ES2278314T3 - Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina. - Google Patents

Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina. Download PDF

Info

Publication number
ES2278314T3
ES2278314T3 ES04728127T ES04728127T ES2278314T3 ES 2278314 T3 ES2278314 T3 ES 2278314T3 ES 04728127 T ES04728127 T ES 04728127T ES 04728127 T ES04728127 T ES 04728127T ES 2278314 T3 ES2278314 T3 ES 2278314T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
betaine
medium
flotation
gastric
formulation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04728127T
Other languages
English (en)
Inventor
Jallal Messadek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Application granted granted Critical
Publication of ES2278314T3 publication Critical patent/ES2278314T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Formulación oral de liberación controlada destinada a liberar al menos una betaína tras administración oral, caracterizada porque dicha formulación comprende o está asociada al menos a un medio farmacéuticamente aceptable que garantiza la flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal.

Description

Formulaciones orales para la liberación controlada de la betaína.
El objetivo de la presente invención es una forma de liberación controlada flotante destinada a liberar al menos una betaína tras administración oral. La administración oral de una betaína contenida en una forma farmacéutica sólida, semisólida o líquida de liberación controlada permite obtener los niveles sanguíneos deseados y mantenerlos estables durante un período prolongado. La presente invención se refiere a una forma matricial flotante destinada a aumentar el tiempo medio de residencia gástrica de al menos una betaína a fin de mejorar la biodisponibilidad, aumentar el paso de esta betaína a la sangre y permitir el control prolongado de los perfiles plasmáticos. El objetivo de la presente invención también es un procedimiento y/o a un sistema que permite la realización de al menos uno de los siguientes puntos:
a)
aumentar el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína
b)
controlar y/o aumentar en función del tiempo el suministro de al menos una betaína al flujo sanguíneo
c)
controlar y/o aumentar la cantidad suministrada de al menos una betaína al flujo sanguíneo
d)
controlar y/o aumentar la biodisponibilidad de al menos una betaína.
Estado de la técnica
Las betaínas (CH_{3})_{3}N^{+}-(CH_{2})_{n}-COO^{-}, siendo n un entero de 1 a 5, son moléculas conocidas por sus propiedades osmoprotectoras así como por sus utilizaciones cosméticas y farmacéuticas. Se conocen varias aplicaciones farmacéuticas de la betaína, y particularmente, la utilización de la betaína para el tratamiento de la homocistinuria. La homocistinuria se debe a la presencia de niveles de homocisteína elevados en el plasma de los pacientes afectados. La administración de la betaína permite reducir la concentración de homocisteína en sangre. Alrededor de la mitad de los pacientes homocistinúricos son tratados con altas dosis orales de betaína de 6 g a 20 g al día. Estas altas dosis de betaína son necesarias para alcanzar concentraciones plasmáticas del orden de 200 a 400 \muMol/l en los pacientes (An indirect response model of homocysteine suppression by betaine: optimising the dosage regimen of betaine in homocystinuria, Angela Matthews y col., Br J Clin Pharmacol, 54, 140-146).
Tras administración oral, la biodisponibilidad absoluta de la betaína es muy baja, del orden del 10 al 15% (Schwahn BC y col.: Pharmacokinetics of oral betaine in healthy subjects and patients with homocystinuria. Br J Clin Pharmacol 2003 Jan; 55(1):6-13).
La betaína para tratar la homocistinuria se encuentra disponible en forma de un medicamento denominado
Cystadane®. La posología habitual en los pacientes adultos y en los pacientes jóvenes es de 6 gramos al día, administrados por vía oral, en dosis fraccionadas de 3 gramos, dos veces al día. La cantidad prescrita de Cystadane® (polvo anhidro de betaína para solución oral) debe calcularse utilizando la cuchara graduada suministrada (la graduación única de 1,7 cc se corresponde con 1 gramo de polvo anhidro de betaína) y posteriormente disolverse en 4 a 6 onzas de agua, zumo, leche o leche maternizada o mezclarse con alimentos e ingerirse inmediatamente después (Monografía del Cystadane®). No se conocen otros procedimientos de administración por vía oral de la betaína y se constata que las grandes cantidades prescritas (hasta 20 gramos al día) reflejan la baja biodisponibilidad de la betaína.
Al examinar los perfiles plasmáticos de la betaína tras administración por vía oral al hombre, resulta que esta se detecta muy pronto en la sangre y luego pasa rápidamente a los diferentes órganos. Esta rápida reducción del nivel de de betaína en sangre no es deseable, ya que sus principales sitios de acción se sitúan en la circulación. Por otra parte, la betaína se encuentra naturalmente presente en los líquidos fisiológicos y por lo tanto no es un xenobiótico. Debido a su bajo peso molecular y por el hecho de estar naturalmente presente en el cuerpo, cabría esperar una mejor biodisponibilidad. Por otro lado, estudios llevados a cabo en cuanto al sitio de absorción de la betaína en el tracto gastrointestinal revelan que la betaína es absorbida por el duodeno y el yeyuno (H. Kettunen y col., Intestinal uptake of betaine in vitro and the distribution of methyl groups from betaine, choline, and methionine in the body of broiler chicks. Comparative Biochemistry and Physiology Part A 128 2001 269-278).
Por lo tanto, parece que la causa de la baja biodisponibilidad oral de la betaína a nivel intestinal se deba efectivamente a una resorción esencialmente limitada a nivel de las partes más proximales del intestino grueso. Otra causa limitativa podría ser la saturación intestinal, lo que hace que, a partir de un cierto umbral, la betaína deje de ser absorbida. Por consiguiente, la utilización de formas flotantes parece ser la mejor vía posible para optimizar la resorción intestinal de esta sustancia. La otra vía consistiría en aumentar la adherencia de la betaína al tracto gastrointestinal a fin de prolongar su residencia en el interior de dicho tracto.
Objeto de la invención
A la vista de las extraordinarias propiedades farmacológicas de las betaínas, descubiertas principalmente por el inventor y descritas en las solicitudes de patente WO 00/ 51596, WO 02/ 062322 y PCT/ IB 02/04923, así como en la publicación "Betaine supplementation decreases plasma homocysteine concentrations but does not affect body weight, body composition, or resting energy expenditure in human subjects. Ursula Schwab y col., Am J Clin Nutr 2002;76:961" según la cual la betaína reduce la presión sanguínea, principalmente la presión diastólica, y en la publicación "Betaine, a Promising New Agent for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Pilot Study Manal F. Abdelmalek y col., The American Journal Of Gastroenterology Vol. 96, N° 9, 2001" según la cual la betaína permite tratar ciertas formas de hepatitis, era interesante disponer de una formulación terapéutica por vía oral destinada a aumentar la biodisponibilidad absoluta de la betaína a fin de reducir la cantidad ingerida manteniendo niveles plasmáticos constantes de betaína durante períodos prolongados.
La presente invención describe dichas formas y procedimientos, principalmente la utilización de formas flotantes que tienen una densidad inferior a la de los jugos gástricos. Lo que se espera de las formas flotantes es que se mantengan de forma duradera por encima del contenido estomacal y, por consiguiente, que aumenten la biodisponibilidad de los principios activos absorbidos en la porción proximal del tracto. Estas formas también representan el vehículo adecuado para los principios activos que deben actuar localmente en el estómago, es decir, al menos una betaína.
Las formas farmacéuticas reivindicadas también pueden pertenecer a la clase de las matrices hidrófilas monolíticas. Dichas formas matriciales son no-desintegrantes y no-digeribles. La formulación homogénea, contenida inicialmente en una cápsula de gelatina dura, se prepara a partir de uno o varios polímeros hidrófilos. Este tipo de polímeros se hidratan progresivamente al entrar en contacto con el agua, se hinchan y construyen una barrera gelificada superficial. La presente invención reivindica la utilización de cualquier polímero conocido y utilizado por el estado de la técnica para realizar una forma farmacéutica ventajosamente sólida de liberación controlada y/o una forma flotante que puede ser matricial o no destinada(s) a liberar al menos una betaína tras administración oral, y preferentemente una forma flotante de liberación controlada. Al menos una betaína en calidad de principio activo es liberada de la matriz, de manera controlada y prolongada, principalmente por difusión y erosión superficial.
El término betaína y/o betaínas en el campo de la presente invención se refiere a las betaínas descritas y reivindicadas en las solicitudes de patente WO 00/ 51596, WO 02/062322 y PCT/ IB 02/ 04923 del inventor. En el campo de la presente invención, las betaínas, así como las combinaciones de betaínas entre sí y las combinaciones de betaínas con otras moléculas descritas en estas solicitudes de patente se podrán formular, fabricar, sintetizar, combinar y presentar según la invención bajo una forma flotante de liberación controlada o no.
La forma flotante de liberación controlada también puede ser bicapa, una capa contiene al menos una betaína y la otra capa está destinada a aumentar la flotabilidad de dicha forma. La forma flotante de liberación controlada también puede ser multicapas, es decir, estar formada por varias capas de al menos una betaína separadas por varias capas destinadas a aumentar la flotabilidad de dicha forma, pudiendo comprender o no estas últimas índices de disolución diferentes y/o reaccionar a diferentes pH y/o presentar índices de suministro de al menos una betaína al medio diferentes.
La forma flotante de liberación controlada también puede ser multicapas, es decir, comprender varias capas de al menos una betaína separadas por varias capas destinadas a aumentar la flotabilidad de dicha forma, pudiendo comprender o no estas últimas índices de disolución diferentes, y en un aspecto particular de la invención, pudiendo contener al menos otro agente terapéutico distinto a la betaína, y opcionalmente, otros muchos agentes terapéuticos. Dichos agentes terapéuticos pueden ser de liberación controlada o inmediata y/o presentar forma flotante o no.
La forma flotante, que comprende al menos una capa de liberación de al menos una betaína y al menos otra capa destinada a aumentar la flotabilidad de dicha forma, está destinada a aumentar el tiempo de residencia gástrica de al menos una betaína para que esta betaína sea liberada de manera sustancial en el tracto gastrointestinal durante un período prolongado.
En un aspecto de la invención, la forma flotante comprenderá todo el polímero fisiológicamente aceptable, preferentemente un polímero hidrófilo, que al entrar en contacto con los líquidos y/o los fluidos gástricos, formará una barrera gelatinosa y/o una barrera gelificada cuya densidad será inferior a la de los fluidos gástricos y/o del contenido gástrico. La composición destinada a liberar al menos una betaína puede presentarse en forma de cápsulas, microcápsulas, comprimidos, tabletas, líquido, gel o copos.
En un aspecto de la invención, la forma flotante comprenderá cualquier polímero fisiológicamente aceptable que se pueda separar de una betaína mediante una película barrera no iónica.
En un aspecto de la invención, la forma flotante comprenderá varios polímeros y/o formas galénicas, estando disperso el producto o productos activos en una mezcla de dos o varios tipos de polímeros.
En un aspecto de la invención, la forma flotante comprenderá cualquier excipiente conocido por el experto en la materia que permita una mejor absorción gastrointestinal, como las sales de bicarbonato, de sodio, de fosfato, etc. así como sus precursores, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención, las betaínas se podrán sintetizar con dichos excipientes, conocidos en el estado de la técnica, para aumentar la absorción gastrointestinal así como la biodisponibilidad.
\newpage
En otro aspecto de la invención, las betaínas se podrán sintetizar o combinar con todas las sustancias y excipientes, conocidos en el estado de la técnica, para aumentar la adherencia a las paredes gastrointestinales.
Maneras de realizar la invención
En la presente invención, las formas flotantes de liberación controlada destinadas a liberar al menos una betaína tras administración oral, podrán utilizar las formas y técnicas que se describen en los siguientes documentos:
-
las formas descritas en las patentes de EE.UU. N° 4.871.548; 4.767.627; 5.443.843; 5.007.790; 5.582.873; 4.851.232 y en WO 99/07342. En estos documentos, las celulosas hidroxialquiladas se utilizan como agentes hinchantes a fin de aumentar el tiempo de residencia. Dichas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
Otra posibilidad para prolongar el tiempo de residencia en el estómago consistirá en producir formas flotantes. Estas flotan sobre el contenido del estómago y, como el píloro se encuentra en la parte más baja del estómago, no son liberadas al intestino delgado durante mucho tiempo. Se conocen varios procedimientos para producir dichas formas. De este modo, es posible incorporar sustancias de baja densidad, por ejemplo, grasas, aceites o ceras. Este tipo de formas se describen en el documento EP 198769, patente de EE.UU. N° 4.424.235, patente de EE.UU. N° 3.343.47, patentes de EE.UU. N° 3.014.98 y BE 839604. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
En el documento DE 3527852 se describen mezclas que contienen grasas, que se encapsulan y que se calientan para su solidificación. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
Las formas recubiertas que se producen de acuerdo con la patente de EE.UU. N° 4.814.179, según la cual las formas se enfrían, se conforman y se secan. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
Otro procedimiento consiste en la utilización de los gases procedentes de las sales del ácido carbónico. Esto significa que dichas sales se incorporan junto con el gel en las formas de dosificación y que, tras exposición al ácido gástrico, se produce CO_{2} que hincha la forma, reduce su densidad y provoca su flotación. En este caso, se pueden incorporar ácidos fisiológicamente tolerados como el ácido cítrico o el ácido tártrico. Estas preparaciones, cuya descripción figura en los documentos GB 2283172 y GB 2283171, se introducen en cápsulas de gelatina duras o blandas y se pueden utilizar para liberar al menos una betaína. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
La producción de tabletas y comprimidos se describe en el documento WO 99/45887 y en la patente de EE.UU. N° 4.167.558. La producción de tabletas bicapa se describe en la patente de EE.UU. N° 4.140.755. Tras disolución, estas tabletas producen un gel que flota en el estómago y libera los principios activos, en este caso, al menos una betaína. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
Las preparaciones en las que las capas que forman los recubrimientos se aplican a un núcleo capaz de desprender CO_{2}. En ciertos casos, el propio recubrimiento contiene una sal de ácido carbónico. Este tipo de preparaciones se describen en el documento EP 235718, patentes de EE.UU. N° 4.101.650 y WO 99/49868, y se pueden utilizar para liberar de forma controlada al menos una betaína. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
Los polvos que comprenden el principio activo, un hidrocoloide, un polímero pH dependiente y un aglutinante, estando todo el conjunto acondicionado en cápsulas, aparecen descritos en la patente de EE.UU. N° 5.169.638. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
La patente de EE.UU. N° 5.232.704 describe formas que constan de 2 capas, la que contiene el principio activo y la que garantiza la flotación. Un sistema de este tipo se puede utilizar para liberar al menos una betaína y está formado por una capa que contiene el principio activo y otra capa que garantiza la flotación. Dicho sistema también se puede aplicar a las formas multicapas, en las cuales hay varias capas responsables de la flotación, y se podrá utilizar para la betaína recubriendo sucesivamente varias capas con al menos una betaína o utilizando varias capas que comprenden al menos una betaína.
-
Las formas aerogeles, las espumas y las microcápsulas que contienen aire, como las descritas en los documentos WO 96/25950, EP 326816 y WO 95/05809, también se pueden utilizar en el marco de la presente invención. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
El documento WO 0990112 describe preparaciones farmacéuticas efervescentes que comprenden uno o varios excipientes efervescentes y varias unidades individuales que comprenden un compuesto farmacéuticamente activo, y opcionalmente, excipientes cuyas unidades incluyen un sistema que provoca la flotación, comprendiendo dicho sistema al menos dos capas de recubrimiento, una que produce un gas y otra que constituye una capa barrera que comprende el gas producido. Un sistema de este tipo se puede utilizar para liberar al menos una betaína. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
El documento WO 02102415 describe una composición farmacéutica flotante que comprende uno o varios agentes terapéuticos, en este caso al menos una betaína, una cubierta gelificada que se obtiene a partir de un polvo procedente de las semillas de Sativum Lepidium, uno o varios activadores de absorción, uno o varios compuestos generadores de gas y excipientes farmacéuticamente aceptables. Los activadores de absorción pueden ser la goma xantana, la goma karaya así como compuestos similares. La composición destinada a liberar al menos una betaína se puede presentar en forma de cápsulas, tabletas, líquido, gel, copos y/o combinaciones de estas formas. Esta composición permite la absorción de al menos una betaína de forma predominante en las partes superiores del tracto gastrointestinal. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
El documento EP 1138320 describe una mezcla formulada de acetato de polivinilo y de polivinilpirrolidona así como excipientes que se pueden utilizar para permitir, según la presente invención, la producción de una forma flotante de liberación controlada de al menos una betaína. Dichas formas se pueden producir mediante procedimientos simples y presentan fuerzas mecánicas excepcionales. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
-
En el marco de la presente invención, las formas flotantes que comprenden varios compartimentos recubiertos por uno o varios polímeros y provocan un suministro pulsátil como se describe en Accuped® Cores (Delsys Corp.) se podrán utilizar para aumentar el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
Ninguno de estos documentos describe una forma de liberación controlada flotante o capaz de volverse flotante, estando dicha forma flotante destinada a liberar de manera controlada al menos una betaína en calidad de principio terapéuticamente activo (en particular para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, trastornos trombóticos, etc. y/o para prevenir dichos trastornos) tras administración oral.
Ninguno de estos documentos describe una forma de liberación controlada flotante destinada a aumentar la biodisponibilidad absoluta de al menos una betaína en calidad de principio terapéuticamente activo, tras administración oral.
Ninguno de estos documentos reivindica una forma de liberación controlada flotante destinada a aumentar la biodisponibilidad absoluta de al menos una betaína en calidad de principio terapéuticamente activo, tras administración oral.
Ninguno de estos documentos describe una forma de liberación controlada flotante destinada a aumentar el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína.
Ninguno de estos documentos describe una forma de liberación controlada flotante destinada a controlar y/o aumentar en función del tiempo el suministro de al menos una betaína al flujo sanguíneo.
Ninguno de estos documentos describe una forma de liberación controlada flotante destinada a controlar y/o aumentar la cantidad liberada de al menos una betaína al flujo sanguíneo.
La presente invención se refiere a una forma de liberación controlada flotante o capaz de volverse flotante en el organismo, destinada a liberar al menos una betaína tras administración oral.
Entre otras cosas, la invención se refiere a una formulación farmacéutica oral de liberación controlada destinada a liberar al menos una betaína tras administración oral, caracterizada por comprender o estar asociada al menos a un medio farmacéuticamente aceptable que garantiza la flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal.
De forma ventajosa, el medio de flotación farmacéuticamente aceptable es un medio prácticamente insoluble en el agua y particularmente insoluble en medio gástrico.
De manera más específica, el medio de flotación farmacéuticamente aceptable es un medio prácticamente insoluble al menos en la zona de pH comprendido entre 3 y 7,5, ventajosamente entre 2 y 7,5, y preferentemente entre 1 y 7,5. Cuando la formulación es para uso humano, el medio de flotación farmacéuticamente aceptable es un medio capaz de pasar por el tubo digestivo humano sin sufrir ninguna o prácticamente ninguna degradación, por ejemplo fibras capaces de pasar por el tubo digestivo humano sin sufrir ninguna o prácticamente ninguna degradación.
Por ejemplo, el medio de flotación comprende ventajosamente un soporte prácticamente esférico capaz de hincharse en presencia de agua.
Según un detalle de una forma de realización, la formulación se presenta en forma de microesferas sólidas que contienen betaína, particularmente glicina betaína, estando recubiertas dichas microesferas por al menos una capa de un polímero hidrófilo capaz de hincharse en medio gástrico, pero insoluble en medio gástrico. Las microesferas de betaína (antes de su recubrimiento) presentan por ejemplo un tamaño comprendido entre 50 \mum y 5 mm, ventajosamente entre 100 \mum y 2 mm, por ejemplo de 250 \mum a 1,5 mm, y particularmente entre 500 \mum y 1 mm. La relación en peso seco polímero hidrófilo/microesfera de betaína se encuentra ventajosamente comprendido entre 0,5 y 10, y ventajosamente entre 1 y 8, por ejemplo entre 2 y 5.
De forma ventajosa, cada microesfera presenta una capa prácticamente no hinchable y de liberación controlada en medio gástrico situada entre la microesfera de betaína y la capa de polímero hidrófilo capaz de hincharse en medio gástrico. Esto permite controlar la liberación de la betaína en la capa de polímero hinchable una vez que esta capa ha formado un gel que envuelve la esfera de betaína.
Según una forma de realización ventajosa, el polímero hidrófilo capaz de hincharse presenta una tasa de hinchamiento de al menos 2, ventajosamente de al menos 4 y particularmente de al menos 5 a 20. La tasa de hinchamiento se define como la relación existente entre el volumen máximo de un gramo de polímero en agua de pH 7 y el volumen del polímero en estado seco.
Según un detalle ventajoso, cada microesfera está asociada al menos a una capa barrera impermeable al agua para proteger al menos la capa de polímero hidrófilo hinchable, siendo dicha capa barrera soluble en el agua, particularmente si el pH es inferior a 5, o parcialmente degradable en medio gástrico. De este modo, la capa barrera permite evitar el hinchamiento del polímero hidrófilo antes de que las microesferas lleguen al menos al estómago del paciente. Cuando la capa es soluble o degradable, es ventajosamente de tal naturaleza que garantiza un efecto barrera que impide el hinchamiento del polímero hidrófilo durante al menos 30 segundos en el agua de pH 5 y a 20°C. Por capa degradable también se entiende una capa capaz de disolverse, como una capa a base de cera o de aceite, particularmente de aceite vegetal o de derivados de dichas ceras o aceites.
De manera ventajosa, para el hombre, dicha formulación comprende o está asociada a una cantidad eficaz de al menos un medio que garantiza una flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal, para garantizar una flotación de al menos el 50% en peso de la betaína en el tracto gastrointestinal durante al menos 3 horas, preferentemente durante al menos 6 horas, particularmente durante al menos 9 horas y más específicamente durante al menos 12 horas después de la administración. Según una forma preferente, dicha formulación comprende o está asociada a una cantidad eficaz de al menos un medio que garantiza una flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal, para garantizar una flotación de al menos el 75% en peso de la betaína en el tracto gastrointestinal durante al menos 3 horas y preferentemente durante al menos 6 horas después de la administración. Según una forma todavía más específica, dicha formulación comprende o está asociada a una cantidad eficaz de al menos un medio que garantiza una flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal, para garantizar una flotación de al menos el 85% en peso de la betaína en el tracto gastrointestinal durante al menos 3 horas después de la administración.
Según un detalle de una formulación oral conforme a la invención, ésta comprende o está asociada a un polímero fisiológicamente aceptable, preferentemente un polímero hidrófilo, insoluble en agua e insoluble en medio gástrico, que al entrar en contacto con los líquidos y/o los fluidos gástricos es capaz de dar lugar a una forma, ventajosamente gelatinosa y/o gelificada, cuya densidad es inferior a la de los fluidos gástricos y/o del contenido
gástrico.
La formulación oral según la invención puede presentarse en forma de cápsulas, microcápsulas, comprimidos, tabletas, esferoides, líquidos, geles o copos, eventualmente recubiertos por una cubierta soluble al contacto de los jugos gástricos.
La invención también se refiere a la utilización de al menos un medio que garantiza una flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal para la preparación de una formulación oral de liberación controlada de betaína, particularmente según la invención.
En particular, la invención se refiere a la utilización de dicho medio para la preparación de una formulación que comprende una betaína y presenta al menos una de las siguientes características:
-
aumenta el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína
-
controla y/o aumenta en función del tiempo el suministro de al menos una betaína al flujo sanguíneo
-
controla y/o aumenta la cantidad suministrada de al menos una betaína al flujo sanguíneo
-
controla y/o aumenta la biodisponibilidad de al menos una betaína, y
-
combinaciones de dichas características.
En el campo de la presente invención se siguieron y reivindicaron diversos enfoques para aumentar la retención de una betaína en el sistema gastrointestinal, entre ellos: los sistemas equilibrados de forma hidrodinámica, sistemas no efervescentes, sistemas efervescentes, sistemas expansivos, sistemas bioadhesivos, sistemas de alta densidad, sistemas y aparatos que retrasan el vaciado gástrico y sistemas flotantes.
En un aspecto particular, se podrán utilizar los sistemas y formulaciones pH dependientes así como las formas hidrodinámicamente compensadas.
Los polímeros y copolímeros solos o combinados utilizados en la presente invención pueden ser los siguientes: la celulosa y sus derivados, la poliamida, el polímero acrílico, la polivinilpirrolidona, el polietilenglicol, el poliestireno, el polivinilalcohol, el copolímero de cloruro de vinilo y acetato de vinilo, el copolímero de etileno y acetato de vinilo, el copolímero de cloruro de vinilo y propil-acetato de vinilo, el polivinilformal, el polivinilacetato, el polibutadieno, el polivinilbutiral, las poliamidas, las poliimidas, los polímeros acrílicos, los poliésteres, la polivinilpirrolidona, el almidón, los polietilenglicoles, el poliestireno, el polivinilalcohol, los polímeros de alcohol miristil y alcohol estearilo, el acetato de polivinilo, el polibutadieno, el polivinilformal, el polivinilbutiral, el copolímero de cloruro de vinilo y acetato de vinilo, el copolímero de etileno y acetato de vinilo, el copolímero de cloruro de vinilo y propil-acetato de vinilo, los polisacáridos hidrocoloides, los policarbonatos, los poliacrilatos, los polimetacrilatos, los copolímeros acrilato-metacrilato, el ftalato acetato de celulosa, la etilcelulosa y la metilhidroxipropilcelulosa, el óxido de polietileno, el gliceril monoestearato, el miristato de sodio, el alquil, la celulosa sustituida, el ácido poliacrílico y sus
mezclas.
También se pueden utilizar formulaciones de alta densidad para obtener una densidad mayor que 1, a fin de aumentar el tiempo de residencia gástrica. Esto se puede lograr recubriendo el medicamento con un material inerte pesado como el sulfato de bario, el óxido de cinc, el dióxido de titanio, etc.
En un aspecto de la invención se podrán utilizar polímeros para aumentar el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína. Las betaínas se pueden asociar, sintetizar y/o combinar a dichos polímeros para aumentar sus tiempos de residencia en el tracto gastrointestinal, y formularse en formas flotantes o no.
En un aspecto particular de la invención, se podrán utilizar polímeros mucoadhesivos para aumentar el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína. Las betaínas se pueden asociar, sintetizar y/o combinar a dichos polímeros mucoadhesivos para aumentar sus tiempos de residencia en el tracto gastrointestinal, y formularse en formas flotantes o no.
Los lubricantes que se pueden utilizar de manera no limitativa son los estearatos de aluminio, el calcio, el magnesio, el estaño, los silicatos de magnesio, los estearatos de magnesio, los Thixcin®, las siliconas y las sustancias similares y sus mezclas.
Las sustancias susceptibles de facilitar el flujo que pueden utilizarse de manera no limitativa son el talco, los coloides de sílice, el almidón, los microcristales de celulosa y las sustancias similares y sus mezclas.
Los aglutinantes que se pueden utilizar de manera no limitativa son los almidones, los alginatos, la carboximetilcelulosa o la polivinilpirrolidona y las sustancias similares y sus mezclas.
Los agentes de relleno o de consistencia que se pueden añadir son, por ejemplo, los agentes de relleno inorgánicos como los óxidos de magnesio y/o de aluminio y/o de silicio, el aluminio, el silicio, el carbonato de titanio o el carbonato de calcio, el bicarbonato de sodio, los fosfatos, los cloruros de sodio y las sustancias similares y sus mezclas.
En un aspecto particular de la invención, el carbonato de calcio, el bicarbonato de sodio, los fosfatos, los cloruros de sodio, sus ésteres y las sustancias similares y sus mezclas se podrán utilizar para aumentar la biodisponibilidad en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína.
En el marco de la presente invención, la liberación de al menos una betaína se puede acelerar mediante la adición de polímeros que son libremente solubles en el agua, y también se puede ralentizar añadiendo sustancias que son muy lipófilas o sustancias que se hinchan en el agua, lo que da lugar a la formación de gel en los poros de la matriz inerte impidiendo así la difusión de esta betaína fuera de dicha matriz. En el marco de la presente invención, algunos ejemplos de sustancias que forman este tipo de geles pueden ser los alginatos, las pectinas, los galactomananos, los carragenanos, los dextranos, el curdlano, el pululano, el gelano, las quitinas, la gelatina, los xantatos, las hemicelulosas, los derivados de la celulosa como la metilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxietilcelulosa y la carboximetilcelulosa, los derivados del almidón como el carboximetilalmidón, el almidón degradado, las maltodextrinas, el ácido poliacrílico, el ácido polimetacrílico, los copolímeros de ácido de metacrílico y de ácido acrílico, los polivinilalcoholes, los polietilenglicoles de alto peso molecular, los copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno, las polivinilpirrolidonas de alto peso molecular y sus derivados. La sustancias lipófilas incluyen, por ejemplo, alcoholes grasos como el alcohol estearilo, ácidos grasos como el ácido esteárico, glicéridos, ésteres de ácidos grasos y ésteres de alcoholes grasos, polímeros lipófilos como la etilcelulosa, acetato de celulosa, copolímeros de éster metacrílico y éster acrílico, copolímeros de éster metacrílico y ácido acrílico, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, ftalato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa. Los polímeros solubles en agua incluyen, por ejemplo, glicoles de polietileno, polivinilpirrolidona o copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo.
Los colorantes que se pueden añadir son los óxidos de hierro, el dióxido de titanio, los colorantes de trifenilmetano, los colorantes azoicos, los colorantes de quinoleína, los colorantes indigoides, los carotenoides y los agentes opacificantes como el dióxido de titanio o como el talco para aumentar la transparencia o para preservar los colorantes.
Las sustancias que aumentan la permeabilidad de la membrana intestinal, conocidas por el experto en la materia, también se podrán utilizar en el marco de la presente invención para optimizar el paso de al menos una betaína a la sangre.
Los activadores de absorción pueden ser gomas, resinas, sales así como cualquier sustancia prevista para este efecto conocida por el experto en la materia.
Según la invención, los medios que se describen en la presente solicitud se podrán combinar para optimizar la invención y la eficacia de las composiciones y/o formas reivindicadas.
Las formas que se reivindican en la presente invención podrán aumentar el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína, durante 3 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, una semana y un mes.
Las gomas como las procedentes del gelano, la carragenina, la goma karaya, la goma tragacanto, la goma ghatti, el glucomanano, la goma guar, la goma acacia, la goma garrofín, la goma xantana, el veegum, la goma gelano y los derivados del tragacanto, las celulosas como la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la carboximetilcelulosa y sus derivados, las pectinas, las ligninas, las quitinas y sus derivados, los ácidos acrílicos, el agar, la gelatina, el alcohol polivinilo y los carbómeros como los Carbopol® o sus combinaciones se podrán utilizar como bioadhesivos y/o sustancias que mejoran el paso de al menos una betaína a la circulación sanguínea a partir del tracto gastrointestinal.
Las sustancias que generan un gas pueden producir dióxido de carbono o dióxido de azufre al entrar en contacto con el líquido gástrico. Los ejemplos de generadores de gas que se pueden utilizar en la invención incluyen los generadores de dióxido de carbono, como el carbonato de calcio o el carbonato sódico de glicina, el bicarbonato como el bicarbonato sódico o el bicarbonato potásico, los generadores de dióxido de azufre como el sulfito de sodio, el bisulfito de sodio y el metabisulfito de sodio, y las sustancias similares.
El generador de gas reacciona por simple contacto con el líquido gástrico para engendrar el dióxido de carbono o el dióxido de azufre que queda atrapado en la matriz o en el gel de la forma flotante, y debido a esto, aumenta de volumen, flota por encima de los fluidos gástricos y libera de forma controlada al menos una betaína.
Según la invención, la composición flotante puede contener diluyentes solubles o insolubles, de manera preferente en el agua. Los ejemplos de diluyentes solubles en el agua que se pueden utilizar en la invención incluyen, de manera no limitativa, la lactosa, la sacarosa, el manitol y las sustancias similares. Los ejemplos de diluyentes insolubles que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, de manera no limitativa, el fosfato de calcio dibásico, el almidón y los microcristales de celulosa.
En la presente formulación se pueden utilizar aglutinantes o ligantes farmacéuticamente aceptables como la polivinilpirrolidona 30/90, la hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa. Además de los ingredientes anteriormente mencionados, como lubricante se podrá utilizar el dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200), incluido en la matriz. Preferentemente se pueden utilizar el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el talco y el dióxido de silicio coloidal, solos o combinados. También se pueden incluir antioxidantes.
Las tabletas se pueden recubrir con una película que se disuelve rápidamente para que el polímero sea soluble en el agua, como la hidroxipropilmetilcelulosa, el acrilato, la etilcelulosa y/o excipientes solubles en el agua.
En otro aspecto de la invención, las formas se podrán multicompartimentar con perfiles y/o tiempos de desintegración diferentes. Estos compartimentos con perfiles y/o tiempos de desintegración diferentes permitirán controlar, en caso de saturación del sitio de absorción a nivel del tracto gastrointestinal de al menos una betaína, la cantidad y/o el momento en que esta betaína será liberada para que se realice una absorción óptima en dicho sitio. En un aspecto de la invención, esos compartimentos se pueden sustituir por capas sucesivas de betaínas y de principios que garantizan la flotabilidad y/o la adherencia en el tracto gastrointestinal.
Los términos "betaína" y/o "betaínas" empleados en la presente invención se refieren a los compuestos escogidos en el grupo formado por betaínas lipídicas, lípidos de betaína, y/o betaínas de fórmula (CH_{3})_{3}N^{+}-(CH_{2})_{n}-COO^{-} siendo n un número entero de 1 a 5 (preferentemente la glicina betaína n = 1), sus sales farmacéuticamente aceptables, sus ésteres, sus precursores y sus mezclas.
Los términos "betaínas lipídicas" y "lípidos de betaína" se refieren a los lípidos de betaína y/o betaínas lipídicas que son elementos estructurales de las membranas que se encuentran comúnmente en los helechos, los musgos, los micetos, los hongos, las amebas, los microorganismos eucariotas, las plantas salvajes y las algas. Los lípidos de betaína son glicerolípidos no fosfóricos asociados a ésteres, que por su estructura general engloban a lo que más comúnmente se conoce como fosfatidilcolina. Los glicerolípidos más comunes contienen una porción de diacilglicerol a la cual va unido un grupo polar. Este grupo polar puede ser una porción carbohidrato como en los galactolípidos, muy abundantes en las plantas, o un fosforiléster, como en los glicerofosfolípidos, la clase lipídica más común en los animales. Los lípidos de betaína representan una tercera clase de glicerolípidos en los cuales un alcohol amina cuaternario va unido mediante una unión éter a la porción diacilglicerol. Se pueden obtener por extracción, biosíntesis o por síntesis. Los lípidos de betaína más comunes son el diacilgliceril-O-4'-(N,N,-trimetil) homoserina y una isoforma similar, el diacilgliceril-O-2'-(hidroximetil) (N,N,N-trimetil)-\beta-alanina.
En un aspecto particular de la invención, se podrán preferir estas formas lipídicas debido a su mejor biodisponibilidad.
En un aspecto particular de la invención, las betaínas se podrán combinar o sintetizar con lípidos, aceites o grasas y sus mezclas.
En un aspecto particular de la invención, la forma flotante podrá tener la forma de líquido, hinchándose dicha forma líquida al entrar en contacto con los jugos y/o ácidos del entorno gastrointestinal. Este hinchamiento modifica la densidad de dicha forma líquida para garantizarle la flotabilidad.
En un aspecto de la invención, las formas farmacéuticas, hidrodinámicamente compensadas o no, que se pueden realizar pertenecen a la clase de las matrices hidrófilas monolíticas. Estas formas matriciales son no-desintegrantes y no-digeribles. La formulación homogénea, contenida inicialmente en una cápsula de gelatina dura, se prepara a partir de uno o varios polímeros hidrófilos.
Las formas descritas se pueden combinar para realizar la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Ejemplo 1 Comprimido flotante de betaína
1,6 kg de betaína, 1,6 kg de mezcla formulada de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona en la proporción 8:2 (Kollidon SR) y 0,02 kg de estearato de magnesio se pasaron por un tamiz de 0,8 mm, se mezclaron en un mezclador Turbula durante 10 minutos y luego se comprimieron en una prensa excéntrica Korsch EKO para realizar comprimidos biplanos de 650 mg de peso. La fuerza compresiva fue de 3,04 kN.
Los comprimidos flotaron inmediatamente después de ser añadidos a un fluido gástrico simulado.
La flotación persistió durante 38 h.
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Comprimido hidroxipropilmetilcelulosa flotante de betaína
1,6 kg de betaína, 1,6 kg de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K 100) y 0,02 kg de estearato de magnesio se pasaron por un tamiz de 0,8 mm, se mezclaron en un mezclador Turbula durante 10 minutos y luego se comprimieron en una prensa excéntrica Korsch EKO para realizar comprimidos biplanos de 650 mg de peso. La fuerza compresiva fue de 2,05 kN.
Los comprimidos flotaron inmediatamente después de ser añadidos a un fluido gástrico simulado.
La flotación persistió durante 24 h.
2
Ejemplo 3 Comprimido éster copolímero acrílico flotante de betaína
1,6 kg de betaína, 1,6 kg de Eudragit RS y 0,02 kg de estearato de magnesio se pasaron por un tamiz de 0,8 mm, se mezclaron en un mezclador Turbula durante 10 minutos y luego se comprimieron en una prensa excéntrica Korsch EKO para realizar comprimidos biplanos de 650 mg de peso. La fuerza compresiva fue de 5,05 kN.
Los comprimidos flotaron inmediatamente después de ser añadidos a un fluido gástrico simulado.
La flotación persistió durante 37 h.
3
Ejemplo 4 Preparación de un granulado de liberación prolongada
Se prepara una mezcla que contiene un 38% de un comprimible Eudragit RPL RTM, un 60% de betaína anhidra, un 1% de estearato de talco y un 1% de magnesio. Tras tratamiento en un mezclador Turbula T2C, la mezcla se compactó por medio de un aparato EKO de Korsch a 40.000 N/cm^{2}, y luego se transformó en gránulos utilizando un granulador Erweka TG II S. Posteriormente, los gránulos se clasificaron mediante una criba vibradora, seleccionándose solamente las fracciones con un diámetro comprendido entre 100 y 150 \mum. Los gránulos así obtenidos se pueden utilizar en diversas preparaciones, principalmente en cápsulas, comprimidos o geles.
Ejemplo 5
Se mezcló betaína en polvo (granulometría de menos de 250 \mum y particularmente de menos de 100 \mum) con un aceite o cera o un alcohol sólido a temperatura ambiente, por ejemplo aceite de coco o alcohol estearílico. Para realizar esta mezcla, se fundió el aceite, el alcohol o cera para obtener una forma líquida. A este aceite, cera o alcohol fundido se añadió la betaína en polvo. Se varió la relación en peso betaína/aceite o cera o alcohol entre 0,05 y 2 (prefiriéndose las relaciones inferiores a 1, por ejemplo 0,2; 0,3; 0,4 y 0,5).
Esta mezcla líquida se transformó en microesfera, por ejemplo mediante pulverización o mediante extrusión-esferonización, etc. Las microesferas así preparadas tienen un tamaño de 500 \mum, 750 \mum y 1 mm.
Dichas microesferas se recubrieron en una o varias etapas con una capa de un polímero hidrófilo hinchable en el agua, pero insoluble en medio gástrico. Se varió la relación en peso seco polímero hidrófilo/microesfera de betaína entre 1 y 10.
Las bolas así obtenidas fueron posteriormente provistas de una fina capa de un polímero insoluble al agua, pero soluble o degradable en medio gástrico, por ejemplo un recubrimiento poliacrilato Eudragit.

Claims (18)

1. Formulación oral de liberación controlada destinada a liberar al menos una betaína tras administración oral, caracterizada porque dicha formulación comprende o está asociada al menos a un medio farmacéuticamente aceptable que garantiza la flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal.
2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el medio de flotación farmacéuticamente aceptable es un medio prácticamente insoluble en el agua.
3. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el medio de flotación farmacéuticamente aceptable es un medio prácticamente insoluble en medio gástrico.
4. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el medio de flotación farmacéuticamente aceptable es un medio prácticamente insoluble al menos en la zona de pH comprendido entre 3 y 7,5, ventajosamente entre 2 y 7,5, y preferentemente entre 1 y 7,5.
5. Formulación según la reivindicación 4, para uso humano, caracterizada porque el medio de flotación farmacéuticamente aceptable es un medio capaz de pasar por el tubo digestivo humano sin sufrir ninguna o prácticamente ninguna degradación.
6. Formulación según la reivindicación 5, caracterizada porque el medio de flotación comprende fibras capaces de pasar por el tubo digestivo humano sin sufrir ninguna o prácticamente ninguna degradación.
7. Formulación según la reivindicación 5, caracterizada porque el medio de flotación comprende ventajosamente un soporte prácticamente esférico capaz de hincharse en presencia de agua.
8. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por presentarse en forma de microesferas sólidas que contienen betaína, particularmente glicina betaína, estando recubiertas dichas microesferas por al menos una capa de un polímero hidrófilo capaz de hincharse en medio gástrico, pero insoluble en medio gástrico.
9. Formulación según la reivindicación 8, caracterizada porque, para cada microesfera, una capa prácticamente no hinchable y de liberación controlada en medio gástrico se sitúa entre la microesfera de betaína y la capa de polímero hidrófilo capaz de hincharse en medio gástrico.
10. Formulación según la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque el polímero hidrófilo capaz de hincharse presenta una tasa de hinchamiento de al menos 2, ventajosamente de al menos 4 y particularmente de al menos 5 a 20.
11. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque cada microesfera está asociada al menos a una capa barrera impermeable al agua para proteger al menos la capa de polímero hidrófilo hinchable, siendo dicha capa barrera soluble en el agua o parcialmente degradable en medio gástrico.
12. Formulación oral según la reivindicación 1 para uso humano, caracterizada porque dicha formulación comprende o está asociada a una cantidad eficaz de al menos un medio que garantiza una flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal, para garantizar una flotación de al menos el 50% en peso de la betaína en el tracto gastrointestinal durante al menos 3 horas, preferentemente durante al menos 6 horas, particularmente durante al menos 9 horas y más específicamente durante al menos 12 horas después de la administración.
13. Formulación oral según la reivindicación 12, caracterizada porque dicha formulación comprende o está asociada a una cantidad eficaz de al menos un medio que garantiza una flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal, para garantizar una flotación de al menos el 85% en peso de la betaína en el tracto gastrointestinal durante al menos 3 horas después de la administración.
14. Formulación oral según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende o está asociada a una cantidad eficaz de al menos un medio que garantiza una flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal, para garantizar una flotación de al menos el 75% en peso de la betaína en el tracto gastrointestinal durante al menos 3 horas y preferentemente durante al menos 6 horas después de la administración.
15. Formulación oral según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende o está asociada a un polímero fisiológicamente aceptable, preferentemente un polímero hidrófilo insoluble en el agua e insoluble en medio gástrico, que al entrar en contacto con líquidos y/o fluidos gástricos es capaz de dar lugar a una forma, ventajosamente gelatinosa y/o gelificada, cuya densidad es inferior a la de los fluidos gástricos y/o del contenido gástrico.
16. Formulación oral según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en forma de cápsulas, microcápsulas, comprimidos, tabletas, esferoides, líquidos, geles o copos, eventualmente colocados una cubierta soluble al contacto de los jugos gástricos.
17. Utilización de al menos un medio que garantiza una flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal para la preparación de una formulación oral de liberación controlada de betaína, particularmente según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
18. Utilización según la reivindicación 17 para la preparación de una formulación que comprende una betaína y presenta al menos una de las siguientes características:
-
aumenta el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína
-
controla y/o aumenta en función del tiempo el suministro de al menos una betaína al flujo sanguíneo
-
controla y/o aumenta la cantidad suministrada de al menos una betaína al flujo sanguíneo
-
controla y/o aumenta la biodisponibilidad de al menos una betaína, y
-
combinaciones de dichas características.
ES04728127T 2003-04-17 2004-04-18 Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina. Expired - Lifetime ES2278314T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE2003/0248 2003-04-17
BE200300248 2003-04-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2278314T3 true ES2278314T3 (es) 2007-08-01

Family

ID=33163520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04728127T Expired - Lifetime ES2278314T3 (es) 2003-04-17 2004-04-18 Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina.

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20060034918A1 (es)
EP (1) EP1615632B1 (es)
AT (1) ATE347358T1 (es)
DE (1) DE602004003577T2 (es)
DK (1) DK1615632T3 (es)
ES (1) ES2278314T3 (es)
WO (1) WO2004091601A1 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608640B2 (en) 1999-03-02 2009-10-27 Jallal Messadek Glycine betaine and its use
BE1013958A6 (fr) * 2001-02-05 2003-01-14 Messadek Jallal Antagonistes glycoproteiques.
BE1015608A6 (fr) 2003-07-15 2005-06-07 Messadek Jallal Traitement des arterites.
US20060160896A1 (en) * 2002-02-04 2006-07-20 Jallal Messadek Therapeutic treatment
ES2278314T3 (es) * 2003-04-17 2007-08-01 Jallal Messadek Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina.
BE1016128A6 (fr) * 2004-07-22 2006-03-07 Messadek Jallal Combinaisons therapeutiques
WO2006050581A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Jallal Messadek Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases
EP2242489A1 (en) 2005-02-15 2010-10-27 Jallal Messadek Combination therapeutic compositions and method of use
BRPI0610249A2 (pt) 2005-04-27 2010-06-08 Jallal Messadek associação ou combinação farmacêutica, composição farmacêutica, processo de co-cristalização e o uso de insulina ou análogo de insulina
WO2007041079A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Alza Corporation Banded controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
EP2176326B1 (en) 2007-08-03 2011-07-20 Cable Components Group LLC Perfluoropolymer foamable composition
WO2009065193A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Jallal Messadek Treatment of aspirin resistance with betaine and/or betaine enriched molasses
US8791045B2 (en) 2011-11-09 2014-07-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Non-tacky wetness indicator composition for application on a polymeric substrate
US9889222B2 (en) 2011-11-09 2018-02-13 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Aqueous medium-sensitive coating compositions for triggered release of active ingredients and visual indication for wetness
US9585826B2 (en) 2012-11-07 2017-03-07 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Triggerable compositions for two-stage, controlled release of active chemistry
US9119780B2 (en) 2013-10-30 2015-09-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Triggerable compositions for two-stage, controlled release of proactive chemistry
CN105796542A (zh) * 2016-03-15 2016-07-27 四川九章生物科技有限公司 绿原酸在制备治疗以lag-3为靶点的疾病的药物中的用途

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE644568C (de) * 1934-04-19 1937-05-07 Bristol Aeroplane Co Ltd Kopierfraesmaschine
US3577534A (en) * 1968-06-20 1971-05-04 Canada Packers Ltd Stable orally active heparinoid complexes
GB1509979A (en) * 1975-11-28 1978-05-10 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
US4605548A (en) * 1983-05-31 1986-08-12 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Drug administration material
GB8325627D0 (en) * 1983-09-24 1983-10-26 Scras Therapeutic compositions
PL149493B1 (en) * 1985-04-12 1990-02-28 Method of obtaining a tablet capable to buoy over surface of gastric juice
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US4902718A (en) * 1988-04-08 1990-02-20 Bayless Robert K Calcium homeostasis compositions and methods for controlling calcium metabolism
US4968719A (en) * 1989-04-03 1990-11-06 Sigma Tau, Industrie Farmaceutiche Riunite Spa Method for treating vascular disease
EP0441119A3 (en) * 1990-01-09 1992-10-14 Richard D. Levere The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders
US5405614A (en) * 1992-04-08 1995-04-11 International Medical Associates, Inc. Electronic transdermal drug delivery system
US5342621A (en) * 1992-09-15 1994-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antithrombogenic surface
US5876780A (en) * 1993-04-29 1999-03-02 Cultor, Ltd. Compositions for treating coccidiosis
US5716941A (en) * 1993-07-07 1998-02-10 Biogenesys Use of methyl donor compounds to treat neurological dysfunction associated with immune defects
US5814599A (en) * 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US6355166B1 (en) * 1994-08-25 2002-03-12 The University Of Iowa Research Foundation Magnetically enhanced composite materials and methods for making and using the same
US6056958A (en) * 1994-12-09 2000-05-02 Dupont Pharmaceuticals Method of treatment of arterial and venous thromboembolic disorders
US5961999A (en) * 1995-06-08 1999-10-05 Wella Aktiengesellschaft Method of skin care using a skin care preparation containing a betaine ester and an α-hydroxy acid
US6162926A (en) * 1995-07-31 2000-12-19 Sphere Biosystems, Inc. Multi-substituted fullerenes and methods for their preparation and characterization
US7045585B2 (en) * 1995-11-30 2006-05-16 Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. Methods of coating a device using anti-thrombin heparin
AU2260397A (en) * 1996-01-31 1997-08-22 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Remote control drug delivery device
US5688499A (en) * 1996-03-13 1997-11-18 Queen's University At Kingston Antagonism of endothelin actions
US5880098A (en) * 1996-04-12 1999-03-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Therapeutic treatment
IL119029A0 (en) * 1996-08-07 1996-11-14 Yeda Res & Dev Long-acting drugs and pharamaceutical compositions comprising them
US6008221A (en) * 1996-11-06 1999-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating Alzheimer's disease with folic acid
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
RU2219924C2 (ru) * 1998-04-14 2003-12-27 Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн Способ лечения нейропсихиатрических расстройств
US6287765B1 (en) * 1998-05-20 2001-09-11 Molecular Machines, Inc. Methods for detecting and identifying single molecules
BE1012495A3 (fr) * 1999-03-02 2000-11-07 Messadek Jallal La glycine-betaine pour son usage antithrombotique.
US7608640B2 (en) * 1999-03-02 2009-10-27 Jallal Messadek Glycine betaine and its use
BE1013958A6 (fr) * 2001-02-05 2003-01-14 Messadek Jallal Antagonistes glycoproteiques.
CA2407027C (en) * 2000-04-20 2011-02-15 Rtp Pharma Inc. Improved water-insoluble drug particle process
CA2412490A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Moshe Fleshner-Barak Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
US6881420B2 (en) * 2000-06-23 2005-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation
US6476006B2 (en) * 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
FR2811227A1 (fr) * 2000-07-07 2002-01-11 Philippe Maincent Vecteurs particulaires destines a ameliorer l'absorption orale de principes actifs
JP2004517074A (ja) * 2000-11-20 2004-06-10 ファルマシア・コーポレーション 凝血カスケードを選択的に阻害するのに有用な置換された多環アリールおよびヘテロアリールピリジン類
FI114538B (fi) * 2001-01-12 2004-11-15 Finnfeeds Finland Ltd Glysiinibetaiinin käyttö verenpainetta alentavan tuotteen valmistukseen
ES2298342T3 (es) * 2001-02-05 2008-05-16 Jallal Messadek Glicina betaina y su uso como agente anti-hemorragico.
US20040072750A1 (en) * 2001-05-03 2004-04-15 David Phillips Compounds and methods for the modulation of CD154
US6531171B2 (en) * 2001-07-03 2003-03-11 Nutricia Usa, Inc. Food products containing betaine
WO2003020260A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 Metaproteomics, Llc Arginine compositions for coordinate modification of multiple cardiovascular risk factors
US20030170223A1 (en) * 2002-02-01 2003-09-11 Board Of Trustees Of Michigan State University Pulmonary vasodilator surfactant compositions and method of use
US20060160896A1 (en) * 2002-02-04 2006-07-20 Jallal Messadek Therapeutic treatment
US20030187074A1 (en) * 2002-03-04 2003-10-02 Javed Hussain Oral compositions for treatment of diabetes
AU2003225724A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-29 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Analysis of sulfated polysaccharides
US7985422B2 (en) * 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
US20040067986A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Nathan Sassover Neuro-degenerative inhibitor, neuro-endocrine modulator, and neuro-cerebral metabolism enhancer
AU2002343174A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-18 Rachid Ennamany Betaine and salicylic acid compositions
ES2278314T3 (es) * 2003-04-17 2007-08-01 Jallal Messadek Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina.
US7097968B2 (en) * 2003-07-10 2006-08-29 General Atomics Methods and compositions for assaying homocysteine
US20060128657A1 (en) * 2003-08-04 2006-06-15 Jallal Messadek Selected betaines and their uses
EP1755599A4 (en) * 2004-04-23 2007-06-06 Celgene Corp METHOD OF USING THALIDOMIDE AND COMPOSITIONS THEREOF FOR TREATING AND MANAGING PULMONARY HYPERTENSION
BE1016128A6 (fr) * 2004-07-22 2006-03-07 Messadek Jallal Combinaisons therapeutiques
WO2006050581A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Jallal Messadek Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases
EP2242489A1 (en) * 2005-02-15 2010-10-27 Jallal Messadek Combination therapeutic compositions and method of use
BRPI0610249A2 (pt) * 2005-04-27 2010-06-08 Jallal Messadek associação ou combinação farmacêutica, composição farmacêutica, processo de co-cristalização e o uso de insulina ou análogo de insulina

Also Published As

Publication number Publication date
DK1615632T3 (da) 2007-04-10
WO2004091601A1 (fr) 2004-10-28
US20100221330A1 (en) 2010-09-02
ATE347358T1 (de) 2006-12-15
EP1615632B1 (fr) 2006-12-06
EP1615632A1 (fr) 2006-01-18
DE602004003577D1 (de) 2007-01-18
DE602004003577T2 (de) 2007-09-20
US20060034918A1 (en) 2006-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2278314T3 (es) Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina.
Garg et al. Progress in controlled gastroretentive delivery systems
Gopalakrishnan et al. Floating drug delivery systems: A Review
ES2229483T3 (es) Composiciones farmaceuticas para la liberacion controlada de sustancias activas.
ES2657276T3 (es) Emulsiones gelatinosas masticables
AU774957B2 (en) Hydrodynamically balancing oral drug delivery system
ES2713330T3 (es) Comprimido recubierto en seco que se desintegra oralmente
ES2361284T3 (es) Combinaciones terapéuticas.
ES2561478T3 (es) Proceso de fabricación de formas de dosificación de retención gástrica
EP1509208A1 (en) Hydrodynamically balancing oral drug delivery system with biphasic release
JPS62195323A (ja) 胃内滞留型粒子
WO2007106960A9 (en) Controlled-release floating dosage forms
Vasave A REVIEW ON: FLOATING DRUG DELIVERY SYSTEM
ES2219075T3 (es) Formulacion soluble-entera de cromona.
Sanjay et al. Gastroretentive drug delivery system: Current approaches
Rajak et al. Gastroretentive floating drug delivery system: an approach in gastroretentive drug delivery
Adibkia et al. Gastro retentive drug delivery systems: A review
Sharma et al. An overview on gastroretentive drug delivery system (GRDDS)
Bagul et al. Stomach specific drug delivery systems: a review
Patial et al. A Review: Floating Drug Delivery System (FDDS)
Bhoyar et al. An overview of a gastro retentive floating drug delivery system
Kandwal et al. Floating drug delivery system: A novel approach
Janhavi et al. A Comprehensive Review on Gastro-Retentive Floating Drug Delivery Systems
Yachawad Development and evaluation of theophylline microballoons drug delivery system
JPH0448773B2 (es)