ES2298342T3 - Glicina betaina y su uso como agente anti-hemorragico. - Google Patents
Glicina betaina y su uso como agente anti-hemorragico. Download PDFInfo
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Abstract
Una combinación farmacéutica antitrombótica que comprende: (a) una cantidad terapéutica eficaz de un agente activo terapéuticamente antitrombótico que causa al menos un efecto secundario hemorrágico, estando dicho agente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: antiagregantes seleccionados entre el grupo que consiste en abciximab, acetilsalicilato básico de aluminio, acetilsalicilato carbonato de sodio, acetilsalicilato de lisina, ácido acetilsalicílico, aloxiprina, clorhidrato de anagreli, furamato de benciclano, carbasalato de calcio, sulfato de clopidogrel, epoprostenol sódico, epifibati, sulfato de hidroxicloroquina, iloprost, nicergolina, nifepidina, piricarbato, sulfinpirazona, clorhidrato de ticlopidina, clorhidrato de tirofiban, clorhidrato de verapamilo y mezclas de los mismos, y/o anticoagulantes seleccionados entre el grupo que consiste en acenocumarol, anisindiona, biscumacetato de etilo, bromindiona, cumetarol, sirudina, oxazidiona, fenindiona, fenprocumona, tioclomarol, warfarina sódica y mezclas de los mismos, y/o fibrinolíticos seleccionados entre el grupo que consiste en altepasa, anistreplasa, atorvastatina cálcica, bromelaínas, ciprofibrato, defibrotide, fluvastatina sódica, glicazida, lovastatina, lis-plasminógeno, fenformina, pravastatina sódica, reteplasa, simvastatina, estreptocinasa, urocinasa y mezclas de los mismos, y/o inhibidor de trombina seleccionado entre el grupo que consiste en argatroban, novastan y mezclas de los mismos, y/o antivitamina K, y mezclas de los mismos, y (b) una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de fórmula (CH3)3N+(CH2)nCOO- con n un número entero de 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o mezclas del mismo, para prevenir o reducir dicho efecto secundario hemorrágico y para potenciar el efecto antitrombótico terapéutico de dicho agente activo.
Description
Glicina betaína y su uso como agente
anti-hemorrágico.
Esta invención se refiere al uso de glicina
betaína para eliminar ataques vasculares fisiopatológicos. La
invención se refiere a la actividad curativa y preventiva de la
glicina betaína en la patogénesis de enfermedades tromboembólicas y
hemostáticas de origen arterial o venoso.
La glicina betaína exhibe actividad preventiva a
la vez que evita la formación de trombos y exhibe una actividad
curativa que evita la proliferación de trombos a la vez que los
destruye. La importancia de la presente invención se basa en el
hecho de que el uso de glicina betaína no produce como resultado
ningún riesgo de hemorragia o alergia en oposición a las moléculas
y tratamientos usados actualmente.
Las trombosis vasculares son una respuesta del
organismo que se está enfrentando a un ataque en una pared de un
vaso y en el contenido de células y plasma de la misma. La trombosis
es una activación localizada de coagulación con la formación de un
trombo.
El interés al que se ha sometido esta patología
en los últimos años ha permitido identificar varios factores
causales:
- el vaso, la pared vascular y las células
endoteliales,
- el papel de los elementos que se encuentran en
la sangre
- los sistemas de coagulación y fibrinólisis, y
los inhibidores de los mismos.
Existen varios tipos de trombosis que pueden
producirse en arterias, en venas, en la microcirculación de los
órganos, en las cavidades del corazón y en superficies artificiales
en contacto con la sangre. Las trombosis vasculares son una
respuesta al ataque en la pared del vaso y en su contenido de
células y plasma. Una trombosis es una masa organizada de elementos
sanguíneos (plaquetas, glóbulos rojos y glóbulos blancos), de
fibrina y de otras proteínas del plasma, que se depositan en la
superficie o que obstruyen el libre paso del sistema vascular.
Los mecanismos de la trombosis se asemejan a los
de la hemostasis, pero son patológicos debido su localización
intravascular anormal.
Las trombosis y embolias son las razones
principales de las complicaciones clínicas asociadas con
enfermedades cardiovasculares y aterosclerosis.
Según Virchow, al menos tres tipos de factores
trombogénicos determinan la localización, la extensión y la
regresión de una trombosis:
- factores hemodinámicos y reológicos;
- lesión endotelial;
- activación de los constituyentes de la sangre,
particularmente de plaquetas, y de coagulación que da como
resultado la formación de trombina.
La enfermedad tromboembólica de origen arterial
o venoso sigue siendo una de las razones principales de muerte en
los países desarrollados.
La trombosis arterial se debe a menudo a una
ruptura de la placa aterosclerótica, mientras que la trombosis
venosa se produce por un déficit de un inhibidor de coagulación (AT
III) o por un déficit de un activador de fibrinólisis (proteína S
y/o proteína C) o más frecuentemente por estasis. De hecho, ambas se
producen por una interacción entre la sangre y la pared vascular,
por la formación de una trombosis venosa y/o por una anomalía
hemostática. La trombosis arterial es muy a menudo secundaria a una
anomalía parietal e implica principalmente a las plaquetas de la
sangre. Contribuye a una amplia variedad de cuadros clínicos
dependiendo de las capas arteriales implicadas en la interrupción
de la vascularización. La trombosis es capaz principalmente de
afectar a las arterias cardiacas (coronarias) y a las arterias de
los órganos inferiores, cerebrales o digestivos. Así, la enfermedad
arterial favorece la formación del trombo en sí que es responsable
de la mayoría de las oclusiones vasculares terminales. Por otra
parte, la participación de los trastornos hemostáticos y del trombo
formado en otras lesiones vasculares es evidente: agravación de las
lesiones de la pared vascular, isquemia y problemas en la
microcirculación.
Pueden distinguirse tres estrategias
terapéuticas para la prevención de accidentes asociados con
trombosis:
Anticoagulantes. Constituyen el elemento
principal en el tratamiento de un paciente que exhibe un trastorno
trombo-embólico. Actualmente se usan heparina y
derivados de la misma. Sin embargo, el uso de heparinas puede dar
lugar a dos complicaciones importantes, que son hemorragia o
trombopenia.
Antivitaminas K (AVK). Prescritas para
tratamiento a largo plazo, no pueden usarse en una urgencia y no
pueden prescribirse simultáneamente con otros antiagregantes, ya
que potencian el efecto hemorrágico de los mismos.
Antiagregantes plaquetarios. Prescritos
para prevenir trombosis arterial asociada con aterosclerosis. Los
principales inhibidores de funcionamiento de plaquetas que se
prescriben actualmente son: aspirina, ticlopidina, dipiridamol y
ciertos agentes antiinflamatorios no esteroideos como flurbiprofeno
y prostaciclina. Estos tratamientos son realmente efectivos, pero
tienen efectos indeseables en pacientes sujetos a alergias o
hemorragia.
A pesar de su eficacia, todos estos tratamientos
necesitan precauciones especiales en uso, como la administración de
antídotos, problemas de sobredosis y efectos secundarios no
deseados. Estos tratamientos hacen necesario vigilar a los
pacientes, debido en particular a problemas relacionados con
hemorragia que pueden surgir durante o después de la medicación,
así como posible incompatibilidad con otros fármacos. Por tanto era
de interés identificar una molécula que tuviera un alto potencial
antitrombótico sin efectos indeseables. Más sorprendentemente, se
ha identificado que la glicina betaína posee un alto potencial
terapéutico en el tratamiento de trombosis.
La glicina betaína, o betaína de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}-(CH_{2})_{n}-COO^{-},
es una molécula conocida por sus propiedades osmoprotectoras y por
sus usos cosméticos y farmacéuticos. Se conocen varios usos
farmacéuticos de la betaína, particularmente el uso de betaína para
el tratamiento de homocistinuria, que causa problemas
cardiovasculares (L. & B. Wilken, J. Inher. Metab. Dis. 1997).
Así, los pacientes que sufren homocistinuria, que es una anomalía
genética, exhiben trastornos ateroscleróticos y tromboembólicos
prematuros (S. H. Mudd y col., The metabolism and molecular bases of
inherited disease, 1995), y enfermedades cardiovasculares (McCully,
Atherosclerosis Rev. 11, 1983). La homocistinuria es una deficiencia
hereditaria, cuya forma homocigótica es rara. Se estima que la
prevalencia de esta forma homocigótica corresponde a 1 de cada 200
en la población general.
La homocistinuria se debe a niveles elevados de
homocisteína en el plasma del paciente afectado. La administración
de betaína permite reducir la concentración de homocisteína en la
sangre.
La publicación WO-95.115.750
propone el uso de ingredientes que comprenden betaína con el fin de
prevenir trastornos vasculares en pacientes homocistinúricos.
La publicación WO-98/19.690 se
refiere también a pacientes que sufren un nivel de homocisteína
elevado en su sangre. El uso de betaína entre otros ingredientes
pretende reducir el nivel de homocisteína en la sangre, habiéndose
establecido que la homocisteína es un factor de riesgo positivo en
la ocurrencia de enfermedades cardiovasculares, así como en
enfermedad de Alzheimer.
La publicación EP-0.347.864
describe el uso de betaína junto con otros ingredientes con el fin
de combatir el aumento en grupos sulfhidrilo, que se deben a
cisteína y a homocisteína, en plasma humano, e inhibir así la
formación de placas ateroscleróticas.
Este efecto antiaterosclerótico es conocido y
está extensamente documentado. Estas publicaciones se refieren al
efecto de la betaína en el metabolismo de los lípidos (Zapadnyuk y
col., Biol. Med. 1987), y en el de colesterol (Panteleimonova y
col., Farmakol. Toksikol, Moscú 1983).
La publicación WO-97/38.685
describe el uso de betaína y taurina para el tratamiento de
complicaciones resultantes de isquemia en algunos órganos. La
isquemia es una interrupción localizada del torrente sanguíneo y
sólo representa una de las patologías debidas a trombosis.
La publicación EP-0.781.554
comprende ejemplos que describen experimentos en corazones
enucleados, es decir, en corazones que han sido extraídos y
aislados del sistema vascular. El uso de betaína por sus propiedades
osmoprotectoras y antirradicales conocidas permite a los autores de
la invención reivindicar una acción protectora de la misma en el
músculo cardiaco.
Se han propuesto otras formas de betaína
(WO-97/06.795), pero no han igualado hasta ahora la
potencia y el rendimiento de la glicina betaína.
Ninguna de estas publicaciones desvela la
potencia de glicina betaína con respecto a trombosis venosa y/o
arterial, ni su potencia antiagregante y anticoagulante.
El documento WO-0.051.596 del
solicitante, cuyo ámbito se incorpora como referencia, desvela el
uso de betaína para el tratamiento de trombosis no inducida por
homocistinuria. En los ejemplos, dicha solicitud desvela la
combinación de glicina betaína con un agente de contraste.
Dicho documento no desvela la combinación
farmacéutica de un agente terapéutico (un agente para tratar un
problema o para prevenir un problema para un paciente, especialmente
un mamífero) con glicina betaína, ni las ventajas de dicha
combinación. Son posibles ventajas de dicha combinación la reducción
de efectos secundarios hemorrágicos y/o la potenciación del efecto
terapéutico de dicho agente activo. Debe observarse que, debido a
la reducción del efecto secundario hemorrágico, es posible tratar
más eficientemente la patología, ya que la dosificación del agente
terapéutico puede aumentarse si se requiere. Además, para fármacos,
como fármacos antitrombóticos, se observó que el efecto
antitrombótico del fármaco resultó incluso potenciado.
La solicitud japonesa
JP-2000/143.518 describe una preparación cutánea
para uso externo capaz de mejorar no sólo un caso de piel rugosa,
sino también síntomas de piel rugosa asociados a dermatosis atópica,
enfermedades de piel seca representadas por eczema de un ama de
casa o similar, y enfermedades inflamatorias de la piel, y eficaz
para tratar o prevenir estos síntomas de piel rugosa. Esta
preparación para uso externo para piel contiene una heparina y una
betaína, y además un agente antiinflamatorio. El documento
JP-2000/143.518 guarda silencio con respecto a
antídoto de betaína y propiedades antihemorrágicas, y a su capacidad
para prevenir sustancialmente o completamente los efectos
secundarios hemorrágicos de la heparina. En esta aplicación no se
hace mención a formas de dosificación oral, parenteral o rectal que
contienen una betaína y heparina.
Los documentos
BE-A-1.012.546 y
WO-0.051.596 del solicitante describen la actividad
antitrombótica, antiagregante y anticoagulante de la glicina
betaína. Estas aplicaciones describen también el uso de glicina
betaína para la prevención de riesgos trombóticos derivados del uso
de agentes de contraste. Los agentes de contraste no son agentes
activos terapéuticamente antitrombóticos.
El documento WO-97/06.795
describe composiciones orales o transdérmicas para el tratamiento de
perturbaciones del flujo sanguíneo que contienen
butiro-betaína. La butiro-betaína es
estructural y físicamente diferente de la glicina betaína.
Vinson y col. en Drugs Topics, volumen 141,
páginas 7272-41, 17 de marzo de 1997, en: "New
Drugs Approval of 1996 - Part 3" desvelan que el Cystadane es
una preparación farmacéutica comercial que contiene betaína como
ingrediente activo para el tratamiento de homocistinuria. La
dosificación recomendada es de 6 g diariamente dividida en dos
dosis, es decir, una cada 12 horas (720 min). Los estudios
farmacocinéticos de betaína por Angela Matthews y col. en Br J Clin
Pharmacol; 54, 140-146 en: "An indirect response
model of homocisteine suppression by betaine: Optimizing the dosage
regimen of betaine in homocystinuria" muestran que la betaína se
libera inmediatamente en el cuerpo después de administración oral.
La concentración en plasma de betaína alcanza un pico y rápidamente
se disuelve en el cuerpo de una manera no controlada, de modo que la
concentración máxima en plasma C_{máx} (100% de betaína liberada)
se alcanza en 0,9 horas, es decir, un T_{máx} de 0,9 horas. Así,
Vinson y col. no describen una preparación de liberación lenta o
controlada en el tiempo basada en betaína.
La base de datos Pharmpat, Chemical Abstract
Service, Colombus, Ohio, EE.UU.; 1995: "betainato de
naproxeno", describe una composición oral bajo licencia que
contiene naproxeno, un agente NSAID conocido que tiene efectos
secundarios hemorrágicos y betaína. Se dice que esta composición
tiene efectos secundarios gastrointestinales menores que el
naproxeno en solitario. El naproxeno y las combinaciones de
naproxeno/betaína no se prescriben ni se reconocen como fármacos
antitrombóticos. En esta combinación, la betaína se usa como un
tampón para acortar o para reducir la exposición de la mucosa
gastrointestinal al naproxeno.
La invención se refiere así a:
- Una combinación farmacéutica que comprende una
cantidad terapéutica eficaz de un agente activo terapéuticamente
antitrombótico con al menos un efecto secundario hemorrágico, y una
cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, preferentemente glicina betaína, o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y mezclas de la
misma para prevenir o reducir dicho efecto secundario hemorrágico
y/o para potenciar el efecto terapéutico de dicho agente activo;
- Procedimiento para la preparación de una
combinación farmacéutica de la invención;
- Un sistema farmacéutico de liberación
controlada adecuado para suministrar de una manera controlada al
torrente sanguíneo de un mamífero una betaína o una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, preferentemente glicina betaína o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y mezclas de la
misma; y
- Un sistema farmacéutico oral de liberación
controlada para liberar una cantidad terapéuticamente eficaz de al
menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
betaínas o una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, sales farmacéuticamente aceptables
del mismo, y mezclas del mismo, para tratar o prevenir
perturbaciones del flujo sanguíneo.
La glicina betaína, así como compuestos de
betaína de la fórmula general
(CH_{3})_{3}-N^{+}(CH_{2})_{n}-COO^{-},
con n variando entre 1 y 5 (preferentemente igual a 1), en el
contexto de la presente invención puede usarse para varias
aplicaciones clínicas, como:
- trombosis coronarias y trombosis venosas
- trombosis y reoclusión del sistema vascular
después de una trombólisis o una angioplastia
- infarto, angina de pecho, aneurisma, embolia
pulmonar, flebitis
- embolia cerebral
- shock postraumático, ya sea o no de origen
quirúrgico
- prevención de accidentes de microcirculación
en los siguientes casos: hemofilia, quimioterapia, envejecimiento,
contracepción oral usando estrógenos, obesidad, adicción al tabaco,
prótesis, diabetes.
La agregación de plaquetas es un suceso esencial
en la formación de coágulo de sangre y trombo. En condiciones
normales, después de una lesión vascular, los coágulos de sangre
evitan pérdidas de sangre cerrando la abertura. Sin embargo, en
algunos casos patológicos, la formación de un coágulo de sangre
puede reducir parcial o completamente la circulación sanguínea, con
la consecuencia de una necrosis celular.
Por ejemplo, la agregación de plaquetas y así la
trombosis en el nivel de las placas de arterosclerosis es un factor
importante para la génesis de condiciones como angina de pecho,
infarto de miocardio, oclusión de vasos después de una trombólisis
o una angioplastia. Los pacientes que sufren un ataque cardiaco son
tratados con agentes trombolíticos como activadores de plasmina y
las estreptocinasas que disuelven la fibrina de los coágulos. Una
complicación importante de esta terapia es la reoclusión de vasos
debido a agregación de plaquetas, que puede conducir a daños
irreversibles en el corazón, el encéfalo u otros órganos.
La trombosis comienza con la adhesión de
plaquetas a los sitios de la lesión vascular. La adhesión de
plaquetas es iniciada por el receptor situado en la superficie de
las plaquetas que se unen a proteínas de la matriz celular
extracelular del endotelio expuesto, como fibrinógeno, fibronectina,
factor de Von Willebrand, así como otras proteínas adhesivas como
vibronectina, colágeno y laminina. Por tanto, la activación de
plaquetas es una respuesta a agonistas como epinefrina, ADP,
colágeno, el ácido araquidónico o la trombina. Esta activación
conduce a la activación del receptor de glucoproteína Ib (GP Ib) y/o
del receptor de glucoproteína IIb IIIa (GP IIb IIIa) en la
superficie de las plaquetas. Este receptor o receptores (GP Ib y/o
GP IIb IIIa) está/están disponibles a continuación para su unión a
fibrinógeno y la agregación de plaquetas. La adhesión del receptor
(GP IIb IIIa) a otras proteínas adhesivas como el factor de Von
Willebrand también conduce a la unión de plaquetas entre sí y a su
agregación. La adhesión de moléculas como fibrinógeno o el factor de
Von Willebrand al receptor (GP IIb IIIa) que conduce a la
agregación de plaquetas es una etapa esencial en la formación del
trombo. El receptor (GP IIb IIIa) es así un objetivo privilegiado
para la nueva terapia que trata la trombosis y las patologías
tromboembolíticas. Además, el uso de antagonistas del receptor de la
glucoproteína IIb IIIa inhibe la agregación de plaquetas, a la vez
que respeta los otros mecanismos de hemostasis, y es altamente
deseable en las nuevas terapias ligadas a trombosis. Varias
moléculas que tienen esta propiedad antagonista se comercializan
con restricciones de uso debido a problemas de inmunorreactividad,
toxicidad, alergia o reacciones de hipersensibilidad para algunos
pacientes. Un objeto de la presente invención es proponer una
molécula, especialmente una molécula bien conocida y usada de
origen vegetal, que tiene esta actividad antagonista para el
receptor de glucoproteína IIb IIIa, a la vez que no tiene
características
tóxicas.
tóxicas.
También se sabe que la activación del receptor
de vitronectina mejora la migración celular y proporciona señales
de regulación de la proliferación celular y la diferenciación
celular, y activa los efectos de la insulina (Ruoslahti, Kidney
Int., 1997, 51, 1413-1417). La regulación del
receptor de vitronectina se asocia con dolencias patológicas, como
reestenosis vascular (Clemetson y Clemetson, Cell. Mol. Life Sci.,
1998, 54, 502-513), resorción ósea en exceso (Rodan
y Rodan, J. Endocrinol., 1997, 154 Supl, S47-56), y
el procedimiento de angiogénesis durante los melanomas malignos
(Cheresh, Cancer Metastasis Rev., 1991, 10,
3-10).
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
las betaínas de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}-(CH_{2})_{n}-COO^{-},
con n un número entero de 1 a 5, y sus sales farmacéuticamente
aceptables, tienen una actividad antagonista para uno o más
receptores de glucoproteínas, como el receptor de glucoproteína Ib y
el receptor de glucoproteína IIb IIIa, inhibiendo la agregación de
plaquetas inducida por varios agonistas. Esta actividad antagonista
no se restringe al sitio de glucoproteína IIb IIIa sino a todos los
sitios de glucoproteínas implicados en la adhesión celular de
varios orígenes, entre ellos.
Las plaquetas son activadas por algunos
agonistas, y por ello pueden modificarse sus formas, así como las
secreciones de sus gránulos, y por ello puede inducirse la
agregación de las mismas y puede producirse la formación de
coágulos y trombos.
Se conocen varios agonistas endógenos, como ADP
(adenosin-5-difosfato), serotonina,
ácido araquidónico, epinefrina, adrenalina, trombina, colágeno,
ristocetina. Recientemente se ha identificado un mecanismo de acción
de estos agonistas, que es la activación del sitio glucoproteico GP
IIb IIIa que provoca la adhesión del fibrinógeno circulante
(Thromb. Res. 1993, 72, 231-245) y, por tanto, la
consolidación de grupos de plaquetas y la formación de coágulo
(Drug of the future, 1994, 19(2),
135-159).
Los inhibidores de agregación de plaquetas
usados realmente están actuando sólo en un único agonista. Por
ejemplo, la aspirina es activa contra el ácido araquidónico, la
ticlopidina es activa contra ADP, la hirudina es activa contra
trombina. Las betaínas de la fórmula general de la invención
desveladas en la presente memoria descriptiva son activas contra
varios agonistas, así como en fibrinógeno, fibronectina, factor de
Von Willebrand y otras proteínas adhesivas como vitronectina,
colágeno, laminina. Se trata de una mejora importante para su
eficacia, a la vez que conserva el mecanismo de hemostasis de manera
que se evitan los sucesos hemorrágicos o de sangrado. Debido a su
actividad por administración oral, dichos compuestos son excelentes
candidatos para patologías con adhesión de células entre sí.
A la vista de su muy baja toxicidad y su
eficiencia, los mejores resultados se han obtenido con glicina
betaína (compuesto de la fórmula general con n = 1).
Ninguna de las publicaciones a las que se hace
referencia en la presente memoria descriptiva enseña la actividad
de antagonista de la betaína con respecto a receptor de
glucoproteína IIb IIIa, ni a su actividad con respecto a proteínas
adhesivas. Esta actividad antagonista no sólo se limita al sitio de
glucoproteína IIb IIIa, sino también a todos los otros sitios
glucoproteicos que actúan en la adhesión de células de varios
orígenes entre sí.
En la presente memoria descriptiva, sales
farmacéuticamente aceptables son sales de betaína que pueden
administrarse, como sales de betaína con ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfónico, ácidos orgánicos como ácido acético,
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fórmico, etc., así como el
radical monohidratado.
Las betaínas, preferentemente glicina betaína,
se administran ventajosamente oralmente, parenteralmente,
subcutáneamente, por supositorios, comprimidos, cápsulas, jarabe,
etc. Las dosis administradas pueden variar de 0,001 g a 10 g por kg
de cuerpo vivo, por ejemplo de 0,005 g a 5 g, en particular de 0,01
g a 3 g por kg de cuerpo vivo.
Algunos ejemplos de formas de administración
son: comprimidos, cápsulas, parches, formas inyectables, formas de
liberación, forma de administración sublingual, polvo (por ejemplo
para terapia de inhalación, inhalación bucal), jarabe, solución
(nebulización, por ejemplo para terapia de inhalación, inhalación
bucal). Como formas de administración preferidas, forma de
dosificación inyectable subcutánea, parches (para su aplicación en
la piel) y forma de dosificación oral enterosoluble, como
comprimidos o cápsulas gastroinsolubles, etc., proporcionados con
un recubrimiento o matriz o sistema enterosoluble.
Como el pH de una solución acuosa de glicina
betaína está comprendido entre aproximadamente 6 y aproximadamente
7, puede prepararse una solución inyectable (preferentemente para
una inyección subcutánea) mezclando glicina betaína sólida con agua
(esterilizada y posiblemente desmineralizada). La glicina betaína
puede estar en la forma de un polvo (polvo liofilizado) colocado en
un vial, a continuación se añade agua a dicho vial para la
preparación de la solución que se va a inyectar. En caso necesario,
puede añadirse algún ácido (como clorhídrico) a la solución o al
agua que se mezclará con el polvo.
La forma de dosificación inyectable puede ser
una forma de dosificación presurizada, como una forma de
dosificación de aire presurizado. Se prefieren las formas
inyectables subcutáneas de glicina betaína, como formas inyectables
intravenosas. Las formas inyectables de glicina betaína son, por
ejemplo, solución acuosa que contiene del 0,1 al 50% en peso de
glicina betaína, ventajosamente del 0,5 al 30%, preferentemente del
10 al 20%. La forma inyectable tiene un pH comprendido, por
ejemplo, entre 5 y 8,5, ventajosamente entre 6 y 7,5,
preferentemente entre 6 y 6,5. Cuando la forma inyectable se
prepara mezclando glicina betaína (como una forma sólida o como una
forma en polvo), el pH de la solución es aproximadamente de 6 a
6,5.
Cuando la glicina betaína se administra por
inyección, la glicina betaína puede estar presente en una solución
de una bolsa flexible (baxter), por ejemplo una bolsa flexible
(baxter) para administración intravenosa de una solución salina, o
una solución fisiológica, o un baxter de transfusión sanguínea.
La invención se refiere así también a una bolsa
(bolsa flexible o baxter) para administración subcutánea
(preferentemente, administración intravenosa) que contiene una
solución adecuada para administración subcutánea. Como ejemplo más
específico, la bolsa o baxter contiene sangre o un derivado de
sangre o una porción de sangre y glicina betaína para
administración subcutánea.
Otro objeto de la invención es una composición
farmacéutica (como un comprimido) que contiene insulina y betaína,
una composición farmacéutica (como un comprimido) que contiene un
antibiótico y betaína, una composición farmacéutica (como un
comprimido) que contiene un agente anticanceroso y betaína, una
composición farmacéutica (como un comprimido) que contiene aspirina
y betaína, etc.
Un objeto de la invención es así una combinación
farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende una cantidad
eficaz de un agente activo antitrombótico terapéutico que causa al
menos un efecto secundario hemorrágico y una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}-N^{+}(CH_{2})_{n}-COO^{-},
con n un número entero de 1 a 5, preferentemente igual a 1, para
prevenir al menos el 50%, ventajosamente al menos el 75%,
preferentemente al menos el 90%, con la máxima preferencia
sustancialmente por completo dicho efecto secundario y/o para
reducir la gravedad de dicho efecto secundario, ventajosamente de un
factor de al menos el 50%, preferentemente de al menos el 75%, con
la máxima preferencia de al menos el 90%, en especial
sustancialmente por completo.
La betaína se usa preferentemente como agente
antihemorrágico en dicha combinación.
La betaína se usa preferentemente como un
antídoto para un agente hemorrágico en dicha combinación.
La combinación farmacéutica puede estar en la
forma de un kit, de manera que se prepare la combinación antes de
la administración o durante la administración.
Efecto secundario se define como los sucesos
observados en más del 2% de los pacientes en tratamiento con el
agente activo. Al combinar dicho agente activo con betaína, es
posible reducir drásticamente dichos sucesos, por ejemplo a menos
del 2%, así como la importancia o gravedad de dichos sucesos.
El agente activo con posible efecto secundario
se selecciona entre el grupo que consiste en agentes
antiinflamatorios, agentes antiagregación, agentes anticoagulación,
agentes antitrombóticos, agentes trombolíticos, agentes Tpa,
agentes anticolesterol, antivitamina K y mezclas de los mismos.
Ejemplos específicos de dichos agentes son glucoaminoglucanos,
heparinas (como heparina no fraccionada, heparina estándar,
heparinas de bajo peso molecular, heparinoide y mezclas de los
mismos), moléculas semejantes a heparina (como heparinoide,
danaparoide, orgaran, fragmina, dalteparina, enoxaparina, lovenox,
ardeparina, normiflo y mezclas de los mismos), inhibidor de la
trombina (como argatroban, novastan y mezclas de los mismos),
aspirina, agentes antiagregación, agentes anticoagulación, agentes
antiplaquetarios (como dextranos, dipriridamol, sulfinpirazona,
ticlodipina, abcximab, tirofiban, mezclas de los mismos), agentes
antitrombóticos, agentes trombolíticos (como proteína activada
recombinante humana, activador de plasminógeno tisular, urocinasa,
estreptocinasa, anistreplasa/APSAC y mezclas de los mismos),
agentes anticolesterol, antivitamina K, agentes Tpa (activador de
plasminógeno tisular), glucoaminoglucanos, agentes heparinoides,
hirudinas, warfarinas, cumadina, cumarina, agentes de la familia de
las estatinas, ticlopidina, agentes de estatinas, cerivastatina,
simvastatina, lovastatina.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, preferentemente glicina betaína o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y mezclas del
mismo, como agente antídoto activo para la preparación de una
composición de antídoto, por ejemplo para combatir problemas
hemorrágicos, como problemas hemorrágicos causados por uno o más
agentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
agentes de contraste, agentes antiinflamatorios,
agentes antiagregación, agentes anticoagulación, agentes
antitrombóticos, agentes trombolíticos, agentes Tpa, agentes
anticolesterol, antivitamina K y mezclas de los mismos. Ejemplos
específicos de dichos agentes son glucoaminoglucanos, heparinas
(como heparina no fraccionada, heparina estándar, heparina de bajo
peso molecular, heparinoide y mezclas de las mismas), moléculas
semejantes a heparina (como heparinoide, danaparoide, orgaran,
fragmina, dalteparina, enoxaparina, lovenox, ardeparina, normiflo y
mezclas de los mismos), inhibidor de la trombina (como argatroban,
novastan y mezclas de los mismos), aspirina, agentes
antiinflamatorios (como agentes antiinflamatorios no esteroideos),
agentes antiagregación, agentes anticoagulación, agentes
antiplaquetarios (como dextranos, dipriridamol, sulfinpirazona,
ticlodipina, abcximab, tirofiban, mezclas de los mismos), agentes
antitrombóticos, agentes trombolíticos (como proteína activada
recombinante humana, activador de plasminógeno tisular, urocinasa,
estreptocinasa, anistreplasa/APSAC y mezclas de los mismos),
agentes anticolesterol, antivitamina K, agentes Tpa (activador de
plasminógeno tisular), glucoaminoglucanos, agentes heparinoides,
hirudinas, antivitamina K, warfarinas, cumadina, cumarina, agentes
de la familia de las estatinas, ticlopidina, agentes de estatinas,
cerivastatina, simvastatina, lovastatina, agentes de la familia de
las estatinas, cerivastatina (Baycol), simvastatina, lovastatina,
etc.
Las formulaciones antitrombóticas y/o no
hemorrágicas en el ámbito de la presente invención pueden ser una
combinación de cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto o
compuestos de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, y mezclas de los mismos, y cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o más compuestos, sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, ésteres de los mismos, precursores de los mismos y
mezclas de los mismos, seleccionados entre el grupo que consiste
en:
antiagregantes como
abciximab, acetilsalicilato básico de aluminio,
acetilsalicilato carbonato de sodio, acetilsalicilato de lisina,
ácido acetilsalicílico, aloxiprina, clorhidrato de anagreli,
fumarato de benciclano, carbasalato de calcio, sulfato de
clopidogrel, epoprostenol sódico, epifibati, sulfato de
hidroxicloroquina, iloprost, nicergolina, nifepidina, piricarbato,
sulfinpirazona, clorhidrato de ticlopidina, clorhidrato de
tirofiban, clorhidrato de verapamilo y compuestos estructuralmente
similares a uno de los compuestos antiagregantes precedentes,
y/o
anticoagulantes como
acenocumarol, anisindiona, biscumacetato de
etilo, bromindiona, cumetarol, dalteparina sódica, sirudina, sulfato
de xtran, enoxaparina sódica, fluindiona, heparinato de magnesio,
heparina cálcica, heparina sódica, lepirudina nadroparina cálcica,
oxazidiona, poliéster sulfúrico de pentosano, fenindiona,
fenprocumona, reviparina sódica, tinzaparina sódica, tioclomarol,
warfarina sódica y compuestos estructuralmente similares a uno de
los compuestos anticoagulantes precedentes, y/o
fibrinolíticos como
altepasa, anistreplasa, atorvastatina cálcica,
bromelaínas, ciprofibrato, defibrotide, fluvastatina sódica,
glicazida, lovastatina, lis-plasminógeno,
fenformina, pravastatina sódica, reteplasa, simvastatina,
estreptocinasa, urocinasa y compuestos estructuralmente similares a
uno de los compuestos fibrinolíticos precedentes.
Estas formulaciones antitrombóticas y/o no
hemorrágicas pueden ser preparaciones para administración oral,
rectal, parenteral, transdérmica, extracorporal, intracorporal. Por
ejemplo, para dichas combinaciones, la proporción en peso
[compuesto o compuestos de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, ésteres de los mismos, precursores de los mismos y
mezclas de los mismos]/[agentes antiagregantes y/o agentes
anticoagulantes y/o agentes fibrinolíticos y/o mezcla de los
mismos] está comprendida entre 50/1 y 1/50, ventajosamente entre
25/1 y 1/2, preferentemente entre 10/1 y 1/1.
En una forma de realización de la presente
invención, la betaína debido a sus propiedades antitrombóticas,
puede usarse para mejorar el efecto antitrombótico de los agentes
antiagregantes y/o anticoagulantes y/o fibrinolíticos anteriores
citados.
La forma farmacéutica combinada de antídoto
puede ser una combinación de antagonistas anticoagulantes (como
protamina, vitamina K1, mezclas de las mismas), y/o antagonistas de
agentes trombolíticos (ácido amiocaproico, ácido tranexámico y
mezclas de los mismos) y un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, sales farmacéuticamente aceptables
del mismo, ésteres del mismo, precursores del mismo y mezclas del
mismo.
Estas formas combinadas de antídoto pueden ser
preparaciones para administración oral, rectal, parenteral,
transdérmica, extracorporal, intracorporal.
Las formulaciones antitrombóticas y/o no
hemorrágicas según se describen anteriormente pueden combinarse en
la forma farmacéutica combinada de antídoto según se describe
anteriormente.
En una forma de realización de la presente
invención, un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, sales farmacéuticamente aceptables
del mismo, y mezclas del mismo debido a sus propiedades
antihemorrágicas puede usarse para tratar la hemofilia.
En una forma de realización de la presente
invención, un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5 debido a sus propiedades
antihemorrágicas puede usarse en combinación para mejorar la
potencia de los fármacos antihemofilia.
La forma farmacéutica combinada puede ser una
forma en la que el agente activo y la betaína se administran
simultáneamente o sucesivamente, usando la misma forma de
administración o diferentes formas de administración. Como ejemplos
específicos, cuando se usan diferentes formas de administración, la
betaína se administra en la forma de un parche o por inyección
subcutánea, mientras que el otro agente activo se administra por vía
oral o por inyección (subcutánea, venosa). Cuando la forma
farmacéutica combinada se administra usando la misma forma de
administración, la forma de dosificación es una forma ventajosamente
inyectable (como una forma inyectable venosa), pero es
preferentemente una forma de dosificación oral, con la máxima
preferencia una forma de dosificación sólida o semisólida. Cuando
se usa una forma de dosificación, el agente activo está
ventajosamente en la forma de granzas o microgranzas o partículas
que están recubiertas con una capa que contiene betaína. Las
partículas o granzas recubiertas pueden recubrirse además con un
recubrimiento enterosoluble que es gastroinsoluble o está situado
en una matriz o cápsula que es enterosoluble y gastroinsoluble.
Preferentemente, al menos la glicina betaína está en una forma
adecuada para inyección subcutánea (preferentemente inyección
intravenosa) o en una forma adaptada para la preparación de una
forma adecuada para inyección subcutánea (preferentemente inyección
intravenosa).
La invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de una composición de la invención
de tratamiento de un paciente necesitado de él o para reducir o
prevenir el efecto secundario hemorrágico causado por
administración a dicho paciente de una cantidad terapéutica eficaz
de un agente terapéutico activo con al menos un efecto secundario
hemorrágico, usando una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto
de fórmula (CH_{3})_{3}N^{+}-
(CH_{2})_{n}-COO^{-}, con n un número entero de 1 a 5, preferentemente igual a 1, para prevenir al menos el 50%, ventajosamente al menos el 75%, preferentemente al menos el 90%, con la máxima preferencia sustancialmente por completo dichos problemas y/o para reducir la gravedad de dicho efecto secundario, ventajosamente en un factor de al menos el 50%, preferentemente de al menos el 75%, con la máxima preferencia de al menos el 90%, especialmente sustancialmente por completo. La glicina betaína se inyecta preferentemente por vía subcutánea (con la máxima preferencia, inyección intravenosa)
(CH_{2})_{n}-COO^{-}, con n un número entero de 1 a 5, preferentemente igual a 1, para prevenir al menos el 50%, ventajosamente al menos el 75%, preferentemente al menos el 90%, con la máxima preferencia sustancialmente por completo dichos problemas y/o para reducir la gravedad de dicho efecto secundario, ventajosamente en un factor de al menos el 50%, preferentemente de al menos el 75%, con la máxima preferencia de al menos el 90%, especialmente sustancialmente por completo. La glicina betaína se inyecta preferentemente por vía subcutánea (con la máxima preferencia, inyección intravenosa)
La presente invención se refiere a una
preparación, sistema o dispositivo de liberación controlada, de
betaína y a procedimientos para su preparación y para su uso
médico. En particular, la invención se refiere a una preparación de
liberación controlada que comprende betaína, preferentemente glicina
betaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La betaína es un compuesto de fórmula
((CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
siendo n un número entero de 1 a 5. Las preparaciones
convencionales en la forma de jarabe, o polvo han estado disponibles
comercialmente durante muchos años para su uso en el tratamiento de
homocistinuria. Dichas preparaciones, sin embargo, no proporcionan
una liberación controlada de las betaínas. Por otra parte, a pesar
de su uso de larga duración, preparaciones de liberación controlada
para administración oral, rectal, parenteral, transdérmica,
extracorporal, intracorporal que contienen como ingrediente activo
una betaína no se han descrito incluso anteriormente, ni se han
sugerido en la bibliografía.
Es un objeto de la presente invención es
proporcionar una liberación controlada oral, rectal, parenteral,
transdérmica, extracorporal, intracorporal de una betaína,
preferentemente una preparación de glicina betaína adecuada para
una administración al menos de doce horas (por ejemplo, hasta
veinticuatro horas o incluso más, como una semana, dos semanas, un
mes, tres meses) para el tratamiento de un mamífero.
La presente invención proporciona, por tanto,
una preparación y/o dispositivo de liberación controlada que
comprende betaína, preferentemente glicina betaína o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma o un éster de la misma para
administración corporal (oral, rectal, parenteral, transdérmica,
extracorporal, intracorporal, etc.).
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de betaína, preferentemente glicina betaína para su uso según la
presente invención, son las conocidas convencionalmente en la
técnica como sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Se prefiere particularmente la sal anhidra.
La invención se refiere a un sistema
farmacéutico de liberación controlada para suministrar de una manera
controlada al torrente sanguíneo de un mamífero una betaína o una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, preferentemente glicina betaína o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y mezclas de la
misma, y/o a
un sistema farmacéutico de liberación controlada
adecuado para suministrar de una manera controlada al torrente
sanguíneo de un mamífero como ingrediente activo al menos un
compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en betaínas o
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, sales farmacéuticamente aceptables
del mismo, y mezclas del mismo.
El sistema de la invención es una preparación o
dispositivo de liberación oral controlada y/o una preparación de
liberación controlada transdérmica y/o un dispositivo de liberación
controlada transdérmico, y/o una preparación de liberación
controlada parenteral y/o un dispositivo de liberación controlada
extracorporal y/o un dispositivo o preparación de liberación
controlada intracorporal y/o una preparación de liberación
controlada rectal y/o un dispositivo de liberación controlada
rectal y/o una preparación o dispositivo de liberación controlada
mucoso y/o una preparación o dispositivo de liberación controlada
pulmonar y/o una preparación o dispositivo de liberación controlada
ocular.
Según una forma de realización, el sistema
combina al menos dos sistemas seleccionados entre el grupo que
consiste en: preparaciones de liberación controlada oral,
dispositivos de liberación controlada oral, preparaciones de
liberación controlada transdérmica, dispositivos de liberación
controlada transdérmica, preparaciones de liberación controlada
parenteral, dispositivos de liberación controlada parenteral,
preparaciones de liberación controlada extracorporal, dispositivos
de liberación controlada extracorporal, preparaciones de liberación
controlada intracorporal, dispositivos de liberación controlada
intracorporal, preparaciones de liberación controlada rectal,
dispositivo de liberación controlada rectal, preparaciones de
liberación controlada mucosa, dispositivos de liberación controlada
mucosa, preparaciones de liberación controlada pulmonar,
dispositivos de liberación controlada pulmonar, preparaciones de
liberación controlada ocular y dispositivos de liberación
controlada ocular.
En el sistema de la invención, el ingrediente
activo es preferentemente glicina betaína.
La invención se refiere también a un sistema
farmacéutico de liberación controlada para liberar una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre
el grupo que consiste en betaínas o una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, sales farmacéuticamente aceptables
del mismo, y mezclas del mismo, para tratar o prevenir
perturbaciones del flujo sanguíneo, y/o para tratar o prevenir
trombosis y/o trastornos tromboembólicos.
Un sistema de liberación controlada de la
invención controla ventajosamente al menos durante 120 minutos,
ventajosamente al menos durante 180 minutos, preferentemente al
menos durante 240 minutos, la liberación de glicina betaína o una
cantidad eficaz de dicho compuesto, o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, y/o mezclas del mismo.
Con la máxima preferencia el sistema controla al
menos durante 180 minutos, ventajosamente al menos durante 240
minutos, preferentemente al menos durante 360 minutos, con la máxima
preferencia al menos durante 1.440 minutos (por ejemplo durante 1
semana, durante dos semanas, durante un mes), la liberación de al
menos una glicina betaína o una cantidad eficaz de una glicina
betaína, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y mezclas
de la misma.
Según una posible forma de realización, el
sistema y/o el dispositivo de la invención comprende uno o más
chips o dispositivos electrónicos que controlan uno o más
dispositivos o sistemas de liberación, como una(s)
microbomba(s), una jeringuilla, un balón, etc.
La invención se refiere además a:
- Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar o prevenir un problema causado
por administración a un paciente de una cantidad eficaz de un agente
terapéutico activo con al menos un efecto secundario hemorrágico,
en el que una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o mezclas del mismo, se usa como agente
terapéutico activo para prevenir o reducir dicho efecto secundario
y/o para potenciar el efecto terapéutico de dicho agente
terapéuticamente activo, y
- Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar o para prevenir problemas de
trombosis en un paciente, administrando a dicho paciente una
cantidad terapéutica eficaz de un agente antitrombótico activo con
al menos un efecto secundario hemorrágico, en el que una cantidad
terapéutica eficaz de glicina betaína se usa como agente activo
para prevenir o reducir dicho efecto secundario hemorrágico.
Un ejemplo de preparación oral de liberación
controlada según la presente invención es aquel que consigue la
liberación lenta de un fármaco en un periodo extendido de tiempo,
extendiendo así la duración de la acción del fármaco por encima de
la conseguida por suministro convencional. Preferentemente dicha
preparación mantiene una concentración de fármaco en la sangre
dentro del intervalo terapéutico durante 12 horas o más, con la
máxima preferencia durante 24 horas o más.
El autor de la presente invención ha encontrado
que, con el fin de permitir liberación controlada de betaína,
preferentemente glicina betaína durante al menos un periodo de doce
horas después de administración oral, la tasa de liberación in
vitro corresponde preferentemente al siguiente % de tasa de
betaína, preferentemente glicina betaína liberada:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra preparación preferida especialmente
adecuada para dosificación dos veces al día tiene una tasa de
liberación in vitro correspondiente al siguiente % de tasa
de betaína, preferentemente glicina betaína liberada:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otra preparación preferida más particularmente
adecuada para dosificación una vez al día tiene una tasa de
liberación in vitro correspondiente al siguiente % de tasa de
betaína, preferentemente glicina betaína liberada:
Una preparación preferida adicional de acuerdo
con la invención también particularmente adecuada para dosificación
una vez al día tiene una tasa de liberación in vitro
correspondiente al siguiente % de tasa de betaína, preferentemente
glicina betaína liberada.
Más preferentemente, una preparación para
dosificación una vez al día tiene una tasa de liberación in
vitro sustancialmente del modo siguiente:
Otra tasa de disolución preferida in
vitro tras la liberación de la preparación de liberación
controlada para administración dos veces al día según la invención,
está entre el 5 y el 50% (en peso) de betaína, preferentemente
glicina betaína liberada después de 1 hora, entre el 10 y el 75% (en
peso) de betaína, preferentemente glicina betaína liberada después
de 2 horas, entre el 20 y el 95% (en peso) de betaína,
preferentemente glicina betaína liberada después de 4 horas, entre
el 40 y el 100% (en peso) de betaína, preferentemente glicina
betaína liberada después de 8 horas, más del 50% (en peso) de
betaína, preferentemente glicina betaína liberada después de 12
horas, más del 70% (en peso) liberada después de 18 horas y más del
80% (en peso) de betaína, preferentemente glicina betaína liberada
después de 24 horas.
Además, en el caso de una preparación de
liberación controlada para administración dos veces al día se
prefiere que, después de 8 horas después de administración oral,
entre el 70 y el 95% (en peso) de betaína, preferentemente glicina
betaína, se absorba in vivo, entre el 77 y el 97% (en peso)
de betaína, preferentemente glicina betaína, se absorba después de
10 horas y entre el 80 y el 100% (en peso) de betaína,
preferentemente glicina betaína, se absorba después de 12
horas.
Una formulación de acuerdo con la invención
adecuada para dosificación dos veces al día puede tener un t_{máx}
de 1,5 a 8 horas, preferentemente de 2 a 7 horas, y un valor de
W.sub.50 en el intervalo de 7 a 16 horas.
Una formulación de acuerdo con la invención
adecuada para dosificación una vez al día puede tener un t_{máx}
en el intervalo de 3 a 6 horas, preferentemente de 4 a 5 horas y un
valor de W.sub.50 en el intervalo de 10 a 36 horas.
El parámetro W.sub.50 define la anchura del
perfil de plasma a C_{máx} del 50%, es decir, la duración sobre
la cual las concentraciones de plasma son iguales o mayores que el
50% de la concentración pico. El parámetro se determina por
interpolación lineal de los datos observados y representa la
diferencia en tiempo entre la primera (o única) pendiente
ascendente que cruza y la última (o única) pendiente descendente que
cruza en el perfil de plasma.
Las tasas de liberación in vitro
mencionadas en la presente memoria descriptiva pueden ser, excepto
cuando se especifica lo contrario, las obtenidas por medición
usando el Procedimiento de Paletas de la Farmacopea Europea a 100
rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC y usando cualquier
procedimiento adecuado para detectar la betaína o glicina betaína
(como CLAR, detección UV, etc.).
La tasa de absorción in vivo se determina
mediante la medición de la concentración en plasma frente al tiempo
usando la técnica de la desconvolución. Se usó una preparación de
gotas de betaína, preferentemente glicina betaína, de liberación
convencional como función de ponderación y la vida media de
eliminación de betaína, preferentemente glicina betaína, se tomó
como 7,8 horas.
La preparación de liberación controlada según la
invención contiene preferentemente una cantidad eficaz de betaína,
preferentemente glicina betaína o una sal farmacéuticamente
aceptable o ésteres de la misma, precursores de la misma,
convenientemente en el intervalo de 50 a 8.000 mg, especialmente
100, 200, 300, 400 a 600, 800 a 1.000, 1.500 a 5.000 mg (calculado
como betaína, preferentemente glicina betaína anhidra) por unidad de
dosificación.
La preparación de liberación controlada según la
invención puede presentarse, por ejemplo, como gránulos,
esferoides, granzas, multipartículas, cápsulas, comprimidos, sobres,
suspensiones de liberación controlada, o en cualquier otra forma de
dosificación adecuada que se incorpora como gránulos, esferoides,
granzas o multipartículas.
El ingrediente activo en la preparación según la
invención puede incorporarse de manera adecuada en una matriz. Ésta
puede ser cualquier matriz que proporcione la betaína de liberación
controlada, preferentemente glicina betaína, durante al menos un
periodo de doce horas y preferentemente que proporcione tasas de
disolución in vitro y tasas de absorción in vivo de
betaína, preferentemente glicina betaína, dentro de los intervalos
especificados anteriormente. Preferentemente, la matriz es una
matriz de liberación controlada. Alternativamente, pueden usarse
matrices de liberación normales que tienen un recubrimiento que
proporciona la liberación controlada del ingrediente activo.
Los materiales adecuados para inclusión en una
matriz de liberación controlada incluyen:
(a) Polímeros hidrófilos o hidrófobos, como
gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas y materiales derivados
de proteínas. De estos polímeros, los éteres de celulosa, se
prefieren especialmente alquilcelulosas. La preparación puede
contener convenientemente entre el 1% y el 80% (en peso) de uno o
más polímeros hidrófilos o hidrófobos.
(b) Hidrocarburos digeribles de cadena larga
(C_{8}-C_{50}, especialmente
C_{12}-C_{40}), sustituidos o sin sustituir,
como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres glicerílicos de ácidos
grasos, aceites minerales y vegetales y ceras. Se prefieren
hidrocarburos que tienen un punto de fusión de entre 25ºC y 90ºC. De
estos materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los
alcoholes grasos (alifáticos). La preparación puede contener
convenientemente hasta el 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo
digerible de cadena larga.
(c) Polialquilenglicoles. La preparación puede
contener de manera adecuada hasta el 60% (en peso) de uno o más
polialquilenglicoles.
Una matriz de liberación controlada
particularmente adecuada comprende una o más alquilcelulosas y uno o
más alcoholes alifáticos C_{12}-C_{36}. La
alquilcelulosa es preferentemente alquilcelulosa
C_{1}-C_{6}, especialmente etilcelulosa. La
preparación de liberación controlada según la invención contiene
preferentemente del 1 al 20% (en peso), especialmente del 2 al 15%
(en peso) de una o más alquilcelulosas.
El alcohol alifático puede ser convenientemente
alcohol laurílico, alcohol miristílico o alcohol estearílico pero
es preferentemente alcohol cetílico o más preferentemente alcohol
cetoestearílico. La preparación de liberación controlada contiene
de manera adecuada del 5 al 30% (en peso) de alcohol alifático,
especialmente del 10 al 25% (en peso) de alcohol alifático.
Opcionalmente, la matriz de liberación
controlada puede contener también otros ingredientes
farmacéuticamente aceptables que son convencionales en la técnica
farmacéutica como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes
de granulación, colorantes, aromatizantes, tensioactivos,
ajustadores de pH, antiadherentes y deslizantes, por ejemplo
sebacato de dibutilo, hidróxido de amonio, ácido oleico y sílice
coloidal.
La preparación de liberación controlada según la
invención puede recubrirse convenientemente con película usando
cualquier material convencional de recubrimiento con película en la
técnica farmacéutica. Preferentemente se usa un recubrimiento de
película acuosa.
Alternativamente, la preparación de liberación
controlada según la invención puede comprender una matriz de
liberación normal que tiene un recubrimiento de liberación
controlada. Preferentemente la preparación comprende esferoides
recubiertos con película que contienen el ingrediente activo y un
agente de esferonización.
El agente de esferonización puede ser cualquier
material farmacéuticamente aceptable adecuado que puede ser
esferonizado junto con el ingrediente activo para formar esferoides.
Un agente de esferonización preferido es celulosa microcristalina.
La celulosa microcristalina usada puede ser adecuadamente, por
ejemplo, Avicel PH 101 o Avicel PH 102 (marcas registradas, FMC
Corporation).
Opcionalmente los esferoides pueden contener
otros ingredientes farmacéuticamente aceptables convencionales en
la técnica farmacéutica como aglutinantes, agentes de formación de
volumen y colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen polímeros
solubles en agua, hidroxialquilcelulosas solubles en agua como
hidroxipropilcelulosa o polímeros insolubles en agua (que también
pueden contribuir a las propiedades de liberación controlada) como
polímeros o copolímeros acrílicos, por ejemplo etilcelulosa. Los
agentes de formación de volumen adecuados incluyen lactosa.
Los esferoides están recubiertos con un material
que permite la liberación del ingrediente activo a una tasa
controlada en un medio acuoso. Los materiales de recubrimiento
adecuado de liberación controlada incluyen ceras y polímeros
insolubles en agua como polimetacrilatos (por ejemplo, polímeros
Eudragit, marca registrada) o celulosas insolubles en agua,
particularmente etilcelulosa. Opcionalmente, pueden incluirse
polímeros solubles en agua como polivinilpirrolidona o celulosas
solubles en agua como hidroxipropilmetilcelulosa o
hidroxipropilcelulosa. Opcionalmente pueden añadirse otros agentes
solubles en agua como polisorbato 80.
Alternativamente, el fármaco puede recubrirse en
perlas inertes de liberación moderada y perlas cargadas con fármaco
recubiertas con un material que permite el control de la liberación
del ingrediente activo en el medio acuoso.
En un aspecto más, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar una preparación de
liberación controlada según la presente invención que comprende la
incorporación de betaína, preferentemente glicina betaína o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de liberación
controlada:
(a) granulación de una mezcla que comprende
betaína, preferentemente glicina betaína o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma y una o más alquilcelulosas,
(b) mezclado de la alquilcelulosa que contiene
gránulos con uno o más alcoholes alifáticos
C_{12}-C_{36}, y opcionalmente
(c) modelado y compresión de los gránulos, y
recubrimiento de película, si se desea; o
(d) granulación de una mezcla que comprende
betaína, preferentemente glicina betaína o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, lactosa y una o más alquilcelulosas con uno
o más alcoholes alifáticos C_{12}-C_{36}; y,
opcionalmente,
(e) modelado y compresión de los gránulos, y
recubrimiento de película, si se desea.
La preparación de liberación controlada según la
invención puede prepararse también en la forma de esferoides
recubiertos con película por
granulación de la mezcla que comprende betaína,
preferentemente glicina betaína o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma y un agente de esferonización;
extrusión de la mezcla granulada para dar un
extruido;
esferonización del extruido hasta que se forman
esferoides; y
recubrimiento de los esferoides con un
recubrimiento de película.
Una forma preferida de forma de dosis unitaria
de acuerdo con la invención comprende una cápsula rellena con
partículas de liberación controlada que comprende esencialmente el
ingrediente activo, un vehículo o diluyente hidrófobo fundible y
opcionalmente un modificador de liberación hidrófilo. En particular,
las partículas de liberación controlada se preparan preferentemente
por un procedimiento que comprende formación de una mezcla de
ingrediente activo seco y materiales de control de liberación
fundibles seguido por trabajo de la mezcla en una mezcladora de
alta velocidad con una entrada de energía suficiente para fundir o
ablandar el material fundible con lo que forma partículas con el
ingrediente activo. Las partículas resultantes, después de
enfriamiento, se criban de manera adecuada para dar partículas que
tienen un intervalo de tamaño de 0,1 a 3,0 mm, preferentemente de
0,25 a 2,0 mm. A continuación se describe un ejemplo según la
invención que es adecuado para la producción comercial de unidades
de dosificación.
Cuando se usa dicha técnica de procesamiento se
ha encontrado que, con el fin de conseguir con la máxima facilidad
las características de liberación deseadas (in vivo e in
vitro según se ha expuesto anteriormente), la composición que
se procesará debe comprender dos ingredientes esenciales, que
son:
betaína, preferentemente glicina betaína o sal
de la misma; y
vehículo o diluyente fundible hidrófobo;
opcionalmente junto con un componente de control de liberación que
comprende un material fundible soluble en agua o un material
orgánico o inorgánico soluble en medio de partículas.
El autor de la invención encontró que la
cantidad total de betaína, preferentemente glicina betaína o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición, puede
variar dentro de amplios límites, por ejemplo del 10 al 90% en peso
de la misma.
El componente fundible hidrófobo (b) debe ser un
material hidrófobo como una cera o aceite natural o sintético, por
ejemplo aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado,
cera microcristalina, cera de abeja, cera de carnaúba o
monoestearato de glicerilo, y tiene de manera adecuada un punto de
fusión de 35ºC a 140ºC, preferentemente de 45ºC a 110ºC.
El componente de modificación de liberación (c),
como un material fundible soluble en agua, es convenientemente un
polietilenglicol y, como un material de partículas material, es
convenientemente un material farmacéuticamente aceptable como
fosfato de dicalcio o lactosa.
Otro procedimiento preferido para la fabricación
de una formulación de acuerdo con la invención comprende:
(a) trabajo mecánico en una mezcladora de alta
velocidad de una mezcla de betaína, preferentemente glicina betaína
o una sal farmacéuticamente aceptable en forma de partículas y un
material de partículas, vehículo fundible hidrófobo o diluyente que
tiene un punto de fusión de 35ºC a 140ºC y opcionalmente un
componente de control de liberación que comprende un material
fundible soluble en agua, o un material orgánico o inorgánico
soluble o insoluble en material de partículas a una velocidad y
entrada de energía que permite que el vehículo o diluyente se funda
o ablande, con lo que forma aglomerados,
(b) descomposición de los aglomerados más
grandes para proporcionar semillas de liberación controlada; y
(c) continuación del trabajo mecánico
opcionalmente con adición adicional de un bajo porcentaje del
vehículo o diluyente.
opcionalmente repitiendo las etapas (c) y
posiblemente (b) una o más veces.
Este procedimiento es capaz de proporcionar un
alto rendimiento (por encima del 80%) de partículas en un intervalo
de tamaño deseado, con una uniformidad deseada de tasa de liberación
de betaína, preferentemente glicina betaína o sal de la misma.
Las partículas resultantes pueden cribarse para
eliminar cualquier material con exceso o defecto de tamaño formado
a continuación en las unidades de dosificación deseadas, por
ejemplo, por encapsulado en cápsulas de gelatina dura que contienen
la dosis requerida de la sustancia activa o por compresión en
comprimidos.
En este procedimiento de acuerdo con la
invención preferentemente toda la betaína, preferentemente glicina
betaína o sal de la misma, se añade en la etapa (a) junto con una
parte importante del material de control de liberación fundible
hidrófobo usado. Preferentemente la cantidad de material de control
de liberación fundible añadida en la etapa (a) está entre el 10% y
el 90% p/p, de la cantidad total de ingredientes añadida en la
operación completa de fabricación, más preferentemente entre el 20%
y el 70% p/p.
La fase (a) del procedimiento puede efectuarse
en mezcladoras convencionales de alta velocidad con un interior de
acero inoxidable estándar, por ejemplo una mezcladora Collette
Vactron 75 o equivalente. La mezcla se procesa hasta que se
consigue una temperatura de lecho de aproximadamente 40ºC o superior
y la mezcla resultante adquiere una textura granular cohesionada,
con tamaños de partícula comprendidos entre aproximadamente 1 y 3 mm
para polvo fino en el caso de material original no agregado. Dicho
material, en el caso de las formas de realización descritas a
continuación, tiene la apariencia de aglomerados que tras
enfriamiento por debajo de 40ºC tienen integridad estructural y
resistencia a desmenuzarse entre los dedos. En esta fase, los
aglomerados son de un tamaño, forma y apariencia irregulares.
Los aglomerados se dejan preferentemente
enfriar. La temperatura a la que se enfrían no es crítica y puede
usarse convenientemente una temperatura en el intervalo de
temperatura ambiente a 37ºC.
Los aglomerados se descomponen por cualquier
medio adecuado, lo que pulverizará los aglomerados de gran tamaño y
producirá una mezcla de polvo y partículas pequeñas, preferentemente
con un diámetro inferior a 2 mm. Actualmente se prefiere efectuar
la clasificación usando un granulador Jackson Crockatt usando una
malla de tamaño adecuado, o un Comil con un tamiz de tamaño
adecuado. Se encontró que si se usa una malla demasiado pequeña en
el aparato mencionado anteriormente, los aglomerados que se funden
bajo la acción del batidor o impulsor obstruirán la malla e
impedirán la producción ulterior de mezcla, reduciendo así el
rendimiento. Se ha encontrado adecuado un tamaño de malla de
12.
El material clasificado se devuelve a la
mezcladora de alta velocidad y se continúa el procesamiento. Se cree
que esto lleva a la cementación de las partículas más finas en
partículas de intervalo de tamaño uniforme.
En una forma preferida del procedimiento de la
invención se continúa el procesamiento de los materiales
clasificados, hasta que los materiales hidrófobos fundibles usados
empiezan a ablandarse/fundirse y a continuación se añade material
fundible hidrófobo adicional. Se continúa el mezclado hasta que la
mezcla se haya transformado en partículas del intervalo de tamaño
predeterminado deseado.
Con el fin de garantizar una entrada de energía
uniforme en los ingredientes en la mezcladora de alta velocidad se
prefiere suministrar al menos parte de la energía por medio de
energía de microondas.
La energía puede suministrarse también a través
de otros medios como mediante una camisa de calentamiento o por
medio del impulsor de la mezcladora y cuchillas troceadoras.
Después de que se hayan formado las partículas
se enfrían o se dejan enfriar, y a continuación pueden cribarse
para eliminar cualquier material con exceso o defecto de tamaño.
Las partículas resultantes pueden usarse para
preparar unidades de dosificación de acuerdo con la invención en la
forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas en maneras conocidas
per se.
El autor de la invención también ha encontrado
que las partículas que contienen betaína, preferentemente glicina
betaína o una sal de la misma, producidas por un procesamiento de
fusión según se describe en la solicitud PCT/SE93/00.225 y el
procedimiento descrito y reivindicado en nuestra solicitud anterior
UK no publicada nº 9.324.045.5 presentada el 23 de Nov. de 1993 así
como el procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva
son particularmente útiles para el procesamiento en la forma de
comprimidos.
El autor de la invención encontró que mediante
selección adecuada de los materiales usados en la formación de las
partículas y en la preparación de comprimidos y las proporciones en
las que se usan, permite un grado importante de control en las
tasas últimas de disolución y liberación de la betaína,
preferentemente glicina betaína o sal de la misma a partir de los
comprimidos en compresión.
Habitualmente, para formar un comprimido de
acuerdo con la invención, las partículas preparadas según se
describe anteriormente se mezclarán con excipientes de preparación
de comprimidos, por ejemplo uno o más de los excipientes estándar
como diluyentes, lubricantes, agentes de aglutinación, adyuvantes de
flujo, agentes de desintegración, agentes activos de superficie o
materiales poliméricos solubles en agua.
Los diluyentes adecuados son, por ejemplo,
celulosa microcristalina, lactosa y fosfato de dicalcio. Los
lubricantes adecuados son, por ejemplo, estearato de magnesio y
fumarato estearílico de sodio. Los agentes de aglutinación
adecuados son, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polividona y
metilcelulosa.
Los agentes de desintegración adecuados son
almidón, glicolato de almidón sódico, crospovidona y croscarmalosa
sódica. Los agentes de activos de superficie adecuados son
Poloxámero 188^{TM}, polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio. Los
adyuvantes de flujo adecuados son sílice anhidra coloidal de talco.
Los polímeros solubles en agua adecuados son PEG con pesos
moleculares en el intervalo 1.000 a 6.000.
Para producir comprimidos de acuerdo con la
invención, las partículas producidas de acuerdo con la invención
pueden mezclarse o combinarse con el o los excipientes deseados, si
existieran, usando procedimientos convencionales, por ejemplo
usando una Y-Cone o mezcladora de contenedor y la
mezcla resultante comprimirse según procedimiento convencional de
preparación de comprimidos usando un molde de preparación de
comprimidos del tamaño adecuado. Los comprimidos pueden producirse
usando máquinas convencionales de preparación de comprimidos, y en
las formas de realización descritas a continuación se produjeron en
una máquina monopunzón F3 Manesty o una máquina de comprimidos
giratoria Kilian RLE15.
En términos generales, el autor de la invención
encontró que incluso con dicho agente activo altamente soluble en
agua como betaína, preferentemente glicina betaína o sal de la
misma, los comprimidos formados por compresión según procedimientos
estándar dan tasas de liberación muy bajas del ingrediente activo,
por ejemplo, correspondiente a liberación en un periodo superior a
24 horas, por ejemplo, más de 36. El autor de la invención encontró
que el perfil de liberación puede ajustarse de una serie de formas.
Por ejemplo una carga superior del fármaco se asociará con tasas de
liberación incrementadas; el uso de proporciones mayores del
material fundible soluble en agua en las partículas o el agente
activo de superficie en la formulación de preparación de comprimidos
se asociará también con una tasa de liberación superior del
ingrediente activo. Controlando las cantidades relativas de estos
ingredientes es posible ajustar el perfil de liberación de la
betaína, preferentemente glicina betaína o sal de la
misma.
misma.
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos
de la presente invención. No pretenden en ningún modo limitar las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Betaína anhidra, BETAFIN® (Finnsugar
Bioproducts, CULTOR, Helsinki)
Ratas Wistar, machos, peso entre 250 y 300
gramos
Tiopental sódico
Agregómetro CHRONOLOG COULTRONIC S.A.
Francia.
ADP y colágeno Laboratories Stago Francia
\vskip1.000000\baselineskip
La agregación se realiza de acuerdo con los
procedimientos Cardinal & Flower. Pharmacol. Method. 1980 y con
el American Journal of Clinic Pathology, 1989; 92:
676-679. Sureney. JD. Whole Blood aggregometry.
Después de un periodo de mantenimiento de 8
días, las ratas se someten a un ayuno durante 12 horas. La betaína
se inyecta por vía subcutánea una hora antes del muestreo de sangre.
A continuación se anestesian las ratas con tiopental sódico
administrado a una dosis de 200 mg/kg y las muestras de sangre se
toman por punción intracardiaca en una solución de citrato de
trisodio (1 volumen de solución al 3,8% de citrato por 9 volúmenes
de sangre).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta prueba explora la ruta de coagulación
intrínseca. Una hora después de administración subcutánea de la
betaína, se inyectan 0,8 ml de sangre total por vía intracardiaca en
un recipiente HR, HemoTec. Estos tubos contienen el activador de
caolín. (Procedimiento HemoTec., temporizador de coagulación
automatizado fabricado por MEDTRONIC HEMOTEC Inc., Englewood, CO.,
EE.UU.).
\vskip1.000000\baselineskip
(E. Dejana. Bleeding time in rats. Thrombosis.
Rech. 1982)
Las muestras de sangre se realizan antes de la
prueba. Se sumerge la cola de la rata anestesiada durante 5 minutos
en un baño de agua a 37ºC de manera que se provoca una dilatación de
los vasos periféricos que se extraen y se cortan en el extremo,
iniciándose el cronómetro. El THI se define como el periodo de
tiempo comprendido entre el corte de la cola del extremo y el fin
de la hemorragia o sangrado. El fin de la hemorragia se define como
el tiempo en el que se extrae la última gota de sangre de la cola y
no se observa ninguna otra gota durante 180 segundos. Las
sustancias se administraron subcutáneamente 60 minutos antes del
corte de la cola.
\vskip1.000000\baselineskip
(Seiffge D. y col., 1989; Weichter W. y col.,
1983)
En este modelo, se induce una lesión de la pared
vascular por un haz de láser. Este haz provoca una lesión limitada
del endotelio vascular (sólo se destruyen 1 a 2 células). Este
descubrimiento del subendotelio, que es una superficie
trombogénica, da como resultado la adherencia de plaquetas por medio
de glucoproteína II. Esta adherencia de plaquetas se sigue de la
activación de las mismas. Forman seudópodos y secretan el contenido
de sus gránulos. Esta activación da como resultado la aparición de
glucoproteínas IIb-IIIa que son necesarias para la
agregación de las plaquetas entre sí. Esta lesión es inducida en la
microcirculación mesentérica de la rata. Se sigue inmediatamente
por la formación de un trombo (en unos segundos). Este trombo, que
se amplía rápidamente bajo la influencia del flujo de sangre, se
emboliza antes de volverse a formar.
Por estos medios, la valoración del efecto de la
glicina betaína se realizó farmacológicamente en conjunción con el
estudio de dos moléculas activas usadas como referencia; es decir,
ácido acetilsalicílico y heparina (de bajo peso molecular). La
valoración implicó también la actividad de glicina betaína en
relación con los efectos protrombóticos inducidos por productos de
contraste.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó una laparotomía para abrir la vena
cava inferior, en la que se colocó una ligadura en T_{0}, seguido
por inyección subcutánea de glicina betaína en T_{0} + 2 horas,
seguido por retirada del coágulo y muestras de sangre a T_{0} + 6
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron ratas Wistar macho para estas pruebas.
Pesaron entre 200 y 250 gramos. Después de un periodo de
estabilización de 8 días, se sometieron las ratas a ayuno durante 12
horas. A continuación se anestesiaron, se administró glicina
betaína subcutáneamente y se abrió el mesenterio (láser) o la vena
cava (estasis) al final de los experimentos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La glicina betaína redujo considerablemente el
número de émbolos y la duración de embolización después de cambio
vascular debido a disparos láser. Los resultados demuestran su
poderosa actividad antitrombótica.
\newpage
Ejemplo
2
\hskip0.5cm(E. Dejana. Bleeding time in rats. Thrombosis. Rech. 1982)
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran que la glicina betaína
mantiene el tiempo de sangrado que está provocado dentro de los
valores del control negativo. Además de su actividad antitrombótica,
la glicina betaína no produce como resultado ningún riesgo de
hemorragia en comparación con los controles positivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\hskip0.5cm(Cardinal & Flower. Pharmacol. Method. 1980)
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados demuestran el efecto
antiagregación de la glicina betaína.
\newpage
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los recuentos de los elementos que tienen lugar
en la sangre permanecieron dentro de los valores del control
negativo y demostraron la inocuidad de la glicina betaína.
\newpage
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Grupos experimentales: El producto se
ensayó a 5 mg/kg
- Trombosis
- inducida por láser
- Control
- NaCl 0,9%
- Grupo I
- El producto se inyectó 1 hora antes del experimento
- Grupo II
- El producto se inyectó 2 horas antes del experimento
- Grupo III
- El producto se inyectó 3 horas antes del experimento
- Grupo IV
- El producto se inyectó 4 horas antes del experimento
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
7
\newpage
El tratamiento con glicina betaína inhibe las
complicaciones tromboembólicas que se inician por disparos láser.
De hecho, el tratamiento con glicina betaína antes de disparos láser
reduce la adherencia vascular de plaquetas y la agregación de las
mismas.
El tratamiento con glicina betaína inhibe las
complicaciones tromboembólicas. De hecho, el tratamiento con
glicina betaína antes de la inducción de trombosis exhibía un alto
potencial antitrombótico con respecto a todos los parámetros que
entran en juego en el procedimiento de formación de trombos. Por
otra parte, los resultados para los parámetros biológicos
demuestran la inocuidad completa de la glicina betaína, que, en
contraste con los productos de referencia usados (aspirina y
heparina), no induce ningún efecto de sangrado o efecto secundario
indeseable. Estas características significan que la glicina betaína,
además de su eficacia demostrada, puede administrarse a personas
con riesgo de hemorragia así como a personas que estarían sometidas
a riesgo de sensibilidad o alergia si se les proporcionaran
tratamientos antitrombóticos convencionales (hemofílicos,
alérgicos). La glicina betaína no causa trombopenia ni trastornos
hemorrágicos (Ejemplos 2 y 4). Los resultados experimentales del
Ejemplo 5c muestran que existe un consumo de fibrinógeno.
Debe observarse que, en las mismas condiciones
experimentales para la conservación de sangre, la glicina betaína
parecía poseer una alta capacidad anticoagulante en comparación con
tubos que contienen heparina o EDTA. La dosis eficaz de glicina
betaína parecía estar entre 3 y 5 mg por tubo de hemólisis. Este
resultado experimental demuestra el alto potencial anticoagulante
de la glicina betaína. Así puede reivindicarse que la glicina
betaína puede usarse como un anticoagulante tanto para el
tratamiento del cuerpo humano in vivo como para la
conservación de sangre ex vivo.
La glicina betaína posee las mismas, o incluso
mejores, características terapéuticas que las de los anticoagulantes
y antiagregantes investigados (ácido acetilsalicílico y heparina),
a la vez que no exhibe efectos indeseables.
El superior rendimiento en cuanto a eficacia
terapéutica de la glicina betaína en relación con las dos moléculas
(ácido acetilsalicílico y heparina) es un incentivo para la
formulación de un fármaco que contiene glicina betaína como un
ingrediente terapéuticamente activo, estando destinado dicho fármaco
para el tratamiento de trombosis y enfermedades
tromboembólicas.
Según los resultados presentados anteriormente,
este fármaco también exhibe indicaciones como anticoagulante,
antiagregante y fibrinolítico. La inocuidad demostrada de esta
molécula permite considerar tratamientos a largo plazo que no
necesitan monitorización biológica.
El interés en el uso de glicina betaína se basa
en el hecho de que actúa como varios niveles de hemostatis, es
decir, actúa en agregación de plaquetas, coagulación y fibrinólisis.
Esta actividad es duradera y evita la administración repetida, lo
que constituye una mejora considerable en relación con los
tratamientos existentes. La administración de betaína no induce
ningún riesgo hemorrágico u otros efectos secundarios (por ejemplo,
trombopenia inducida por heparina), lo que constituye un avance
importante en la terapia antitrombótica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\hskip0.5cmConcentración final de ADP 5 \muM
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de dosis de la betaína muestra su
acción en el sitio de glucoproteína IIb IIIa, compitiendo la betaína
de una forma dependiente de la dosis con el agonista (ADP).
\newpage
Ejemplo
9
\hskip0.5cmConcentración de colágeno 10 \mugr/ml
El efecto de dosis de la betaína muestra su
acción en el sitio de glucoproteína IIb IIIa, compitiendo la betaína
de una forma dependiente de la dosis con el agonista
(Colágeno).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El tiempo de coagulación activado es cuatro
veces más alto a una concentración de 50 mg/kg, mientras no tiene
un efecto en el THP.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\newpage
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\newpage
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de dosis se confirma en todos los
parámetros estudiados. La actividad del antagonista en el sitio de
glucoproteína IIb IIIa para los compuestos de la invención también
se aplica a otros agonistas, como serotonina, ácido araquidónico,
epinefrina, adrenalina, ristocetina y trombina.
\newpage
Ejemplo
17
Dos voluntarios (con un peso de aproximadamente
70 a 75 kg), considerados como fumadores intensivos (que fuman más
de 10 cigarrillos/día), han tomado oralmente cápsulas
(gastrosolubles) que contienen 5 g de glicina betaína anhidra/día
durante 7 días.
Antes de administración de la betaína, se
determinaron las agregaciones inducidas por ADP, por colágeno, por
epinefrina, por adrenalina, por trombina, por ristocetina y por
ácido araquidónico. Después de tratamiento de una semana, se
midieron las mismas agregaciones de plaquetas. A partir de dichas
pruebas parece que todas las agregaciones de plaquetas inducidas se
redujeron para todos dichos agonistas endógenos en al menos el
30%.
Se esperan mejores resultados cuando se usa
forma de dosificación oral con liberación controlada, como forma
gastroinsoluble, pero enterosoluble.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
En esta prueba se han usado ratas. Algunas ratas
recibieron un agente activo con efecto secundario hemorrágico,
mientras que otras ratas recibieron dicho agente activo junto con
una dosis de betaína.
Se administraron los siguientes productos a
ratas para determinar si la glicina betaína tiene un efecto
antihemorrágico:
100 mg de aspirina por kg de cuerpo vivo
100 mg de aspirina + 50 mg de glicina betaína
por kg de cuerpo vivo
2 mg de heparina
2 mg de heparina + 50 mg de glicina betaína
2 mg de heparina + 10 mg de glicina betaína
2 mg de heparina + 2 mg de glicina betaína
Cuando se indujo una hemorragia, se observó que
el tiempo de sangrado se redujo cuando se administró glicina
betaína. Ello significa, por tanto, que la glicina betaína tiene
propiedades antihemorrágicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se prepararon comprimidos que tenían la
siguiente formulación:
Se granularon betaína, preferentemente glicina
betaína anhidra (100 mg) y lactosa (68 mg), se transfirieron a un
granulador de lecho fluido y se roció con etilcelulosa (15 mg) y
agua. A continuación se secaron los gránulos a 60ºC y se pasó a
través de una criba de 1 mm.
A la betaína calentada, preferentemente glicina
betaína que contenía gránulos, se añadió alcohol cetoestearílico
fundido (42 mg) y se mezcló el conjunto detenidamente. Se dejaron
enfriar los gránulos y se cribó a través de una criba de 1,6 mm. Se
añadieron talco purificado y estearato de magnesio y se mezcló con
los gránulos. A continuación se comprimieron los gránulos en
comprimidos.
Los comprimidos se recubrieron con un
recubrimiento de película que tenía la formulación dada a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se prepararon comprimidos que tenían la
siguiente formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se granuló una mezcla de betaína,
preferentemente glicina betaína anhidra (100 mg), lactosa (58 mg) y
etilcelulosa (15 mg) mientras se añadía alcohol cetoestearílico
fundido (52 mg) y se mezcló detenidamente el conjunto. Se dejaron
enfriar los gránulos y se cribó a través de una criba de 1,6 mm. Se
añadieron talco purificado y estearato de magnesio y se mezcló con
los gránulos. A continuación se comprimieron los gránulos en
comprimidos que se recubrieron con un recubrimiento de película que
tenía la formulación dada en el Ejemplo 24.
\newpage
Ejemplo
21
Se produjeron comprimidos recubiertos con
película siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 y que
tenían la siguiente formulación:
Se realizaron estudios de disolución in
vitro en comprimidos preparados según se describe anteriormente.
Los resultados se ofrecen en la Tabla 1.
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Ejemplos 22 y
23
Las partículas que tienen las formulaciones
dadas en la Tabla II a continuación se prepararon mediante las
etapas de
i. Colocación de los ingredientes (a) y (c)
(peso total del lote 0,7 kg) en el cuenco de una Mezcladora Collette
Gral de 10 litros de capacidad (o equivalente) equipada con hojas
de mezclado y granulado de velocidad variable;
ii. Mezclado de los ingredientes a
aproximadamente de 150 a 1.000 rpm mientras se aplica calor hasta
que el contenido del cuenco se aglomera.
iii. Clasificación del material aglomerado
mediante el paso a través de una Comil y/o Jackson Crockatt para
obtener semillas de liberación controlada.
iv. Calentamiento y mezclado del material
clasificado en el cuenco de una Collette Gral de 10 litros, hasta
que se forman multipartículas uniformes del intervalo de tamaño
predeterminado deseado en rendimiento de más del 80%. Esto lleva
aproximadamente 5 minutos.
v. Descarga de las multipartículas de la
mezcladora y cribado de las mismas para separarlas de las
multipartículas recogidas entre tamices de abertura 0,5 y 2 mm.
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Ejemplo
24
Se combinaron muestras de las partículas del
Ejemplo 22 con estearato de magnesio y talco purificado usando una
Y-Cone o mezcladora de contenedor. A continuación se
comprimió la mezcla combinada usando herramientas en forma de
cápsula de (1) 14 x 6 mm, (2) 16 x 7 mm o (3) 18,6 x 7,5 mm en una
máquina de preparación de comprimidos F3 Manesty monopunzón para
dar comprimidos dando 200, 300 y 400 mg de betaína, preferentemente
glicina betaína anhidra. Los ingredientes por unidad de
dosificación ascendieron a lo siguiente:
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Los comprimidos se valoraron por la disolución
usando el Procedimiento de Paletas de la Farmacopea Europea a 100
rpm, HCl 0,1 N.
Para valorar las partículas no comprimidas, el
Procedimiento de Paletas de la Farmacopea Europea se sustituyó por
un Procedimiento de Canastas modificado de la Farmacopea
Europea.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los resultados se muestran en la Tabla IV a
continuación:
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Estos resultados confirman la eficacia de la
preparación de comprimidos para reducir la tasa de liberación.
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Ejemplo
25
A continuación se prepararon como comprimidos
muestras de las partículas del Ejemplo 23 usando un procedimiento
similar al Ejemplo 21 y los ingredientes por dosificación unitaria
ascendieron a:
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\newpage
Los comprimidos y muestras de multipartículas no
comprimidas (conteniendo muestra 400 mg de betaína, preferentemente
glicina betaína anhidra) se valoraron mediante el procedimiento de
disolución también descrito anteriormente. Los resultados se
muestran en la Tabla VI a continuación:
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Estos resultados muestran que al crecer la carga
de la betaína altamente soluble en agua, preferentemente glicina
betaína anhidra (el 75% p/p en este ejemplo en comparación con el
50% p/p en el Ejemplo 24) puede conseguirse una tasa de liberación
significativamente más rápida del ingrediente activo.
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Ejemplo
26
Se repitió el Ejemplo 22 pero con la siguiente
formulación:
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Las multipartículas resultantes se combinaron
según se describe en el Ejemplo 24 con lo siguiente:
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A continuación se comprimió la mezcla según se
describe en el Ejemplo 24 pero usando punzones plano/plano de forma
de cápsula cóncava normal de 15 mm x 6,5 mm.
A continuación se valoraron los comprimidos
resultantes por el procedimiento de disolución descrito
anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla V.
Los ejemplos proporcionados anteriormente no
pretenden ser exclusivos. Otras muchas variaciones de la presente
invención podrían ser evidentes para los expertos en la materia, y
se contemplan dentro del ámbito de las reivindicaciones
adjuntas.
El experto en la materia puede ajustar la tasa
de liberación de un parche de manera que tenga una concentración de
betaína en la sangre adaptada, para un periodo de, por ejemplo, 6
horas, 12 horas, 24 horas, etc.
La estructura de parche puede ser según se
enseña en los documentos US-4.911.916,
US-4.917.676, US-5.536.503 y
US-5.486.362. En dicha estructura de parche, se usa
una betaína de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, preferentemente glicina betaína o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ésteres de la
misma, precursores de la misma y mezclas de la misma como agente
activo en vez del agente activo propuesto. Los dibujos de dichas
patentes (especialmente las figuras 2 y 3 del documento
US-5.536.503) se incorporan como referencia para
enseñar la posible forma y estructura del parche.
Los parches transdérmicos tienen una variedad de
ventajas que incluyen evitación del tracto gastrointestinal, acción
sostenida que puede ajustarse fácilmente, autoadministración y la
capacidad de interrumpir la dosificación inmediatamente. El término
parche transdérmico está destinado a incluir parches capaces de
fijarse a la piel de un individuo y que tienen una parte o
componente capaz de suministrar un agente activo (una betaína de
fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}
COO^{-} con n un número entero de 1 a 5, preferentemente glicina betaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ésteres de la misma, precursores de la misma, mezclas de la misma), de una manera de liberación sostenida controlada. Los ejemplos de tipos de parches útiles en esta invención incluyen los que tienen una matriz de capa de difusión y/o parches de tipo múltiples compartimentos. Éstos se describirán más adelante para glicina betaína como agente activo. Existen muchos parches transdérmicos conocidos para el experto en la materia y están bien descritos en la técnica anterior. Uno de estos parches útiles implica una capa de matriz de difusión que usa una espuma polimérica macroporosa como un armazón para sostener una mezcla viscoelástica de polímero-glicina betaína. El parche es, por ejemplo, un material compuesto laminado multicapa (4 o más) que está adaptado para adherirse a la piel. La capa más exterior, capa de soporte, actúa como el elemento estructural primario del dispositivo y sirve además como una cubierta protectora para evitar que la glicina betaína se transmita desde el dispositivo por medio de la superficie más exterior. La capa de soporte está hecha preferentemente de una lámina o película de un elastómero resiliente de aproximadamente 10 a 75 micrómetros de grosor. Los ejemplos de dichos elastómeros incluyen copolímeros de amida en bloque de poliéter, copolímeros en bloque de metacrilato polietileno, poliuretanos, elastómeros de silicio y similares.
COO^{-} con n un número entero de 1 a 5, preferentemente glicina betaína o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ésteres de la misma, precursores de la misma, mezclas de la misma), de una manera de liberación sostenida controlada. Los ejemplos de tipos de parches útiles en esta invención incluyen los que tienen una matriz de capa de difusión y/o parches de tipo múltiples compartimentos. Éstos se describirán más adelante para glicina betaína como agente activo. Existen muchos parches transdérmicos conocidos para el experto en la materia y están bien descritos en la técnica anterior. Uno de estos parches útiles implica una capa de matriz de difusión que usa una espuma polimérica macroporosa como un armazón para sostener una mezcla viscoelástica de polímero-glicina betaína. El parche es, por ejemplo, un material compuesto laminado multicapa (4 o más) que está adaptado para adherirse a la piel. La capa más exterior, capa de soporte, actúa como el elemento estructural primario del dispositivo y sirve además como una cubierta protectora para evitar que la glicina betaína se transmita desde el dispositivo por medio de la superficie más exterior. La capa de soporte está hecha preferentemente de una lámina o película de un elastómero resiliente de aproximadamente 10 a 75 micrómetros de grosor. Los ejemplos de dichos elastómeros incluyen copolímeros de amida en bloque de poliéter, copolímeros en bloque de metacrilato polietileno, poliuretanos, elastómeros de silicio y similares.
La capa de matriz que contiene glicina betaína
actúa como un reservorio para glicina betaína (posiblemente un
potenciador), y opcionalmente un adhesivo sensible a la presión. El
armazón de la matriz es una espuma polimérica macroporosa
reticulada. Preferentemente, la red es esencialmente poros
completamente abiertos (90% o más). El índice de poros de la espuma
reticulada estará normalmente en el intervalo de aproximadamente 10
a 40 poros por centímetro lineal y la densidad (no rellena) estará
normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 0,5
g/cm^{3}. Los polímeros adecuados a partir de los cuales pueden
fabricarse dichos armazones de espuma incluyen poliuretanos y
polietilenos.
Una capa adhesiva sensible a la presión cubre la
cara expuesta de la capa de matriz y un revestimiento de liberación
cubre el adhesivo sensible a la presión. La capa adhesiva sensible a
la presión es una composición adhesiva de calidad médica que tiene
un grosor normalmente entre aproximadamente 25 y 100 micrómetros. Un
ejemplo de dicho adhesivo es polidimetilsiloxano (adhesivo de
calidad médica Dow Corning 355).
Los poros de la espuma están total o
parcialmente rellenos con un polímero permeable a betaína hidrófobo
viscoelástico (y un potenciador, si está presente). El polímero
actúa como un vehículo para la glicina betaína, mientras que el
potenciador actúa para controlar la solubilidad de la glicina
betaína en el polímero y/o la absorción del fármaco en la piel. El
polímero hidrófobo hace el dispositivo resistente al agua y evita
que el agua líquida sea absorbida por el dispositivo, aumentando
así su funcionalidad y portabilidad. Algunos ejemplos de dichos
polímeros son polisiloxanos (polímeros de silicona), poliacrilatos
hidrófobos, poliuretanos, copolímeros de
etileno-acetato de vinilo plastificados y similares.
Un ejemplo de un potenciador útil incluye Azone^{TM}. Otro
ejemplo de un potenciador de permeación dérmica útil incluye
transcutol. La mezcla que incluye la glicina betaína incluye
opcionalmente un agente antiprurítico.
Los dispositivos de la naturaleza precedente se
describen generalmente en la patente de EE.UU. nº 4.911.916,
titulada "Diffussion Matrix for Transdermal Drug Administration
and Transdermal Drug Delivery Devices Including Same",
presentada el 27 de marzo de 1990. Dichos parches pueden
configurarse para contener suficiente glicina betaína para
liberarla desde aproximadamente cinco miligramos a 5 gramos de
glicina betaína, por ejemplo de 100 a 500 miligramos al día.
Preferentemente, dichos parches se configuran para contener
suficiente betaína para liberarla desde aproximadamente cinco a
aproximadamente 500 miligramos al día durante siete días, de manera
que un solo parche puede llevarse durante una semana.
El intervalo de dosis óptima, es decir, el
intervalo de dosis con las que el fármaco exhibe un efecto
terapéutico máximo (y efectos secundarios adversos mínimos para el
otro fármaco o agente terapéutico de la combinación, cuando el
parche se usa en dicha combinación) puede determinarse
empíricamente. El parche u otro sistema de suministro está
configurado y formulado para contener suficiente glicina betaína
para liberar una dosis dentro del intervalo de dosis óptimo para el
periodo de tiempo deseado.
Otro parche útil es un material compuesto de 4
capas que define al menos dos compartimentos separados. Un
compartimento contiene glicina betaína, y el otro compartimento
contiene una sustancia de suministro que cuando se mezcla con
glicina betaína permite el suministro de la glicina betaína
transdérmicamente. El parche tiene una capa de soporte sellada a
una membrana de control de velocidad de una manera que crea dos
cámaras, cámara que contiene betaína y cámara que contiene una
sustancia de suministro. Una capa adhesiva cubre la membrana de
control de velocidad y una hoja de liberación cubre la capa
adhesiva.
Para formar el dispositivo, se usa un poliéster
silanizado (u otro material adecuado tratado con un agente de
liberación) de aproximadamente 75 micrómetros de grosor, se usa como
una hoja de liberación 34. La capa adhesiva 32 se vierte en la hoja
de liberación, y puede ser por ejemplo poliisobutileno. A
continuación se lamina la capa adhesiva a la membrana de control de
velocidad 26, que puede ser aproximadamente de 100 micrómetros de
grosor. Puede emplearse etileno-acetato de vinilo
para la membrana de control.
A continuación, los materiales que se
convertirán en contenido de la cámara que contiene betaína y la
cámara de sustancia de suministro se colocan en áreas separadas en
la membrana de control de velocidad. El material para la cámara que
contiene betaína puede ser base libre de betaína base y el material
para la cámara que contiene sustancia de suministro puede ser una
solución alcohólica o acuosa/alcohólica o agua.
Finalmente, se coloca un soporte adecuado que
tiene un recubrimiento sellable por calor en una superficie sobre
las dos áreas que van a convertirse en las dos cámaras, y el
dispositivo se sella por calor alrededor del perímetro y entre las
dos áreas para formar las dos cámaras. El sello de calor entre las
dos cámaras debe ser menos seguro que el sello de calor alrededor
del perímetro, de manera que el sello entre las cámaras reventará
selectivamente bajo presión aplicada por el usuario. De esta manera,
la presión puede aplicarse a una de las cámaras para reventar el
sello entre las cámaras, mezclando así la solución y la betaína y
disolviendo la glicina betaína (anhidra). A continuación, la
betaína está en una forma que es capaz de pasar a través de la
membrana de control de velocidad para suministro a la piel del
usuario. Como con el parche desvelado en la primera forma de
realización, las cámaras pueden incluir potenciadores o retardador
para afectar a la captación de la betaína a través de la piel.
Se muestran formas preferidas del parche
precedente en mayor detalle en la patente de EE.UU. nº 4.917.676,
presentada el 17 de abril de 1990 y titulada
"User-Activated Transdermal Therapeutic
System". Dichos parches deben contener suficiente lobelina para
liberar desde aproximadamente cinco a aproximadamente 500 miligramos
de glicina betaína al día (de 2 a 10 mg/kg), y dichos parches son
adecuados para proporcionar parches individuales diariamente.
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Ejemplo
27
En dicho ejemplo se han preparado soluciones
parenterales (especialmente subcutáneas) que contienen heparina y
glicina betaína.
Por ejemplo, las soluciones de heparina sódica
comercializadas por CHOAY® (25.000 UI/ml, solución acuosa),
comercializadas por LEO® y comercializadas por ROCHE® se mezclaron
con glicina betaína como un polvo o como una solución acuosa, de
manera que se preparan soluciones inyectables que contienen 25.000
UI, 5.000 UI y 2.500 UI de heparina (correspondiente a 5 ml de
soluciones inyectables que contienen 5 mg/ml de heparina y 100
mg/ml de glicina betaína, soluciones inyectables que contienen 1
mg/ml heparina y 20 mg/ml glicina betaína, y soluciones inyectables
que contienen 0,5 mg/ml heparina y 10 mg/ml glicina betaína).
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Ejemplo
28
En dicho ejemplo oral se han preparado
formulaciones que contienen aspirina (ácido acetilsalicílico) y
glicina betaína.
A) ácido acetilsalicílico 500 mg + 500 mg de
betaína + excipiente
B) ácido acetilsalicílico 300 mg + 200 mg de
betaína + excipiente
C) ácido acetilsalicílico 300 mg + 400 mg de
betaína + excipiente
estando A, B y C posiblemente recubiertos con
una capa enterosoluble o de liberación controlada, como comprimido
o granza. O estando A, B y C posiblemente colocados en una cápsula
con una capa enterosoluble o de liberación controlada.
D) un jarabe que contiene ácido acetilsalicílico
+ betaína.
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Ejemplo
29
(E. Dejana. Bleeding time in rats.
Thrombosis. Rech.
1982)
Se usaron ratas Wistar machos para estas
pruebas. Pesaban entre 240 y 260 gramos. Se probó el efecto de
varias soluciones (NaCl 0,9%, betaína anhidra 10 mg/kg, heparina
sódica CHOAY® 5 mg/kg, combinación betaína anhidra 10 mg/kg +
heparina CHOAY® 5 mg/kg) en el (THI) o tiempo hemorrágico
inducido.
La cola de rata anestesiada se sumerge durante 5
minutos en un baño de agua a 37ºC, de manera que provoque una
dilatación de los vasos periféricos, que se retiran y se cortan en
el extremo (de 6 a 10 mm desde el extremo de la cola), estando
iniciado el cronómetro. El THI se define como el periodo de tiempo
comprendido entre el corte de la cola del extremo y el final de la
hemorragia o sangrado. El final de la hemorragia se define como el
tiempo en el que se retira la última gota de sangre de la cola y en
el que no se observa ninguna otra gota durante 180 segundos. Las
sustancias se administraron subcutáneamente 60 minutos antes del
corte de la cola. En la prueba de combinación se administraron 10
mg/kg de betaína y 5 mg/kg de heparina simultáneamente.
Los resultados de dicha prueba se ofrecen en
segundos en la siguiente tabla.
Esta prueba muestra claramente que el uso
combinado de heparina con betaína previene y reduce drásticamente
el efecto secundario hemorrágico debido a heparina. La
administración simultánea de betaína con heparina redujo de una
manera estadísticamente significativa el volumen de pérdida de
sangre comparativamente con el grupo en el que se administró
heparina en solitario. Se observó una reducción de más de 3 veces de
pérdida de sangre en el grupo de combinación comparativamente con
el grupo al que se administró heparina en solitario.
Claims (26)
1. Una combinación farmacéutica antitrombótica
que comprende:
(a) una cantidad terapéutica eficaz de un agente
activo terapéuticamente antitrombótico que causa al menos un efecto
secundario hemorrágico, estando dicho agente activo seleccionado
entre el grupo que consiste en:
antiagregantes seleccionados entre el grupo que
consiste en
abciximab, acetilsalicilato básico de aluminio,
acetilsalicilato carbonato de sodio, acetilsalicilato de lisina,
ácido acetilsalicílico, aloxiprina, clorhidrato de anagreli,
furamato de benciclano, carbasalato de calcio, sulfato de
clopidogrel, epoprostenol sódico, epifibati, sulfato de
hidroxicloroquina, iloprost, nicergolina, nifepidina, piricarbato,
sulfinpirazona, clorhidrato de ticlopidina, clorhidrato de
tirofiban, clorhidrato de verapamilo y mezclas de los mismos,
y/o
anticoagulantes seleccionados entre el grupo que
consiste en
acenocumarol, anisindiona, biscumacetato de
etilo, bromindiona, cumetarol, sirudina, oxazidiona, fenindiona,
fenprocumona, tioclomarol, warfarina sódica y mezclas de los mismos,
y/o
fibrinolíticos seleccionados entre el grupo que
consiste en
altepasa, anistreplasa, atorvastatina cálcica,
bromelaínas, ciprofibrato, defibrotide, fluvastatina sódica,
glicazida, lovastatina, lis-plasminógeno,
fenformina, pravastatina sódica, reteplasa, simvastatina,
estreptocinasa, urocinasa y mezclas de los mismos, y/o
inhibidor de trombina seleccionado entre el
grupo que consiste en argatroban, novastan y mezclas de los mismos,
y/o
antivitamina K, y
mezclas de los mismos, y
(b) una cantidad terapéutica eficaz de un
compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o mezclas del mismo, para prevenir o reducir
dicho efecto secundario hemorrágico y para potenciar el efecto
antitrombótico terapéutico de dicho agente activo.
2. La combinación farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el agente terapéutico activo tiene al
menos efectos secundarios hemorrágicos posibles, y en la que la
combinación comprende una cantidad terapéutica eficaz de glicina
betaína para prevenir sustancialmente o completamente dicho efecto
secundario hemorrágico.
3. La combinación farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que la glicina betaína está en una forma
adecuada para inyección subcutánea o en una forma adecuada para la
preparación de una forma para inyección subcutánea.
4. La combinación farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el agente terapéutico se selecciona
entre el grupo que consiste en antivitamina K, antiagregantes,
anticoagulantes, antitrombina, fibrinolíticos y mezclas de los
mismos.
5. La combinación farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el agente terapéutico activo que es un
agente antitrombótico y la glicina betaína están en una forma
adecuada para administración simultánea o administración sucesiva o
para administración según diferentes rutas.
6. La combinación farmacéutica de la
reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
es glicina betaína.
7. Uso de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, mezclas del mismo, como agente antídoto activo
para la preparación de una composición de antídoto para prevenir
terapéuticamente efectos secundarios ligados a un agente activo que
se selecciona entre el grupo que consiste en:
antiagregantes seleccionados entre el grupo que
consiste en
abciximab, acetilsalicilato básico de aluminio,
acetilsalicilato carbonato de sodio, acetilsalicilato de lisina,
ácido acetilsalicílico, aloxiprina, clorhidrato de anagreli,
fumarato de benciclano, carbasalato de calcio, sulfato de
clopidogrel, epoprostenol sódico, epifibati, sulfato de
hidroxicloroquina, iloprost, nicergolina, nifepidina, piricarbato,
sulfinpirazona, clorhidrato de ticlopidina, clorhidrato de
tirofiban, clorhidrato de verapamilo y mezclas de los mismos,
y/o
anticoagulantes seleccionados entre el grupo que
consiste en
acenocumarol, anisindiona, biscumacetato de
etilo, bromindiona, cumetarol, dalteparina sódica, sirudina, sulfato
de xtran, enoxaparina sódica, fluindiona, heparinato de magnesio,
heparina cálcica, heparina sódica, lepirudina nadroparina cálcica,
oxazidiona, poliéster sulfúrico de pentosano, fenindiona,
fenprocumona, reviparina sódica, tinzaparina sódica, tioclomarol,
warfarina sódica, glucoaminoglucanos, heparinas, heparina no
fraccionada, heparina estándar, heparinas de bajo peso molecular,
heparinoides, moléculas semejantes a heparina y mezclas de los
mismos, y/o
fibrinolíticos seleccionados entre el grupo que
consiste en:
altepasa, anistreplasa, atorvastatina cálcica,
bromelaínas, ciprofibrato, defibrotide, fluvastatina sódica,
glicazida, lovastatina, lis-plasminógeno,
fenformina, pravastatina sódica, reteplasa, simvastatina,
estreptocinasa, urocinasa y mezclas de los mismos, y/o
inhibidor de la trombina seleccionado entre el
grupo que consiste en argatroban, navastan y mezclas de los mismos,
y/o
antivitamina K, y
mezclas de los mismos.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que el
compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
es glicina betaína.
9. Uso de glicina betaína como agente
terapéutico activo para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar o prevenir un problema causado por la
administración a un paciente de una cantidad eficaz de un agente
terapéutico con al menos un efecto secundario hemorrágico, y/o para
potenciar el efecto terapéutico de dicho agente terapéutico con al
menos un efecto secundario hemorrágico.
10. Uso de glicina betaína para la preparación
de una composición farmacéutica inyectable subcutánea para tratar o
para prevenir problemas hemorrágicos en un paciente, causados por
administración a dicho paciente de una cantidad terapéutica eficaz
de un agente antitrombótico activo con al menos un efecto secundario
hemorrágico.
11. Un sistema farmacéutico de liberación
controlada adecuado para suministrar después de administración de
una manera controlada en el tiempo al torrente sanguíneo de un
mamífero una glicina betaína o una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n igual a 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
mezclas del mismo.
12. El sistema de la reivindicación precedente,
que es una preparación o dispositivo de liberación oral
controlada.
13. Un sistema farmacéutico de liberación
controlada según la reivindicación 11, siendo dicho sistema una
preparación o dispositivo de liberación transdérmica controlada,
especialmente un parche.
14. El sistema de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13 para liberar como ingrediente activo
glicina betaína.
15. Un sistema farmacéutico oral de liberación
controlada según la reivindicación 11 para liberar de una manera
controlada en el tiempo durante al menos 120 minutos, después de
administración, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos
una glicina betaína o una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n igual a 1, sales farmacéuticamente aceptables del mismo o
mezclas del mismo, para tratar o prevenir perturbaciones del flujo
sanguíneo.
16. Un sistema farmacéutico de liberación
controlada según la reivindicación 11 para liberar de una manera
controlada en el tiempo durante al menos 120 minutos, después de
administración, una cantidad terapéuticamente eficaz de una glicina
betaína o una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n igual a 1, sales farmacéuticamente aceptables del mismo o
mezclas del mismo, para crear o prevenir trombosis y/o trastornos
tromboembólicos.
17. Un sistema farmacéutico de liberación
controlada según la reivindicación 11 para liberar una cantidad
terapéutica eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre el
grupo que consiste en betaínas, sales farmacéuticamente aceptables
de las mismas o mezclas de las mismas, en el que el sistema controla
al menos durante 120 minutos la liberación de al menos una glicina
betaína o una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n igual a 1, sales farmacéuticamente aceptables del mismo o
mezclas del mismo.
18. El sistema de la reivindicación 17, en el
que el sistema controla al menos durante 180 minutos la liberación
de al menos una glicina betaína o una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n igual a 1, sales farmacéuticamente aceptables del mismo o
mezclas del mismo.
19. El sistema de las reivindicaciones 17 ó 18,
en el que el sistema controla al menos durante 240 minutos,
ventajosamente al menos durante 360 minutos, preferentemente al
menos durante 2.160 minutos, la liberación de al menos una glicina
betaína o una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n igual a 1, sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
ésteres del mismo o mezclas del mismo.
20. El sistema de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 19, en el que el sistema comprende uno o más
chips o dispositivos electrónicos que controlan uno o más
dispositivos o sistemas de liberación.
21. Uso de glicina betaína como agente activo
para la preparación de un sistema farmacéutico de liberación
controlada para tratar o prevenir una perturbación del flujo
sanguíneo y/o trombosis y/o trastornos tromboembólicos.
22. Uso según la reivindicación 21 para la
administración transdérmica de glicina betaína para tratar o
prevenir una perturbación del flujo sanguíneo y/o trombosis y/o
trastornos tromboembólicos.
23. Una combinación farmacéutica para
administración oral, parenteral o rectal que comprende:
(a) una cantidad terapéutica eficaz de un
agente terapéuticamente activo que causa al menos un efecto
secundario hemorrágico, estando dicho agente activo seleccionado
entre el grupo que consiste en:
dalteparina sódica, sirudina, sulfato de xtran,
enoxaparina sódica, fluindiona, heparinato de magnesio, heparina
cálcica, heparina sódica, lepirudina nadroparina cálcica, poliéster
sulfúrico de pentosano, reviparina sódica, tinzaparina sódica,
glucoaminoglucanos, heparinas, heparina no fraccionada, heparina
estándar, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, moléculas
semejantes a heparina, y mezclas de los mismos y
(b) una cantidad terapéutica eficaz de un
compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{n}COO^{-}
con n un número entero de 1 a 5, sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, o mezclas del mismo, para prevenir o reducir dicho
efecto secundario hemorrágico y/o para potenciar el efecto
terapéutico de dicho agente activo.
24. La combinación farmacéutica de la
reivindicación 23, en la que el compuesto de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}
(CH_{2})_{n}COO^{-} es glicina betaína.
(CH_{2})_{n}COO^{-} es glicina betaína.
25. La combinación farmacéutica de la
reivindicación 23, en la que la glicina betaína está en una forma
adecuada para inyección subcutánea o en una forma adecuada para la
preparación de una forma para inyección subcutánea.
26. La combinación farmacéutica de la
reivindicación 23, en la que el agente terapéutico activo que es un
agente antitrombótico con efectos secundarios y la glicina betaína
están en una forma adecuada para administración simultánea o
administración sucesiva o para administración según diferentes
rutas.
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