ES2242413T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen inhibidores de lipasa. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen inhibidores de lipasa.Info
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Abstract
Composición farmacéutica administrable por vía oral que contiene un inhibidor de lipasa gastrointestinal, uno (o más) aditivo(s) del grupo consistente en espesantes y emulsificantes de baja digestibilidad, poca fermentabilidad, hidrófilos y/o hidrocoloides de grado alimentario, y excipientes auxiliares, en donde dicha composición contiene de 1 a 300 partes en peso de dicho espesante y/o emulgente por 1 parte en peso de un inhibidor de lipasa gastrointestinal.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen
inhibidores de lipasa.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas administrables por vía oral que contienen un inhibidor
de lipasas gastrointestinales, uno (o más) aditivos del grupo
consistente en espesantes y emulsificantes de baja digestibilidad,
poca fermentabilidad, hidrófilos y/o hidrocoloides de grado
alimentario, y excipientes, en donde dicha composición contiene de 1
a 300 partes en peso de dicho espesante y/o emulgente por 1 parte en
peso de un inhibidor de lipasa gastrointestinal.
Un ejemplo de un inhibidor de las lipasas
gastrointestinales es orlistat, conocido anteriormente como
tetrahidrolipstatina o THL. Orlistat reduce la absorción de grasas
de la dieta. Su uso para el control o prevención de la obesidad y la
hiperlipemia está descrito en la patente estadounidense núm. 4 598
089.
La pérdida anal de aceite (goteo oleoso) es un
efecto adverso que se observa ocasionalmente en pacientes tratados
con inhibidores de lipasa. Este fenómeno refleja la separación
física de algunas grasas de la dieta líquidas no absorbidas del
resto de sólidos no absorbidos en la parte final del intestino
grueso. La separación física y la consiguiente pérdida anal de
aceite puede ser evitada con las composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
En la patente estadounidense 5 447 953 se ha
demostrado que combinando un inhibidor de lipasas con cantidades
sustanciales de fibras crudas insolubles en agua, el efecto
inhibidor de la absorción de grasas puede aumentarse. Este efecto
sinérgico es atribuible con toda probabilidad a la aceleración del
tránsito gastrointestinal de alimentos por el componente de fibras
insolubles en agua. El consiguiente acortamiento del período de
tiempo disponible para la digestión de grasas combinado con el
efecto reductor de la actividad lipasa intensifica el efecto
inhibidor de la absorción de grasas.
Otras publciaciones relativas a este campo
son:
- WO 98/34607 A
- EP-A-0638
317
- THE LANCET, Vol. 352, nº 9123, 1998, págs.
167-172
- US-A-4 005
195
- WO 92/170077A
Sorprendentemente, se ha hallado ahora que la
separación de aceite no absorbido de las heces, y por consiguiente
la pérdida anal de aceite, puede reducirse o prevenirse, cuando un
inhibidor de lipasas como el orlistat se administra en combinación
con cantidades reducidas de uno o más de aditivos del grupo
c/onsistente en espesantes y/o emulsificantes de baja
digestibilidad, poca fermentabilidad, hidrófilos y/o hidrocoloides
de grado alimentario.
La invención se refiere asimismo al uso de
espesantes y/o emulsificantes de baja digestibilidad, poca
fermentabilidad, hidrófilos y/o hidrocoloides de grado alimentario
para su uso combinado simultáneo, separado o cronológicamente
espaciado con inhibidores de lipasas, por ejemplo orlistat, en el
tratamiento de la obesidad y la hiperlipemia.
La invención se refiere adicionalmente al uso de
los espesantes y/o emulsificantes mencionados para tratar o prevenir
el síndrome de pérdida anal de aceite que se produce después de la
administración de un inhibidor de lipasas, como el orlistat, o
después de la ingestión de alimentos conteniendo grasas o aceites de
baja absorbibilidad o no absorbibles o sustitutos de grasas de
aceite no digeribles.
Ejemplos adicionales de inhibidores de lipasas
que pueden ser utilizados en el ámbito de la presente invención son
lipstatina, panclicinas, hesperidina, ebelactonas, esterastina y sus
derivados, y valilactona.
Como espesantes pueden citarse polisacáridos
solubles naturales sintéticos o semisintéticos, tales como
metilcelulosa, goma de xantano, semilla de psilio, cáscara de
ispagula, semillas de plantago ovata, goma de karaya y mezclas de
dichos compuestos.
Metil celulosa es el metil éter de celulosa. Es
lentamente soluble en agua, rindiendo una solución coloidal
viscosa.
La goma de xantano es un exopolisacárido de
elevado peso molecular hidrocoloide biosintético producido por
fermentación de cultivos puros de Xanthomonas campestris. Contiene
D-glucosa, D-manosa y ácido
D-glucurónico como las unidades dominantes de
hexosa, y se fabrica como la sal de sodio, potasio o calcio.
La cáscara de semilla de psilio, esto es, la
envuelta de la semilla, constituye una fuente de fibra soluble.
Comprende celulosa que contiene paredes de endospermio, y mucílago
conteniendo la epidermis de pequeñas semillas secas maduras. Se
forma un mucílago transparente incoloro en contacto con el agua.
La cáscara de ispagula consiste en muciloide
hidrófilo de psilio. Comprende la epidermis y la capa adyacente
colapsada de especies de Plantago, por ejemplo Pl. psyllium. Se
hincha rápidamente en contacto con el agua para formar un mucílago
consistente.
Las semillas de Plantago ovata (cáscara de la
semilla y envuelta de la semilla) constituyen una fuente de fibra
soluble. Comprenden celulosa que contiene paredes de endospermio y
mucílago que contiene epidermis de pequeñas semillas maduras secas.
Se forma un mucílago transparente incoloro en contacto con el
agua.
La goma de karaya es un exudado o goma
hidrocoloide de especies de Sterculia. Forma una masa gelatinosa
adhesiva homogénea en contacto con el agua.
Ejemplos de estos tipos de espesantes están
contenidos en los productos OTC y/o aditivos alimentarios, como por
ejemplo:
METHOCEL A4M, una marca registrada de Dow
Chemical Co., para una metil celulosa de elevada viscosidad,
KELTROL TF, una marca registrada de Merck &
Co., Inc., Rahway NJ, para la goma de xantano,
MUCILAR, semilla de psilio (Psyllii seminis
testa), un producto de Spirig AG, CH-4622
Egerkingen,
METAMUCIL, cáscara de ispagula (Ispaghulae testae
pulvis), un producto de Procter & Gamble,
CH-1211 Ginebra 2,
AGIOCUR, semillas de Plantago ovata, un producto
de Madaus AG, D-5000, Colonia 91,
NORMACOL MITE, una marca registrada de Norgine
Ltd., Gran Bretaña, para la goma de karaya,
POLI-KARAYA, una marca registrada
de Delalande para la goma de karaya de Interdelta SA,
CH-1701, Friburgo.
Un ejemplo adicional de un espesante es FIBERCON
(policarbofilo), una marca registrada de Lederle Laboratories
Division, American Cyanamid Co., Pearl River, NY, para la sal
cálcica de una resina sintética de reticulación laxa del tipo de
policarboxilato.
Como emulsificantes que pueden utilizarse en las
composiciones de la invención pueden citarse poliésteres de
sacarosa, tales como Ryoto Sugar Esters, por ejemplo Ryoto Sugar
Ester S-170. Ryoto Sugar Esters son una marca
comercial de Mitsubishi-Kasi Foods Corp.,
Chuo-Ku, Tokyo 104, para los ésteres de ácidos
grasos de sacarosa. El Ryoto Sugar Ester S-170
contiene poliésteres de ácido esteárico y sacarosa.
Los ejemplos de excipientes que pueden utilizarse
en las composiciones farmacéuticas de la invención son aglutinantes,
diluyentes y lubricantes, tales como AVICEL, polivinil pirrolidona
(povidona), talco, ácido esteárico y estearil fumarato de sodio;
edulcorantes tales como sorbitol, glucosa, sacarosa, sal de sacarina
sódica y ciclamato sódico; agentes aromatizantes, tales como fruta
de la pasión, naranja y lima; estimuladores del aroma, tales como
ácido cítrico, citrato monosódico, cloruro sódico y sulfato de
quinina; agentes para efervescencia, tales como bicarbonato sódico y
ácido tartárico, desintegrantes tales como glicolato de almidón
sódico; agentes antimicrobianos, tales como metil o propil éster del
ácido p-hidroxibenzoico; detergentes, tales como
lauril sulfato sódico, y agentes colorantes, tales como
\beta-caroteno.
AVICEL comprende esencialmente celulosa
microcristalina. Está disponible de la FMC Corporation,
Pharmaceutical Division, 1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103,
por ejemplo como AVICEL RC-592 o
CL-611, que son mezclas de celulosa microcristalina
(aproximadamente el 92%) y carboximetilcelulosa sódica
(aproximadamente el 8%), AVICEL PH 101 o PH 105, que es celulosa
microcristalina con un tamaño promedio de partícula de 50 o 20
\mu, respectivamente; AVICEL CE-15 es una mezcla
de celulosa microcristalina y goma guar.
Tal y como se indica anteriormente, la pérdida
anal de aceite, observada ocasionalmente con el uso terapéutico de
inhibidores de lipasa tales como orlistat, puede reducirse o
evitarse con las composiciones farmacéuticas de la invención. Esto
se ilustra con los siguientes experimentos in vivo:
Se utilizaron como modelo ratas mantenidas con
dieta alta en grasas. La inhibición de la absorción de grasas por
orlistat mezclado en la dieta provocó la pérdida anal de aceite
líquido. Sin embargo, la cantidad de pérdida de aceite no pudo ser
determinada con facilidad. Debido a la coprofagia y a la intensa
actividad de acicalamiento, las ratas dispersaron en gran medida el
aceite en todo su pelo. Adicionalmente, el estado de estrés
provocado por no poder completar el acicalamiento provocó una
considerable excitación de los animales. La área de pelo grasiento
aumentó en proporción a la cantidad de grasa no absorbida y se
redujo por la administración en la dieta de ejemplos seleccionados
de los aditivos alimentarios definidos anteriormente. Sin embargo,
por razones de cuidado de los animales para la evaluación
comparativa de los aditivos, se utilizó un parámetro subrogado para
evaluar los efectos de una pérdida de aceite. Tras una comida
conteniendo orlistat, la grasa no absorbida se almacena
temporalmente en el ciego de la rata antes de su excreción. La grasa
está parcialmente presente como un aceite líquido flotante, asociado
parcialmente con sólidos no absorbibles. En los estudios de
validación se pudo demostrar que el efecto de los aditivos
alimentarios para aglutinar y secuestrar aceite líquido no absorbido
en la fase sólida del ciego constituye un parámetro subrogado fiable
predictor de una reducción correspondiente en la subsiguiente
pérdida de aceite.
La dieta basal con elevado contenido en grasas
utilizada contenía en peso pienso de laboratorio en un 56%, glucosa
12% y aceite de oliva 32%. Se suplementaron los aditivos
alimentarios en tres concentraciones, significando el 12,4, 4,5 y
1,2% de la dieta compuesta en peso. Las dietas control se
suplementaron con una correspondiente cantidad de almidón. Todas las
dietas se humedecieron con agua hasta una consistencia similar para
facilitar la aceptabilidad por los animales. Se asignaron a cada
dieta grupos de 6-7 ratas hembra (peso corporal:
120-140 g). Tras la adaptación a la dieta durante
una semana, las ratas se alimentaron durante 24 horas y en el día
experimental subsiguiente las dietas se administraron como una sola
comida (dieta basal: 4,25 g, aditivos o almidón: 0,6, 0,2 y 0,05 g).
Con el objetivo de bloquear completamente la absorción de aceite y
de este modo producir una cantidad definida de grasas no absorbidas
se disolvió una dosis elevada de orlistat (45 mg) en la fracción de
aceite de oliva (1,5 ml) de la comida. Los animales se sacrificaron
tres horas después de administrar la comida. En este momento, el
ciego contenía la fracción mayor de aceite en la dieta. Para
determinar las cantidades relativas de aceite unido y libre en el
ciego, el contenido del ciego se centrifugó (2000 g, 30 min) y el
contenido lipídico de la fase aceite/agua y fase sólida se
cuantificó gravimétricamente después de la extracción con
solvente.
Los aditivos alimentarios ensayados en la primera
serie experimental fueron metilcelulosa (MC), Ryoto Sugar Ester
S-170 (RS) y goma de xantano (XG). El contenido en
grasa de las fases líquidas y sólidas en el ciego se expresó como
porcentaje de la cantidad de aceite administrada con la comida. Los
valores medios para los grupos experimentales alimentados con los
aditivos, en comparación con los controles (en los que el aditivo
espesante o emulsificante estaba reemplazado por el peso
correspondiente de almidón (ST)) se muestran en la siguiente tabla.
Para la evaluación estadística del efecto de los aditivos se utilizó
el test de la t de Student: n.s. = p > 0,05, * = p < 0,05, **
= p < 0,01, *** = p < 0,001.
Contenido en grasa en el ciego en % de la
cantidad de aceite suministrada:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Tal y como se menciona anteriormente, 0,6, 0,2 y
0,05 g de aditivos alimentarios proporcionados con la comida de
ensayo se corresponden con 12,4, 4,5 y 1,2% en peso en la dieta
compuesta sin agua.
Los resultados mostrados anteriormente demuestran
claramente que en animales a los que se administra orlistat en
combinación con un aditivo de conformidad con la invención, la
fracción de grasa no absorbida secuestrada en la fase sólida del
ciego aumentó significativamente (y el aceite líquido se redujo) en
comparación con animales control a los que se suministró una
cantidad correspondiente de almidón. En este sentido, los aditivos
son eficaces para reducir o evitar la pérdida anal de aceite
líquido.
Empleando el mismo procedimiento experimental, se
evaluaron en una segunda serie experimental varios productos OTC
conteniendo aditivos de conformidad con la invención, así como
productos de fibra cruda insolubles en agua. Para asegurar una
comparación relevante de los productos se tuvo en cuenta el
contenido variable en fibra o en aditivo activo. En este sentido, la
cantidad de cada producto añadido a la dieta se escogió de modo que
todas las comidas ensayadas contuvieran la misma cantidad de aditivo
activo o fibra (0,2 g, 4,5% en peso). Los resultados de estos
experimentos se muestran en la siguiente tabla:
Contenido en grasa en el ciego en % de la
cantidad de aceite suministrada:
\vskip1.000000\baselineskip
| Producto OTC | fase sólida |
| AGIOCUR 0,30 g | 20 *** |
| FIBERCON 0,35 g | 18 *** |
| Control de almidón 0,20 g | 12 |
| NORMACOL MITE 0,32 g | 19 ** |
| METAMUCIL 0,41 g | 17 ** |
| Control de almidón 0,20 g | 13 |
| POLY-KARAYA 0,50 g | 20 *** |
| Salvado de trigo 0,42 g | 15 n.s. |
| Salvado de avena 1,60 g | 11 n.s. |
| Control de almidón 0,20 g | 12 |
Tal y como se ha mencionado anteriormente, el
peso de los productos OTC indicado en la tabla se corresponde con
0,2 g de aditivo espesante o emulsificante o de fibra insoluble en
agua.
Los datos demuestran la aglutinación y secuestro
de aceite en el ciego, y de este modo la eficacia en la prevención
de la pérdida anal de aceite por parte de los compuestos OTC
AGIOCUR, FIBERCON, METAMUCIL, NORMACOL MITE Y
POLI-KARAYA. Adicionalmente, los resultados muestran
asimismo la superioridad de los aditivos de conformidad con la
invención, tomando como ejemplo POLI-KARAYA, sobre
la fibra cruda insoluble en agua, tal como por ejemplo salvado de
avena y trigo (efecto no significativo), que ha sido propuesta en la
patente estadounidense 5 447 953 como mejoradora del efecto
inhibidor sobre la absorción de grasas.
Las composiciones de la invención contienen
convenientemente de 1 a 300, preferentemente de 3 a 30 partes en
peso de un emulsificante o espesante por una parte en peso de
orlistat u otro inhibidor de lipasas. Contienen convenientemente
adicionalmente de 1 a 500, preferentemente de 3 a 200 partes en peso
de excipientes auxiliares por una parte en peso del inhibidor de
lipasas.
Las composiciones de la invención pueden
presentarse en forma de comprimidos, cápsulas o formulaciones
líquidas, que pueden reconstituirse a partir de polvos, gránulos,
pellets y comprimidos estándar o efervescentes. Pueden formularse
asimismo en forma de comprimidos masticables o pastillas.
Adicionalmente, las composiciones pueden incorporarse también en
preparaciones de alimentos, tales como galletas, tortas o
bizcochos.
La composición de la invención puede presentarse
también en forma de un paquete comercial que contiene un inhibidor
de lipasas, tal como orlistat, y uno o más de los espesantes y
emulsificantes mencionados anteriormente, junto con instrucciones
para su uso para el uso simultáneo, separado o espaciado
cronológicamente en el tratamiento de la obesidad o la
hiperlipidemia.
Para el tratamiento o prevención de la obesidad o
hiperlipidemia, una composición de la invención que contiene de 50 a
500 mg de orlistat o de otro inhibidor de lipasas y de 150 mg a 15 g
de un emulsificante o espesante puede administrarse oralmente en una
sola vez por día, o en dos o tres veces por día.
Una composición preferida de la invención
consiste en un comprimido masticable para el tratamiento de la
obesidad que consiste esencialmente en orlistat como ingrediente
activo y en goma de karaya como espesante, en el que la dosificación
se encuentra en el intervalo de 50 a 150 mg de orlistat y de 3 a 30
partes en peso de goma de karaya o goma de xantano por una parte en
peso de orlistat, más preferentemente en el que la dosis es de
aproximadamente 60 mg de orlistat y aproximadamente 1,5 g de goma de
karaya o goma de xantano.
Un método para evitar el síndrome de la pérdida
anal de aceite que se produce ocasionalmente después de la
administración oral de orlistat, comprende la administración oral de
1 a 3 comprimidos masticables por comida principal conteniendo
grasas, siendo la dosis en cada comprimido de 50 a 150 mg de
orlistat y de 3 a 30 partes en peso de goma de karaya o goma de
xantano por 1 parte en peso de orlistat. Preferentemente, este
método comprende la administración oral de orlistat y goma de karaya
o goma de xantano en una dosis de aproximadamente 100 mg de orlistat
y aproximadamente 2 g de goma de karaya o goma de xantano por comida
principal conteniendo grasas.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
las preparaciones farmacéuticas que pueden producirse de un modo
conocido per se:
| Orlistat | 0,12 g |
| Goma de xantano | 1,20 g |
| Sorbitol | 9,91 g |
| AVICEL CL 611 | 1,20 g |
| \beta-caroteno 1% CWS | 0,06 g |
| Ácido cítrico | 0,10 g |
| Éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico | 0,15 g |
| Éster propílico del ácido p-hidroxibenzoico | 0,03 g |
| Agente aromatizante (fruta de la pasión) | 0,13 g |
| AVICEL PH 105 | 4,00 g |
| Citrato monosódico | 1,00 g |
| Sal sódica de sacarina | 0,10 g |
| Total | 18,00 g |
Puede obtenerse una suspensión oral añadiendo
agua corriente al polvo anterior hasta un volumen de aproximadamente
50 ml.
| Orlistat | 0,060 g |
| Goma de karaya | 1,500 g |
| Polivinil pirrolidona | 0,750 g |
| Sorbitol | 0,970 g |
| AVICEL CE-15 | 1,000 g |
| Talco | 0,480 g |
| Ácido esteárico (polvo microfino) | 0,240 g |
| Total | 5,000 g |
Las cantidades indicadas de orlistat, goma
karaya, polivinil pirrolidona, sorbitol y AVICEL CE 15 se mezclan y
tamizan. El talco y el ácido esteárico se tamizan y mezclan con la
mezcla obtenida anteriormente. El material se comprime a
continuación hasta comprimidos masticables con un diámetro de 2 cm y
un peso de 5 g.
| Orlistat finamente molido | 120,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 93,6 mg |
| Glicolato sódico de almidón | 7,2 mg |
| Lauril sulfato sódico | 7,2 mg |
| Povidona | 12,0 mg |
| Total | 240,0 mg |
Para un tamaño de lote de 4 kg de pellets se
aplica el siguiente procedimiento:
Se disuelven lauril sulfato sódico (120 g) y
povidona (200 g) en c.s. de agua. La solución se enfría a
10-15ºC \rightarrow A. Se premezclan Orlistat
(2000 g), celulosa microcristalina (1560 g) y glicolato sódico de
almidón (120 g) \rightarrow B.
La solución A se adiciona a la B premezclada y se
amasa. El material resultante se extruye a espaguetis. Este
extrusionado se esferoniza a 700 rpm. Los pellets húmedos
cilíndricos obtenidos se secan en un secador de lecho fluido y se
tamizan. Se recogen las fracciones de 0,5 - 1,25 mm de tamaño como
pellets de orlistat en recipientes cerrados.
| Éster de azúcar Ryoto S-170 | 600 mg |
| Celulosa microcristalina | 312 mg |
| Glicolato sódico de almidón | 15 mg |
| Povidona | 15 mg |
| Talco | 18 mg |
| Total | 960 mg |
Para un tamaño de lote de 16 kg de pellets se
aplica el siguiente procedimiento:
Se licúa el éster de azúcar (10 kg) mediante
calentamiento a 60ºC.
Se añaden la celulosa microcristalina (5,2 kg),
el glicolato sódico de almidón (0,4 kg) y la povidona (0,4 kg). La
masa se amasa en frío a temperatura ambiente, y seguidamente se
extrusiona a través de una placa de extrusión con un tamaño de malla
nominal de 0,7 mm. El extrusionado grasiento se corta en piezas de 1
mm de longitud, y la masa resultante se espolvorea con el talco en
un mezclador.
Se mezclan los pellets de orlistat (2,4 kg) y los
pellets de emulsificante (9,6 kg). La mezcla se llena en saquitos
con un peso de llenado de 1,2 kg, correspondiente a 120 mg de
orlistat y 600 mg de éster de azúcar.
Claims (10)
1. Composición farmacéutica administrable por vía
oral que contiene un inhibidor de lipasa gastrointestinal, uno (o
más) aditivo(s) del grupo consistente en espesantes y
emulsificantes de baja digestibilidad, poca fermentabilidad,
hidrófilos y/o hidrocoloides de grado alimentario, y excipientes
auxiliares, en donde dicha composición contiene de 1 a 300 partes en
peso de dicho espesante y/o emulgente por 1 parte en peso de un
inhibidor de lipasa gastrointestinal.
2. Una composición como en la reivindicación 1,
en la que el aditivo es un espesante de baja digestibilidad, poca
fermentabilidad, hidrófilo e hidrocoloide de grado alimentario.
3. Una composición como en la reivindicación 2,
en la que el espesante de grado alimentario contiene metilcelulosa,
goma de xantano, semilla de psilio, cáscara de ispagula, semillas de
plantago ovata, goma de karaya o mezclas de los mismos.
4. Una composición como en la reivindicación 1,
en la que el aditivo es un emulsificante.
5. Una composición como en la reivindicación 4,
en la que el emulsificante es un poliéster de sacarosa.
6. Una composición como en cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, donde el inhibidor de lipasa
gastrointestinal es orlistat.
7. El uso de uno (o más) compuesto(s) del
grupo consistente en espesantes y emulsificantes de baja
digestibilidad, poca fermentabilidad, hidrófilos y/o hidrocoloides
de grado alimentario para el tratamiento o prevención del síndrome
de pérdidas anales de aceite que se producen ocasionalmente tras la
administración de un inhibidor de lipasa gastrointestinal, tal como
orlistat, o tras la ingestión de alimentos conteniendo grasas o
aceites poco absorbibles o no absorbibles o sustitutos de grasas
aceitosas indigeribles.
8. Una composición como en la reivindicación 3 ó
8, que es un comprimido masticable para el tratamiento de la
obesidad, que consiste esencialmente en orlistat como ingrediente
activo y en goma de karaya o goma de xantano como espesante, en el
que la dosis va de 50 a 150 mg de orlistat y de 3 a 30 partes en
peso de goma de karaya o goma de xantano por 1 parte en peso de
orlistat.
9. El comprimido masticable como en la
reivindicación 8, en el que la dosis es de aproximadamente 60 mg de
orlistat y aproximadamente 1,5 g de goma de karaya o goma de
xantano.
10. Uso de un inhibidor de lipasa
gastrointestinal, uno (o mas) aditivo(s) del grupo
constituido por espesantes y emulgentes pobremente digeribles,
pobremente fermentables, hidrofílicos y/o espesantes y emulgentes de
grado alimenticio hidrofílicos y/o hidrocoloidales, y excipientes
auxiliares para la preparación de medicamentos, en donde se utiliza
de 1 a 300 partes en peso de dicho espesante y/o emulgente por 1
parte en peso de un inhibidor de lipasa gastrointestinal.
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| US7041280B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-05-09 | Genzyme Corporation | Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity |
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| US8372430B2 (en) | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
| GB0314967D0 (en) | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
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| EP1968967B1 (en) | 2005-11-30 | 2011-04-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | 1,1-dioxo-thiomorpholinyl indolyl methanone derivatives for use as h3 modulators |
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| KR20080085014A (ko) | 2005-12-09 | 2008-09-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 비만 치료에 유용한 트라이사이클릭 아마이드 유도체 |
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| ES2344077T3 (es) | 2005-12-16 | 2010-08-17 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de pirrolo(2,3-b)piridina como moduladores del receptor h3. |
| US7432255B2 (en) | 2006-05-16 | 2008-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
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| AU2008254214B2 (en) * | 2007-05-16 | 2012-03-08 | Buckman Laboratories International, Inc. | Methods to control organic contaminants in fibers |
| BRPI0814532A2 (pt) | 2007-07-25 | 2015-01-27 | Hoffmann La Roche | Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação dos receptores de h3, e uso desses compostos para a preparação de medicamentos. |
| WO2009044380A2 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Formulations containing orlistat particles having controlled particle size |
| EP2219614A1 (en) * | 2007-10-15 | 2010-08-25 | Inventis DDS Pvt Limited | Pharmaceutical composition of orlistat |
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| GB201122213D0 (en) * | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Norgine Bv | Compositions |
| CN104546768B (zh) * | 2014-12-30 | 2017-06-16 | 重庆植恩药业有限公司 | 含有脂肪酶抑制剂的咀嚼片组合物及其制备方法 |
| MX2018015385A (es) * | 2016-06-17 | 2019-04-29 | Procter & Gamble | Composicion masticable blanda que comprende psyllium. |
| CN112220831A (zh) * | 2020-08-07 | 2021-01-15 | 天津盛实百草中药科技有限公司 | 圆苞车前子壳粉在缓解奥利司他副作用中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4005195A (en) * | 1976-02-12 | 1977-01-25 | The Procter & Gamble Company | Compositions for treating hypercholesterolemia |
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| US5294451A (en) * | 1991-03-29 | 1994-03-15 | Curtice-Burns, Inc. | Fat substitute compositions having reduced laxative effects |
| CA2098167C (en) * | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
| CA2128044C (en) * | 1993-08-05 | 2007-02-20 | Klaus-Dieter Bremer | Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
| JPH09252746A (ja) * | 1996-03-22 | 1997-09-30 | Nippon Kankyo Yakuhin Kk | 栄養補助食品 |
| JP4202439B2 (ja) * | 1996-10-01 | 2008-12-24 | 江崎グリコ株式会社 | フラボノイド可溶化法、その糖転移法及び高濃度フラボノイド溶液 |
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