WO2011033356A1 - Composición farmacéutica para bajar de peso y procedimiento para obtener la misma - Google Patents

Composición farmacéutica para bajar de peso y procedimiento para obtener la misma Download PDF

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WO2011033356A1
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carnitine
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María Elena GARCÍA ARMENTA
Josefina Santos Murillo
Víctor Guillermo ÁLVAREZ OCHOA
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Definitions

  • the present invention is related to the techniques used in the pharmaceutical industry, and more particularly, it is related to a pharmaceutical composition for weight loss comprising as active ingredients Orlistat and L-Carnitine, as well as the process for obtaining it. BACKGROUND OF THE INVENTION
  • Obesity has become one of the greatest threats to the population due to its increasing incidence and its ability to induce chronic pathologies in almost all body systems. In the last fifteen years, progress has been made in understanding the disease that exceeds those achieved during the previous one hundred years, this has created a rational basis for new therapies capable of preventing or reversing obesity.
  • obesity Due to its magnitude and significance, obesity is considered in Mexico as a Public Health problem, as evidenced by the National Health Survey of the year 2000, detecting that from an early age there is a high prevalence of overweight and obesity, since that in adolescents there is 29% overweight and obesity and, in relation to adults, in women aged 20-59, 36.1% were overweight and 28.1% obese and, in men in the same group, 40.9 % overweight and 18.6% obese.
  • obesity and overweight have detrimental effects on health in the short and long term in pediatric age, including: psychiatric disorders, high blood pressure, dyslipidemia, hypertrophy of the left ventricle, non-alcoholic steatohepatitis, alterations of endothelial function , hyperinsulinemia or insulin resistance, asthma, obstructive sleep apnea and orthopedic problems.
  • psychiatric disorders high blood pressure, dyslipidemia, hypertrophy of the left ventricle, non-alcoholic steatohepatitis, alterations of endothelial function , hyperinsulinemia or insulin resistance, asthma, obstructive sleep apnea and orthopedic problems.
  • Orlistat also known as tetrahydrolipostatin, is a drug to treat obesity, its main function is to prevent the absorption of fats from the human diet, thus reducing calorie intake. Orlistat works by inhibiting pancreatic lipase, an enzyme that breaks down triglycerides in the intestine. Without this enzyme, dietary triglycerides are not hydrolyzed into absorbable acidic acids and are excreted without being digested. Its main effect is the local inhibition of lipase within the gastrointestinal tract after the consumption of this compound by an oral dose.
  • L-Carnitine of its salts, the most commonly used is L-Carnitine tartrate (Ci 8 H 36 N20 12 ), (R) -Bis [ (3-carboxy-2-hydroxypropyl) trimethyl ammonium] L-tartrate, of formula (II)
  • L-Carnitine Due to its role in lipid metabolism, L-Carnitine is used as an adjunct in the medical management of weight control in patients with exogenous obesity, due to excessive and disorderly food intake.
  • composition created with the main objective of absorbing fat-soluble vitamins comprises a pancreatic lipase inhibitor such as Orlistat and L-Carnitine, each of them being administered from independently, that is, they are never mixed.
  • a beneficial side effect in weight reduction was observed.
  • the composition of said document uses a daily dose 50-300 mg of Orlistat and 50 to 8,000 mg of L-Carnitine.
  • the document mentions a daily dose of 500 to 8,000 mg of L-Camitine in an adult.
  • Orlistat was used in a daily dose of 360 mg using three capsules of 120 mg each, and for L-Carnitine, a daily dose of 1,000 mg was used before each of the three foods using an effervescent tablet, which added 3,000 mg per day, however this document does not mention the quantitative loss of weight observed, it only mentions a qualitative loss, but above all it does not show whether with amounts less than 3,000 mg of L -Carnitine per day a weight reduction is achieved.
  • L-Carnitine Another document on L-Carnitine is that of Derosa G, Cicero AFG, GaddiA, Mugellini A, Ciccarelli L, Fogari R. "The Effect of L-carnitine on plasma lipoprotein (a) levéis in hipercholesterolemic patients with type 2 diabetes mellitas Clin Ther 2003; 25 (5): 1429-39 This document describes a double-blind study for 26 weeks involving 47 men and 47 women between 45 and 57 years and with a BMI (Body Mass Index) of 27.3 ⁇ 2.5 kg / m 2 A diet of 1,400 to 1,600 Kcal / day was prescribed for both groups. The intervention group received 2,000 mg / day of L-Carnitine No significant weight loss or differences between groups were observed end of the study
  • Bipolar Disord 2006; 8: 503-507 describes a study of the effect of L-Carnitine in 60 obese subjects (49 women and 11 men). A loss of 1.9 kg and 0.9 kg was observed in the treatment group (15 mg / kg / day of L-Carnitine) and the control respectively, assuming patients weighing 70 kg more than 1050 mg per day are needed. L-Carnitine. However, the observed weight loss is not significant nor were differences observed in the two groups. This study was conducted for 26 weeks and included a restriction of 1,500 Kcal in the diet.
  • Orlistat for example capsules
  • these are prepared from powders obtained by dry mixing, wet granulation or dry granulation procedures.
  • a suitable preparation method is needed that confers the Orlistat with suitable physical characteristics such as being a homogeneous and free flowing powder to make its handling simple in the manufacture of a pharmaceutical form produced on a large scale, for example , the capsules.
  • an innovative procedure is required for the efficient management of Orlistat if it is combined with another active ingredient.
  • L-Carnitine and Orlistat can be used mixed in a pharmaceutical composition for weight loss, and Moreover, it was found that, in the pharmaceutical composition of the present invention, it is not necessary to use amounts greater than 1,000 mg of L-Carnitine to achieve such an objective.
  • the above is interpreted as a synergistic effect resulting from the association of Orlistat and L-carnitine, which results in a greater effect on weight loss compared to the administration of each of these ingredients separately.
  • Another unexpected result is that only one daily dose is needed to achieve substantial weight loss.
  • the pharmaceutical weight loss composition of the present invention is characterized in that it comprises a mixture of Orlistat and L-Carnitine as active ingredients or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and, a pharmaceutically acceptable carrier, wherein, the composition comprises 300 to 1,000 mg of L-Carnitine and 40 to 140 mg of Orlistat.
  • the Orlistat is adsorbed or coated with a diluent that allows the Orlistat to be handled properly.
  • a diluent that allows the Orlistat to be handled properly.
  • said diluent be water soluble, wherein said diluent is found crystallized on the Orlistat in order to coat it.
  • the Orlistat adsorbs on said diluent.
  • the composition is formulated to be administered orally, preferably a pharmaceutical form of a capsule is preferred.
  • a method for preparing a pharmaceutical composition as defined above for this purpose a technique was developed that allows the Orlistat to be handled in an easy and practical way that allows it to be easily mixed with L-Carnitine, avoiding Orlistat's properties of being a fatty and sticky substance.
  • the process of the present invention comprises the steps of: dry mixing the Orlistat with a water soluble diluent or a non-alcohol soluble diluent. Subsequently, a wetting of the mixture is performed and then a granulation thereof; then, the granule obtained from Orlistat is dried; Then, the dried Orlistat granule is screened and then mixed with L-Carnitine granules and the pharmaceutically acceptable carrier, after this step, as an optional step, this composition is taken to its final pharmaceutical form, preferably a capsule.
  • a method of treatment for overweight or obesity which consists in administering to a human patient a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention as indicated above and in the amounts indicated, where the administration is only once a day.
  • a pharmaceutical composition as defined above for the preparation of a medicament useful in the treatment of overweight or obesity, wherein the medicament is dosed only once at day.
  • Figure 1 is a graph showing the conditions of onset of patients involved in a first clinical study, patients having been classified into groups according to the specific treatment they received during the clinical study.
  • Figure 2 is a graph showing the final conditions of the treatment groups of Figure 1, one of the groups having been treated with a preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Figure 3 is a graph showing the percentage of patients who, at the end of the treatment, returned to their normal weight in each group of the first clinical study.
  • Figure 4 is a graph showing the percentage of patients who, at the end of the treatment, reduced their weight but were still classified as overweight in each group of the first clinical study.
  • Figure 5 is a graph that shows the percentage of patients who, at the end of the treatment, reduced their weight but were still classified with grade 2 obesity in each group of the first clinical study.
  • Figure 6 is a graph illustrating the average decrease in body mass index in patients of a second clinical study who were treated with the composition of the present invention.
  • Figure 7 is a graph showing the reduction in body mass index achieved in patients treated in the second clinical study.
  • a pharmaceutical composition comprising a mixture of Orlistat and L-Carnitine as active ingredients or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and, a pharmaceutically acceptable carrier, wherein, the composition comprises 300 to 1,000 mg of L-Carnitine and 40 to 140 mg of Orlistat.
  • the amounts used in the composition were shown to have a marked effect on weight reduction, above these limits an unnecessary amount would be supplied to achieve the desired effect and below that an amount that would not have an effect on the loss would be provided. of weight.
  • the term "pharmaceutically acceptable” means a material compound or composition that, within the scope of the responsible medical criteria, is suitable for contact with the tissues of humans and animals without toxicity, irritation, allergic response or other excessive problematic complications according to a reasonable profit / risk ratio.
  • the association and mixing of the active ingredients of the composition has greater effectiveness in weight loss compared to the use thereof individual way In other words, the active ingredients have a synergistic effect due to their association.
  • the composition comprises 600 mg of L-Carnitine, and in another additional embodiment it comprises 120 mg of Orlistat. These amounts are appropriate in order to manufacture a pharmaceutical form of the composition of only one daily dose to reduce weight.
  • the composition is most preferably formulated in a single oral dosage unit.
  • the L-Carnitine salt used in the composition is L-Carnitine tartrate, although other salts such as levocarnitine, L-Carnitine fumarate, L-Carnitine orotate can be used.
  • L-Carnitine tartrate is preferred because it is the salt that is most easily obtained in the market and facilitates providing L-Carnitine in greater proportion with respect to the other salts, in addition, it is more stable.
  • Orlistat in the pharmaceutical composition, Orlistat is adsorbed or coated by a diluent which facilitates the process of obtaining the composition as will be seen a little later. More specifically, said diluent is soluble in water so that the Orlistat is coated by said diluent, which is selected from the group comprising maltose, isomalt, lactitol, sugar, mannitol and dextrose.
  • Orlistat when Orlistat is adsorbed on the diluent, this is a diluent not soluble in an alcohol, for example an alcohol of 2 or 3 carbon atoms, such as ethyl alcohol or isopropyl alcohol.
  • an alcohol for example an alcohol of 2 or 3 carbon atoms, such as ethyl alcohol or isopropyl alcohol.
  • An example of a diluent with these characteristics is calcium phosphate.
  • the pharmaceutical composition of the present invention be formulated for oral administration, preferring the form of a capsule, a tablet, an oral solution, a powder to reconstitute by adding a liquid, more preferably, it is preferred to formulate the composition in a capsule, which may well be a capsule made of either hard gelatin or soft gelatin, hydroxypropyl methyl cellulose capsules (HPMC) and pululan (NP capsules).
  • the capsule contains a maximum of 15% of the pharmaceutically acceptable carrier in order to provide an adequate supply of the active ingredients.
  • a dry mixing step of the Orlistat is performed with a water soluble diluent or a non-alcohol soluble diluent.
  • this mixture is wetted and granulated; then, a drying step of the Orlistat granule is carried out and then a screening of this dry granule; Then, a dry mixture of the Orlistat with granules of the L-Carnitine and the pharmaceutically acceptable carrier is carried out, finally the mixture of these two active ingredients is taken to its final pharmaceutical form, preferably a capsule.
  • a water soluble diluent preferably lactose, maltose, isomalt, lactitol, sugar, mannitol and dextrose is used in the dry mixing step of the Orlistat; preferably this dry mixing step is performed in a high speed mixer-granulator (High shear).
  • the wetting step is preferably performed using purified water to form wet granules which are then screened by a rotor mill.
  • the drying step of the wet granule of Orlistat can be performed in a fluidized bed, which preferably works at room temperature. Once the Orlistat granule has dried, sieving is carried out using a rotor mill, where there are no problems with melting or bonding of the Orlistat.
  • the Orlistat granule is mixed with the L-Carnitine and the pharmaceutically acceptable carrier, which preferably comprises at least one moisture adsorbent or desiccant such as magnesium metasilicate aluminum, talc and silicon dioxide and, a Lubricant such as calcium stearate, zinc stearate, talc, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate.
  • the pharmaceutically acceptable carrier which preferably comprises at least one moisture adsorbent or desiccant such as magnesium metasilicate aluminum, talc and silicon dioxide and, a Lubricant such as calcium stearate, zinc stearate, talc, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate.
  • a granulate of the brittle, fragile and non-unctuous pharmaceutical composition is obtained, which does not present handling problems during encapsulation.
  • the lactose is solubilized and when dried it causes the crystallization of the lactose on Orlistat, which causes that the characteristic property of Orlistat to be a fatty powder is not present, consequently, the final mixing of Orlistat with L-Carnitine is facilitated, and consequently the large-scale production of a capsule or other is facilitated Pharmaceutical forms of the composition of the present invention.
  • the latter in the dry mixing stage of the Orlistat with the diluent, is characterized in that it is a non-soluble diluent in an alcohol of 2 or 3 carbon atoms such as the ethyl or isopropyl alcohol, the diluent can be calcium phosphate, or others that are not soluble in said alcohols, mixing can be carried out in a high-speed mixer-granulator (High shear).
  • a high-speed mixer-granulator High shear
  • isopropyl alcohol or ethyl alcohol is used, forming granules, then the sieving of the wet granulate of Orlistat is carried out by means of a rotor mill. Subsequently, the wet granule is dried, preferably at room temperature by a fluidized bed
  • Orlistat's dry granule is screened by a rotor mill, without melting or sticking problems. Then, the final mixing of the Orlistat with the L-Carnitine is carried out, and the pharmaceutically acceptable vehicle comprising at least one moisture adsorbent or desiccant and a lubricant, this final mixture can be performed using a bins mixer. Finally, the composition is taken to its final pharmaceutical form by encapsulation without glue problems caused by the Orlistat.
  • the modality where a water soluble diluent is used has the advantage of being an aqueous procedure without solvent exposure, while in the non-alcohol soluble diluent modality, it allows the density of the pharmaceutical composition is larger allowing the filling in capsule, for example a capsule of size 00 elongated (capacity of 1.02 milliliters). But it should be noted that both modalities are useful for obtaining the composition of the present invention.
  • the wetting of the components with the humectant that can be water or an alcohol ensures that the components acquire the appropriate consistency that allows the formation of granules to be obtained Orlistat uniforms by sieving and drying.
  • the wetting end point is achieved when taking a portion of a sample with your hand and pressing it gently, you get a firm dough that separates it in half and separates into two portions without completely fragmenting. When this occurs, wet sieving can be carried out to form a uniform Orlistat granule.
  • the drying stage of the wet granulate of Orlistat an attempt is made to obtain a uniform moisture content and it is convenient to maintain an amount of residual moisture, so that the different components remain in a hydrated state, therefore it is necessary to carry out controls on the content of granulate moisture until the residual moisture specified for the composition is obtained.
  • Temperature control is important to ensure the stability of the components subjected to granulation.
  • the drying temperature is 35.0 ° C to 40.0 ° C and the residual humidity of the granule should not be greater than 1.0%.
  • the particle size of the ingredients and carriers and diluents used in the composition be uniform, because particles of different dimensions tend to stratify at rest, movement or during transport, which results in an inaccurate dosage of the active ingredients.
  • active ingredients and vehicles except magnesium stearate
  • they are passed through 24 final mesh, which gives a particle size of approximately 701 microns.
  • the Theological characteristics necessary to form for example a capsule with the composition are obtained.
  • magnesium stearate this is passed through 60 mesh to create a smaller particle size and a larger surface area than the rest of the formulation thus favoring the lubrication of the product.
  • Another important factor to take care of in the procedure is that because the mixtures of the two active ingredients carried out sequentially have a more homogeneous distribution of their components than the random mixtures, so it is necessary to be careful in the order in which the ingredients are placed and in the same way to verify the complete homogenization before adding the following component. Also, by setting mixing times and repeating each batch, the standardization of the process between different batches of the product is guaranteed.
  • This control is required to prevent segregation or variation of the content of the active substance within the product. Mixing times and orders for adding raw materials are verified according to the manufacturing procedure.
  • the relative humidity is within specification to avoid that said environmental factor influences the rheological behavior of the product thus affecting the encapsulation process. So periodic verification throughout the process, and this should not exceed 60% relative humidity, above this limit the higher relative humidity in the composition can be affected functionally with respect to its flow or valuation, therefore dehumidification measures should be taken in case The established specifications are exceeded.
  • composition of the present invention is useful in the treatment of overweight and obesity in a human patient, for this purpose the composition is supplied in a therapeutically effective amount of the active ingredients as indicated above and only once per day, which It is highly practical, since patients prefer a single dose instead of multiple dosages per day.
  • GELOIL glyceryl distearate and polyglyceryl-3-dioleate
  • a pharmaceutical composition in capsule form was prepared in accordance with the ingredients and amounts mentioned in Table 8.
  • a pharmaceutical capsule composition was prepared in accordance with the ingredients mentioned in Table 9.
  • Orlistat 120 mg and Carnitine 600 mg associated with diet and exercise is more effective than the active ingredients separately Orlistat (OL) and L-Carnitine (CA), in reducing Weight administered orally, a clinical trial was performed with the following characteristics.
  • BMI Body Mass Index
  • pancreatic disorder Patients with suspected or diagnosed pancreatic disorder.
  • Group A 20 overweight subjects, BMI from 25 to 29.9 kg / m 2
  • Group B 20 subjects with grade 2 obesity, BMI of 30-39 kg / m 2
  • Group C 20 subjects with grade 3 BMI obesity above 40 kg / m 2 .
  • the age group prevailed between 18 and 30 years with 45.0%; the group of 31 to 40 years of age 25.0%; 41 to 50 years 15.0%; 51 to 60 years old 8.3% and the group from 61 to 70 years 6.6%.
  • treatment groups were formed as follows:
  • Figures 1 and 2 show the data at the beginning and end of the treatment.
  • the evaluation was excellent in 80% (48/60) of the enrolled subjects, very good in 15% (9/60) Good in 5% (3/60).
  • the average monthly weight loss was 2.4 ⁇ 2.3 kg, the results show statistically significant differences, the average weight at the end of the study was greater than 10% in the OL-CA group, non-significant weight losses were documented in the controlled groups. .
  • the objective of the study was to demonstrate the clinical efficacy of the composition of the present invention by dosing it once a day, in the weight loss of 5% or more in the first 12 weeks of treatment and a weight loss of 10% in the second 12 weeks.
  • Oral capsules one capsule every 24 hours, containing 60 mg of Orlistat and 600 mg of L-Carnitine tartrate.
  • the overall average weight by age and sex was 84.1 kg ⁇ 1.1 kg; for the age group of 12 to 13 years, 70 ⁇ 1.3 Kg for the group of 13 to 14 years 80.2 ⁇ 1.5 kg for the group of 14 to 15 years 90. 5 ⁇ 1.1 kg and for the group of 15 to 16 years 100.7 ⁇ 1.6 kg (table 5) the average size was 172 ⁇ 15 cms. (Table 12).
  • Table 12 Average weight of 60 patients by age and sex they received
  • TOTAL 28 3 32 60 99.8% 94% of enrolled subjects performed approximately 1 hr a day of physical activity (sports in their schools) the remaining 6% performed at least 2 times per week extra physical activity to sports at their school.
  • BMI decreased on average 5.3% in the first 12 weeks, in the second twelve weeks the reduction in BMI reached on average was statistically significant see Figure 6.

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Abstract

Se describe una composición farmacéutica para bajar de peso que comprende una mezcla de Orlistat y L-Camitina como ingredientes activos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Asimismo, se describe un procedimiento para obtener dicha composición donde se realiza una humectación y granulación húmeda del Orlistat que evita que se presenten problemas de pegado o escasa fluidez de este compuesto.

Description

"COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA BAJAR DE PESO Y
PROCEDIMIENTO PARA OBTENER LA MISMA"
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está relacionada con las técnicas utilizadas en la industria farmacéutica, y más particularmente, está relacionada con una composición farmacéutica para bajar de peso que comprende como ingredientes activos Orlistat y L-Carnitina, así como el procedimiento para obtener la misma. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La obesidad se ha tornado en una de las mayores amenazas para la población debido a su creciente incidencia y por su capacidad de inducir patologías crónicas en casi todos los sistemas del organismo. En los últimos quince años, se han conseguido avances en la comprensión de la enfermedad que superan los alcanzados durante los cien años anteriores, ello ha creado una base racional para nuevas terapias capaces de prevenir o revertir la obesidad.
Debido a su magnitud y trascendencia, la obesidad es considerada en México como un problema de Salud Pública, como lo demuestra lo reportado por la Encuesta Nacional de Salud del año 2000, detectando que desde edades tempranas existe una elevada prevalencia de sobrepeso y obesidad, ya que en los adolescentes se encuentra un 29% de sobrepeso y obesidad y, en lo referente a los adultos, en mujeres de 20-59 años se obtuvo un 36.1% de sobrepeso y 28.1% de obesidad y, en hombres del mismo grupo, 40.9% de sobrepeso y 18.6% de obesidad.
Asimismo, la obesidad y el sobrepeso tienen efectos perjudiciales sobre la salud a corto y a largo plazo en la edad pediátrica, entre ellos se describen: trastornos psiquiátricos, hipertensión arterial, dislipidemia, hipertrofia del ventrículo izquierdo, esteatohepatitis no alcohólica, alteraciones de la función endotelial, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina, asma, apnea obstructiva del sueño y problemas ortopédicos. Actualmente, se sabe que cuanto más se prolonga la obesidad, mayores son los riesgos de mortalidad y morbilidad.
Ante este panorama, todos los posibles recursos terapéuticos deben ser considerados para enfrentar el sobrepeso y la obesidad, desde el ejercicio físico hasta nuevos productos farmacéuticos. El ejercicio per se, mejora la sensibilidad a la insulina y abate el riesgo de diabetes; la dieta adecuada y medidas adicionales, ayudan sin duda alguna a lograr el objetivo de reducir el peso con el máximo beneficio posible. En el arte previo, se conocen algunos compuestos y composiciones que han sido utilizados para reducir peso, uno de ellos es el N-Formil-L-leucina (1 S)-1-[[(2S, 3S)-3- hexil-4-oxo-2-oxetanil] metil] dodecil éster), mejor conocido como Orlistat de fórmula (I):
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(I)
El Orlistat, también conocido como tetrahidrolipostatina, es un fármaco para tratar la obesidad, su función principal es evitar la absorción de las grasas de la dieta humana, reduciendo así la ingesta de calorías. El Orlistat actúa inhibiendo la lipasa pancreática, una enzima que descompone los triglicéridos en el intestino. Sin esta enzima, los triglicéridos de la dieta no son hidrolizados en ácidos grados absorbibles y se excretan sin digerirse. Su efecto principal es la inhibición local de la lipasa dentro del tracto gastrointestinal tras el consumo de este compuesto mediante una dosis oral.
Otros de los compuestos que se han empleado para tratar el sobrepeso y la obesidad es la L-Carnitina, de sus sales, la más empleada es el tartrato de L-Carnitina (Ci8H36N2012), (R)-Bis [(3-carboxi-2-hidroxypropil) trimetil Amonio] L-tartrato, de fórmula (II)
Figure imgf000003_0002
(li) Debido a su papel en el metabolismo de lípidos, la L-Carnitina se emplea como coadyuvante en el manejo médico del control de peso en pacientes con obesidad exógena, debida a la ingesta excesiva y desordenada de alimentos.
En la solicitud de patente internacional PCT/EP02/07812, se describe una composición creada con el objetivo principal de absorber vitaminas liposolubles, dicha composición comprende un inhibidor de lipasa pancreática tal como el Orlistat y L- Carnitina, cada uno de ellos siendo administrado de forma independiente, es decir nunca son mezclados. Durante el estudio de dicha composición, se observó un efecto colateral benéfico en la reducción de peso. Específicamente, la composición de dicho documento utiliza una dosis diaria 50-300 mg de Orlistat y de 50 a 8,000 mg de L-Carnitina.
Particularmente, para logar el efecto colateral en la reducción de peso, el documento menciona una dosis diaria de 500 a 8,000 mg de L-Camitina en un adulto. En una modalidad de ejemplo, en dicho documento se utilizó Orlistat en una dosis diaria de 360 mg mediante tres cápsulas de 120 mg cada una, y para la L-Carnitina, se utilizó una dosis diaria de 1 ,000 mg antes de cada uno de los tres alimentos mediante una tableta efervescente, lo que sumó 3,000 mg al día, sin embargo dicho documento no menciona la pérdida cuantitativa de peso observada, solamente menciona una pérdida cualitativa, pero sobre todo no deja ver si con cantidades menores de 3,000 mg de L-Carnitina por día se logra una reducción de peso.
De este documento, se puede concluir que, para lograr una reducción de peso, parece obvio que se necesita una cantidad elevada de L-Carnitina (mayor a 3,000 mg) y que tiene que ser administrada de forma separada con respecto al Orlistat, toda vez que de acuerdo con dicho documento no se considera administrar mezclados dichos ingredientes activos para lograr el resultado colateral en la reducción de peso. Más aún, la solicitud internacional Ό7812 menciona que dichos ingredientes pueden estar presentes en una cápsula de gelatina que tiene una pared de partición que separa un ingrediente activo del otro, o bien, una cápsula de doble pared, una insertada en la otra con un ingrediente activo independiente.
Otro documento que habla del uso de L-Carnitina en el tratamiento de peso es el documento de I.Lofgren, T.Zern, «.Herrón, K. West, M.Sharman, J. Volek, N.Shachter, S.Koo, M. Fernandez, "Weight loss associated with reduced intake of carbohydrate reduces the atherogenicity of LDL in premenopausal women". Metabolism, Volume 54, Issue 9, Pages 1133-1141, el cual aborda un estudio clínico que tuvo por objetivo evaluar el efecto de la intervención de tres aspectos en la reducción de peso: a) modificaciones en la dieta (por ejemplo, restricción moderada de energía, disminución de carbohidratos, incremento de proteínas), b) incremento de actividad física y c) el uso de L-Carnitina como suplemento dietético, particularmente se observaron los lípidos en plasma y la aterogenicidad de las partículas de lipoproteínas de baja densidad en una población de mujeres premenopáusicas con sobrepeso y obesidad. Se trató de un estudio doble ciego en mujeres de 20 a 45 años, durante 10 semanas. El tratamiento incluyó una dieta con restricción calórica, aumento de la actividad física y al grupo de intervención se les suministró 3,000 mg/día de L-Carnitina. No se observaron pérdidas de peso significativas entre los dos grupos.
Otro documento sobre la L-Carnitina, es aquel de Derosa G, Cicero AFG, GaddiA, Mugellini A, Ciccarelli L, Fogari R. "The Effect of L-carnitine on plasma lipoprotein(a) levéis in hipercholesterolemic patients with type 2 diabetes mellitas. Clin Ther 2003; 25(5): 1429-39. Este documento describe un estudio doble ciego durante 26 semanas en donde participaron 47 hombres y 47 mujeres entre 45 y 57 años y con un IMC (índice de Masa Corporal) de 27.3±2.5 kg/m2. Se prescribió una dieta de 1 ,400 a 1,600 Kcal/día para ambos grupos. El grupo de intervención recibió 2,000 mg/día de L-Carnitina. No se observaron pérdidas significativas de peso, ni diferencias entre grupos al final del estudio.
Más aún, el documento de Elmslie JL, Porter RJ, Joyce PR, Hunt PJ, Mann Jl. "Carnitine does not improve weight loss outcomes in valproate-treated bipolar patients consuming an energy-restricted, low-fat diet". Bipolar Disord 2006; 8:503-507, describe un estudio del efecto de la L-Carnitina en 60 sujetos con obesidad (49 mujeres y 11 hombres). Se observó una pérdida de 1.9 kg y 0.9 kg en el grupo de tratamiento (15 mg/kg/día de L-Carnitina) y el control respectivamente, suponiendo pacientes con un peso de 70 kg se necesitan de más de 1050 mg por día de L-Carnitina. Sin embargo, la pérdida de peso observada no es significativa ni se observaron diferencias en los dos grupos. Este estudio se realizó durante 26 semanas e incluyó una restricción de 1 ,500 Kcal en la dieta.
De estos tres últimos documentos citados, parece obvio y sugerido que se necesita una cantidad mayor a 1,000 mg de L-Carnitina para lograr una cierta disminución de peso, sin embargo, la pérdida de peso no es siempre lograda o se obtienen pobres resultados.
Por otra parte, hablando del manejo del compuesto Orlistat, éste presenta características de pegado y escasa fluidez que dificultan su procesamiento, para ello, es necesario, utilizar técnicas complejas para procesarlo, una de ellas se menciona en documento WO/1998/034607 que describe la fabricación de cápsulas de Orlistat a partir de pellets o partículas empleando un granulador mezclador de alta velocidad ("High Shear") para mezclar el Orlistat en un disolvente, posteriormente la mezcla se pasa por un extrusor, luego por un esferonizador, entonces las partículas se pasan por un lecho fluidizado y, finalmente, las partículas se pasan por tamices cuadrados en los que se selecciona el tamaño de partícula de los pellets obtenidos, descartándose los que no cumplen con el tamaño de partícula propuesto.
Lo anterior tiene una importancia mayor para la fabricación de cualquier forma farmacéutica a partir del Orlistat, por ejemplo cápsulas, toda vez que éstas se preparan a partir de polvos obtenidos por procedimientos de mezclado en seco, granulación húmeda o granulación seca. De esta manera, se necesita de un método de preparación adecuado que le confiera al Orlistat las características físicas convenientes tales como ser un polvo homogéneo y con fluidez libre para hacer sencillo su manejo en la fabricación de una forma farmacéutica producida a gran escala, por ejemplo, las cápsulas. Más aún, se requiere de un procedimiento innovador para el manejo eficiente del Orlistat si éste se combina con otro ingrediente activo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De manera no esperada a lo sugerido y observado en las enseñanzas del arte previo, durante el desarrollo de la presente invención, se encontró que la L-Carnitina y el Orlistat pueden ser utilizados de manera mezclada en una composición farmacéutica para bajar de peso, y más aún, se encontró que, en la composición farmacéutica de la presente invención, no es necesario el uso de cantidades mayores a 1 ,000 mg de L- Carnitina para lograr tal objetivo. Lo anterior se interpreta como un efecto sinérgico resultante de la asociación de Orlistat y L-carnitina, mismo que se traduce en un mayor efecto en la pérdida de peso en comparación con la administración de cada uno de estos ingredientes por separado.
Otro resultado inesperado es que se necesita de sólo una dosis diaria para lograr una pérdida de peso sustancial. De esta manera, se prefiere proveer la composición farmacéutica formulada en una sola unidad de dosificación, preferiblemente, una unidad de dosificación oral.
Particularmente, la composición farmacéutica para bajar de peso de la presente invención se caracteriza porque comprende una mezcla de Orlistat y L-Carnitina como ingredientes activos o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos; y, un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde, la composición comprende de 300 a 1 ,000 mg de L-Carnitina y de 40 a 140 mg de Orlistat.
En una modalidad de la invención, el Orlistat se encuentra adsorbido o recubierto por un diluyente que permite manejar el Orlistat de forma adecuada. Por ejemplo, se prefiere que dicho diluyente sea soluble en agua, donde dicho diluyente se encuentra cristalizado sobre el Orlistat a fin de recubrirlo. Y cuando el diluyente no es soluble en alcohol, el Orlistat se adsorbe sobre dicho diluyente.
En una modalidad de la invención, la composición se encuentra formulada para ser administrada por vía oral, preferiblemente, se prefiere una forma farmacéutica de una cápsula.
En otro aspecto de la invención, se provee un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica tal como se define anteriormente, para ello se desarrolló una técnica que permite manejar el Orlistat de una manera fácil y práctica que permite mezclarlo fácilmente con la L-Carnitina, evitando las propiedades del Orlistat de ser una sustancia grasa y pegajosa.
Más particularmente, el procedimiento de la presente invención comprende las etapas de: mezclar en seco el Orlistat con un diluyente soluble en agua o un diluyente no soluble en alcohol. Posteriormente, se realiza una humectación de la mezcla y luego una granulación de la misma; después, se seca el granulo obtenido de Orlistat; entonces, se tamiza el granulo seco de Orlistat para después mezclarlo con gránulos de L-Carnitina y el vehículo farmacéuticamente aceptable, después de esta etapa, como paso opcional se procede a llevar esta composición a su forma farmacéutica final, preferiblemente una cápsula.
En otro aspecto de la invención, se provee a un método de tratamiento para el sobrepeso o la obesidad, que consiste en administrar a un paciente humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la presente invención que se ha indicado anteriormente y en las cantidades señaladas, en donde la administración es solamente una vez al día.
En un aspecto adicional de la invención, la misma se dirige al uso de una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento del sobrepeso o la obesidad, en donde el medicamento se dosifica una sola vez al día.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Los aspectos novedosos que se consideran característicos de la presente invención, se establecerán con particularidad en las reivindicaciones anexas. Sin embargo, la invención misma, tanto por sus ingredientes, acción terapéutica, procedimiento de obtención, así como con otros objetos y ventajas de la misma, se comprenderá mejor en la siguiente descripción detallada de ciertas modalidades preferidas, cuando se lea en relación con los dibujos que se acompañan, en los cuales: La figura 1 es una gráfica que muestra las condiciones de inicio de pacientes involucrados en un primer estudio clínico, los pacientes habiendo sido clasificados en grupos de acuerdo al tratamiento específico que recibieron durante el estudio clínico.
La figura 2 es una gráfica que muestra las condiciones finales de los grupos de tratamiento de la figura 1 , uno de los grupos habiendo sido tratado con una modalidad preferida de la composición farmacéutica de la presente invención.
La figura 3 es un gráfica que muestra el porcentaje de pacientes que, al final del tratamiento, volvieron a su peso normal en cada grupo del primer estudio clínico.
La figura 4 es un gráfica que muestra el porcentaje de pacientes que, al final del tratamiento, redujeron su peso pero que aún fueron clasificados con sobrepeso en cada grupo del primer estudio clínico.
La figura 5 es un gráfica que muestra el porcentaje de pacientes que, al final del tratamiento, redujeron su peso pero que aún fueron clasificados con obesidad grado 2 en cada grupo del primer estudio clínico.
La figura 6 es una gráfica que ilustra el promedio de descenso en el índice masa corporal en los pacientes de un segundo estudio clínico que fueron tratados con la composición de la presente invención.
La figura 7 es una gráfica que muestra la reducción del índice de masa corporal lograda en los pacientes tratados en el segundo estudio clínico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una mezcla de Orlistat y L-Carnitina como ingredientes activos o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos; y, un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde, la composición comprende de 300 a 1 ,000 mg de L-Carnitina y de 40 a 140 mg de Orlistat. Las cantidades usadas en la composición mostraron tener un efecto marcado en la reducción de peso, por arriba de estos límites se estaría suministrando una cantidad innecesaria para lograr el efecto deseado y por abajo se estaría suministrado una cantidad que no logra tener un efecto en la pérdida de peso.
En la presente descripción, el término farmacéuticamente aceptable significa un compuesto material o composición que dentro del alcance del criterio médico responsable, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas excesivas según una razón de beneficio/riesgo razonable.
La asociación y mezcla de los ingredientes activos de la composición posee mayor eficacia en la pérdida de peso en comparación con el uso de los mismos de manera individual. Es decir los ingredientes activos tienen un efecto sinérgico debido a su asociación.
En una modalidad muy específica, la composición comprende 600 mg de L- Carnitina, y en otra modalidad adicional comprende 120 mg de Orlistat. Estas cantidades son apropiadas a fin de fabricar una forma farmacéutica de la composición de sólo una dosis diaria para reducir peso. La composición se formula de manera más preferida en una sola unidad de dosificación oral.
La sal de L-Carnitina utilizada en la composición es tartrato de L-Carnitina, aunque bien puede ocuparse otras sales tales como la levocarnitina, el fumarato de L-Carnitina, orotato de L-Carnitina. Particularmente, se prefiere el tartrato de L-Carnitina porque es la sal que se obtiene más fácilmente en el mercado y facilita proveer la L-Carnitina en proporción mayor con respecto a las otras sales, además, es más estable.
En una modalidad particular, se prefiere que, en la composición farmacéutica, el Orlistat se encuentra adsorbido o recubierto por un diluyente lo cual facilita el proceso de obtención de la composición tal como se verá un poco más adelante. Más específicamente, dicho diluyente es soluble en agua para que el Orlistat se encuentre recubierto por dicho diluyente, el cual se selecciona del grupo que comprende maltosa, isomaltosa, lactitol, azúcar, manitol y dextrosa.
En su caso, cuando el Orlistat se adsorbe sobre el diluyente, este es un diluyente no soluble en un alcohol, por ejemplo un alcohol de 2 o 3 átomos de carbono, tales como el alcohol etílico o el alcohol isopropílico. Un ejemplo de diluyente con estas características es el fosfato de calcio.
Por otra parte, se prefiere que la composición farmacéutica de la presente invención sea formulada para administración oral, prefiriendo la forma de una cápsula, una tableta, una solución oral, un polvo para reconstituir agregando un líquido, más preferiblemente, se prefiere formular la composición en una cápsula, que bien puede ser una capsula fabricada ya sea de gelatina dura o de gelatina blanda, cápsulas de hidroxipropil metil celulosa (HPMC) y de pululan (NP capsulas). La cápsula contiene un máximo de 15% del vehículo farmacéuticamente aceptable a fin de brindar un suministro de adecuado de los ingredientes activos.
En otro orden de ideas, con respecto al procedimiento para obtener la composición farmacéutica de la presente invención, en primer lugar, se realiza una etapa de mezclado en seco del Orlistat con un diluyente soluble en agua o un diluyente no soluble en alcohol.
Posteriormente, esta mezcla se humecta y se granula; luego, se realiza una etapa de secado del granulo de Orlistat para después llevar al cabo un tamizado de este granulo seco; entonces, se realiza una mezcla en seco del Orlistat con gránulos de la L- Carnitina y el vehículo farmacéuticamente aceptable, finalmente la mezcla de estos dos ingredientes activos se lleva a su forma farmacéutica final, preferiblemente una cápsula.
En una primera modalidad preferida del procedimiento de la presente invención, en la etapa de mezclado en seco del Orlistat se utiliza un diluyente soluble en agua, preferiblemente lactosa, maltosa, isomaltosa, lactitol, azúcar, manitol y dextrosa; preferiblemente esta etapa de mezclado en seco se realiza en un mezclador-granulador de alta velocidad (High shear).
Luego, en esta primera modalidad del procedimiento, la etapa humectación se realiza utilizando preferiblemente agua purificada para formar gránulos húmedos que después son tamizados mediante un molino de rotor. Posteriormente, la etapa de secado del gránulo húmedo de Orlistat se puede realizar en un lecho fluidizado, que trabaja preferiblemente a temperatura ambiental. Una vez que el granulo de Orlistat ha secado, se realiza el tamizado mediante un molino de rotor, donde no se presentan problemas de fusión o pegado del Orlistat.
Posteriormente, el gránulo de Orlistat se mezcla con la L-Carnitina y el vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual comprende de manera preferida por lo menos un adsorbente de humedad o desecante tal como el aluminio metasilicato de magnesio, talco y dióxido de silicio y, un lubricante tal como el estearato de calcio, estearato de zinc, talco, estearil fumarato de sodio y estearato de magnesio esta mezcla final de los ingredientes activos se puede realizar en un mezclador de bines. Finalmente, se realiza el encapsulado de la composición donde no se observan problemas de pegado ocasionados por el Orlistat.
Específicamente, mediante esta primera modalidad se obtiene un granulado de la composición farmacéutica quebradizo, frágil y no untuoso, el cual no presenta problemas de manejo durante el encapsulado. Particularmente, lo que sucede es que durante la fase de humectación con agua de la mezcla que comprende Orlistat y el diluyente soluble en agua, por ejemplo lactosa o el diluyente correspondiente, la lactosa se solubiliza y cuando se seca provoca la cristalización de la lactosa sobre Orlistat, lo que ocasiona que no se presente la propiedad característica del Orlistat de ser un polvo grasoso, consecuentemente, se facilita la mezcla final del Orlistat con la L-Carnitina, y en consecuencia se facilita la producción a gran escala de una cápsula u otras formas farmacéuticas de la composición de la presente invención.
En una segunda modalidad del procedimiento de la presente invención, en la etapa de mezclado en seco del Orlistat con el diluyente, este último se caracteriza porque que es un diluyente no soluble en un alcohol de 2 o 3 átomos de carbono tal como el alcohol etílico o isopropílico, el diluyente puede ser fosfato de calcio, u otros que no sean solubles en dichos alcoholes, el mezclado puede realizarse en un mezclador-granulador de alta velocidad (High shear).
Posteriormente, durante la fase de humectación de la mezcla anterior, se emplea, alcohol isopropílico, o el alcohol etílico, formando granulos, luego se realiza el tamizado del granulado húmedo de Orlistat mediante un molino de rotor. Posteriormente, el granulo húmedo se seca, preferiblemente a temperatura ambiente mediante un lecho fluidizado
El granulo seco de Orlistat se tamiza mediante un molino de rotor, sin que se observen problemas de fusión o pegado. Luego, se realiza la mezcla final del Orlistat con la L-Carnitina, y el vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un adsorbente de humedad o desecante y un lubricante, esta mezcla final se puede realizar empleando un mezclador de bines. Finalmente, la composición se lleva a su forma farmacéutica final mediante una encapsulacion sin que se observen problemas de pegado ocasionados por el Orlistat.
En esta segunda modalidad, donde el diluyente no es soluble en alcohol, lo que sucede es que al adicionar el alcohol isopropílico durante la fase de humectación, el Orlistat se solubiliza en el alcohol y se adsorbe sobre el fosfato de calcio o el diluyente respectivo no soluble en alcohol. Al secar esta mezcla, el granulo formado de Orlistat tiene la apariencia de fosfato de calcio, que como se sabe es fácil de tamizar y no presenta problemas de pegado durante las fases posteriores del procedimiento.
Viendo las dos modalidades del procedimiento en conjunto, la modalidad donde se utiliza un diluyente soluble en agua, presenta la ventaja de ser un procedimiento acuoso sin exposición a solventes, mientras que en la modalidad del diluyente no soluble en alcohol, permite que la densidad de la composición farmacéutica sea mayor permitiendo el llenado en cápsula, por ejemplo una capsula de tamaño 00 elongado (capacidad de 1.02 mililitros). Pero debe resaltarse que ambas modalidades son útiles para obtener la composición de la presente invención
En el procedimiento de la presente invención, donde se realiza una granulación húmeda del Orlistat, es importante que la humectación de los componentes con el humectante que puede ser agua o un alcohol asegure que los componentes adquieran la consistencia adecuada que permita obtener la formación de gránulos uniformes de Orlistat mediante tamizado y secado. El punto final de humectación se logra cuando al tomar una porción de una muestra con la mano y al presionarla suavemente se obtiene una masa firme que al partirla por la mitad se separa en dos porciones sin fragmentarse completamente. Cuando esto ocurre, se puede proceder al tamizado húmedo para la formación de un gránulo uniforme de Orlistat. Durante la etapa de secado del granulado húmedo de Orlistat, se intenta obtener un contenido de humedad uniforme y es conveniente mantener una cantidad de humedad residual, para que los diferentes componentes permanezcan en estado hidratado, por ello es necesario llevar a cabo controles de contenido de humedad del granulado hasta obtener la humedad residual especificada para la composición. El control de la temperatura es importante para asegurar la estabilidad de los componentes sometidos a la granulación. Preferiblemente la temperatura de secado es de 35.0°C a 40.0°C y la humedad residual del gránulo no debe ser mayor del 1.0%.
Durante el tamizado de la composición, se busca llevar a cabo la reducción y estandarización del tamaño de partícula (conminucion) por medio de mallas de acero inoxidable para producir polvos finamente divididos con tamaño de partícula controlado. Esto con el fin de proporcionar fluidez y compactación adecuada al polvo.
Por último, es importante también que el tamaño de partícula de los ingredientes y vehículos y diluyentes que se utilizan en la composición sea uniforme, porque las partículas de distintas dimensiones tienden a estratificarse en reposo, movimiento o durante el transporte, lo que trae como consecuencia una dosificación inexacta de los ingredientes activos. Para este objeto, en el caso de los principios activos y vehículos (excepto el estearato de magnesio) se pasan por malla 24 final, la cual da un tamaño de partícula de 701 mieras aproximadamente. Siendo que con este tamaño de partícula se obtienen las características Teológicas necesarias para formar por ejemplo una cápsula con la composición. En el caso del estearato de magnesio, este se pasa por malla 60 para crear un tamaño de partícula menor y una mayor área superficial al del resto de la formulación favoreciendo así la lubricación del producto.
Otra factor importante a cuidar en el procedimiento, es que debido a que las mezclas de los dos ingredientes activos realizada de formas secuencial tienen una distribución más homogénea de sus componentes que las mezclas hechas al azar, por lo que es necesario tener cuidado en el orden en que se colocan los ingredientes y de igual manera el verificar la completa homogenización antes de añadir el componente siguiente. Asimismo, al establecer tiempos de mezclado y repetirse en cada lote, se garantiza la estandarización del proceso entre lotes diferentes del producto.
Este control se requiere para prevenir el segregado o variación de contenido del principio activo dentro del producto. Se verifican los tiempos de mezclado y órdenes de adición de materias primas de acuerdo a procedimiento de fabricación.
Es importante que la humedad relativa se encuentre dentro de especificación para evitar que dicho factor ambiental influya en el comportamiento reológico del producto afectando así el proceso de encapsulado. Por lo que la verificación periódica durante todo el proceso, y ésta no debe ser superior al 60% de humedad relativa, por arriba de este límite la humedad relativa superior en la composición puede afectarse funcionalmente con respecto a su flujo o valoración, por tanto deberán tomarse medidas de deshumidificación en caso de que las especificaciones establecidas sean excedidas.
La composición del presente invención es útil en el tratamiento del sobrepeso y la obesidad en un paciente humano, para ello se suministra la composición en una cantidad terapéuticamente efectiva de los ingredientes activos tal como se ha indicado anteriormente y sólo una vez por día, lo cual es sumamente practico, puesto que los pacientes prefieren una dosificación única en vez de dosificaciones múltiples al día.
La composición farmacéutica para bajar de peso así como el procedimiento para obtenerla, serán más claramente ilustrados por medio de los ejemplos que a continuación se describen, los cuales se presentan con propósitos meramente ilustrativos, pero no limitativos de la misma, siendo dichos ejemplos los siguientes: EJEMPL0 1
Compatibilidad entre los ingredientes activos y el vehículo
Con la finalidad de conocer el comportamiento fisicoquímico entre los dos principios activos, así como los principios activos y el vehículo se realizaron las siguientes pruebas:
1.1 Compatibilidad agente activo- agente activo: se prepararon muestras independientes tanto del tartrato de L-Carnitina, del Orlistat, así como de la mezcla binaria de tartrato de L-Carnitina y Orlistat de acuerdo con los porcentajes requeridos en la composición. Estas muestras se colocaron en frascos viales de vidrio tipo I transparentes con tapón de clorobutilo y retapa de aluminio y fueron expuestas a una temperatura de 40°C durante un periodo de 21 días, tras este periodo, los resultados no mostraron indicios de degradación o de incompatibilidad entre los principios activos a las condiciones sometidas.
1.2 Compatibilidad agente activo-vehículo: se preparan muestras ternarias de tartrato de L-Carnitina + Orlistat + Vehículo de acuerdo a las concentraciones requeridas en la composición. Las muestras fueron colocadas en frascos viales de vidrio tipo I transparentes con tapón de clorobutilo y retapa de aluminio y expuestas a una temperatura de 40°C durante un periodo de 21 días, durante este tiempo no se observaron indicios de degradación o de incompatibilidad entre los componentes de las mezclas a las condiciones sometidas. En las tablas 1 a 7, 7A y 7B se muestran modalidades específicas de la composición de la presente invención que pueden ser preparadas.
Tabla 1
Componente Cantidad
Tartrato de L-Carn¡tina 0.6000 g
Orlistat 0.0600 g
Lactosa malla 100 0.0500 g
Gasil gm2f 0.0400 g
Lauril sulfato de sodio
0.0100 g
micronizado
Estearato de magnesio 0.0100 g
Agua purificada 0.0335 mi
Capsula de gelatina dura rosa
1.0000 pz
no. 00 elongada
Tabla 2.
Componente Cantidad
Tartrato de L-Carnitina 0.60000 g
Orlistat 0.06000 g
Goma laca refinada 0.03333 g
Glicolato sódico de almidón 0.02000 g
Estearato de magnesio 0.01800 g
Alcohol etílico 96° ** 0.07900 mi
Cápsula de gelatina dura no.
1.0000 pz
00 elongada
Tabla 3.
Componente Cantidad
Tartrato de L-Carnitina 0.6000 g
Orlistat 0.1200 g
Lactosa malla 100 0.1000 g
Gasil gm2f 0.0400 g
Lauril sulfato de sodio 0.0090 g micronizado
Estearato de magnesio 0.0090 g
Agua purificada 0.0670 mi
Cápsula de gelatina dura no.
1.0000 pz 00 elongada.
Tabla 4
Componente Cantidad
Tartrato de L-Carnitina 0.6000 g
Orlistat 0.1200 g
Gasil gm2f 0.0300 g
Alcohol isopropílico 0.02 mi
Estearil fumarato de sodio 0.0040 g
Cápsula de gelatina dura no.
1.0000 pz 00 elongada.
Tabla 5
Componente Cantidad
Tartrato de L-Carnitina 0.6000 g
Orlistat 0.1200 g
Goma laca refinada 0.03333 g
Glicolato sódico de almidón 0.02100 g
Estearato de magnesio 0.01900 g
Alcohol etílico 96° 0.08100 mL
Cápsula de gelatina dura no.
1.0000 Pz 00 elongada. Tabla 6
Componente Cantidad % p/p
Tartrato de L-Carnitina 600 mg 69.77%
Orlistat 120 mg 13.95%
Fosfato tricálcico granular 100 mg 11.63%
Dioxido de silicio NF 30 mg 3.49%
Estearato de magnesio 10 mg 1.16%
Tabla 7
Componente Cantidad % p/p
Tartrato de L-Carnitina 600 mg 78.02%
Orlistat 60 mg 7.80%
Lactosa malla 100 50 mg 6.50% monohidratada.
Dioxido de silicio NF 40 mg 5.20%
Lauriisulfato de sodio mic. 9 mg 1.17%
Estearato de magnesio 10 mg 1.30%
Tabla 7A
GELATINA BLANDA
Descripción Cada cápsula contiene: %
Tartrato de L-Carnitina 0.600 g 54.55 %
Orlistat 0.120 g 10.91 %
Geloil 0.127 g 11.55 %
Aceite de maiz 0.173 g 15.73 %
Lecitina de soya 0.023 g 2.09 %
Capryol PGMC 0.050 g 4.55 %
Simeticona Q7-2243 0.007 g 0.64 % Tabla 7B
Figure imgf000017_0001
Mezcla comercial de Aceite de soya hidrogenado,
GELOIL: diestearato de glicerilo y poligliceril-3-dioleato
CAPRYOL PGMC: Propilenglicol caprilato
SIMETICONA Q7-2243: Simeticona de baja densidad
EJEMPLO 2
Procedimiento para elaborar la composición farmacéutica
utilizando un diluyente soluble en agua.
Se preparó una composición farmacéutica en forma de cápsula de conformidad los ingredientes y cantidades mencionadas en la Tabla 8.
Tabla 8
Figure imgf000017_0002
Específicamente, se mezclaron, en un mezclador- granulador de alta velocidad (High shear), durante 2 min. y trabajando a 52 rpm el 100% de la cantidad de Orlistat y el 100% de la cantidad de lactosa malla 100. Posteriormente, se humectó la mezcla con agua purificada y se granuló. Luego se tamizó la mezcla humectada a través de una criba de 8 mm para la formación de gránulos de tamaño uniforme. Posteriormente, se procedió al secado hasta obtener una humedad final establecida para el producto semi-terminado (no mayor a 0.2%). Después, se tamizó el total del granulado en un molino de rotor para uniformizar el tamaño de partícula y se agrego al mezclador. Luego, se incorporó el dióxido de silicio, el lauril sulfato de sodio micronizado y el total de tartrato de L-Carnitina, previamente tamizado. Se mezcló por 7 min. a 10 rpm y se agregó el Estearato de Magnesio mezclando por 3 min. a 20 rpm. Posteriormente esta mezcla se encapsulo en cápsulas de tamaño 00 elongado.
EJEMPLO 3.
Procedimiento para elaborar la composición farmacéutica utilizando diluyente no soluble en alcohol.
Se preparó una composición farmacéutica en forma de cápsula de conformidad con los ingredientes mencionados en la Tabla 9.
Tabla 9
Figure imgf000018_0001
Específicamente, se mezclaron, en un mezclador- granulador de alta velocidad (High shear) durante 2 min. trabajando a 52 rpm el 100% de orlistat y el 100% del fosfato tricálcico granular. Posteriormente se humectó la mezcla con alcohol isopropílico y se granuló. Luego, se tamizó la mezcla humectada a través de criba de 8 mm para la formación del granulo de tamaño uniforme. Entonces, se procedió al secado hasta obtener una humedad final establecida para el semi-terminado (no mayor a 0.2%). Se tamizó el total del granulado en molino de rotor para uniformizar tamaño de partícula y se agregó al mezclador. Se incorporó el dioxido de silicio nf y el total de tartrato de L- Carnitina, previamente tamizada. Se mezcló por 7 min. a 10 rpm. Se agregó el estearato de magnesio y se mezclo por 3 min. a 20 rpm. Finalmente, la mezcla resultante se encapsuló en cápsulas de tamaño 00 elongado. EJEMPLO 4
Ensayo clínico controlado, comparativo y abierto para evaluar la eficacia y seguridad de la composición Orí istat/L-Carn ¡tina (OL-CA) vs Orlistat (OL) y L- Carnitina (CA)
en adultos con sobrepeso superior al 10%.
Con el objetivo de demostrar que una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos Orlistat 120 mg y Carnitina 600 mg asociado a dieta y ejercicio es más efectivo que los ingredientes activos por separado Orlistat (OL) y L-Carnitina (CA), en la reducción de peso administrado por vía oral, se realizó un ensayo clínico con las siguientes características.
Diseño del estudio
Ensayo clínico abierto, aleatorio, paralelo, longitudinal y prospectivo.
Tamaño total de la muestra.
60 pacientes.
Población de estudio
Sujetos masculinos y/o femeninos mayores de 18 años de edad, con sobrepeso superior al 10% de su peso ideal.
Dosificación de la composición
· Grupo 1. Orlistat (OL) 120 mg. una cápsula al día por 12 semanas
• Grupo 2. L-Carnitina (CA) 600 mg. una cápsula al día por 12 semanas
• Grupo 3. Orlistat 120 mg y L-Carnitina 600 mg (OL-CA) en una cápsula al día por 12 semanas.
Otros Tratamientos.
· No se permitió ningún otro tratamiento farmacológico para la obesidad y sobrepeso por cualquier vía de administración durante el estudio clínico.
Distribución
• Tres grupos de tratamiento con distribución al azar 1 :!:1
Criterios de Inclusión
- Sujetos del sexo masculino y/o femenino mayores de 18 años de edad
- Sobrepeso superior al 10% de su peso ideal o un Indice de Masa Corporal (IMC) igual o mayor a 28 kg/m2.
- Pobre respuesta al tratamiento dietético previo.
No haber participado en un ensayo clínico con un fármaco o dispositivo experimental durante un período de 30 días anteriores al inicio planeado del tratamiento. Pacientes con o sin factores de riesgo asociados a obesidad (Diabetes tipo 2 e Hipertensión Arterial Sistémica).
- Seguir un plan de alimentación nutricionalmente equilibrado y moderadamente hipocalórico que contenga aproximadamente el 30% de las calorías provenientes de la grasa.
Mujeres en edad fértil deberán emplear algún método anticonceptivo durante el tratamiento
Criterios de exclusión
Menores de 18 años de edad.
- Antecedentes de hipersensibilidad a los componentes de la formula
Pacientes con falla en cualquier órgano.
Pacientes con antecedentes de intolerancia a la lactosa.
- Pacientes con antecedentes de Síndrome de mal absorción intestinal, y colestasis.
Pacientes con sospecha o diagnostico de alteración pancreática.
Mujeres embarazadas y/o lactando.
Diagnostico o sospecha de alteración tiroidea.
- Pacientes con ingesta actual de anticoagulantes o ciclosporina y amioradona. Resultados.
La aleatorización en el estudio fue estratificada en proporción 1 :1 :1. Los individuos se clasificaron de acuerdo a su índice de masa corporal
Grupo A, 20 sujetos con sobrepeso, IMC de 25 a 29.9 kg/m2
Grupo B, 20 sujetos con obesidad grado 2, IMC de 30-39 kg/m2
Grupo C, 20 sujetos con obesidad grado 3 IMC por arriba de 40 kg/m2.
Con respecto al IMC se tienen los siguientes valores e interpretación
• IMC 20 a 25 kg/m2 = peso normal.
• IMC 25 a 29.9 kg/m2 = Sobrepeso.
• IMC 30 a 39 kg/m2 = Obesidad Grado 2.
• IMC mayor de 40 kg/m2 = Obesidad Grado 3.
De los 60 sujetos enrolados, predominó el grupo de edad entre 18 a 30 años con un 45.0%; el grupo de 31 a 40 años de edad el 25.0%; 41 a 50 años 15.0%; 51 a 60 años de edad 8.3% y el grupo de 61 a 70 años el 6.6%.
En cuanto a la distribución por grupo de estudio predominó, el sexo femenino en un 46.6% siendo el grupo de estudio predominante obesidad grado 2 (IMC 30 a 39 kg/m2) Evaluación
De los individuos enrolados se formaron los grupos de tratamiento de la siguiente manera:
Grupo OL+CA (Orlistat + L-Carnitina) 20 sujetos; de los cuales el 15% (3 sujetos n= 20) perteneció al grupo de sobrepeso, el 45% (9 sujetos n=20) a sujetos con Obesidad Grado 2, y el 40% (8 sujetos n= 20) Obesidad grado 3.
Grupo OL (Orlistat solo) 20 sujetos, de los cuales el 5% (1 sujetos n= 20) perteneció al grupo de sobrepeso, el 60% (12 sujetos n=20) con Obesidad 2, y 35% (7 sujetos n= 20) con Obesidad grado 3.
Grupo CA (L-Carnitina sola) 20 sujetos; de los cuales el 10% (2 sujetos n= 20) perteneció al grupo de sobrepeso, el 50% (10 sujetos n=20) a sujetos con Obesidad Grado 2 y el 40% (8 sujetos n=20) a sujetos con Obesidad grado 3.
En las figuras 1 y 2 se muestran los datos al principio y final del tratamiento.
Al final del tratamiento (12 semanas) en el grupo OL-CA el 100% sujetos enrolados completaron el estudio, de los cuales el 25% (5 sujetos n=20) logró su peso normal, en comparación con los grupos OL y CA en los que solo un sujeto (5%) en cada grupo documento peso normal, ver figura 3.
Con respecto a sujetos con sobrepeso, en el Grupo OL-CA el 25% (5 sujetos) documentó sobrepeso en comparación con los grupos controles, en los cuales en el grupo OL se documentó 2 sujetos (10%) y en el grupo CA 3 sujetos (15%), ver figura 4.
Con respecto a los pacientes que lograron Obesidad grado 2; el Grupo OL-CA fue 40% (8 sujetos n=20), en el Grupo OL 65% (13 sujetos n=20) y en el Grupo CA 75% (15 sujetos n= 20), ver figura 5.
Finalmente con respecto a los sujetos con Obesidad grado 3; en el grupo OL-CA se documentó el 10% (2 sujetos n=20), OL 20% (4 sujetos n=20) y en el grupo CA 5% (1 sujeto).
En cuanto la tolerabilidad la evaluación fue excelente en el 80% (48/60) de los sujetos enrolados, muy bueno en el 15% (9/60) Bueno en el 5% (3/60).
La pérdida promedio mensual de peso fue de 2.4 ± 2.3 kg, los resultados muestran diferencias estadísticamente significativas el promedio de peso al final del estudio fue superior al 10% en el grupo OL-CA, se documentaron pérdidas de peso no significativas en los grupos controlados.
La combinación Orlistat + L-Carnitina produjo una mayor pérdida de peso, con eficacia, seguridad y mínimos eventos adversos en comparación con los otros grupos de estudio. EJEMPLO 5
Estudio clínico para evaluar la eficacia y seguridad de la composición de Orlistat + L-Carnitina (O+LC) en el tratamiento de adolescentes con obesidad y/o sobrepeso
El objetivo del estudio fue demostrar la eficacia clínica de la composición de la presente invención dosificándola una vez al día, en la pérdida de peso del 5% o más en las primeras 12 semanas de tratamiento y una pérdida de peso del 10% en las segundas 12 semanas.
Objetivo secundario:
• Evaluar la seguridad y la calidad de vida de los pacientes.
· Evaluar la tolerancia de la combinación.
• Evaluar la respuesta terapéutica.
Diseño del Estudio
• Estudio prospectivo, ciego simple.
Población de Estudio
· Sujetos masculinos y/o femeninos en edades comprendidas de 12 a 16 años de edad, con I C igual o mayor a 2 kg/m2 que la media de peso para el percentil 95 basado en edad y sexo.
Dosificación de la composición
• Cápsulas vía oral, una cápsula cada 24 horas, conteniendo 60 mg de Orlistat y 600 mg de tartrato de L-Carnitina.
Otros tratamientos.
• No se permite ningún otro tratamiento farmacológico para la obesidad y sobrepeso por cualquier vía de administración durante el estudio clínico
Duración del tratamiento
· 24 semanas. Se trató de un estudio clínico, prospectivo, ciego simple consistente en 7 fases/etapas: Valoración (1), Evaluación (2, 3, 4, 5, 6 ) y visita final de Tratamiento (7).
• El número de sujetos enrolados fue de 60 pacientes .Con los siguientes porcentajes:
38 pacientes del sexo femenino 63.33% (n= 38) y 22 sujetos del sexo masculino 36.66% (n=22) (Tabla 10) el promedio de edad fue de 13.3 años ± 1.6 años
Tabla 10 Femenino Masculino Total
Número de Número de Número de
Grupo de Edad Pacientes % Pacientes % Pacientes %
12-13 años 12 31.6% 8 36.4% 20 33.3%
13-14 años 8 21.1% 6 27.3% 14 23.3%
14-15 años 8 21.1% 5 22.7% 13 21.7%
15-16 años 10 26.3% 3 13.6% 13 21.7%
Total 38 100.0% 22 100.0% 60 100.0%
% = 7.504; p=0.277; N.S.
Todos los sujetos enrolados contaban con obesidad y/o sobrepeso de acuerdo con el índice de masa corporal (Tabla 11 ).
Tabla 11
Figure imgf000023_0001
El peso promedio en general por edad y sexo fue de 84.1 kg ± 1.1 kg; para el grupo de edad de 12 a 13 años, 70 ± 1.3 Kg para el grupo de 13 a 14 años 80.2 ± 1.5 kg para el grupo de 14 a 15 años 90. 5 ± 1.1 kg y para el grupo de 15 a 16 años 100.7 ± 1.6 kg (tabla 5) la talla promedio fue de 172 ± 15 cms. (Tabla 12).
Tabla 12
Tabla 12 Peso promedio de 60 pacientes por edad y sexo que recibieron
una composición de L-Camitina y Orlistat para el Tratamiento de la Obesidad y Sobrepeso
Peso Visita basal Edad Fem Mase No. Ptes %
No. No.
60-70 kg 12-13 años 7 9 16 26.6%
70-80 kg 13-14 años 6 4 10 16.6%
80-90 kg 14-15 años 13 15 28 46.6%
90-100 kg 15-16 años 2 4 6 10.0%
TOTAL 28 3 32 60 99.8% El 94% de los sujetos enrolados realizaban aproximadamente 1 hr al día de actividad física (deportes en sus centros escolares) el 6% restante realizaban al menos 2 veces por semana actividad física extra a los deportes de su centro escolar.
Como antecedente de relevancia el 98.2% de los sujetos enrolados, mencionan jugar aproximadamente entre 3 y 4 horas al día incluyendo fines de semana algún tipo de video- juego.
Evolución.
Los 60 sujetos concluyeron la visita final de tratamiento, se reportaron 5 eventos adversos de los cuales en 3 sujetos (5.0%) se documento dolor abdominal tipo cólico se administró como dosis única butilihioscina sin requerir otro tipo de terapia concomitante y sin excluirse del estudio. Un sujeto (1.6%) reporto evacuaciones diarreicas las cuales no ameritaron terapia concomitante y un sujeto (1.6%) reporto estreñimiento, requiriendo modificaciones dietéticas con incremento de fibra y líquidos no fue necesario empleo de terapia farmacológica (Tabla 13).
Tabla 13
Tabla 13. Eventos adversos reportados en 5 pacientes que recibieron
una composición de L-Carnitina y Orlistat
Evento Adverso Femenino Masculino No. Ptes
Dolor abdominal 2 1 3
Diarrea 1 0 1
Estreñimiento 0 1 1
Total 3 2 5
El IMC disminuyó en promedio 5.3% las primeras 12 semanas, en las segundas doce semanas la reducción del IMC alcanzada en promedio fue estadísticamente significativo ver Figura 6.
La pérdida de peso fue mantenida lográndose en ocho sujetos 13.3 % llegar a su peso normal; el 36.6% (22) documento sobrepeso; el 46.6% (28) obesidad grado 2, y solo el 3.3% (2) obesidad grado 3 en comparación con la visita basal en los que el 90.0% (54 sujetos) presentaron obesidad grado 2 y el 10% (6 sujetos) restante documentaron obesidad grado 3 (Figura 7).
La composición de Orlistat + L-Carnitina demostró ser eficaz y segura para el tratamiento de la reducción de pesos en adolescentes con sobrepeso y obesidad grado 2 Aún cuando se ha descrito y ejemplificado modalidad preferidas de la presente invención, debe hacerse hincapié en que son posibles numerosas modificaciones a la mismas, tal como las formas farmacéuticas finales de la composición, la elección de la sal de los ingredientes activos, etc. Por lo tanto, la presente invención no deberá considerarse como restringida excepto por lo que exija la técnica anterior y por el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES
1. - Una composición farmacéutica para bajar de peso, caracterizada porque comprende una mezcla de Orlistat y L-Carnitina como ingredientes activos o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos; y, un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende de 300 a 1 ,000 mg de L-Carnitina y de 40 a 140 mg de Orlistat.
2. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal de L-Carnitina se selecciona del grupo que comprende tartrato de L-Carnitina, levocarnitina, fumarato de L-Carnitina u orotato de L- Carnitina.
3. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la sal de L-Carnitina es tartrato de L-Carnitina.
4. - La composición farmacéutica, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el Orlistat se encuentra adsorbido o recubierto por un diluyente.
5. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicho diluyente es soluble en agua, en donde el diluyente se encuentra cristalizado sobre el Orlistat a fin de recubrirlo.
6. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicho diluyente soluble en agua se selecciona del grupo que comprende maltosa, isomaltosa, lactitol, azúcar, manitol y dextrosa.
7. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el Orlistat se encuentra adsorbido sobre el diluyente.
8. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el diluyente no es soluble en un alcohol.
9. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el diluyente no es soluble en un alcohol de 2 o 3 átomos de carbono.
10. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el diluyente es fosfato de calcio.
11. - La composición farmacéutica, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque la composición comprende 600 mg de L-Carnitina.
12. - La composición farmacéutica, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 11 , caracterizada además porque la composición comprende 120 mg de Orlistat.
13. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque la composición se encuentra formulada para ser administrada por vía oral.
14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque está formulada en una sola unidad de dosificación oral.
15. - La composición farmacéutica para bajar de peso, de conformidad con la reivindicación 13 o 14, caracterizada además porque la composición se encuentra formulada en la forma de una cápsula, una tableta, o un polvo para reconstituir agregando un líquido.
16.- La composición farmacéutica para bajar de peso, de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la composición se encuentra formulada en una cápsula.
17.- La composición farmacéutica para bajar de peso, de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además la capsula es de gelatina dura o gelatina blanda
18.- La composición farmacéutica para bajar de peso, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 útil en el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso.
19. - Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, el procedimiento estando caracterizado porque comprende las etapas de:
a) mezclar en seco, gránulos de Orlistat con un diluyente soluble en agua o un diluyente no soluble en alcohol;
b) humectar la mezcla de la etapa a) para obtener gránulos húmedos de Orlistat; c) secar los gránulos húmedos de Orlistat;
d) tamizar los gránulos secos de Orlistat, y
e) mezclar en seco, los gránulos de Orlistat con gránulos de la L-Carntina y el vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque en la etapa a) el diluyente es soluble en agua.
21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el diluyente se selecciona del grupo que comprende maltosa, isomaltosa, lactitol, azúcar, manitol y dextrosa.
22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque en la etapa a) el diluyente farmacéuticamente aceptable no es soluble en un alcohol de 2 a 3 átomos de carbono.
23. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el diluyente farmacéuticamente aceptable no soluble en alcohol es fosfato de calcio.
24. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado además porque en la etapa d) el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende por lo menos un adsorbente de humedad y un lubricante.
25. - El procedimiento de conformidad, con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, caracterizado además porque después de la etapa e) se realiza una etapa de encapsulado de la composición.
26.- El uso de composición farmacéutica tal como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998034607A1 (en) 1997-02-05 1998-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydrolipstatin containing compositions
WO2003009840A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Lonza Ag Composition comprising at least one lipase inhibitor and carnitine
WO2008082373A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Nobel Ilac San. Ve Tic. A.S. Pharmaceutical formulations comprising lipase inhibitor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1305308B1 (it) * 1999-03-26 2001-05-04 Biosint S P A Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione
CN1546017A (zh) * 2003-11-30 2004-11-17 杨喜鸿 奥利司他的复方制剂
JP2006191830A (ja) * 2005-01-12 2006-07-27 Unitika Ltd 脂肪の蓄積を抑制する食品
SI2002825T1 (sl) * 2007-06-14 2013-10-30 Krka Farmacevtski sestavki, ki obsegajo orlistat
CN101224202A (zh) * 2007-12-26 2008-07-23 广州康采恩医药有限公司 减肥组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998034607A1 (en) 1997-02-05 1998-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydrolipstatin containing compositions
WO2003009840A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Lonza Ag Composition comprising at least one lipase inhibitor and carnitine
WO2008082373A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Nobel Ilac San. Ve Tic. A.S. Pharmaceutical formulations comprising lipase inhibitor

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DE DEROSA G; CICERO AG; GADDI A; MUGELLINI A; CICCARELLI L; FOGARI R: "The Effect of L-carnitine on plasma lipoprotein(a) levels in hypercholesterolemic patients with type 2 diabetes mellitus", CILN THER ., vol. 25, no. 5, 2003, pages 1429 - 39
ELMSLIE JL; PORTER RJ; JOYCE PR; HUNT PJ; MANN JL: "Carnitine does not improve weight loss outcomes in valproate-treated bipolar patients consuming an energy-restricted, low-fat diet", BIPOLAR DISORD, vol. 8, 2006, pages 503 - 507
I. LQFGREN; T ZERN; K.HERROM; K.WEST; M SHARMAN; J. VOLEK; N.SCHACHTER; S.KOO; M FERNANDEZ: "Weight loss associated with reduced intake of carbohydrate reduces the atherogenicity of LDL in premenopausal women", METABOLISM, vol. 54, no. 9, pages 1133 - 1141, XP005042456
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