DE69924999T2 - Lipasehemmer enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen Inhibitor gastrointestinaler Lipasen, einen (oder mehrere) Zusatzstoff e) aus der Gruppe, bestehend aus schwer verdaulichen, schlecht vergärbaren, hydrophilen und/oder hydrokolloiden lebensmitteltauglichen Verdickungsmitteln und Emulgatoren, und Hilfsträgerstoffe, wobei die Zusammensetzung 1 bis 300 Gew.-teile Verdickungsmittel und/oder Emulgator pro 1 Gew.-teil Inhibitor gastrointestinaler Lipase enthält.
  • Ein Beispiel für einen Inhibitor gastrointestinaler Lipasen ist Orlistat, bisher bekannt als Tetrahydrolipstatin oder THL. Orlistat verringert die Absorption von Nahrungsfett. Seine Verwendung zur Bekämpfung oder Verhinderung von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie wird in US-Patent 4 598 089 beschrieben.
  • Anal entweichendes Öl(Ölfleckenbildung) ist eine nachteilige Wirkung, die hin und wieder bei Patienten, die mit Lipaseinhibitoren behandelt wurden, zu beobachten ist. Dieses Phänomen deutet auf die physikalische Trennung von etwas flüssigem nicht absorbierten Nahrungsfett aus der Masse an nicht absorbierbaren Feststoffen im unteren Dickdarm hin. Diese physikalische Trennung und daher anal entweichendes Öl kann mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verhindert werden.
  • In US-Patent 5 447 953 ist demonstriert worden, daß durch das Kombinieren eines Lipaseinhibitors mit wesentlichen Mengen wasserunlöslicher Rohfasern, die inhibierende Wirkung auf die Fettabsorption erhöht werden kann. Diese synergistische Wirkung ist wahrscheinlich der Beschleunigung des gastrointestinalen Transportes von Nahrung durch die wasserunlösliche Faserkomponente zuzuschreiben. Die daraus folgende Verkürzung des Zeitraumes, der für die Fettverdauung verfügbar ist, kombiniert mit der reduzierenden Wirkung auf die Lipaseaktivität intensiviert die inhibierende Wirkung auf die Fettabsorption.
  • Weitere Veröffentlichungen, die diesen Bereich betreffen, sind:
    • – WO 98/34607 A
    • – EP-A-0 638 317
    • – The Lancet, Bd. 352, Nr. 9123, 1998, S. 167 bis 172
    • – US-A-4 005 195
    • – WO 92/170077 A
  • Überraschenderweise ist nunmehr herausgefunden worden, daß die Trennung von nicht absorbiertem Öl aus Kot und somit die anale Ölentweichung verringer oder verhindert werden kann, wenn ein Lipaseinhibitor wie Orlistat in Kombination mit geringen Mengen von einem oder mehreren schwer verdaulichen, schlecht vergärbaren, hydrophilen und/oder hydrokolloiden lebensmitteltauglichen Verdickungsmitteln und/oder Emulgatoren verabreicht wird.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung von schwer verdaulichen, schlecht vergärbaren hydrophilen und/oder hydrokolloiden lebensmitteltauglichen Verdickungsmitteln und/oder Emulgatoren für die kombinierte gleichzeitige, separate oder zeitlich getrennte Verwendung mit Lipaseinhibitoren, zum Beispiel Orlistat, bei der Behandlung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung der obigen Verdickungsmittel und/oder Emulgatoren zur Behandlung oder Verhinderung des Syndroms von anal entweichendem Öl, das nach der Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie Orlistat, oder nach der Ingestion von Nahrung, die schlecht absorbierbare oder nicht absorbierbare Fette oder Öle oder unverdauliche ölige Fettersatzstoffe enthält, auftritt.
  • Weitere Beispiele für Lipaseinhibitoren, die im Umfang der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Lipstatin, Panclicine, Hesperidin, Ebelactone, Esterastin und deren Derivate und Valilacton.
  • Als Verdickungsmittel können wasserlösliche natürliche, synthetische oder halb-synthetische Polysaccharide, wie Methylcellulose, Xanthangummi, Psylliumsamen, Ispaghulaschale, Plantago ovata-Samen, Karayagummi und Gemische solcher Verbindungen genannt werden:
    Methylcellulose ist der Methylether von Cellulose. Er ist im Wasser langsam löslich, was eine viskose, kolloide Lösung ergibt.
  • Xanthangummi ist ein biosynthetisches, hydrokolloides Exopolysaccharid mit hohem Molekulargewicht, hergestellt durch reine Kulturfermentation von Xanthomonas campestris. Es enthält D-Glucose, D-Mannose und D-Glucuronsäure als die dominanten Hexoseeinheiten und wird als das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz hergestellt.
  • Psylliumsamenhülse, Samenschale ist eine Quelle löslicher Fasern. Sie umfaßt Cellulose-enthaltende Wände aus Endosperm, und Schleim-enthaltende Epidermis aus kleinen getrockneten reifen Samen. Beim Kontakt mit Wasser bildet sich ein farbloser transparenter Schleim.
  • Ispaghulaschale ist hydrophiles Psyllium mucilloid. Es umfaßt die Epidermis und eine zusammengefallene benachbarte Schicht aus Plantago Spezies, z. B. Pl. psyllium. Beim Kontakt mit Wasser quillt es schnell, wodurch ein steifer Schleim gebildet wird.
  • Plantago ovata-Samen (Samenhülse und Samenschale) ist eine Quelle löslicher Fasern. Es umfaßt Cellulose-enthaltende Wände aus Endosperm und Schleim-enthaltende Epidermis aus kleinen getrockneten reifen Samen. Beim 'Kontakt mit Wasser bildet sich ein farbloser transparenter Schleim.
  • Karayagummi ist ein hydrokolloides Exsudat oder ein Gummi aus der Sterculia Spezies. Beim Kontakt mit Wasser bildet es eine homogene, haftende, gelatine-artige Masse.
  • Beispiele für diese Arten von Verdickungsmitteln sind in OTC-Produkten und/oder Nahrungsergänzungsmitteln enthalten wie:
    METHOCEL A4M, ein Markenname von Dow Chemical Co. für hoch viskose Methylcellulose,
    KELTROL TF, ein Markenname von Merck & Co. Inc., Rahway NJ, für Xanthangummi,
    MUCILAR; Psylliumsamen (Psyllii seminis testa), ein Produkt der Spirig AG, CH-4622 Egerkingen,
    METAMUCIL, Ispaghula-Hülse (Ispaghulae testae pulvis), ein Produkt von Procter & Gamble, CH-1211 Genf 2,
    AGIOCUR, Plantago ovata-Samen, ein Produkt der Madaus AG, D-5000, Köln 91,
    NORMACOL MITE, ein Markenname von Norgine Ltd., Großbritannien, für Karayagummi,
    POLY-KARAYA, ein Markenname von Delalande für Karayagummi von Interdelta SA, CH-1701 Fribourg.
  • Ein weiteres Beispiel für ein Verdickungsmittel ist FIBERCON (Polycarbophil), ein Markenname von Lederle Laboratories Division, American Cyanamid Co., Pearl River NY, für das Calciumsalz eines synthetischen, lose vernetzten, hydrophilen Harzes vom Polycarboxylattyp.
  • Als Emulgatoren, die in den Zusammensetzungen der Erfindung nützlich sein können, können Saccharosepolyester, wie Ryoto Sugar Esters, z. B. Ryoto Sugar Ester S-170, genannt werden. Ryoto Sugar Esters sind ein Markenname von Mitsubishi-Kasi Foods Corp., Chuo-Ku, Tokyo 104, für Saccharosefettsäureester. Ryoto Sugar Ester S-170 enthält Saccharosestearinsäurepolyester.
  • Beispiele für Hilfsträgerstoffe, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden können, sind Bindemittel, Verdünnungsmittel und Schmiermittel, wie AVICEL, Polyvinylpyrrolidon (Povi don), Talk, Stearinsäure und Natriumstearylfumarat; Süßungsmittel, wie Sorbitol, Glucose, Saccharose, Saccharin-Natriumsalz und Natriumcyclamat; Aromastoffe, wie Passionsfrucht, Zitrone und Limette; Aromaverstärker, wie Zitronensäure, Mononatriumcitrat, Natriumchlorid und Chininsulfat; Sprudelmittel, wie Natriumbicarbonat und Weinsäure; Desintegrationsmittel, wie Natriumstärkeglycolat; antimikrobielle Mittel, wie p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester; Reinigungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, und Färbemittel, wie β-Karotin.
  • AVICEL umfaßt im wesentlichen mikrokristalline Cellulose. Es ist von der FMC Corporation, Pharmaceutical Division, 1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103, z. B. als AVICEL RC-591 oder CL-611, die Gemische aus mikrokristalliner Cellulose (etwa 92%) und Carboxymethylcellulosenatrium (etwa 8%) sind, AVICEL PH 101 oder PH 105, die mikrokristalline Cellulose mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 50 bzw. 20 μm sind; AVICEL CE-15, ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und Guargummi, erhältlich.
  • Wie oben angezeigt, kann das anale Entweichen von Öl, das hin und wieder bei der therapeutischen Verwendung von Lipaseinhibitoren wie Orlistat zu beobachten ist, mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verringert oder verhindert werden. Dies wird durch die folgenden in-vivo-Experimente veranschaulicht:
    Ratten, die auf einer fettreichen Diät gehalten wurden, wurden als Modell verwendet. Die Inhibierung der Fettabsorption durch der Diät beigemischtes Orlistat rief anales Entweichen von flüssigem Öl hervor. Die Menge der Ölentweichung konnte jedoch nicht so einfach bestimmt werden. Aufgrund von Koprophagien und der übermäßigen Körperpflege, verteilten die Ratten das Öl zum größten Teil über ihr Fell. Überdies löste der stressige Zustand erfolgloser Körperpflege eine deutliche Erregung bei den Tieren aus. Der Bereich an schmierigem Fell wurde proportional zu der Menge an nicht absorbiertem Fett größer und wurde durch das Futtergemisch der ausgewählten Beispiele der oben definierten Nahrungsergänzungsmittel verringert. Aus Gründen der Tierpflege für die Vergleichsbewertung der Ergänzungsmittel wurden jedoch Ersatzparameter verwendet, um die Wirkungen auf die Ölentweichung zu bewerten. Nach einer Mahlzeit, die Orlistat enthält, wird nicht absorbiertes Fett vor der Exkretion vorrübergehend im Blinddarm der Ratte gelagert. Das Fett liegt teilweise als fließendes, flüssiges Öl vor, was zum Teil mit nicht absorbierbaren Feststoffen verbunden ist. In Bewertungsstudien konnte demonstriert werden, daß die Wirkung der Nahrungsergänzungsmittel, nicht absorbiertes, flüssiges Öl in der Feststoffphase des Blinddarms zu binden und zu maskieren, ein zuverlässiger Ersatzparameter ist, der für eine entsprechende Verringerung der anschließenden Ölentweichung prognostisch ist.
  • Die eingesetzte fettreiche Grundnahrung enthielt 56 Gew.-% Laborfutter, 12 Gew.-% Glucose und 32 Gew.-% Olivenöl. Nahrungsergänzungsmittel wurden bei drei Niveaus beigefügt, die 12,4, 4,5 und 1,2 Gew.-% der zusammengesetzten Nahrung ausmachen. Kontrollnahrungen wurden mit einer entsprechenden Menge Stärke ergänzt. Alle Nahrungsmittel wurden mit Wasser auf eine ähnliche Konsistenz befeuchtet, um die Verträglichkeit bei den Tieren zu erleichtern. Gruppen aus 6 bis 7 weiblichen Ratten (Körpergewicht: 120 bis 140 g) wurden jeder Nahrung zugeteilt. Nach einer einwöchigen Anpassung an die Nahrung, mußten die Ratten 24 Stunden fasten und am darauffolgenden Experimentstag wurde die Nahrung als Einzelmahlzeit (Grundnahrung: 4,25 g, Ersatzmittel oder Stärke: 0,6, 0,2 und 0,05 g) verabreicht. Um die Ölabsorption vollständig zu blockieren und so eine definierte Menge an nicht absorbiertem Fett zu erzeugen, wurde eine hohe Dosis Orlistat (45 mg) in der Olivenölfraktion (1,5 ml) der Mahlzeit gelöst. Die Tiere wurden drei Stunden nach der Verabreichung der Mahlzeit getötet. Zu diesem Zeitpunkt enthielt der Blinddarm die größte Fraktion des verabreichten Nahrungsöls. Um die relative Mengen an gebundenem und freiem Öl im Blinddarm zu bestimmen, wurden die Blinddarminhalte zentrifugiert (2000 g, 30 min) und der Flüssigkeitsgehalt der Öl/Wasser- und Feststoffphase wurde nach der Extraktion mit einem Lösungsmittel gravimetrisch quantifiziert.
  • Die Nahrungsergänzungsmittel, die in der ersten experimentellen Reihe getestet wurden, waren Methylcellulose (MC), Ryoto Sugar Ester S-170 (RS) und Xanthangummi (XG). Der Fettgehalt der flüssigen und festen Phasen im Blinddarm wurde als Prozentsatz der Menge an Öl, das mit der Mahlzeit verabreicht wurde, ausgedrückt. Mittelwerte der experimentellen Gruppen, die mit den Ergänzungsmitteln gefüttert wurden, als Vergleich zu Kontrollen (wo das Verdickungs- oder Emulgatorergänzungsmittel durch das entsprechende Gewicht an Stärke (ST) ersetzt wurde) werden in der folgenden Tabelle gezeigt. Für eine statistische Bewertung der Wirkung der Ergänzungsmittel wurde der Student's t-Test verwendet: n. s. = p > 0,05, * = p < 0,05, ** = p < 0,01, *** = p < 0,001.
  • Fettgehalt im Blinddarm in % der Menge an zugeführtem Öl:
    Figure 00040001
  • Wie oben erwähnt entsprechen 0,6, 0,2 und 0,05 g Nahrungsergänzungsmittel, bereitgestellt mit der Testmahlzeit, 12,4; 4,5 und 1,2 Gew.-% der wasserfreien zusammengesetzten Nahrung.
  • Die oben gezeigten Ergebnisse demonstrieren deutlich, daß bei Tieren, denen Orlistat in Kombination mit einem Ergänzungsmittel gemäß der Erfindung verabreicht wurde, die Fraktion an nicht absorbiertem Fett, maskiert in der Feststoffphase des Blinddarms, signifikant größer war (flüssiges Öl verringert), im Vergleich zu Kontrolltieren, denen eine entsprechende Menge an Stärke verabreicht wurde. Demgemäß verringern oder verhindern die Ergänzungsmittel effektiv anales Entweichen von flüssigem Öl.
  • Unter Verwendung desselben experimentellen Verfahrens wurden mehrere OTC-Produkte, die Ergänzungsmittel gemäß der Erfindung enthalten, sowie wasserunlösliche Rohfaserprodukte in einer zweiten experimentellen Reihe bewertet. Um einen relevanten Vergleich der Produkte sicherzustellen, wurde ihr variabler Gehalt an aktivem Ergänzungsmittel oder Faser in Betracht gezogen. Demgemäß wurde die Menge an jedem Produkt, das der Nahrung zu gegeben wurde, so ausgewählt, daß alle Testmahlzeiten die gleiche Menge an aktivem Ergänzungsmittel oder Faser enthielten (0,2 g, 4,5 Gew.-%). Die Ergebnisse dieser Experimente werden in der folgenden Tabelle angegeben:
  • Fettgehalt im Blinddarm in % der Menge an verabreichtem Öl
    Figure 00050001
  • Wie oben angegeben, entspricht das Gewicht der angezeigten OTC-Produkte in der Tabelle 0,2 g aktivem Verdickungs- oder Emulgatorergänzungsmittel oder wasserunlöslicher Faser.
  • Die Daten demonstrieren die Bindung und Maskierung von Blinddarmöl und somit die Wirksamkeit bei der Verhinderung von analem Entweichen von Öl für die OTC-Verbindungen AGIOCUR, FIBERCON, METAMUCIL, NORMACOL MITE und POLY-KARAYA. Überdies zeigen die Ergebnisse auch die Erstklassigkeit der Ergänzungsmittel gemäß der Erfindung, wie durch POLY-KARAYA exemplarisch dargestellt, gegenüber wasserunlöslichen Rohfasern, wie Hafer- und Weizenkleie (keine signifikante Wirkung), die in US-Patent 5 447 953 zur Verbesserung der inhibierenden Wirkung auf die Fettabsorption vorgeschlagen worden sind.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung enthalten günstigerweise 1 bis 300, bevorzugt 3 bis 30 Gew.-teile eines Emulgators oder Verdickungsmittels für 1 Gew.-teil Orlistat oder einen anderen Lipaseinhibitor. Sie enthalten ferner günstigerweise 1 bis 500, bevorzugt 3 bis 200 Gew.-teile an Hilfsträgerstoffen für 1 Gew.-teil des Lipaseinhibitors.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können in Form von Tabletten, Kapseln oder flüssigen Formulierungen, die aus Pulvern rekonstituiert werden können, Körnern, Pellets, Standard- oder Brausetabletten vorliegen. Sie können auch als kaubare Tabletten oder Pastillen formuliert werden. Ferner können die Zusammensetzungen auch in Nahrungspräparate wie Waffeln, Cracker oder Kekse eingebracht werden.
  • Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch in Form einer kommerziellen Packung vorliegen, die einen Lipaseinhibitor, wie Orlistat, und eines oder mehrere der oben genannten Verdickungsmittel und Emulgatoren, mit Instruktionen für deren Verwendung zur gleichzeitigen, separaten oder zeitlich getrennten Verwendung bei der Behandlung von Fettleibigkeit oder Hyperlipidämie enthält.
  • Zur Behandlung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit oder Hyperlipidämie, kann eine Zusammensetzung der Erfindung, die 50 bis 500 mg Orlistat oder einen anderen Lipaseinhibitor und 150 mg bis 15 g eines Emulgators oder Verdickungsmittels enthält, oral, einmal, zweimal oder dreimal pro Tag verabreicht werden.
  • Eine bevorzugte Zusammensetzung der Erfindung ist eine kaubare Tablette zur Behandlung von Fettleibigkeit, die im wesentlichen aus Orlistat als Wirkstoff und aus Karayagummi als das Verdickungsmittel besteht, worin die Do sis 50 bis 150 mg Orlistat und 3 bis 30 Gew.-teile Karayagummi oder Xanthangummi pro 1 Gew.-teil Orlistat beträgt, am stärksten bevorzugt beträgt die Dosis etwa 60 mg Orlistat und etwa 1,5 g Karayagummi oder Xanthangummi.
  • Ein Verfahren zur Verhinderung des Syndroms von analem Entweichen von Öl, das hin und wieder nach der oralen Verabreichung von Orlistat auftritt, umfaßt die orale Verabreichung von 1 bis 3 kaubaren Tabletten pro Fett enthaltender Hauptmahlzeit, wobei die Dosis jeder Tablette 50 bis 150 mg Orlistat und 3 bis 30 Gew.-teile Karayagummi oder Xanthangummi pro 1 Gew.-teil Orlistat ist. Vorzugsweise umfaßt dieses Verfahren die orale Verabreichung von Orlistat und Karayagummi oder Xanthangummi in einer Dosiermenge von etwa 100 mg Orlistat und von etwa 2 g Karayagummi oder Xanthangummi pro Fett enthaltender Hauptmahlzeit.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Präparate, die auf an sich bekannte Weise hergestellt werden können: Beispiel 1 Pulver zur Rekonstitution
    Orlistat 0,12 g
    Xanthangummi 1,20 g
    Sorbitol 9,91 g
    AVICEL CL 611 1,20 g
    β-Karotin 1% CWS 0,06 g
    Zitronensäure 0,10 g
    p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,15 g
    p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
    Aroma(Passionsfrucht) 0,13 g
    AVICEL PH 105 4,00 g
    Mononatriumcitrat 1,00 g
    Saccharin-Natriumsalz 0,10 g
    Gesamt 18,00 g
  • Eine orale Suspension kann durch die Zugabe von Leitungswasser zu dem obigen Pulver auf ein Volumen von etwa 50 ml erhalten werden. Beispiel 2 Kaubare Tabletten:
    Orlistat 0,060
    Karayagummi 1,500
    Polyvinylpyrrolidon 0,750
    Sorbitol 0,970
    AVICEL CE-15 1,000
    Talk 0,480
    Stearinsäure (mikrofeines Pulver) 0,240
    Gesamt 5,000
  • Die angezeigten Mengen von Orlistat, Karayagummi, Polyvinylpyrrolidon, Sorbitol und AVICEL CE 15 werden gemischt und gesiebt. Der Talk und die Stearinsäure werden gesiebt und mit dem oben erhaltenen Gemisch gemischt. Das Material wird dann zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 2 cm und einem Gewicht von 5 g komprimiert.
  • Beispiel 3
  • Pelletierte Formulierung, die einen Emulgator enthält: 1. Orlistatpellets
    fein gemahlenes Orlistat 120 mg
    mikrokristalline Cellulose 93,6 mg
    Natriumstärkeglycolat 7,2 mg
    Natriumlaurylsulfat 7,2 mg
    Povidon 12 mg
    Gesamt 240 mg
  • Für eine Chargengröße von 4 kg Pellets wird das folgende Verfahren angewendet:
    Natriumlaurylsulfat (120 g) und Povidon (200 g) werden in q. s. Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 10 bis –15°C abgekühlt → A. Orlistat (2000 g), mikrokristalline Cellulose (1560 g) und Natriumstärkeglycolat (120 g) werden vorgemischt → B.
  • Lösung A wird dem Vorgemisch B beigefügt und geknetet. Das resultierende Material wird zu Spaghettis extrudiert. Das Extrudat wird bei 700 U/min spheronisiert. Die erhaltenen zylinder-förmigen nassen Pellets werden in einem Fließbetrrockner getrocknet und dann gesiebt. Die 0,5 bis 1,25 mm großen Fraktionen werden als Orlistatpellets in geschlossenen Behältern gesammelt. 2. Emulgatorteil:
    Ryoto Zuckerester S-170 600 mg
    mikrokristalline Cellulose 312 mg
    Natriumstärkeglycolat 15 mg
    Povidon 15 mg
    Talk 18 mg
    Gesamt 960 mg
  • Für eine Chargengröße von 16 kg Pellets wird das folgende Verfahren angewendet:
    Zuckerester (10 kg) wird durch Erwärmen auf 60°C verflüssigt. Mikrokristalline Cellulose (5,2 kg), Natriumstärkeglycolat (0,4 kg) und Povidon (0,4 kg) werden zugegeben. Die Masse wird unter Kühlen auf Raumtemperatur geknetet, dann durch eine Extrusionsplatte mit einer nominalen Maschengröße von 0,7 mm extrudiert. Das fettige Extrudat wird zu Stücken von 1 mm Länge geschnitten und die resultierende Masse wird mit Talk in einem Mixer bestäubt.
  • Die Orlistatpellets (2,4 kg) und die Emulgatorpellets (9,6 kg) werden gemischt. Das Gemisch wird in Beutel bei einem Füllgewicht von 1,2 g gefüllt, was 120 mg Orlistat und 600 mg Zuckerester entspricht.

Claims (10)

  1. Oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Inhibitor gastrointestinaler Lipase, einen (oder mehrere) Zusatzstoff(e) aus der Gruppe, bestehend aus schwer verdaulichen, schlecht vergärbaren, hydrophilen und/oder hydrokolloiden lebensmitteltauglichen Verdickungsmitteln und Emulgatoren, und Hilfsträgerstoffe, wobei die Zusammensetzung 1 bis 300 Gew.-teile Verdickungsmittel und/oder Emulgator pro 1 Gew.-teil Inhibitor aus gastrointestinaler Lipase enthält.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Zusatzstoff ein schwer verdauliches, schlecht vergärbares, hydrophiles und hydrokolloides lebensmitteltaugliches Verdickungsmittel ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das lebensmitteltaugliche Verdickungsmittel Methylcellulose, Xanthangummi, Psylliumsamen, Flohsamenschalen, Plantago-ovata-Samen, Karayagummi oder Gemische hiervon umfaßt.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Zusatzstoff ein Emulgator ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der Emulgator ein Saccharosepolyester ist.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Inhibitor gastrointestinaler Lipase Orlistat ist.
  7. Eine (oder mehrere) Verbindungen) aus der Gruppe, bestehend aus schwer verdaulichen, schlecht vergärbaren, hydrophilen und/oder hydrokolloiden lebensmitteltauglichen Verdickungsmitteln und Emulgatoren zur Behandlung oder Vorbeugung des Syndroms von anal entweichendem Öl, das nach der Verabreichung eines Inhibitors gastrointestinaler Lipase, wie Orlistat, oder nach der Ingestion von Nahrung, die schlecht absorbierbare oder nicht absorbierbare Fette oder Öle oder unverdauliche ölige Fettersatzstoffe enthält, auftritt.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 6, die eine kaubare Tablette zur Behandlung von Fettleibigkeit ist, die im wesentlichen aus Orlistat als dem Wirkstoff und aus Karayagummi oder Xanthangummi als das Verdickungsmittel besteht, wobei die Dosis 50 bis 150 mg Orlistat und 3 bis 30 Gew.-teile Karayagummi oder Xanthangummi pro 1 Gew.-teil Orlistat beträgt.
  9. Kaubare Tablette nach Anspruch 8, wobei die Dosis etwa 60 mg Orlistat und etwa 1,5 g Karayagummi oder Xanthangummi beträgt.
  10. Verwendung eines Inhibitors aus gastrointestinaler Lipase, eines (oder mehrerer) Zusatzstoffe(s) aus der Gruppe, bestehend aus schwer verdaulichen, schlecht vergärbaren, hydrophilen und/oder hydrokolloiden lebensmitteltauglichen Verdickungsmitteln und Emulgatoren, und Hilfsträgerstoffen zur Herstellung von Medikamenten, wobei 1 bis 300 Gew.-teile des Verdickungsmittels und/oder des Emulgators pro 1 Gew.-teil eines Inhibitors gastrointestinaler Lipase eingesetzt werden.
DE69924999T 1998-08-14 1999-08-02 Lipasehemmer enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Expired - Lifetime DE69924999T2 (de)

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EP98115311 1998-08-14
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