2, magnesium hydroxide 12.1 and sodium carrageenan 2.1. When 38 grams of this mixture preparation is dispersed in 62 ml of water, a liquid suspension is obtained which, mixed with 5 ml of the phosphate solution (defined below), is immediately converted from a liquid suspension into a paste.

I fravær av gelatineringsmidlene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, er det ikke mulig å oppnå en hoy konsentrasjon av anti-syre-faststoffer samtidig med en lettflytende anti-syre-suspensjon. I den typiske anti-syreblanding som er beskrevet ovenfor, under anvendelse av et enkelt vandig system ut-en noe gelatineringsmiddel, vil f.eks. den maksimale torrstoff-konsentrasjon som kan oppnås for å gi omtrentlig like flyte-egenskaper, ikke være hoyere enn ca. 257», i motsetning til 38% vekt/vekt torrstoffer i anti-syre-preparatet beskrevet ovenfor. Dessuten vil tilsetning av 5 ml fosfatopplosning til denne enkle vandige suspensjon resultere i enten ingen forandring i konsistens eller en mer flytende konsistens på grunn av en fortynn-ingsvirkning. Ved disse torrstoffkonsentrasjoner i enkle vandige suspensjoner vil det i produktet skje en avsetning, og det vil ha en tendens til sammenbakning. Produktet krever således tilsetning av ytterligere viskositetsokende tilsetningsstoffer for å opprettholdes som et suspendert system. In the absence of the gelatinizing agents used according to the invention, it is not possible to achieve a high concentration of anti-acid solids at the same time as an easy-flowing anti-acid suspension. In the typical anti-acid mixture described above, using a single aqueous system without any gelatinizing agent, e.g. the maximum dry matter concentration that can be achieved to give approximately the same flow properties, not be higher than approx. 257", in contrast to the 38% w/w dry matter in the anti-acid preparation described above. Also, adding 5 ml of phosphate solution to this simple aqueous suspension will result in either no change in consistency or a more fluid consistency due to a dilution effect. At these dry matter concentrations in simple aqueous suspensions, a deposit will occur in the product, and there will be a tendency for caking. The product thus requires the addition of additional viscosity-increasing additives to maintain it as a suspended system.

De tidligere kjente anti-syre-suspensjoner står således i sterk motsetning til de som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, i hvilke den suspenderende evne skyldes den hoye konsentrasjon av selve anti-syremidlet og ikke viskositetsfrem-bringende midler uten anti-syrevirkning. The previously known anti-acid suspensions are thus in stark contrast to those produced according to the invention, in which the suspending ability is due to the high concentration of the anti-acid agent itself and not viscosity-producing agents without an anti-acid effect.

I tillegg til å inneholde de aktive anti-syre- og gelatineringsmiddel-bestanddeler kan de ferdige anti-syre-preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen inneholde de vanlige farmasøytiske tilsetningsmidler så som smakstoffer, søtnings-stoffer, farvemidler og i visse tilfeller oppbygningsmidler så som bentonit og metylcellulose. Eksempler på disse ikke-aktive bestanddeler er sorbitol eller mannitol og andre ugiftige, fler-verdige alkoholer så som polypropylenglykol, som har den gunstige virkning at den gjbr suspensjonen sot og mer velsmakende for oral administrering. De ferdiglagete anti-syre-preparater kan også som en del av de aktive anti-syrebestanddeler inneholde andre anti-syremidler så som samutfelt aluminiumhydroksyd-magnesiumkarbonat, samutfelt aluminiumhydroksyd-magnesiumhydroksyd, magnesiumtrisilikat, natriumbikarbonat, basisk aluminiumamino-acetat eller aluminiumglycinat, og ionebytterharpikser. In addition to containing the active anti-acid and gelling agent ingredients, the finished anti-acid preparations produced according to the invention can contain the usual pharmaceutical additives such as flavourings, sweeteners, coloring agents and in certain cases building agents such as bentonite and methyl cellulose. Examples of these non-active ingredients are sorbitol or mannitol and other non-toxic polyhydric alcohols such as polypropylene glycol, which have the beneficial effect of making the suspension sweeter and more palatable for oral administration. The ready-made anti-acid preparations can also, as part of the active anti-acid ingredients, contain other antacids such as co-precipitated aluminum hydroxide-magnesium carbonate, co-precipitated aluminum hydroxide-magnesium hydroxide, magnesium trisilicate, sodium bicarbonate, basic aluminum amino acetate or aluminum glycinate, and ion exchange resins.

Den optimale konsentrasjon for et hvert av tilsetnings-stoffene er i vesentlig grad avhengig av arten og mengdeforhold-ene av de andre tilsetningsstoffer som er tilstede i suspensjonen. Den kan også variere noe med de fysikalske egenskaper (så som partikkelstorrelse og egenvekt) for det anvendte anti-syre-middel. De optimale konsentrasjoner av de vanlige tilsetningsstoffer er imidlertid generelt vesentlig lavere enn når disse samme stoffer har vært anvendt tidligere, delvis på grunn av deres bkede effektivitet i nærvær av hoyere konsentrasjoner av aktivt anti-syremiddel og lavere innhold av vann i vandige systemer. The optimum concentration for each of the additives is largely dependent on the nature and quantity ratios of the other additives present in the suspension. It can also vary somewhat with the physical properties (such as particle size and specific gravity) of the anti-acid agent used. However, the optimum concentrations of the usual additives are generally substantially lower than when these same substances have been used previously, partly due to their increased effectiveness in the presence of higher concentrations of active antacid and lower water content in aqueous systems.

Egnede konsentrasjoner av gelatineringsmidlene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, er de som dispergerer anti-syremidlet raskt og lett for å gi en lettflytende, lavviskos vandig suspensjon som i kontakt med slim i maven danner en fortykket eller gel-lignende fysikalsk konsistens som angitt ovenfor. Generelt kan man anvende en mindre mengde gelatineringsmiddel og en hovedmengde av et anti-syremiddel, d.v.s. et vektforhold på mindre enn 1:1 for gelatineringsmiddel til anti-syremiddel. Et forhold på minst ca. 0,0008 gram gelatineringsmiddel pr. gram anti-syremiddel i preparatet er tilstrekkelig. Det foretrekkes å anvende et forhold fra 0,005 til 0,05. Dette er i det' fblgende omtalt som "gelatineringsmiddél/anti-syremiddel-forhold". Den mengde gelatineringsmiddel "som er nbdvendig for å være effektiv i ethvert særskilt ariti-syre-preparat, er imidlertid avhengig av de spesielle anti-syrebestanddeler og det spesielle gelatineringsmiddel som anvendes, som angitt ovenfor.- Mengden kan bestemmes ved anvendelse av fosfat-gelatineringsproven som er beskrevet i det fblgende. Suitable concentrations of the gelatinizing agents used according to the invention are those which disperse the antacid quickly and easily to give a free-flowing, low-viscosity aqueous suspension which, in contact with mucus in the stomach, forms a thickened or gel-like physical consistency as indicated above. In general, a smaller amount of gelatinizing agent and a major amount of an antacid can be used, i.e. a weight ratio of less than 1:1 for gelatinizing agent to antacid. A ratio of at least approx. 0.0008 grams of gelatinizing agent per gram of antacid in the preparation is sufficient. It is preferred to use a ratio of 0.005 to 0.05. This is referred to in the following as "gelatinating agent/anti-acid agent ratio". The amount of gelatinizing agent "required to be effective in any particular aritic acid preparation is, however, dependent upon the particular antacid constituents and the particular gelatinizing agent employed, as stated above.- The amount may be determined by the application of the phosphate gelatinization test which is described in the following.

Det er funnet at en opplbsning fremstilt ved opplbsning av 41,6 gram isa^PG^-lZ^O og 55,3 gram NaH2PO^«H20 og omtrentlig 25 ml varmt, destillert vann, op fortynning av den resulterende opplbsning til 100 ml, kan anvendes istedenfor mave-slim for å demonstrere in vitro gelatineringen av produktet fremstilt i henhold til oppfinnelsen. 7ed sammenligning av prover fra pasienter er det funnet at bruk av én slik fosfatopplosning gir overens-stemmelse med den gelatinering som finner sted når anti-syre-suspensjonene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kommer.i kontakt med maveslim in vivo. Ved utfbrelse av denne prove, så vel som ved anvendelse av produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er vannmengden i det vandige system ikke kritisk. På bakgrunn av det foregående fremgår imidlertid at den totale konsentrasjon av anti-syre-tbrrstoff er i suspensjonen fremstilt i henhold til oppfinnelsen må være hoyere enn den konsentrasjon som oppnås i et enkelt vandig system under anvendelse av de samme anti-syremiddelforhold uten anvendelse av gelatineringsmidler, ved lik viskositet for suspensjonene som sammenlignes. De beste resultater oppnås med frisk fosfatopplosning. Betegnelsen "fosfatopplosning" som her anvendt, skal forstås å bety den ovenfor beskrevne opplbsning. Omsetning av anti-syre-preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i vandig suspensjon med fosfatopplbsningen er her omtalt som "fosfat-gelatineringsprbven". It has been found that a solution prepared by dissolving 41.6 grams of isa^PG^-lZ^O and 55.3 grams of NaH2PO^«H2O and approximately 25 ml of warm distilled water, on diluting the resulting solution to 100 ml, can be used instead of gastric mucus to demonstrate the in vitro gelatinization of the product prepared according to the invention. By comparing samples from patients, it has been found that the use of one such phosphate solution is consistent with the gelatinization that takes place when the anti-acid suspensions produced according to the invention come into contact with gastric mucus in vivo. When producing this sample, as well as when using the products produced according to the invention, the amount of water in the aqueous system is not critical. On the basis of the foregoing, however, it appears that the total concentration of anti-acidic acid in the suspension produced according to the invention must be higher than the concentration achieved in a single aqueous system using the same anti-acidic agent ratios without the use of gelatinizing agents , at equal viscosity for the suspensions being compared. The best results are obtained with fresh phosphate solution. The term "phosphate solution" as used here shall be understood to mean the solution described above. Reaction of the anti-acid preparations produced according to the invention in aqueous suspension with the phosphate solution is referred to here as the "phosphate gelatinization test".

For en positiv fosfat-gelatineringsprbve må således tre betingelser oppfylles: (1) preparatet må inneholde en hovedmengde anti-syremiddelog en mindre mengde gelatineringsmiddel; (2) preparatet, når det er i vandig suspensjon, må inneholde en hoyere total konsentrasjon av anti-syre-torrstoff er enn h<y>a som kan oppnås i et enkelt vandig system ved samme viskositet, og (3) ved tilsetning av fosfatopplosningen som ovenfor definert, til preparatet som oppfyller betingelsene 1 og 2 og inneholder gelatineringsmidlene i.vandig suspensjon, oppnås en okning i viskositet. Thus, for a positive phosphate gelatinization test, three conditions must be met: (1) the preparation must contain a major amount of antacid and a minor amount of gelatinizing agent; (2) the preparation, when in aqueous suspension, must contain a higher total concentration of anti-acid solids than h<y>a which can be obtained in a single aqueous system at the same viscosity, and (3) by addition of the phosphate solution as defined above, to the preparation which fulfills conditions 1 and 2 and contains the gelatinizing agents in aqueous suspension, an increase in viscosity is achieved.

Ettersom slimkonsentrasjonen i gastro-intestinale sekresjoner varierer fra pasient til pasient, og også fordi den relative reaktivitet (evne til å forårsake gelatinering med produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen) for gastro-intestinalt slim og andre gastro-intestinale sekresjoner varierer fra pasient til pasient med hensyn til gelatineringsevne, anvendes fosfat-gelatineringsproven som en standardiseringsmetode for gelatiner-ingsevnen for produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Selv om slimkonsentrasjonen i gastro-intestinale sekresjoner og gelatinerings-reaktivitetsevnen varierer fra pasient til pasient, vil sekresjonene og slim fra alle pasienter være tilstrekkelig re-aktive til å dra nytte av produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. As the mucus concentration in gastro-intestinal secretions varies from patient to patient, and also because the relative reactivity (ability to cause gelatinization with the products prepared according to the invention) of gastro-intestinal mucus and other gastro-intestinal secretions varies from patient to patient with regard to gelatinization ability, the phosphate gelatinization test is used as a standardization method for the gelatinization ability of the products manufactured according to the invention. Although the mucus concentration in gastro-intestinal secretions and the gelatinization reactivity varies from patient to patient, the secretions and mucus from all patients will be sufficiently reactive to benefit from the products manufactured according to the invention.

Fosfat-gelatineringsprbven er derfor i hovedsaken en titrering til minst det punkt ved hvilket en målbar okning i fysikalsk konsistens, (fortykning eller semigelrdannelse) finner sted. Ettersom forskjellige anti-syreforbindelser eller kombinasjoner av forbindelser, så vel som forskjeller i deres fysikalske storrelse eller deres fremstillingsmåter, krever forskjellige mengder av gelatineringsmidler i forhold til mengden av anti-syre-middel som anvendes for å gi effektive produkter, er forskjellige relative mengder av fosfatopplosning nodvendig for å frembringe gelatinering ved fosfat-gelatineringsproven, når forskjellige anti-syre-preparater sammenlignes. Ettersom forskjellige gelatineringsmidler må anvendes i forskjellige mengder, avhengig av hvilket gelatineringsmiddel eller kombinasjon av gelatineringsmidler som anvendes i et gitt preparat, vil på tilsvarende måte igjen den relative mengde fosfatopplosning som er nodvendig for å frembringe gelatinering ved fosfat-gelatineringsproven, variere alt etter det anvendte gelatineringsmiddel. The phosphate gelatinization test is therefore essentially a titration to at least the point at which a measurable increase in physical consistency (thickening or semi-gelation) takes place. Since different antacid compounds or combinations of compounds, as well as differences in their physical size or their methods of preparation, require different amounts of gelatinizing agents relative to the amount of antacid used to provide effective products, different relative amounts of phosphate solution required to produce gelatinization in the phosphate gelatinization test, when different antacid preparations are compared. As different gelatinizing agents must be used in different amounts, depending on which gelatinizing agent or combination of gelatinizing agents is used in a given preparation, the relative amount of phosphate solution required to produce gelatinization in the phosphate gelatinization test will similarly vary according to the agent used gelatinizing agent.

De gunstigste produkter oppnås når den mengde gelatineringsmiddel som settes til preparatet, er den som ved en fosfat-gelatineringsprove som ligner på reaksjonen med gastro-intestinalt slim, ikke danner gelatinering i munnen eller ovre del av'spiseroret, men som danner gelatinering under dette området. The most favorable products are obtained when the amount of gelatinizing agent added to the preparation is that which, in a phosphate gelatinization test similar to the reaction with gastro-intestinal mucus, does not form gelatinization in the mouth or upper part of the esophagus, but forms gelatinization below this area .

Ved en utforelsesform for fremgangsmåten dispergeres alle de kolloidale bestanddeler i vann. Til denne dispersjon settes eventuelle krystalloide tilsetningsstoffer. Når disse er godt dispergert eller opplost, tilsettes de aktive anti-syre-bestanddeler i form av korn, pulver eller pasta langsomt under omroring eller rysting, inntil man har fått en jevn, homogen suspensjon. Smaksstoffer og andre hjelpstoffer tilsettes deretter under kontinuerlig omroring inntil de er jevnt dispergert i suspensjonen. Suspensjonen kan deretter males ved kraftig roring, homogenisering eller kulemaling i henhold til kjente metoder. In one embodiment of the method, all the colloidal components are dispersed in water. Any crystalloid additives are added to this dispersion. When these are well dispersed or dissolved, the active anti-acid ingredients in the form of grain, powder or paste are added slowly while stirring or shaking, until a smooth, homogeneous suspension has been obtained. Flavorings and other auxiliaries are then added with continuous stirring until they are evenly dispersed in the suspension. The suspension can then be ground by vigorous stirring, homogenization or ball grinding according to known methods.

Den resulterende suspensjon kan deretter torres i luft for å gi The resulting suspension can then be dried in air to give

et pulverprodukt eller en pasta som kan presses til tabletter under anvendelse av vanlige metoder. Pulverproduktene kan også holdes i den tilstand for å bli rehydratisert når man måtte onske det. En pasta som ligner på den man får ved lufttorring av den ovennevnte suspensjon, kan fremstilles direkte ved anvendelse av en mindre mengde vann i den opprinnelige blanding. Selv om de ovenfor beskrevne utforelsesformer er effektive, representerer de ikke de eneste metoder for utforelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Andre metoder vil fremgå av eksemplene. a powder product or a paste which can be pressed into tablets using conventional methods. The powder products can also be kept in the condition to be rehydrated when desired. A paste similar to that obtained by air drying the above suspension can be prepared directly by using a smaller amount of water in the original mixture. Although the embodiments described above are effective, they do not represent the only methods for carrying out the method according to the invention. Other methods will be apparent from the examples.

Preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde andre terapeutiske stoffer så s6m anti-spasmodika, som f.eks. dicyklomin-hydroklorid eller atropinsulfat, stemnings-modifiserende midler, som f.eks. sedativer, beroligende midler eller anti-depresjonsmidler, og lokalbedovelsesmidler, f.eks. xylokaein. The preparations produced according to the invention may also contain other therapeutic substances such as anti-spasmodics, such as e.g. dicyclomine hydrochloride or atropine sulphate, mood-modifying agents, such as sedatives, tranquilizers or anti-depressants, and local anesthetics, e.g. xylocaine.

Preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er nyttige til behandling av gastro-intestinale forstyrrelser hos mennesker og dyr. Illustrerende eksempler på slike forstyrrelser er mavesår, sår på tolvfingertarmen, mavekatar, for hoyt saltsyre-innhold, spiserorkatar og andre former for forddyelsesbesvær. De administreres generelt til pasienten oralt. Doseringsformen kan være en vandig suspensjon eller et fast stoff, innbefattet pulveret, korn, sammenpressede tabletter eller andre fysikalske former. Dosene av preparatene vil variere avhengig av de enkelte anti-syrekomponenter deri. Generelt kan den terapeutiske dose best bestemmes ved forholdet mellom syreopptakende evne for preparatet sammenlignet med kjente anti-syremidler. Typiske doseringer er angitt i de folgende eksempler. The preparations produced according to the invention are useful for the treatment of gastro-intestinal disorders in humans and animals. Illustrative examples of such disturbances are stomach ulcers, duodenal ulcers, gastric catarrh, excessive hydrochloric acid content, oesophageal catarrh and other forms of indigestion. They are generally administered to the patient orally. The dosage form may be an aqueous suspension or a solid, including the powder, granules, compressed tablets or other physical forms. The doses of the preparations will vary depending on the individual anti-acid components therein. In general, the therapeutic dose can best be determined by the ratio between the acid absorption capacity of the preparation compared to known antacids. Typical dosages are indicated in the following examples.

De folgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Hvis ikke annet er angitt, gjelder folgende for de data som er angitt i eksemplene.: (1) Viskositetsdata ble bestemt ved hjelp av et Brookfi-eld tfiscometer hodel'LVT, under-anvendelse av en spindel nr. 2 eller 3, alt etter viskositetsområdét for. proven, og ved det hoy-est mulig antall omdreininger pr. minutt for det viskositetsområdét og spindelen, hvis ikke annet er angitt. Data ér angitt i centipoises (eps) ved 25°C. (2) Prosentdeler er vekt/vekt (prosent vekt/vekt). The following examples shall serve to further illustrate the invention. Unless otherwise noted, the following applies to the data given in the examples: (1) Viscosity data were determined using a Brookfield tfiscometer hodel'LVT, using a No. 2 or 3 spindle, as appropriate the viscosity range for. the test, and at the highest possible number of revolutions per minute for that viscosity range and spindle, unless otherwise specified. Data are given in centipoises (eps) at 25°C. (2) Percentages are weight/weight (percent weight/weight).

Eksempel 1 illustrerer fremstilling av ét typisk flytende preparat. Example 1 illustrates the preparation of a typical liquid preparation.

Eksempel 1 Example 1

iNiatriumkarageninet blé omhyggelig dispergert i 10 deler vann, og metylcellulosen ble omhyggelig dispergert i én annen porsjon på^i^ler vann. Metyl- og propylparabenet blé opplost i det gjenværende vann. Disse tre oppløsninger ble deretter blandet, og sorbitol, mannitol, propylenglykol og kalsiumsukaryl ble opplost i det vandige system. Under forsiktig omroring med en ro-terende rorér ble kalsiumkarbonat drysset ned i vannet, og omror-ingen ble fortsatt til alt var omhyggelig dispergert. Aluminium-hydroksydét ble deretter tilsatt på samme måte som kalsiumkarbo-natet, fulgt av magnesiumhydroksydet. Etter at den jevne, homo-gene suspensjon var oppnådd, ble hele suspensjonen fort gjennom en kolloidmolle. Peppermynte-smakstoff et ble deretter tilsatt og omhyggelig blandet inn i suspensjonen under omroring. The sodium carrageenan was carefully dispersed in 10 parts of water, and the methyl cellulose was carefully dispersed in another portion of water. The methyl and propyl paraben were dissolved in the remaining water. These three solutions were then mixed, and sorbitol, mannitol, propylene glycol and calcium succaryl were dissolved in the aqueous system. While gently stirring with a rotating stirrer, calcium carbonate was sprinkled into the water, and stirring was continued until everything was thoroughly dispersed. The aluminum hydroxide was then added in the same manner as the calcium carbonate, followed by the magnesium hydroxide. After the smooth, homogeneous suspension was achieved, the entire suspension was passed through a colloid mill. Peppermint flavoring was then added and thoroughly mixed into the suspension while stirring.

Den resulterende suspensjon var stabil med minimal ut-felling etter henstand i en lukket flaske i 6 måneder. Det mini-male bunnfall ble straks redispergert ved to rystinger av flask-en. The resulting suspension was stable with minimal precipitation after standing in a closed bottle for 6 months. The mini-ground precipitate was immediately redispersed by shaking the flask twice.

Den resulterende suspensjon hadde en jevn, flytende konsistens med en målt viskositet på 250 eps. Ved progressiv tilsetning av fosfatopplosningen beskrevet ovenfor til 100 gram av denne suspensjon, oket viskositeten progressivt til 2300 eps. The resulting suspension had a smooth, liquid consistency with a measured viscosity of 250 eps. On progressive addition of the phosphate solution described above to 100 grams of this suspension, the viscosity increased progressively to 2300 eps.

ved tilsetning av 2 ml fosfatopplosning og deretter til en pasta med en viskositet på 17,000 eps. ved en total tilsetning på 7 ml fosfatopplosning. by adding 2 ml of phosphate solution and then to a paste with a viscosity of 17,000 eps. by a total addition of 7 ml of phosphate solution.

Ved undersøkelse av syreopptakende kapasitet ved ti-treringsmetoden U.S.P. XVI nøytraliserer suspensjonen 9,239 kv/ gram og 57,403 mek/teskje. When examining acid absorbing capacity by the titration method U.S.P. XVI neutralizes the suspension 9.239 kv/gram and 57.403 mec/teaspoon.

Anvendt til behandling av pasienter i en dose på en teskje f ull, begynte' virkningen raskt etter,1 - 3 minutter med en varig klinisk.virkning på 60 minutter. Gastroskopisk observa-sjon^60 minutter etter:administreringen viste små flekker av ; anti-syre-preparat som fremdeles hang fast på slimhinnen. Hos pasienter med mavesår kunne anti-syre-preparatet sees nær sårets kjerne, ph-verdien i maven ble holdt i området 2,5-5 med denne dose og tidsintervall. Slike resultater er tidligere ikke beskrevet for noen kjente anti-syre-preparater. Used for the treatment of patients in a dose of a full teaspoon, the effect began quickly after 1 - 3 minutes with a lasting clinical effect of 60 minutes. Gastroscopic observation^60 minutes after: the administration showed small spots of ; anti-acid preparation that still stuck to the mucous membrane. In patients with stomach ulcers, the anti-acid preparation could be seen close to the core of the ulcer, the ph value in the stomach was kept in the range 2.5-5 with this dose and time interval. Such results have not previously been described for any known anti-acid preparations.

Den anbefalte dose for denne anti-syre-suspensjon er The recommended dose for this anti-acid suspension is

en teskje fire ganger daglig eller etter behov. one teaspoon four times daily or as needed.

eksempel II example II

Ved anvendelse av fremgangsmåten ifolge eksempel 1, When using the method according to example 1,

ble en lignende suspensjon laget, og deretter lufttorcet til et fint, flakformig pulver ved å påfore væskesuspensjonen som et belegg på en glassplate i en tykkelse på 0,075 mm, og etter at det hadde torket, ble det skrapt av for å danne et pulver. a similar suspension was made, and then air-torched to a fine, flaky powder by coating the liquid suspension on a glass plate to a thickness of 0.075 mm and, after drying, scraped off to form a powder.

Da 48 gram av dette pulveret ble blandet med 52 ml When 48 grams of this powder was mixed with 52 ml

vann og ristet i 5 sekunder, skjedde straks en redispergering til en suspensjon som var identisk med den opprinnelige og ga et tilnærmet identisk resultat ved fosfat-gelatineringsproven, terapeutiske prover, syrebindende evne og lagringsstabilitet. water and shaken for 5 seconds, a redispersion immediately occurred into a suspension that was identical to the original and gave an almost identical result in the phosphate gelatinization test, therapeutic tests, acid binding capacity and storage stability.

Da 3 gram av dette pulver ble tatt oralt i torr tilstand, opploste pulveret seg raskt i orale sekresjoner og var lett å svelge. Terapeutiske resultater oppnådd ved å ta dette pulver i en dose på 3 gram fire ganger daglig, var nesten identisk med de resultater man fikk med den opprinnelige flytende suspensjon tatt i en mengde på en teskje fire ganger daglig. Slik dehydratisering og deretter rehydratisering av anti-syre-suspensjoner antas å være ny. Likeledes er direkte oral inntakelse av torre anti-syrepulvere ny. De store mengder spytt som var nodvendig for å dispergere andre anti-syrepulvere tilstrekkelig til at de kunne svelges, gjorde det meget vanskelig å svelge dem. When 3 grams of this powder was taken orally in the dry state, the powder dissolved rapidly in oral secretions and was easily swallowed. Therapeutic results obtained by taking this powder in a dose of 3 grams four times a day were almost identical to the results obtained with the original liquid suspension taken in an amount of one teaspoon four times a day. Such dehydration and then rehydration of anti-acid suspensions is believed to be novel. Likewise, direct oral ingestion of dry antacid powders is new. The large amounts of saliva required to disperse other antacid powders sufficiently to be swallowed made them very difficult to swallow.

Den lite velsmakende, pastaaktige konsistens av de tidligere kjente pulvere er også helt utilfredsstillende for pasienten. The unpalatable, paste-like consistency of the previously known powders is also completely unsatisfactory for the patient.

Eksempel III Example III

Det torre pulverformige anti-syre-preparat fremstilt The dry powdery anti-acid preparation prepared

som i eksempel II ble anvendt til fremstilling av tabletter. Da 100 gram av det ovennevnte pulver ble fuktet lett med 20 ml vann, fikk man et noe klebrig pulver. Dette ble laget til tablettform ved å presse to gram av det fuktede pulver til tablett og la tabletten torre i luft. Disse tabletter hadde god klebeevne og hang sammen selv ved moderat -traumatisk mishandling. Når de ble tatt oralt i en dose på to tabletter fire ganger daglig ellar etter behov, var den kliniske effektivitet like god eller bedr* which in example II was used for the production of tablets. When 100 grams of the above powder was moistened lightly with 20 ml of water, a somewhat sticky powder was obtained. This was made into tablet form by pressing two grams of the moistened powder into a tablet and letting the tablet dry in air. These tablets had good adhesiveness and held together even in the case of moderate-traumatic abuse. When taken orally at a dose of two tablets four times a day or as needed, the clinical efficacy was as good or better*

enn den som ble oppnådd med den opprinnelige flytende suspensjon fra eksempel I når denne ble tatt i en dose på en teskje fire ganger daglig. Disse tabletter opploste seg lett i munnen med en meget glatt, behagelig ikke-sandaktig smak, og den høykonsent-rerte suspensjon som ble dannet med spyttet nesten øyeblikkelig, var lett å svelge. than that obtained with the original liquid suspension from Example I when this was taken in a dose of one teaspoonful four times daily. These tablets dissolved easily in the mouth with a very smooth, pleasant non-sandy taste, and the highly concentrated suspension formed with the saliva almost instantly was easy to swallow.

To tabletter opplost i 3,5 ml vann ga en flytende suspensjon, og ved tilsetning av 0,25 ml (5 dråper) fosfatopplosning ble suspensjonen omdannet til en pasta. Two tablets dissolved in 3.5 ml of water gave a liquid suspension, and by adding 0.25 ml (5 drops) of phosphate solution, the suspension was converted into a paste.

Fysikalske former som kuler, terninger eller andre uvanlige former kan lett lages ved å fremstille en kittlignende pasta ved å blande 100 gram tort pulver med 30 ml vann. Denne pasta kan ekstruderes til den onskede form og lufttorres. F.eks. ble det av den ovennevnte pasta dannet små terninger og kuler som hver inneholdt 3 gram pasta, som etter tbrring ga 1 gram tort anti-syre-preparat. Slike sukkertoylignende fysikalske former opploses i munnen på samme måte som tablettformene og var like effektive når de ble tatt i likeverdige vektmengder (f.eks. var tre 1-grams terninger omtrentlig like effektive som to tabletter beskrevet ovenfor). Physical shapes such as spheres, cubes or other unusual shapes can be easily made by preparing a putty-like paste by mixing 100 grams of dry powder with 30 ml of water. This paste can be extruded into the desired shape and air dried. E.g. small cubes and balls were formed from the above-mentioned paste, each containing 3 grams of paste, which after boiling yielded 1 gram of tart anti-acid preparation. Such sugar toy-like physical forms dissolve in the mouth in the same way as the tablet forms and were equally effective when taken in equivalent amounts by weight (eg, three 1-gram cubes were approximately as effective as two tablets described above).

Tabletter er også laget ved i og for seg kjente metoder som omfatter at alle ikke-vandige bestanddeler fra eksempel I blandes i et homogent, noe fuktet pulver inneholdende pulverform-ig sukker som et fortynningsmiddel, og pulveret sammenpresses til 1,5 gram tabletter inneholdende ca. 0,8 gram aktive anti-syrebestanddeler. Tatt oralt i en dose på tre tabletter fire ganger daglig eller etter behov var den kliniske effektivitet omtrentlig den samme som ble oppnådd med produktet fra eksempel I. Tablets are also made by methods known per se, which include mixing all non-aqueous ingredients from example I into a homogeneous, slightly moistened powder containing powdered sugar as a diluent, and the powder is compressed into 1.5 gram tablets containing approx. . 0.8 grams of active anti-acid ingredients. Taken orally at a dose of three tablets four times daily or as needed, the clinical efficacy was approximately the same as that obtained with the product of Example I.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere under anvendelse av en rekke forskjellige anti-syremidler og gelatineringsmidler. Preparatene er flytende suspensjoner fremstilt ved tilsetning av gelatineringsmidlet og hjelpestoffer til vann og omroring inntil alt er dispergert eller opplost. Til denne blanding settes deretter anti-syrebestanddelen under omroring inntil man får en homogen suspensjon. The following examples further illustrate the invention using a number of different antacids and gelatinizing agents. The preparations are liquid suspensions made by adding the gelatinizing agent and auxiliaries to water and stirring until everything is dispersed or dissolved. The anti-acid component is then added to this mixture while stirring until a homogeneous suspension is obtained.

Eksempel IV Example IV

Dette eksempel viser at ved et gelatineringsmiddel/ anti-syremiddel-forhold på 0,U214 får man en flytende konsistens på grensen av det onskelige (opprinnelig viskositet), men når forholdet for dette særlige anti-syremiddel okes ved tilsetning av mer gelatineringsmiddel til et forhold på 0,0271, får man en mer flytende og onskelig konsistens. Anvendelse av fosfat-gelatineringsproven viser ingen gelatineringsvirkning hos kontrollen, men frembringer en markert okning i Konsistens hos anti-syre-pre-oaratet til en semigel. This example shows that with a gelatinizing agent/anti-acid agent ratio of 0.U214, a liquid consistency is obtained on the border of the undesirable (original viscosity), but when the ratio for this particular anti-acid agent is increased by adding more gelatinizing agent to a ratio of 0.0271, a more liquid and desirable consistency is obtained. Application of the phosphate gelatinization test shows no gelatinization effect in the control, but produces a marked increase in the consistency of the anti-acid pre-oarate to a semigel.

Som vist ved dette eksempel krever dette spesielle anti-syremiddel et meget lavt gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-forhold på 0,00106 og gir alikevel en positiv fosfat-gelatineringsprove og effektivitet. As shown by this example, this particular antacid requires a very low gelatinizing agent to antacid ratio of 0.00106 and still gives a positive phosphate gelatinization test and efficiency.

Eksempel VI Example VI

Selv om dette anti-syremiddel har den samme kjemiske struktur, krever det et hoyere gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-forhold på 0,00333 enn i eksempel V. Dette eksempel sammenlignet med eksempel V hvor anti-syremiddel-pårtikkelstorrelsen er storre, viser at ettersom partikkelstorrelsen reduseres oker den mengde gelatineringsmiddel som er nodvendig for en positiv gelatineringsprove og effektivitet, og den totale mengde anti-syre-torrstoffer som kan oppnås, synker. Although this antacid has the same chemical structure, it requires a higher gelatinizing agent/antiacid ratio of 0.00333 than in Example V. This example, compared to Example V where the antacid particle size is larger, shows that as the particle size is reduced, the amount of gelatinizing agent required for a positive gelatinization test and efficiency, and the total amount of anti-acid solids that can be obtained decreases.

Dette eksempel viser at tilsetning av gelatineringsmiddel til et anti-syremiddel ikke bare reduserer viskositeten av vandige systemer, men det skjer også en reduksjon av tiksotropi-graden (d.v.s. oket viskositet med redusert skjærhastighet). En positiv fosfat-gelatineringsprove viser at det skjer en rever - sjon til den opprinnelige, mer tiksotrope, gel-lignende konsistens som man onsker og venter in vivo. This example shows that the addition of gelatinizing agent to an antacid not only reduces the viscosity of aqueous systems, but also a reduction in the degree of thixotropy (i.e. increased viscosity with reduced shear rate) occurs. A positive phosphate gelatinization sample shows that there is a reversion to the original, more thixotropic, gel-like consistency that is desired and expected in vivo.

Eksempel VIII Example VIII

Kontrollen var en pastaaktig masse, mens preparatet var en lettflytende suspensjon. Ved tilsetning av 5 ml fosfatopplosning til hver antok preparatet en pastaaktig konsistens i likhet med kontrollen. Kontrollen ble uforandret ved tilsetning av fosfatopplosningen. The control was a paste-like mass, while the preparation was a free-flowing suspension. By adding 5 ml of phosphate solution to each, the preparation assumed a paste-like consistency similar to the control. The control was unchanged by addition of the phosphate solution.

Tilnærmet like resultater oppnås når det i preparatet istedenfor 0,8% vekt/vekt nedbrutt karagenin anvendes 0,6M heparin, 1,0% natriumkarboksymetylhydroksyetylcellulose, 0,97."natriumcellulosesulfat, 1,07. natriumsulfoetylcellulose, 1,07. natriumcelluloseacetatsulfat eller 0,8% natriumkondroitinsulfat. Almost identical results are obtained when in the preparation instead of 0.8% weight/weight degraded carrageenan, 0.6M heparin, 1.0% sodium carboxymethylhydroxyethyl cellulose, 0.97" sodium cellulose sulfate, 1.07. sodium sulfoethyl cellulose, 1.07. sodium cellulose acetate sulfate or 0 .8% sodium chondroitin sulfate.

Eksempel IX Example IX

Dette eksempel viser et hoyt gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-forhold på 0,0233 (f.eks. 22 ganger hoyere enn forholdet på 0,00106 i eksempel V), og den positive fosfat-gelatineringsprove viser omdannelse til en meget tykkere konsistens enn den opprinnelige konsistens av kontrollen. This example shows a high gelatinizing agent/antiacid ratio of 0.0233 (e.g., 22 times higher than the ratio of 0.00106 in Example V), and the positive phosphate gelatinizing sample shows conversion to a much thicker consistency than the original consistency of the control.

Forklaringer tLl tabellen: Explanations for the table:

(a) Alle preparater og tilsetninger angitt ovenfor er basert på (a) All preparations and additives listed above are based on

en 100 gram prøve av anti-syremiddel-systemet. a 100 gram sample of the anti-acid system.

(b) Kontrollpreparat - bare vann tilsatt for å oppveie fortynnings-virkningen av gelatineringsmiddel. (1) Natriumsalt av sulfatert polygalakturonsyre-metylester-metylglykosid. (b) Control preparation - only water added to offset the diluting effect of gelatinizing agent. (1) Sodium salt of sulfated polygalacturonic acid methyl ester methyl glycoside.

(2) Vannoppløselig lignosulfat, Marathon Division of American (2) Water soluble lignosulfate, Marathon Division of American

Can Co. Can Co.

(3) Natriumkarboksymetylcellulose, U.S.P., substitusjonsgrad 0,65 - 0,85, og 2% viskositet mindre enn 18 eps. (3) Sodium carboxymethyl cellulose, U.S.P., degree of substitution 0.65 - 0.85, and 2% viscosity less than 18 eps.

(4) Se eksempel I. (4) See example I.

(5) Se eksempel VII. (5) See example VII.

Eksemplene angitt i denne tabell viser den varierende grad av forbedret flytende konsistens som oppnås i det samme anti-syre-preparat når hvert gelatineringsmiddel tilsettes i det samme gelatingeringsmiddel/anti-syremiddel-forhold. En positiv fosfat-gelatineringsprøve ble oppnådd med hvert preparat inneholdende et gelatingeringsmiddel, og fortykningsgråden var omtrentlig den samme for hver. The examples set forth in this table show the varying degree of improved liquid consistency achieved in the same antacid formulation when each gelatinizing agent is added in the same gelatinizing agent/antiacid ratio. A positive phosphate gelatinization test was obtained with each preparation containing a gelatinizer, and the degree of thickening was approximately the same for each.

Dette eksempel viser at i et anti-syre-preparat inneholdende mer enn en aktiv anti-syrebestanddel vil en forandring i forholdet mellom de enkelte syrebestanddeler, selv om den totale mengde anti-syrebestanddeler er den samme i en vandig suspensjon, forandre det gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-forhold som er nodvendig for å oppnå den samme grad av flytende konsistens for gelatineringen. Ved fosfat-gelatineringsproven får man imidlertid tilnærmet lik gelatineringsgrad. This example shows that in an anti-acid preparation containing more than one active anti-acid component, a change in the ratio between the individual acid components, even if the total amount of anti-acid components is the same in an aqueous suspension, will change the gelatinizing agent/anti - acid agent ratio which is necessary to achieve the same degree of liquid consistency for the gelatinization. In the phosphate gelatinization test, however, an approximately equal degree of gelatinization is obtained.

Eksempel XII Example XII

Dette preparat er en lettflytende suspensjon med nesten lik konsistens som preparatet ifblge eksempel VIII. Ved tilsetning av 5 ml fosfatopplosning til dette prepara^ får man en pastaaktig konsistens som er lik den man får med preparatet ifolge eksempel VIII, når en lik mengde fosfatopplosning tilsettes . This preparation is a free-flowing suspension with almost the same consistency as the preparation according to example VIII. By adding 5 ml of phosphate solution to this preparation, a paste-like consistency is obtained which is similar to that obtained with the preparation according to example VIII, when an equal amount of phosphate solution is added.

Eksempel XIII Example XIII

Dette eksempel viser de uventede resultater som kan forekomme Ved blanding av forskjellige anti-syrebestanddeler i et anti-syre-preparat. Den delvise erstatning av det primære anti-syremiddel med en liten mengde av et anti-syremiddel hvis maksi-malt oppnåelige konsentrasjon i suspensjon er mindre enn for det primære, vil som vist i eksemplet resultere i en lavere viskositet enn for det samme primære anti-syremiddel alene,ved ytterligere erstatning i det samme preparat vil imidlertid dette se-kundære anti-syremiddel forårsake en okning i preparatets viskositet selv om gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-forholdet hele tiden holdes konstant. This example shows the unexpected results that can occur when mixing different anti-acid ingredients in an anti-acid preparation. The partial replacement of the primary antacid by a small amount of an antacid whose maximum achievable concentration in suspension is less than that of the primary will, as shown in the example, result in a lower viscosity than for the same primary antacid acid alone, if further substituted in the same preparation, however, this secondary antacid will cause an increase in the viscosity of the preparation even if the gelatinizing agent/antiacid ratio is kept constant all the time.

Eksempel XIV Example XIV

Kontrollen hadde konsistens som en meget tykk pasta, mens preparatet var en lettflytende suspensjon. Ved tilsetning av 3 ml fosfatopplosning til begge blandinger fant det ikke sted noen vesentlig forandring i kontrollen, men preparatet ble straks omdannet til en tykk pasta. The control had the consistency of a very thick paste, while the preparation was a light-flowing suspension. By adding 3 ml of phosphate solution to both mixtures, no significant change took place in the control, but the preparation was immediately converted into a thick paste.

Eksempel XV Example XV

Kontrollblandingen er en tykk pasta, mens preparatet var en noe tiksotropisk, floteaktig, flytende suspensjon^ Ved tilsetning av 3 ml fosfatopplosning til begge blandingene fant det ikke sted noen vesentlig forandring i kontrollens pastaaktige konsistens, men preparatet ble omdannet til en pasta som lignet på kontrollen. The control mixture is a thick paste, while the preparation was a somewhat thixotropic, float-like, liquid suspension^ By adding 3 ml of phosphate solution to both mixtures, no significant change took place in the paste-like consistency of the control, but the preparation was converted into a paste similar to the control .

Ved å folge fremgangsmåten ifolge eksempel I, med den unntakelse at magnesiumkarbonat og/eller aluminiumhydroksyd er-stattes med et eller flere av de folgende anti-syremidler i varierende mengder, som kan velges ved bestemmelse av passende gelatineringsmiddel/anti-syremiddel-f orhold og fosfat-gelatineringsproven, som vist i de foregående eksempler får man et effektivt anti-syre-preparat: natriumbikarbonat, aluminiumhydroksyd-magnesiumhydroksyd samutfelt, samutfelt aluminiumhydroksyd-magnesiumkarbonat, magnesiumtrisilikat, vismuthydroksyd, basisk aluminium-aminoacetat eller aluminiumglycinat. By following the procedure according to example I, with the exception that magnesium carbonate and/or aluminum hydroxide is replaced with one or more of the following antacids in varying amounts, which can be selected by determining the appropriate gelatinizing agent/antiacid ratio and the phosphate gelatinization sample, as shown in the previous examples, an effective anti-acid preparation is obtained: sodium bicarbonate, aluminum hydroxide-magnesium hydroxide co-precipitate, aluminum hydroxide-magnesium carbonate co-precipitate, magnesium trisilicate, bismuth hydroxide, basic aluminum aminoacetate or aluminum glycinate.

Det skal forstås at for å fremstille særlige preparater kan passende hjelpestoffer som beskrevet ovenfor settes til preparatene ifolge eksempel IV - XV. De flytende suspensjoner ifolge disse eksempler kan også omdannes til eller lages i form av torrstoffer ved fremgangsmåten ifolge eksempel II og III. It should be understood that in order to prepare special preparations, suitable excipients as described above can be added to the preparations according to examples IV - XV. The liquid suspensions according to these examples can also be converted into or made in the form of dry substances by the method according to examples II and III.

Noen av anti-syremidlene som anvendes i henhold til Some of the antacids used according to

oppfinnelsen, har en tendens til å utvikle gel-dannelse ved langvarig henstand med eller uten innfort gelatineringsmiddel. Dette er en annen type gelatinering enn den som oppnås med fosfat-gelatineringsproven. De o<y>enfor omtalte midler, så som sorbitol, mannitol eller propylenglykol tjener et ytterligere formål ved at de hindrer denne type gelatinering under lagring i vandige suspensjoner. invention, tends to develop gel formation upon prolonged standing with or without added gelatinizing agent. This is a different type of gelatinization than that obtained with the phosphate gelatinization sample. The agents mentioned above, such as sorbitol, mannitol or propylene glycol serve a further purpose in that they prevent this type of gelatinization during storage in aqueous suspensions.

Claims

1. Process for the production of antacid preparations with a high content of aritic acid agents, in which water is mixed with a basic, inorganic antacid agent and at least one pharmaceutically acceptable viscosity-reducing gelatinizing agent which is a water-dispersible, colloidal, organic salt of an ether and/or ester derivative of a low polymer of a monosaccharide to form a suspension, and if desired water is evaporated from the resulting suspension to form a powder or a paste, and if desired the powder is compressed or the paste for tablets or similar solid preparations, characterized in that the water is mixed with a larger amount of antacid agent and a smaller amount of gelatinizing agent, the ratio of these being calculated on the basis of the following criteria a) an aqueous suspension of the preparation with a viscosity of 300 eps. at 25°C shall be capable of containing a greater total concentration of solid antacids than that which would be obtained when no gelatinizing agent is added, and b) by progressive addition of portions of less than 2 ml of a phosphate solution to 100 ml of an aqueous suspension of the preparation with a liquid consistency, an increase in viscosity should be achieved in relation to the original viscosity of the suspension with a liquid consistency, the phosphate solution being prepared by dissolving 41.6 g of Na3P04< 12H20 and 55.3 g of NaH2P04, H20 for approx. 25 ml of warm distilled water and dilute the solution to 100 ml.

2. Process according to claim 1, characterized in that a mixture consisting of 55-80% calcium carbonate, 15-30% aluminum hydroxide and 5-20% magnesium hydroxide is used as an antacid, and that 1-3% by weight is used as a viscosity-regulating gelatinizing agent sodium carrageenan, based on the combined weight of the antacid and gelatinizing agent added.