JP2018131403A - Hydrous pharmaceutical preparation of minodronic acid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ゼリー剤などの含水医薬製剤の技術分野に属する。本発明は、ミノドロン酸またはその水和物（以下、これらを併せて単に「ミノドロン酸」ともいう。）を有効成分として含む含水医薬製剤に関するものである。詳しくは、本発明は、骨粗鬆症の治療に有効なミノドロン酸を含む、医薬的に安定で、また高齢者の服用に適した含水医薬製剤に関するものである。 The present invention belongs to the technical field of hydrous pharmaceutical preparations such as jelly agents. The present invention relates to a water-containing pharmaceutical preparation containing minodronic acid or a hydrate thereof (hereinafter also referred to simply as “minodronic acid”) as an active ingredient. Specifically, the present invention relates to a water-containing pharmaceutical preparation containing minodronic acid effective for the treatment of osteoporosis, which is pharmaceutically stable and suitable for the elderly.
近年、高齢者数が年々増加しており、これに併せて骨粗鬆症の患者数も増加傾向にある。骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患である。
骨粗鬆症の治療には、ミノドロン酸やアレンドロン酸などのビスホスホネート系薬物が用いられている。これらのビスホスホネート系薬物は、破骨細胞に直接作用することで骨吸収作用を強力に抑制する薬物であり、骨量を増加させることにより、骨折のリスクを減少させるなど、優れた治療効果を有している。
In recent years, the number of elderly people has been increasing year by year, and the number of patients with osteoporosis is also increasing. Osteoporosis is a skeletal disease characterized by a decrease in bone strength and an increased risk of fracture.
Bisphosphonate drugs such as minodronate and alendronate are used for the treatment of osteoporosis. These bisphosphonate drugs are drugs that strongly suppress bone resorption by acting directly on osteoclasts, and have excellent therapeutic effects such as reducing bone fracture risk by increasing bone mass. doing.
一方で、服用の際に上記ビスホスホネート系薬物が口腔咽頭部に付着または停留したままになると、食道潰瘍や食道炎などの副作用を生じる可能性がある。このため、当該薬物が口腔咽頭部に付着または停留しないよう多量の水とともに服用する必要がある。また、服用後は、胃から食道への逆流を防止するため少なくとも３０分間は上体を起こしておく必要がある。さらに、当該薬物は体内での吸収率が極端に低く、飲食によってさらに低くなることから、服用後３０分以上絶食することが必須であり、患者の負担が非常に大きい。 On the other hand, if the bisphosphonate drug remains attached or retained on the oropharynx during taking, it may cause side effects such as esophageal ulcer and esophagitis. For this reason, it is necessary to take the drug together with a large amount of water so that the drug does not adhere to or remain in the oropharynx. In addition, after taking, it is necessary to wake up the upper body for at least 30 minutes to prevent backflow from the stomach to the esophagus. Furthermore, since the absorption rate of the drug in the body is extremely low and is further lowered by eating and drinking, it is essential to fast for 30 minutes or more after taking, and the burden on the patient is very large.
特許文献１には、ビスホスホネート系薬物の一つであるアレンドロン酸、ゲル化剤、多価アルコール、および水を含む経口ゼリー状製剤が開示されている。この経口ゼリー状製剤は、剤形をゼリー状とすることで嚥下し易く、口腔咽頭部に付着または停留し難くしている。しかしながら、アレンドロン酸は高い親水性を有するが、薬効が比較的低いため、製剤に大量の薬物を溶解する必要があり、１週間に１回の用量以上の薬物を含有させることが困難である。このため、服用回数を減らすことができず、十分に患者の負担を低減することが難しい。 Patent Document 1 discloses an oral jelly-form preparation containing alendronic acid which is one of bisphosphonate drugs, a gelling agent, a polyhydric alcohol, and water. This oral jelly-form preparation is easy to swallow by making the dosage form a jelly form, and is difficult to adhere to or remain in the oropharynx. However, alendronic acid has high hydrophilicity, but its medicinal properties are relatively low, so it is necessary to dissolve a large amount of drug in the preparation, and it is difficult to contain more than one dose of drug per week. . For this reason, the frequency | count of taking cannot be reduced and it is difficult to fully reduce a patient's burden.
特許文献２および３には、ビスホスホネート系薬物の一つであるミノドロン酸もしくは製薬学的に許容される塩またはその水和物を多く含有させた高用量経口投与用錠剤が開示されている。この高含有量経口投与錠剤は、高い薬効を有するミノドロン酸を多量に含有した錠剤であるため、服用回数を従来の１日に１回から１週間に１回または４週間に１回に減らすことができ、患者の負担を低減することができる。しかしながら、このような錠剤は、骨粗鬆症患者の多い高齢者にとって必ずしも服用し易い剤形とはいえず、口腔咽頭部に付着や停留するという問題を孕む。 Patent Documents 2 and 3 disclose high-dose tablets for oral administration containing a large amount of minodronic acid, a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate thereof, which is one of bisphosphonate drugs. Since this high-content tablet for oral administration contains a large amount of minodronic acid with high medicinal properties, the number of doses should be reduced from once a day to once a week or once every four weeks. It is possible to reduce the burden on the patient. However, such a tablet is not necessarily a dosage form that is easy to be taken by elderly people with many osteoporosis patients, and it poses a problem that it adheres to or remains in the oropharynx.
ミノドロン酸は、第三世代のビスホスホネート系薬物であり、第二世代のビスホスホネート薬剤であるアレンドロン酸と比較して１０〜１００倍の高い薬効を有する。しかしながら、ミノドロン酸は水に極めて溶けにくいため（日本薬局方の溶解度表記、７．３×１０−１ｍｇ／ｍＬ程度）、含水医薬製剤とすることが困難である。 Minodronic acid is a third generation bisphosphonate drug, and has a medicinal effect 10 to 100 times higher than that of alendronate, which is a second generation bisphosphonate drug. However, since minodronic acid is extremely difficult to dissolve in water (solubility notation in the Japanese Pharmacopoeia, about 7.3 × 10 −1 mg / mL), it is difficult to obtain a water-containing pharmaceutical preparation.
ミノドロン酸については、従来、比較的安定化し易い固形製剤に関して主に検討が行われてきた。しかしながら、固形製剤は、一般に高含有量とすることはできるが、高齢者にとって必ずしも服用し易い剤形ではない。
高齢者にとって服用が容易で、しかも服用回数の低減された高含有量のミノドロン酸の含水医薬製剤の検討は殆ど行われておらず、そのような製剤は今のところ見当たらない。
With regard to minodronic acid, conventionally, studies have been mainly conducted on solid preparations that are relatively easy to stabilize. However, a solid preparation can generally have a high content, but it is not always a dosage form that is easy for the elderly to take.
There have been few studies on high-dose minodronic acid hydrous pharmaceutical preparations that are easy to take for the elderly and have been reduced in the number of doses, and no such preparations have been found so far.
本発明は、骨粗鬆症等に有効なミノドロン酸を含有する、高齢者の服用にも適した、医薬的に安定で新規な含水医薬製剤を提供することを主な課題とする。
ここで「含水医薬製剤」とは、有効成分が水に溶解または分散ないし懸濁している医薬製剤、またはその製造において有効成分が水に溶解または分散ないし懸濁させる工程を含む医薬製剤をいう。基本的に、油や油脂、脂肪等の油性原料を含まないが、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。具体的な剤形としては、例えば、ゼリー剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、製造工程中に水を含むドライシロップ剤を挙げることができる。
The main object of the present invention is to provide a pharmaceutically stable and novel water-containing pharmaceutical preparation suitable for taking by the elderly, containing minodronic acid effective for osteoporosis and the like.
Here, the “hydrated pharmaceutical preparation” refers to a pharmaceutical preparation in which an active ingredient is dissolved, dispersed or suspended in water, or a pharmaceutical preparation comprising a step of dissolving, dispersing or suspending an active ingredient in water in the production thereof. Basically, oily raw materials such as oil, fats and oils, and fats are not included, but may be included within a range not impairing the effects of the present invention. Specific dosage forms include, for example, jellies, syrups, solutions, emulsions, suspensions, injections, and dry syrups containing water during the manufacturing process.
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、少なくとも製剤中のｐＨを一定範囲にすることにより上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that the above problem can be solved by at least adjusting the pH in the preparation to a certain range, and have completed the present invention.
本発明として、例えば、下記のものを挙げることができる。
［１］ミノドロン酸またはその水和物を含有し、ｐＨが５〜８の範囲内であることを特徴とする、医薬的に安定な含水医薬製剤。
［２］ミノドロン酸としての濃度が、水に対し０．５〜８重量％である、上記［１］に記載の含水医薬製剤。
［３］ミノドロン酸またはその水和物が製剤中に溶解している、上記［１］または［２］に記載の含水医薬製剤。
［４］４℃の冷蔵環境下においてもミノドロン酸が製剤中に析出せず、溶解している、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
［５］さらに、ｐＨ調整剤としてクエン酸またはその水和物、および水酸化ナトリウムを含む、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
［６］含水医薬製剤が経口用である、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
Examples of the present invention include the following.
[1] A pharmaceutically stable water-containing pharmaceutical preparation comprising minodronic acid or a hydrate thereof and having a pH in the range of 5-8.
[2] The water-containing pharmaceutical preparation according to the above [1], wherein the concentration as minodronic acid is 0.5 to 8% by weight based on water.
[3] The hydrous pharmaceutical preparation according to the above [1] or [2], wherein minodronic acid or a hydrate thereof is dissolved in the preparation.
[4] The water-containing pharmaceutical preparation according to any one of the above [1] to [3], wherein minodronic acid is not precipitated in the preparation and is dissolved even in a refrigerated environment at 4 ° C.
[5] The water-containing pharmaceutical preparation according to any one of [1] to [4], further comprising citric acid or a hydrate thereof and sodium hydroxide as a pH adjuster.
[6] The water-containing pharmaceutical preparation according to any one of the above [1] to [5], wherein the water-containing pharmaceutical preparation is for oral use.
［７］さらにゲル化剤を含む、上記［６］に記載の含水医薬製剤。
［８］前記ゲル化剤が、ローカストビーンガムおよびキサンタンガムを含むものである、上記［７］に記載の含水医薬製剤。
［９］含水医薬製剤がゼリー剤である、上記［６］〜［８］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
［１０］破断歪率が５５〜８０％の範囲内である、上記［９］に記載の含水医薬製剤。
[7] The water-containing pharmaceutical preparation according to the above [6], further comprising a gelling agent.
[8] The hydrous pharmaceutical preparation according to the above [7], wherein the gelling agent comprises locust bean gum and xanthan gum.
[9] The water-containing pharmaceutical preparation according to any one of the above [6] to [8], wherein the water-containing pharmaceutical preparation is a jelly agent.
[10] The hydrous pharmaceutical preparation according to the above [9], wherein the breaking strain ratio is in the range of 55 to 80%.
［１１］ミノドロン酸またはその水和物を含む含水医薬製剤の製造方法であって、次の（１）〜（３）の工程を含むことを特徴とする、医薬的に安定な含水医薬製剤の製造方法。
（１）酸性の水溶液にミノドロン酸またはその水和物を分散する工程、
（２）上記分散後、アルカリを加え、ｐＨを５〜８の範囲内に調整する工程、および
（３）上記ｐＨの範囲内でミノドロン酸またはその水和物を溶解する工程。
［１２］前記酸性の水溶液がクエン酸またはその水和物を含み、前記アルカリが水酸化ナトリウムである、上記［１１］に記載の含水医薬製剤の製造方法。
[11] A method for producing a water-containing pharmaceutical preparation containing minodronic acid or a hydrate thereof, comprising the following steps (1) to (3): Production method.
(1) a step of dispersing minodronic acid or a hydrate thereof in an acidic aqueous solution;
(2) A step of adding an alkali after the dispersion to adjust the pH within a range of 5 to 8, and (3) a step of dissolving minodronic acid or a hydrate thereof within the range of the pH.
[12] The method for producing a water-containing pharmaceutical preparation according to the above [11], wherein the acidic aqueous solution contains citric acid or a hydrate thereof, and the alkali is sodium hydroxide.
本発明によれば、ミノドロン酸を長期安定に含水医薬製剤として保つことができ、高齢者であっても容易に服用することができる含水医薬製剤（例えば、ゼリー剤）を提供することができる。また、高含有量のミノドロン酸製剤とすることができるので、服用回数を減らすことができ、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の向上など、患者の利便性の高いミノドロン酸の含水医薬製剤を提供することができる。
According to the present invention, it is possible to provide a hydrous pharmaceutical preparation (for example, a jelly agent) that can maintain minodronic acid stably as a hydrous pharmaceutical preparation for a long period of time and can be easily taken even by an elderly person. In addition, since it can be a high content minodronic acid preparation, it is possible to reduce the number of doses and to improve the patient's quality of life (QOL). Can be provided.
１ 本発明に係る含水医薬製剤について
本発明に係る含水医薬製剤（以下、「本発明製剤」という。）は、ミノドロン酸またはその水和物を有効成分として含有し、ｐＨが５〜８の範囲内であり、医薬的に安定であることを特徴とする。
1 About the water-containing pharmaceutical preparation according to the present invention The water-containing pharmaceutical preparation according to the present invention (hereinafter referred to as “the present invention preparation”) contains minodronic acid or a hydrate thereof as an active ingredient and has a pH in the range of 5-8. And is pharmaceutically stable.
１．１ ミノドロン酸について
ミノドロン酸は、ビスホスホネート系薬物の一種である［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸の一般名であり、下記の構造を有する化合物である。本発明製剤は、このミノドロン酸、またはその水和物を含む。ミノドロン酸の水和物としては、例えば、一水和物、二水和物が挙げられる。
ミノドロン酸水和物は、ボノテオ（登録商標）錠やリカルボン（登録商標）錠といった骨粗鬆症治療剤の有効成分である。
1.1 About Minodronic Acid Minodronic acid is a general name for [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid, which is a type of bisphosphonate drug. Is a compound having the structure The preparation of the present invention contains this minodronic acid or a hydrate thereof. Examples of minodronic acid hydrates include monohydrate and dihydrate.
Minodronic acid hydrate is an active ingredient of an osteoporosis therapeutic agent such as Bonoteo (registered trademark) and Recarboxy (registered trademark) tablets.
１．２ ミノドロン酸の状態、含有量
本発明製剤中のミノドロン酸の含有量としては、本発明製剤の剤形などによって異なるが、水に対し、０．１〜１０重量％の範囲内が適当であり、０．３〜９重量％の範囲内が好ましく、０．５〜８重量％の範囲内がより好ましい。０．１重量％より少ないと本発明製剤の服用量が多くなるおそれがあり、１０重量％より多いとミノドロン酸の溶解性、分散性ないし懸濁性等に問題が生じるおそれがある。
ゼリー剤の場合の含有量として、例えば、０．３〜９重量％程度の範囲内が適当であり、０．５〜８重量％程度の範囲内が好ましい。
本発明は高含有量のミノドロン酸製剤を含むため、例えば、１回／４週間（５０ｍｇ／１ｇ製剤の場合）の高用量製剤とすることもできる。
1.2 State and content of minodronic acid The content of minodronic acid in the preparation of the present invention varies depending on the dosage form of the preparation of the present invention, but is suitably within the range of 0.1 to 10% by weight with respect to water. In the range of 0.3 to 9% by weight, preferably in the range of 0.5 to 8% by weight. If the amount is less than 0.1% by weight, the dosage of the preparation of the present invention may increase. If the amount is more than 10% by weight, there may be a problem in the solubility, dispersibility or suspendability of minodronic acid.
As content in the case of a jelly agent, the inside of the range of about 0.3-9 weight% is suitable, for example, and the inside of the range of about 0.5-8 weight% is preferable.
Since the present invention includes a high content of minodronic acid preparation, it can be a high-dose preparation of, for example, once every 4 weeks (in the case of 50 mg / 1 g preparation).
ミノドロン酸は、本発明製剤中、あるいは製造工程において水を含むような場合に溶解または分散もしくは懸濁している状態にある。この中で、特に、ミノドロン酸は本発明製剤中に溶解していることが好ましい。溶解していると、本発明製剤を患者が服用する際、異物感がなく嚥下しやすいこと、製剤中に異物が存在しないことを確認しやすいこと、またゼリー剤に限ると、ゼリーらしい外観とすることができ、喉越しが良い印象を付与することができる。本発明製剤の主要な媒体は水であるが、かかる水としては、例えば、常水、精製水、注射用水を挙げることができ、医薬上許容されるものであれば特に制限されない。 Minodronic acid is in a dissolved or dispersed or suspended state in the preparation of the present invention or when water is included in the production process. Among these, it is particularly preferable that minodronic acid is dissolved in the preparation of the present invention. When dissolved, when the patient takes the preparation of the present invention, it is easy to confirm that there is no foreign body sensation and that there are no foreign objects in the preparation. Can give a good impression over the throat. The main medium of the preparation of the present invention is water, and examples of such water include normal water, purified water, and water for injection, and are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable.
１．３ 液性
本発明製剤は、ｐＨ５〜８の範囲内に調整される。これによりミノドロン酸の水性溶媒への溶解性、および安定性を向上することができ、またミノドロン酸の結晶析出および分解物（類縁物質）の生成、およびそれに起因する着色を抑制することができる。好ましくはｐＨ５．５〜７．５の範囲内である。製剤中のｐＨが５より低いとミノドロン酸の溶解性が低く結晶析出がみられ、ｐＨが８より高いとミノドロン酸の安定性に問題が出るおそれがある。
1.3 Liquidity The preparation of the present invention is adjusted within the range of pH 5-8. As a result, the solubility and stability of minodronic acid in an aqueous solvent can be improved, and crystal precipitation of minodronic acid and generation of decomposition products (related substances), and coloration resulting therefrom can be suppressed. Preferably it exists in the range of pH 5.5-7.5. If the pH in the preparation is lower than 5, the solubility of minodronic acid is low and crystal precipitation is observed, and if the pH is higher than 8, there is a risk of problems in the stability of minodronic acid.
液性の調整には、ｐＨ調整剤を用いることができ、医薬上許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、ｐＨ調整剤として、例えば、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、炭酸またはその塩、マレイン酸、グリシン、塩酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。この中、クエン酸またはその塩が好ましい。これらの一種または二種以上を適宜併用することができる。また、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝液、クエン酸リン酸緩衝液、炭酸緩衝液などの緩衝液を用いることもできる。 For adjusting the liquidity, a pH adjuster can be used and is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Specifically, examples of the pH adjuster include phosphoric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, maleic acid, glycine, hydrochloric acid, sodium hydroxide and the like. Of these, citric acid or a salt thereof is preferable. One or more of these can be used in combination as appropriate. Moreover, buffer solutions, such as a phosphate buffer, a citrate buffer, a citrate phosphate buffer, and a carbonate buffer, can also be used.
１．４ 医薬的に安定であること
本発明製剤は、医薬的に安定な製剤である。医薬的に安定であるとは、医薬品として販売するために必要とされる審査において要求される水準の安定性を有しているということを意味する。また、医薬品の流通の期間、品質を維持することができる水準の安定性を有していることを意味する。具体的には、製剤の長期の安定性などの性質を有していることを意味している。例えば、ゼリー剤の場合には、低温下（４℃、１０℃および１５℃の冷蔵条件、あるいは、−２０℃の冷凍条件）、高温下（４０℃、５０℃および６０℃）に曝された際でも長期の安定性を有していることを意味している。
1.4 Pharmaceutically stable The preparation of the present invention is a pharmaceutically stable preparation. Pharmaceutically stable means having the level of stability required in the review required to sell as a pharmaceutical product. It also means that the product has a level of stability that allows the quality to be maintained during the distribution of the drug. Specifically, it means that the preparation has properties such as long-term stability. For example, in the case of a jelly agent, it was exposed to low temperatures (refrigerated conditions of 4 ° C., 10 ° C. and 15 ° C., or -20 ° C. freezing conditions) and high temperatures (40 ° C., 50 ° C. and 60 ° C.). This means that it has long-term stability.
医薬的に安定であることは、通常、製剤の安定性試験等によって確認される。試験では、様々な環境条件（温度、湿度、光等）で製剤を所定の期間保存し、例えば、結晶の析出など外観の経時変化を観察すること、および分解物を定量すること、によりその安定性を確認することができる。上記所定の期間は、２週間以上が適当であり、３ヶ月以上が好ましく、１２ヶ月以上がより好ましい。 Pharmaceutical stability is usually confirmed by a stability test of the preparation. In the test, the preparation is stored for a specified period of time under various environmental conditions (temperature, humidity, light, etc.). For example, by observing changes in appearance over time such as crystal precipitation and quantifying degradation products, Sex can be confirmed. The predetermined period is suitably 2 weeks or more, preferably 3 months or more, and more preferably 12 months or more.
１．５ 本発明製剤の形態、他の添加剤、包材
本発明製剤の具体的形態（剤形）としては、例えば、ゼリー剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、製造工程中に水を含むドライシロップ剤を挙げることができる。この中、ゼリー剤が好ましい。
1.5 Forms of the preparation of the present invention, other additives, and packaging materials As specific forms (dosage forms) of the preparation of the present invention, for example, jelly, syrup, liquid, emulsion, suspension, injection, production A dry syrup containing water may be mentioned during the process. Among these, a jelly agent is preferable.
上記形態の中、ゼリー状の形態（ゼリー剤）とするためには、通常、ゲル化剤が用いられる。かかるゲル化剤としては、医薬上許容することができ、液体（水）をゲル化して粘性の半固体にすることができるものであれば特に制限されないが、例えば、高分子多糖類、ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウムを挙げることができる。この中、高分子多糖類が好ましい。
上記高分子多糖類としては、具体的には、例えば、ペクチン、カンテン、カラギーナン、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、グアガム、タラガム、アルギン酸またはその塩、グルコマンナンを挙げることができる。これらの一種または二種以上を適宜併用することができる。なお、当該高分子多糖類にはゲル状態を形成する適正なｐＨが存在し、本発明製剤の液性（ｐＨ）などに応じて適宜選択される。例えば、ｐＨ５〜８の本発明製剤においては、この条件で安定してゲル状態を維持させるため、ローカストビーンガムとキサンタンガムの併用、ローカストビーンガムとカラギーナンの併用、あるいはそれらに加えてカンテンを用いることが好ましく、ローカストビーンガムとキサンタンガムの併用がより好ましい。
Among the above forms, a gelling agent is usually used in order to obtain a jelly-like form (jelly agent). Such a gelling agent is not particularly limited as long as it can be pharmaceutically acceptable and can gel a liquid (water) into a viscous semi-solid, for example, high molecular polysaccharides, gelatin, Mention may be made of sodium polyacrylate. Of these, polymeric polysaccharides are preferred.
Specific examples of the polymer polysaccharide include pectin, agar, carrageenan, gellan gum, xanthan gum, locust bean gum, gum arabic, guar gum, tara gum, alginic acid or a salt thereof, and glucomannan. One or more of these can be used in combination as appropriate. The polymer polysaccharide has an appropriate pH for forming a gel state, and is appropriately selected according to the liquidity (pH) of the preparation of the present invention. For example, in the preparation of the present invention having a pH of 5 to 8, in order to maintain the gel state stably under these conditions, the combination of locust bean gum and xanthan gum, the combination of locust bean gum and carrageenan, or in addition to them The combined use of locust bean gum and xanthan gum is more preferred.
ゲル化剤（例、高分子多糖類）の本発明製剤中の含有量は、用いるゲル化剤、本発明製剤のｐＨなどにより異なるが、通常、０．０１〜１０重量％の範囲内であり、０．０３〜５重量％の範囲内が好ましく、０．０５〜３重量％の範囲内がより好ましい。０．０１重量％より少ないとゲル化が不充分となるおそれがあり、１０重量％より多いと硬くなりすぎて嚥下において支障が生ずるおそれがある。 The content of the gelling agent (eg, high molecular polysaccharide) in the preparation of the present invention varies depending on the gelling agent used, the pH of the preparation of the present invention, etc., but is usually in the range of 0.01 to 10% by weight. In the range of 0.03 to 5% by weight, more preferably in the range of 0.05 to 3% by weight. If the amount is less than 0.01% by weight, gelation may be insufficient. If the amount is more than 10% by weight, the gel may become too hard and trouble may occur in swallowing.
また、ミノドロン酸の水への溶解性を高めるため、例えば、可溶化剤を添加することもできる。かかる可溶化剤としては、例えば、界面活性剤、アルコール系溶剤を挙げることができる。 Moreover, in order to improve the solubility of minodronic acid in water, for example, a solubilizer can be added. Examples of the solubilizer include a surfactant and an alcohol solvent.
前記した以外の添加剤も、本発明の効果を損なわない限り、添加することができる。そのような添加剤として、例えば、甘味料、矯味剤、香料、増粘剤、保存剤、賦形剤を挙げることができる。これらを本発明製剤中、８０重量％以下の濃度で添加することができる。 Additives other than those described above can be added as long as the effects of the present invention are not impaired. Examples of such additives include sweeteners, flavoring agents, fragrances, thickeners, preservatives, and excipients. These can be added at a concentration of 80% by weight or less in the preparation of the present invention.
本発明製剤を封入するための包材（容器）の形状については特に制限されないが、例えば、アンプル状、バイアル状、カップ状、封筒状、スティック状、ブリスターパック、など適宜選択される。特に、携帯性や服用あるいは投薬時の利便性を考慮した場合、本発明製剤の最終形態にもよるが、スティック状であるものが好ましい。
Although the shape of the packaging material (container) for enclosing the preparation of the present invention is not particularly limited, for example, an ampoule shape, a vial shape, a cup shape, an envelope shape, a stick shape, a blister pack, and the like are appropriately selected. In particular, in consideration of portability and convenience during administration or administration, a stick-like one is preferable, although it depends on the final form of the preparation of the present invention.
２ ゲル物性
本発明製剤がゼリー剤（以下、「本発明ゼリー剤」という。）である場合、さらにゲル物性（ゼリー強度、破断歪率）を所定の範囲内とすることにより、患者、特に高齢者にとってより飲みやすい製剤とすることができる。
2 Gel properties When the preparation of the present invention is a jelly agent (hereinafter referred to as “the jelly agent of the present invention”), the gel properties (jelly strength, strain rate at break) are further set within a predetermined range, so that patients, particularly elderly It is possible to make the preparation easier for a person to drink.
２．１ ゼリー強度
本発明ゼリー剤のゼリー強度（破断応力）は、１．０×１０３〜１．５×１０５Ｐａであることが適当であり、１．０×１０４〜１．０×１０５Ｐａであることが好ましい。ゼリー強度を上記範囲内とすることにより、ゼリー剤としての形状を維持し、加えて飲みやすく嚥下しやすいゼリー剤とすることができる。
2.1 Jelly Strength The jelly strength (breaking stress) of the jelly agent of the present invention is suitably 1.0 × 10 3 to 1.5 × 10 5 Pa, and 1.0 × 10 4 to 1.0. It is preferable that it is x10 < 5 > Pa. By setting the jelly strength within the above range, the shape as a jelly agent can be maintained, and in addition, the jelly agent can be easily swallowed and swallowed.
ゼリー強度は、例えば、破断応力測定装置により測定することができる。それに適した破断応力測定装置としては、例えば、株式会社山電のＲＨＥＯＮＥＲ ＲＥ２−３３０５Ｃが挙げられる。測定結果について、試料の応力を縦軸、試料の圧縮歪率を横軸に応力−歪曲線をプロットするとき、通常は、上に凸型の最上部の応力（破断応力と考えられる）がゼリー強度となる。 The jelly strength can be measured by, for example, a breaking stress measuring device. For example, RHEONER RE2-3305C manufactured by Yamaden Co., Ltd. can be cited as an example of a breaking stress measuring device suitable for this purpose. For the measurement results, when plotting the stress-strain curve with the sample stress on the vertical axis and the sample compressive strain rate on the horizontal axis, the stress at the top of the convex shape (which is considered to be the rupture stress) is usually jelly. It becomes strength.
２．２ 破断歪率
本発明ゼリー剤の破断歪率は、４５〜９５％の範囲内であることが好ましく、５５〜８０％の範囲内がより好ましい。破断歪率を上記範囲内とすることにより、口中での製剤のばらけにくさと服用性を両立させることができ、そのことにより口腔内での製剤の崩壊および薬剤の流出を抑制し、ミノドロン酸による口腔咽頭刺激、上部消化管粘膜に対する刺激作用が抑制された、服用者、特に嚥下機能が低下した高齢者にとってより飲みやすい製剤とすることができる。
2.2 Breaking strain rate The breaking strain rate of the jelly agent of the present invention is preferably in the range of 45 to 95%, more preferably in the range of 55 to 80%. By making the breaking strain within the above range, it is possible to achieve both the dispersion of the formulation in the mouth and the ingestion, thereby suppressing the disintegration of the formulation in the mouth and the outflow of the drug, Oral pharyngeal irritation caused by acid and the stimulating action on the upper gastrointestinal mucosa can be suppressed, and the preparation can be made easier to be taken by the user, particularly the elderly with reduced swallowing function.
破断歪率は、冶具等でゼリーを圧縮して変形させ、圧縮に耐えきれなくなったゼリーが破壊（破断）する状態となったときのゼリーの変形率（元のゼリーの厚みに対し、ゼリーが破壊（破断）した際の厚みを百分率で示したもの）を表す。したがって、破断歪率が低ければ、変形しにくく、崩れやすく（破断しやすく）、また、破断歪率が高い場合は、変形しやすく、崩れにくい（破断しにくい）物性を有していることを意味する。
The strain rate at break is determined by compressing and deforming the jelly with a jig or the like. When the jelly that cannot withstand compression is in a state of breaking (breaking), the deformation rate of the jelly (with respect to the thickness of the original jelly, It represents the thickness when broken (broken) in percentage). Therefore, if the breaking strain rate is low, it is difficult to be deformed and easily collapsed (easy to break), and if the breaking strain rate is high, it is easily deformed and has properties that are difficult to collapse (not easily broken). means.
３ 本発明製剤の製造方法
本発明製剤は、それぞれの剤形における常法に従って製造することができる。特にミノドロン酸が水に安定に溶解した状態にある本発明製剤を得る場合には、以下の（１）〜（３）の工程を含む製造方法（以下、「本発明製造方法」という。）で製造することが好ましい。
（１）酸性の水溶液にミノドロン酸またはその水和物を分散する工程
（２）上記分散後、アルカリを加え、ｐＨを５〜８の範囲内に調整する工程
（３）上記ｐＨの範囲内でミノドロン酸またはその水和物を溶解する工程
3. Manufacturing method of this invention formulation This invention formulation can be manufactured in accordance with the conventional method in each dosage form. In particular, when obtaining the preparation of the present invention in which minodronic acid is stably dissolved in water, a production method including the following steps (1) to (3) (hereinafter referred to as “the present invention production method”). It is preferable to manufacture.
(1) Step of dispersing minodronic acid or a hydrate thereof in an acidic aqueous solution (2) Step of adding an alkali after the dispersion and adjusting the pH within the range of 5 to 8 (3) Within the range of the pH Dissolving minodronic acid or its hydrate
（１）の工程は、酸性の水溶液にミノドロン酸を分散する工程である。この工程では撹拌等の手段により上記薬物が酸性水溶液中、好ましくはクエン酸またはその水和物を含む水溶液中に分散される。上記酸性の水溶液は、水そのもの、またはｐＨ調整剤、ゲル化剤、添加剤等を含有するものである。 Step (1) is a step of dispersing minodronic acid in an acidic aqueous solution. In this step, the drug is dispersed in an acidic aqueous solution, preferably an aqueous solution containing citric acid or a hydrate thereof, by means such as stirring. The acidic aqueous solution contains water itself or a pH adjuster, a gelling agent, an additive and the like.
（２）の工程は、上記分散後、アルカリを加え、ｐＨを５〜８の範囲内、好ましくは５．５〜７．５の範囲内に調整する工程である。この工程では、アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムにより上記薬物分散液のｐＨに調整される。 The step (2) is a step of adding an alkali after the dispersion and adjusting the pH within the range of 5 to 8, preferably within the range of 5.5 to 7.5. In this step, the pH of the drug dispersion is adjusted with an alkali, preferably sodium hydroxide.
（３）の工程は、上記ｐＨの範囲内でミノドロン酸を溶解する工程である。この工程では、上記薬物分散液を撹拌しながらミノドロン酸を溶解する。 The step (3) is a step of dissolving minodronic acid within the above pH range. In this step, minodronic acid is dissolved while stirring the drug dispersion.
以上の工程を含む本発明製造方法により、水に極めて溶けにくい性質を有するミノドロン酸を常温で短時間に効率的に水性溶媒に溶解することができる。本発明製造方法で製造された本発明製剤は、医薬的に安定な性質を示す。一度溶解した当該薬物は、長期間安定に溶解された状態を保持しうる。
According to the production method of the present invention including the steps described above, minodronic acid having a property that is extremely hardly soluble in water can be efficiently dissolved in an aqueous solvent at room temperature in a short time. The preparation of the present invention produced by the production method of the present invention exhibits pharmaceutically stable properties. The drug once dissolved can maintain a stable dissolved state for a long period of time.
４ 本発明製剤の用途
本発明製剤は、ミノドロン酸に認められている適応疾患に対して医薬上適切な分量を用いることができる。そのような適応疾患としては、例えば、骨粗鬆症、変形性骨炎、腫瘍の骨転移、多発性骨随腫、骨形成不全症等を挙げることができる。特に高齢者に多い骨粗鬆症の治療に用いられることが好ましい。適応患者の年齢は特に制限されないが、本発明製剤は固形製剤の嚥下機能が低下した高齢者の服用に特に優れる。
4. Use of the preparation of the present invention The preparation of the present invention can be used in a pharmaceutically appropriate amount for the indication disease observed for minodronic acid. Examples of such indication diseases include osteoporosis, osteoarthritis, tumor bone metastasis, multiple osteomyeloma, osteogenesis imperfecta and the like. In particular, it is preferably used for the treatment of osteoporosis that is common in elderly people. The age of the indication patient is not particularly limited, but the preparation of the present invention is particularly excellent for taking the elderly with a swallowing function of the solid preparation.
以下、実施例、試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はそれら実施例等に限定されるものではない。なお、以下に記す「ミノドロン酸」は「ミノドロン酸一水和物」である。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a test example are hung up and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not limited to these Examples. The “minodronic acid” described below is “minodronic acid monohydrate”.
各試験は、次のように行った。
＜ミノドロン酸の含量測定＞
ミノドロン酸の含量測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣの測定条件は次の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（波長：２８０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの。
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：二リン酸ナトリウム十水和物４．４６ｇを水９５０ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．２に調整した後、正確に１０００ｍＬとした。
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／移動相Ａの混液（７：３）
移動相の送液は、移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を次の表１に示すように変えて濃度勾配制御した。流量は、ミノドロン酸の保持時間が約６分になるように調整した。
Each test was performed as follows.
<Mindronic acid content measurement>
The content of minodronic acid was measured by high performance liquid chromatography (HPLC). HPLC measurement conditions are as follows.
Detector: UV absorptiometer (wavelength: 280 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase A: 4.46 g of sodium diphosphate decahydrate was dissolved in 950 mL of water, adjusted to pH 2.2 by adding phosphoric acid, and accurately adjusted to 1000 mL.
Mobile phase B: A mixture of acetonitrile / mobile phase A for liquid chromatography (7: 3)
The mobile phase was fed by controlling the concentration gradient by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 1 below. The flow rate was adjusted so that the retention time of minodronic acid was about 6 minutes.
＜類縁物質の含量測定＞
類縁物質の含量測定は、ＨＰＬＣで行い、検出器、カラム、カラム温度、移動相および流量はミノドロン酸の含量測定に準じた。
移動相の送液は、移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を次の表２に示すように変えて濃度勾配制御した。面積測定範囲は、溶媒ピークの後からミノドロン酸の保持時間の約４倍の範囲とした（ただし、製剤配合成分由来のピークは測定しない。）。
<Measurement of content of related substances>
The content of related substances was measured by HPLC, and the detector, column, column temperature, mobile phase and flow rate were in accordance with the content measurement of minodronic acid.
The mobile phase was fed by controlling the concentration gradient by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 2 below. The area measurement range was about 4 times the retention time of minodronic acid after the solvent peak (however, the peak derived from the formulation component was not measured).
＜離水率の測定＞
スティック状の袋状容器からゼリー剤をとり、質量を精密に計量した（Ｗ１）。次にあらかじめ質量を精密に量った容器（Ｗ２）に網を固定した。本品の内容物を崩れないように網の上に取り出し、５分間静置した。その後、再び容器のみ質量を精密に計量した（Ｗ３）。測定後、本品の包材を切り開いて十分に洗浄した後、十分に乾燥させて包材の質量を精密に計量した（Ｗ４）。
離水率は次の式により求めた。
<Measurement of water separation rate>
The jelly agent was taken out from the stick-like bag-like container, and the mass was accurately measured (W1). Next, the net was fixed to a container (W2) whose mass was accurately measured in advance. The contents of this product were taken out on a net so as not to collapse, and allowed to stand for 5 minutes. Thereafter, the mass of only the container was again accurately weighed (W3). After the measurement, the packaging material of this product was cut open, washed thoroughly, and then sufficiently dried to accurately measure the mass of the packaging material (W4).
The water separation rate was calculated by the following formula.
＜ゼリー強度の測定＞
スティック状の袋状容器からゼリー剤を内容物が崩れないように取り出し、破断応力測定装置（山電社製 ＲＨＥＯＮＥＲ ＲＥ２−３３０５Ｃ）を用い、試験条件に従って破断応力（ゼリー強度）を求めた。
測定用テーブルであらかじめ厚さ計のゼロ補正を行っておき、試料の厚みを測定した後、直径５ｍｍの円柱型の測定治具を用い、その厚みの９５％まで１０ｍｍ／ｓｅｃの速度で試料を圧縮して応力と圧縮歪率を上記装置により測定した。試料の応力を縦軸、試料の圧縮歪率を横軸に応力−歪曲線をプロットするとき、上に凸型の最上部の応力を破断応力（ゼリー強度）とした。
<Measurement of jelly strength>
The jelly agent was taken out from the stick-shaped bag-shaped container so that the contents did not collapse, and the rupture stress (jelly strength) was determined according to the test conditions using a rupture stress measurement device (RHEONER RE2-3305C manufactured by Yamaden Co., Ltd.).
After measuring the thickness of the sample in advance using the measurement table and measuring the thickness of the sample, the sample was measured at a speed of 10 mm / sec up to 95% of the thickness using a cylindrical measuring jig with a diameter of 5 mm. After compressing, the stress and compressive strain rate were measured by the above apparatus. When the stress-strain curve is plotted with the stress of the sample on the vertical axis and the compressive strain rate of the sample on the horizontal axis, the stress at the top of the convex shape is taken as the rupture stress (jelly strength).
＜破断歪率の測定＞
上述のゼリー強度の測定の際、測定冶具でゼリーを圧縮して変形させ、圧縮に耐えきれなくなったゼリーが破壊（破断）する状態となったときのゼリーの変形率（元のゼリーの厚みに対し、ゼリーが破壊（破断）した際の厚みを百分率で示したもの）を測定し破断歪率とした。
<Measurement of fracture strain>
When measuring the jelly strength described above, the jelly is compressed and deformed with a measuring jig, and the jelly deformation rate when the jelly that can no longer withstand the compression breaks (breaks) is changed to the original jelly thickness. On the other hand, the thickness at the time when the jelly broke (ruptured) was measured as a percentage, and the fracture strain was determined.
［試験例１］ｐＨの検討
ミノドロン酸の経口ゼリー剤が外観上安定と判断できるｐＨの検討を行った。下記表３に示す処方により、常法にて目標とするｐＨを有するゼリー剤（ｐＨ４．３、４．９、６．２、７．３、８．５）のサンプルを調製した。各々の目標とする製剤については、水酸化ナトリウムの添加量を適宜変えて調整した。
試験は、透明プラスチックフィルムでスティック状に成型した袋状容器に１ｇずつ充てんし、シール後、さらにアルミピローに入れたゼリー剤を、６０℃、相対湿度７５％の条件下で保存することで行った。試験の結果は、ゼリー剤の経時変化を外観から評価した。その結果を図１に示す。
[Test Example 1] Examination of pH The pH at which minodronic acid oral jelly was judged to be stable in appearance was examined. Samples of a jelly agent (pH 4.3, 4.9, 6.2, 7.3, 8.5) having a target pH by a conventional method were prepared according to the formulation shown in Table 3 below. Each target preparation was adjusted by appropriately changing the amount of sodium hydroxide added.
The test was performed by filling 1 g each of a bag-shaped container molded in a stick shape with a transparent plastic film, and after sealing, storing the jelly agent in an aluminum pillow under conditions of 60 ° C. and 75% relative humidity. It was. As a result of the test, the time-dependent change of the jelly agent was evaluated from the appearance. The result is shown in FIG.
図１に示す通り、ｐＨ４．３のゼリー剤は調製後の時点（室温品）で、すでに白濁した状態となり、ミノドロン酸が析出した状態であった。それ以外のｐＨのゼリー剤は澄明なゼリーであった。これらを６０℃で保存した結果、ｐＨ４．３では１週間後から、また、ｐＨ４．９では３週間後に顕著なミノドロン酸結晶の凝集物が認められた。他のｐＨではいずれも澄明なままであった。
ｐＨ６．２、７．３、および８．５では、経時的にゼリーが褐変化していく状態となり、ｐＨ８．５では３週間の時点で許容できない外観となった。
したがって、ミノドロン酸のゼリー剤においてはｐＨ４．９以上、ｐＨ８．５の間、すなわちｐＨ５〜８が外観的に見て許容可能な安定性を有していることが確認された。
As shown in FIG. 1, the pH 4.3 jelly agent was already cloudy at the time after preparation (room temperature product), and minodronic acid was precipitated. The other pH jelly agents were clear jelly. As a result of storage at 60 ° C., remarkable minodronic acid crystal aggregates were observed after 1 week at pH 4.3 and after 3 weeks at pH 4.9. All remained clear at the other pH.
At pH 6.2, 7.3, and 8.5, the jelly turned brown over time, and at pH 8.5, the appearance was unacceptable at 3 weeks.
Therefore, it was confirmed that in the minodronic acid jelly agent, pH 4.9 or higher and pH 8.5, that is, pH 5 to 8 had acceptable stability in appearance.
［試験例２］含量および類縁物質の評価
表３に示す処方のゼリー剤（ｐＨ４．９、６．２、および７．３）を、６０℃、相対湿度７５％の環境下で３週間保存し、ミノドロン酸の含量ならびに類縁物質の経時変化を測定し、各ｐＨにおけるゼリー剤の安定性を評価した。
[Test Example 2] Evaluation of content and related substances The jelly agents (pH 4.9, 6.2, and 7.3) having the formulation shown in Table 3 were stored for 3 weeks in an environment of 60 ° C and 75% relative humidity. Then, the content of minodronic acid and the time course of related substances were measured, and the stability of the jelly agent at each pH was evaluated.
ミノドロン酸の含量の経時変化を測定した結果を表４に示す。いずれのｐＨにおいても含量はほぼ１００％を維持しており、ゼリー剤の安定性が確認された。 Table 4 shows the results of measuring the change over time in the content of minodronic acid. The content maintained almost 100% at any pH, and the stability of the jelly agent was confirmed.
類縁物質の測定を行った結果を表５に示す。表中、ＲＲＴ（相対保持時間）は、ミノドロン酸の保持時間を基準とし、種々の類縁物質のクロマトグラムにおけるピークの保持時間の相対値として示している。種々の類縁物質ピークが検出されているが、「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン」（Ｈ１５．６．２４医薬審発０６２４００１、Ｈ１８．７．３薬食審査発０７０３００４）を参考に構造決定の閾値０．２％を基準として評価した。
各ｐＨサンプルから検出された類縁物質のいずれもが０．２％の範囲内であり、問題のないことが確認された。ただし、ｐＨ４．９サンプルのＲＲＴ３．９０については、かろうじて０．２％の範囲内ではあったが、非常に高い類縁物質の生成量であったことから、より好ましくはｐＨ５より高く設定すべきであることが本試験で示唆された。
Table 5 shows the results of measurement of related substances. In the table, RRT (relative retention time) is shown as a relative value of peak retention times in chromatograms of various related substances based on the retention time of minodronic acid. Various related substance peaks have been detected, but refer to “Guidelines on Impurities of Drugs Among Drugs Containing New Active Ingredients” (H15.6.24 Pharmaceutical Proposal 06242001, H18.7.3 Medicinal Diet Examination Issue 0703004) The evaluation was based on a threshold value of 0.2% for determining the structure.
All of the related substances detected from each pH sample were within the range of 0.2%, and it was confirmed that there was no problem. However, the RRT 3.90 of the pH 4.9 sample was barely within the range of 0.2%, but it was a very high production amount of related substances. This was suggested in this study.
［試験例３］低温環境下での安定性検討
表６に示す処方に従い、常法により調製した本発明ゼリー剤を用いて、低温下（４℃、１０℃および１５℃の冷蔵条件、あるいは、−２０℃の冷凍条件）に曝された際の安定性を試験した。本発明ゼリー剤は、透明プラスチックフィルムでスティック状に成型した容器に１ｇ充てんし、アルミピローに入れたものを使用した。
試験の項目としては、ゼリー剤特有のゲル物性（ゼリー強度）が維持されるかどうか、離水が生じないか（離水率）、さらには、析出物、褐変化などの有無（外観）も含め、低温環境下での保存試験を実施した。
[Test Example 3] Stability study under low temperature environment According to the formulation shown in Table 6, using the jelly agent of the present invention prepared by a conventional method, under low temperature (refrigeration conditions of 4 ° C, 10 ° C and 15 ° C, or The stability when exposed to -20 ° C freezing conditions) was tested. As the jelly agent of the present invention, 1 g of a container molded in a stick shape with a transparent plastic film and filled in an aluminum pillow was used.
Test items include whether the gel properties specific to the jelly agent (jelly strength) are maintained, whether water separation does not occur (water separation rate), and whether there are precipitates, browning, etc. (appearance), A storage test was conducted in a low temperature environment.
試験はサイクル試験、すなわち、冷蔵（４℃、１０℃、および１５℃）、あるいは冷凍（−２０℃）下で５日間保存し、その後、２５℃で２日間保存する、これを１サイクルとして４サイクル行った。１サイクルごとに外観を確認し、４サイクル実施後にはゼリー強度と離水率を測定し、評価した。 The test is a cycle test, that is, stored for 5 days under refrigeration (4 ° C., 10 ° C., and 15 ° C.) or frozen (−20 ° C.), and then stored at 25 ° C. for 2 days. Cycled. The appearance was confirmed every cycle, and after 4 cycles, the jelly strength and water separation rate were measured and evaluated.
試験の結果を表７に示す。外観の欄は、析出物または褐変化がなく外観に変化は認められなかったものを〇としている。
低温環境下における保存前のゼリーの状態は、外観は澄明で析出物は認められず、ゼリー強度は６２，４３８Ｐａ、離水率は０％であった。−２０℃で５日間保存した場合、ゼリーは凍結し、白濁した状態となっていたが、２５℃で２日間保存したところ、解凍し、外観も澄明で析出物の認められない状態に戻った。また、ゼリー強度、離水率についてもほとんど変化は認められなかった。その他の温度帯（４℃、１０℃および１５℃）に関しては、各温度帯で５日間保存した際も外観は澄明な状態を維持しており、また、２５℃に戻した後の物性に強度低下や離水率の上昇などの不具合は認められず、保存前の状態を維持していた。
本試験によって、本発明ゼリー剤は、低温環境下で安定であることが確認された。
The test results are shown in Table 7. In the column of the appearance, the case where there was no precipitate or browning change and no change in the appearance was observed is marked with ◯.
The state of the jelly before storage in a low-temperature environment was clear in appearance, no precipitate was observed, the jelly strength was 62,438 Pa, and the water separation rate was 0%. When stored at −20 ° C. for 5 days, the jelly was frozen and clouded, but when stored at 25 ° C. for 2 days, it thawed and the appearance was clear and no precipitate was observed. . Moreover, almost no change was observed in the jelly strength and the water separation rate. For other temperature zones (4 ° C, 10 ° C and 15 ° C), the appearance remains clear when stored for 5 days in each temperature zone, and the physical properties after returning to 25 ° C are strong. There were no problems such as a decrease or an increase in water separation rate, and the state before storage was maintained.
By this test, it was confirmed that the jelly agent of the present invention is stable under a low temperature environment.
［試験例４］ゲル物性の検討
表８の上欄に示す処方（処方Ａ、処方Ｂ）で常法により調製した本発明ゼリー剤を用いて、経口ゼリー剤として適切なゲル物性（ゼリー強度、破断歪率）を検討した。試験は、ゲル物性の測定、および官能評価により行った。
[Test Example 4] Examination of gel physical properties Using the jelly preparation of the present invention prepared by a conventional method with the formulations shown in the upper column of Table 8 (gel strength, (Breaking strain rate) was examined. The test was conducted by measuring gel physical properties and sensory evaluation.
試験の結果を表８の下欄に示す。官能評価の結果としては、処方Ａの本発明ゼリー剤は、非常に柔らかく、また、非常に弾力が低く、かろうじて形状を維持していた。一方、処方Ｂの本発明ゼリー剤は、適度な堅さと強い弾力を有していた。
上述のような官能評価とゲル物性の測定結果より、本発明ゼリー剤として適当な弾力は、試験した２つのゼリー剤の間と考えられ、破断歪率の値としては、５５〜８０％程度が適当であることが示唆された。
The result of the test is shown in the lower column of Table 8. As a result of sensory evaluation, the jelly agent of the present invention of Formulation A was very soft and very low in elasticity and barely maintained its shape. On the other hand, the jelly preparation of the present invention of Formula B had moderate hardness and strong elasticity.
From the above sensory evaluation and gel physical property measurement results, the elasticity suitable for the jelly agent of the present invention is considered to be between the two jelly agents tested, and the value of the breaking strain is about 55 to 80%. It was suggested that it was appropriate.
本発明製剤は、安定性に優れていることに加えて服用が容易であることから、一般に固形製剤の嚥下機能が低下した高齢者等の患者に対して特に有用である。 Since the preparation of the present invention is excellent in stability and easy to take, it is particularly useful for patients such as elderly people whose swallowing function of a solid preparation is generally reduced.
Claims (12)
（１）酸性の水溶液にミノドロン酸またはその水和物を分散する工程、
（２）上記分散後、アルカリを加え、ｐＨを５〜８の範囲内に調整する工程、および
（３）上記ｐＨの範囲内でミノドロン酸またはその水和物を溶解する工程。 A method for producing a pharmaceutically stable hydrous pharmaceutical preparation comprising minodronic acid or a hydrate thereof, comprising the following steps (1) to (3):
(1) a step of dispersing minodronic acid or a hydrate thereof in an acidic aqueous solution;
(2) A step of adding an alkali after the dispersion to adjust the pH within a range of 5 to 8, and (3) a step of dissolving minodronic acid or a hydrate thereof within the range of the pH.
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