DE60224192T2

DE60224192T2 - Antihaemorrhagische, betain-enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60224192T2
Application number: DE60224192T
Authority: DE
Inventors: Jallal Messadek
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-02-05
Filing date: 2002-02-04
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2022-02-05
Also published as: DE60224192D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Glycinbetain zur Vermeidung bzw. Beseitigung physiopathologischer vaskulärer Angriffe. Die Erfindung bezieht sich auf die kurative und präventive Aktivität von Glycinbetain in der Pathogense thromboembolischer und hämostatischer Krankheiten von arteriellem oder venösem Ursprung.
Glycinbetain zeigt präventive Aktivität, während es die Bildung von Thromben verhindert, und zeigt eine kurative Aktivität, die die Proliferation von Thromben verhindert, während es diese zerstört. Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung basiert auf der Tatsache, dass die Verwendung von Glycinbetain im Gegensatz zu den Molekülen und Behandlungen, die gegenwärtig verwendet werden, zu keinerlei Risiko von Hämorrhagie oder Allergie führt.
STAND DER TECHNIK
Vaskuläre Thrombosen sind eine Reaktion des Organismus, der mit einem Angriff auf eine Gefäßwand und auf den Inhalt der Zellen und des Plasmas davon konfrontiert ist. Eine Thrombose ist eine lokale Aktivierung der Koagulation mit der Bildung eines Thrombus.
Das Interesse, dem diese Symptomatik in den letzten Jahren ausgesetzt war, hat die Identifizierung mehrerer ursächlicher Faktoren ermöglicht:

– das Gefäß, die Gefäßwand und die Endothelzellen
– die Rolle von Elementen, die im Blut auftreten,
– die Koagulations- und Fibrinolysesysteme und deren Inhibitoren.

Mehrere Arten von Thrombosen existieren, die in Arterien, in Venen, im Mikrokreislauf der Organe, in den Hohlräumen des Herzens und an künstlichen Oberflächen in Kontakt mit Blut auftreten. Vaskuläre Thrombosen sind eine Reaktion auf den Angriff auf die Gefäßwand und auf deren Inhalte von Zellen und Plasma. Eine Thrombose ist eine organisierte Masse von Blutelementen (Plättchen, rote Blutkörperchen und weiße Blutkörperchen) von Fibrin und von anderen Plasmaproteinen, die an der Oberfläche abgelagert werden oder den freien Durchgang des vaskulären Systems behindern.
Die Mechanismen der Thrombose ähneln denjenigen der Hämostase, sind aufgrund ihrer abnormalen intravaskulären Position jedoch pathologisch.
Thrombosen und Embolien sind die Hauptgründe für klinische Komplikationen, die mit kardiovaskulären Krankheiten und Atherosklerose in Verbindung stehen.
Nach Virchow bestimmen mindestens drei Arten von thrombogenetischen ("thrombogenetic") Faktoren die Position, das Ausmaß und die Rückentwicklung einer Thrombose:

– hämodynamische und rheologische Faktoren;
– Endothelläsion;
– Aktivierung der Bestandteile des Bluts, insbesondere der Blutplättchen und der Koagulation, die in der Bildung von Thrombin resultiert.

Thromboembolische Krankheit von arteriellem oder venösem Ursprung bleibt eine der Haupttodesursachen in Industrieländern.
Eine arterielle Thrombose tritt häufig aufgrund eines Bruchs des atherosklerotischen Plaques auf, während eine venöse Thrombose von einem Mangel an einem Koagulationsinhibitor (AT III) oder aus einem Mangel an einem Fibrinolyseaktivator (S-Protein und/oder C-Protein) oder häufiger von einer Stasis herrührt. Beide rühren tatsächlich von einer Wechselwirkung zwischen Blut und der Gefäßwand, von der Bildung einer venösen Thrombose und/oder von einer hämostatischen Anomalie her. Eine arterielle Thrombose ist häufig sekundär zu einer parietalen Anomalie und umfasst hauptsächlich Blutplättchen. Sie trägt zu einer großen Vielfalt an klinischen Bildern in Abhängigkeit von den arteriellen Schichten bei, die an der Unterbrechung der Vaskularisierung beteiligt sind. Eine Thrombose ist hauptsächlich dazu imstande, die Herzarterien (Koronararterien) und die Arterien der unteren Organe, der zerebralen Organe oder der Verdauungsorgane zu beeinträchtigen. Damit begünstigt eine arterielle Erkrankung die Bildung des Thrombus selbst, der für die Mehrheit der terminalen Gefäßokklusionen verantwortlich ist. Darüber hinaus ist die Beteiligung an hämostatischen Störungen und bei dem Thrombus, der an anderen Gefäßläsionen gebildet worden ist, ersichtlich: die Verschlimmerung der Läsionen der Gefäßwand, Ischämie und Probleme im Mikrokreislauf.
Drei therapeutische Strategien können für die Prävention von Zwischenfällen, die mit Thrombosen in Verbindung stehen, unterschieden werden:
Antikoagulantien. Diese bilden das Hauptelement bei der Behandlung eines Patienten, der eine thromboembolische Störung zeigt. Heparin und seine Derivate werden gegenwärtig verwendet. Jedoch kann die Verwendung von Heparinen zwei Hauptkomplikationen zur Folge haben, nämlich Hämorrhagie oder Thrombopenie.
K-Antivitamine (KAV). Diese werden zur Langzeitbehandlung verschrieben. Sie können nicht in einem Notfall verwendet werden und können nicht gleichzeitig mit anderen Antiaggregantien verschrieben werden, weil sie den hämorrhagischen Effekt davon verstärken.
Plättchen-Antiaggregantien. Sie werden verschrieben, um eine arterielle Thrombose zu verhindern, die mit Atherosklerose in Verbindung steht. Die Hauptinhibitoren der Plättchenfunktion, die gegenwärtig verschieden werden, sind: Aspirin, Ticlopidin, Dipyridamol und bestimmte nicht-steroide entzündungshemmende Mittel, wie Flurbiprofen und Prostacyclin. Diese Behandlungen sind wirklich effektiv, weisen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen bei Patienten auf, die zu Allergien oder Hämorrhagie neigen.
Trotz ihrer Wirksamkeit erfordern all diese Behandlungen spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei ihrer Verwendung, wie z. B. die Verabreichung von Antidoten, Überdosis-Probleme und ungewollte Nebenwirkungen. Diese Behandlungen machen eine Überwachung der Patienten insbesondere aufgrund von Problemen in Bezug auf Hämorrhagie, die während oder nach der medikamentösen Behandlung auftreten können, sowie einer möglichen Inkompatibilität mit anderen Arzneimitteln erforderlich. Es war daher von Interesse, ein Molekül mit einem hohen antithrombotischen Potential ohne unerwünschte Wirkungen zu identifizieren. Höchst überraschend ist Glycinbetain als ein hohes therapeutisches Potential zur Behandlung von Thrombosen aufweisend identifiziert worden.
Glycinbetain oder Betain der Formel (CH₃)₃N^±-(CH₂)-COO^– ist ein Molekül, das für seine osmoprotektiven Eigenschaften und für seine kosmetischen und pharmazeutischen Verwendungen bekannt ist. Verschiedenartige pharmazeutische Verwendungen von Betain sind bekannt, insbesondere die Verwendung von Betain zur Behandlung von Homocystinurie, die kardiovaskuläre Probleme verursacht (L. & B. Wilken, J. Inher. Metab. Dis. 1997). Daher zeigen Patienten, die unter Homocystinurie leiden, die eine genetische Anomalie darstellt, vorzeitige atherosklerotische und thromboembolische Störungen (S. H. Mudd et al., The metabolism and molecular bases of inherited disease, 1995) und kardiovaskuläre Erkrankungen (McCully, Atherosclerosis Rev. 11, 1983). Homocystinurie ist eine erbliche Defizienz, deren homozygote Form selten ist. Man schätzt, dass die Prävalenz dieser homozygoten Form 1 von 200 in der allgemeinen Bevölkerung entspricht.
Homocystinurie tritt aufgrund erhöhter Spiegel an Homocystein im Plasma des betroffenen Patienten auf. Die Verabreichung von Betain ermöglicht die Reduzierung der Konzentration von Homocystein im Blut.
Die Veröffentlichung WO 95/ 157 50 schlägt die Verwendung von Ingredienzien vor, die Betain umfassen, um vaskuläre Störungen bei Homocystinurie-Patienten zu verhindern.
Die Veröffentlichung WO 98/19690 bezieht sich auch auf Patienten, die unter einem erhöhten Spiegel an Homocystein in ihrem Blut leiden. Die Verwendung von Betain unter anderen Ingredienzien ist dazu gedacht, den Spiegel von Homocystein im Blut zu verringern, wobei festgestellt worden ist, dass Homocystein ein positiver Risikofaktor beim Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen sowie bei Alzheimerscher-Krankheit ist.
Die Veröffentlichung EP 0 347 864 beschreibt die Verwendung von Betain zusammen mit anderen Ingredienzien, um die Zunahme von Sulfhydrylgruppen, die aufgrund von Cystein und Homocystein auftreten, im humanen Plasma zu bekämpfen und auf diese Weise die Bildung von atherosklerotischen Plaques zu inhibieren.
Dieser anti-atherosklerotische Effekt ist bekannt und umfangreich dokumentiert. Diese Veröffentlichungen beziehen sich auf den Effekt von Betain auf den Metabolismus von Lipiden (Zapadnyuk et al., Biol. Med. 1987) und auf den von Cholesterin (Panteleimonova et al., Farmakol. Toksikol, Moskau 1983).
Die Veröffentlichung WO 97 38685 beschreibt die Verwendung von Betain und Taurin zur Behandlung von Komplikationen, die von Ischämie in einigen Organen herrühren. Ischämie ist ein lokales Anhalten des Blutflusses und stellt nur eines der Krankheitsbilder aufgrund einer Thrombose dar.
Die Veröffentlichung EP 0 781 554 umfasst Beispiele, die Experimente an enucleierten Herzen beschreiben, d. h. an Herzen, die aus dem vaskulären System extrahiert und isoliert worden sind. Die Verwendung von Betain wegen seiner bekannten osmoprotektiven und Radikalhemmenden Eigenschaften ermöglicht es den Erfindern, eine Schutzwirkung davon auf den Herzmuskel zu beanspruchen.
Andere Formen von Betain sind vorgeschlagen worden ( WO 97/06975 ), haben die Wirksamkeit und Leistung von Glycinbetain bislang jedoch nicht erreicht.
Keine dieser Veröffentlichungen offenbart die Wirksamkeit von Glycinbetain in Bezug auf venöse und/oder arterielle Thrombose sowie dessen Wirksamkeit als Antiaggregans und Antikoagulans.
Die WO 0051596 des Anmelders, auf deren Umfang hierin expressis verbis Bezug genommen wird, offenbart die Verwendung von Betain zur Behandlung von Thrombose, die nicht durch Homocystinurie induziert worden ist. In den Beispielen offenbart diese Anmeldung die Kombination von Glycinbetain mit einem Kontrastmittel.
Dieses Dokument offenbart nicht die pharmazeutische Kombination eines therapeutischen Mittels (eines Mittels zur Behandlung einer Beschwerde oder zur Prävention einer Beschwerde für einen Patienten, insbesondere eines Säugetiers) mit Glycinbetain und auch nicht die Vorteile einer derartigen Kombination. Mögliche Vorteile einer derartigen Kombination liegen in der Reduktion der hämorrhagischen Nebenwirkungen und/oder der Verstärkung der therapeutischen Wirkung dieses aktiven Mittels. Es ist anzumerken, dass es aufgrund der Verringerung der hämorrhagischen Nebenwirkung möglich ist, das Krankheitsbild effizienter zu behandeln, weil die Dosierung des therapeutischen Mittels erhöht werden kann, wenn dies erforderlich ist. Darüber hinaus wurde für Arzneimittel, wie z. B. antithrombotische Arzneimittel, beobachtet, dass der antithrombotische Effekt des Arzneimittels sogar verstärkt wurde.
Die japanische Anmeldung JP2000143518 beschreibt ein Hautpräparat zur externen Verwendung, das dazu imstande ist, nicht nur eine raue Haut, sondern auch Symptome rauer Haut, die mit atopischer Dermatose, Erkrankungen trockener Haut, die durch Hausfrauenekzem oder dergleichen dargestellt werden, sowie inflammatorischen Hautkrankheiten in Verbindung stehen, zu verbessern und zur Behandlung oder Prävention dieser Symptome rauer Haut wirksam ist. Diese Zubereitung zur externen Verwendung für die Haut enthält ein Heparin und ein Betain und des Weiteren ein antinflammatorisches Mittel. Die JP2000143518 offenbart weder etwas in Bezug auf ein Betain-Antidot und Eigenschaften gegen Blutung, noch in Bezug auf seine Fähigkeit, Heparin-hämorrhagische Nebenwirkungen erheblich oder vollständig zu verhindern. In dieser Anmeldung findet sich keinerlei Erwähnung von oralen, parenteralen oder rektalen Dosierungsformen, die ein Betain und Heparin enthalten.
Die BE-A-1012546 und die WO 0051596 des Anmelders beschreiben die antithrombotische Aktivität, die Aktivität als Antiaggregans und die Aktivität als Antikoagulans von Glycinbetain. Diese Anmeldungen beschreiben auch die Verwendung von Glycinbetain zur Prävention thrombotischer Risiken, die von der Verwendung von Kontrastmitteln herrühren. Kontrastmittel sind keine therapeutisch antithrombotischen Wirkstoffe.
Die WO 97 06795 beschreibt orale oder transdermale Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des Blutflusses, die Butyrobetain enthalten. Butyrobetain unterscheidet sich strukturell und physikalisch von Glycinbetain.
Vinson et al. beschreiben in Drugs Topics, Band 141, Seiten 7272–41, 17. März 1997, in „New Drugs Approval of 1996 – Part 3", dass Cystadane eine kommerzielle pharmazeutische Zubereitung, die Betain als aktiven Bestandteil enthält, zur Behandlung von Homocystinurie ist. Die empfohlene Dosierung beträgt 6 g täglich, unterteilt in zwei Dosen, d. h. eine alle 12 Stunden (720 min). Pharmakokinetische Studien von Betain von Angela Matthews et al. in Br. J. Clin. Pharmacol. 54, 140–146 in: „An indirect response model of homocysteine suppression by betaine: Optimizing the dosage regimen of betaine in homocystinuria" zeigen, dass Betain nach oraler Verabreichung im Körper sofort freigesetzt wird. Die Plasmakonzentration an Betain erreicht einen Spitzenwert und es wird in einer nicht-kontrollierten Art und Weise im Körper schnell aufgelöst, so dass die maximale Plasmakonzentratin C_max (100% Betain freigesetzt) in 0,9 Stunden erzielt wird. D. h. ein T_max, von 0,9 Stunden. Somit beschreiben Vinson und Kollegen kein zeitlich kontrolliertes Präparat oder kein Präparat zur langsamen Freisetzung auf Basis von Betain.
Die Datenbank Pharmpat, Chemical Abstract Service, Colombus, Ohio, US; 1995: „Naproxenbetainate" beschreibt eine lizensierte orale Zusammensetzung, die Naproxen, ein bekanntes NSAID-Mittel mit hämorrhagischen Nebenwirkungen und Betain enthält. Diese Zusammensetzung soll geringere gastrointestinale Nebenwirkungen als Naproxen allein aufweisen. Weder Naproxen noch Naproxen/Betain-Kombinationen werden als antithrombotische Arzneimittel verschrieben, noch sind sie als solche erkannt. In dieser Kombination wird Betain als ein Puffer verwendet, um die Exposition der gastrointestinalen Mucosa gegenüber Naproxen zu verkürzen oder zu verringern.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf:

– Eine pharmazeutische Kombination, die eine therapeutisch wirksame Menge eines therapeutisch antithrombotischen Wirkstoffs mit mindestens einer hämorrhagischen Nebenwirkung und eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^– wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, vorzugsweise Glycinbetain oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und von Gemischen davon umfasst, zur Prävention oder zur Reduktion dieser hämorrhagischen Nebenwirkung und/oder zur Verstärkung der therapeutischen Wirkung des Wirkstoffs;
– ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Kombination der vorliegenden Erfindung;
– ein pharmazeutisches Systems zur kontrollierten Freisetzung, das zur Abgabe eines Beteins oder einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, vorzugsweise Glycinbetain oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie von Gemischen davon an den Blutfluss eines Säugetiers in einer kontrollierten Art und Weise geeignet ist; und
– ein orales pharmazeutisches Systems zur kontrollierten Freisetzung zur Freisetzung einer wirksamen therapeutischen Menge mindestens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Betainen, oder eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und Gemischen davon, zur Behandlung oder Prävention von Blutflussstörungen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Glycinbetain sowie Betainverbindungen der allgemeinen Formel (CH₃)₃N⁺-(CH₂)_n-COO^–, worin n von 1 bis 5 variiert (und vorzugsweise gleich 1 ist), im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung können für verschiedene klinische Anwendungen verwendet werden, wie z. B.:

– Koronarthrombosen und venöse Thrombosen;
– Thrombosen und eine Reokklusion des Gefäßsystems infolge einer Thrombolyse oder einer Angioplastie;
– Infarkt, Angina pectoris, Aneurysma, Lungenembolie, Phlebitis;
– Hirnembolie;
– post-traumatischer Schock, sei er operativen Ursprungs oder nicht;
– Prävention von Störungen der Mikrozirkulation in den folgenden Fällen: Hämophilie, Chemotherapie, Alterung, orale Verhütung unter Verwendung von Östrogenen, Fettleibigkeit, Tabakabhängigkeit, Prothese, Diabetes.

Aggregation der Blutplättchen ist ein essentielles Ereignis in der Bildung eines Blutgerinnsels und Thrombus. Unter normalen Bedingungen verhindern Blutgerinnsel Blutverluste infolge einer Gefäßverletzung, indem sie die Öffnung schließen. Jedoch kann unter einigen pathologischen Umständen die Bildung eines Blutgerinnsels die Blutzirkulation mit der Konsequenz einer Zellnekrose teilweise oder vollständig verringern.
Beispielsweise ist die Aggregation der Blutplättchen und somit die Thrombose auf dem Level der Atherosklerose-Plaques ein wichtiger Faktor für die Entstehung von Krankheitszuständen wie z. B. Angina pectoris, myokardialem Infarkt, Gefäßokklusion infolge einer Thrombolyse oder einer Angioplastie. Patienten, die unter einem Herzinfarkt leiden, werden mit thrombolytischen Mitteln, wie Plasminaktivatoren und den Streptokinasen, behandelt, die das Fibrin aus den Gerinnseln lösen. Eine Hauptkomplikation dieser Therapie besteht in der Re-Okldusion der Gefäße aufgrund der Aggregation der Blutplättchen, was zu irreversiblen Schäden am Herz, am Gehirn oder anderen Organen führen kann.
Eine Thrombose beginnt mit der Adhäsion von Blutplättchen an den Stellen der Gefäßverletzung. Die Adhäsion von Blutplättchen wird durch den Rezeptor initiiert, der sich an der Oberfläche der Blutplättchen befindet, die an Proteine der extracellulären Zellmatrix des freige legten Endothels binden, wie z. B. Fibrinogen, Fibronectin, Von-Willebrand-Faktor sowie andere adhäsive Proteine, wie Vibronectin, Collagen und Laminin. Dafür ist die Aktivierung von Blutplättchen eine Reaktion auf Agonisten wie Epinephrin, ADP, Collagen, Arachidonsäure oder Thrombin. Diese Aktivierung führt zur Aktivierung des Glycoprotein Ib-Rezeptors (GP Ib) und/oder des Glycoproteins IIb IIIa-Rezeptors (GP IIb IIIa) an der Oberfläche der Blutplättchen. Dieser Rezeptor/diese Rezeptoren (GP Ib und/oder GP IIb IIIa) ist/sind dann für seine/ihre Bindung an Fibrinogen und die Aggregation der Blutplättchen zugänglich. Die Aggregation des Rezeptor (GP IIb IIIa) an andere adhäsive Proteine wie den von-Willebrand-Faktor führt auch zu einer Anheftung der Plättchen untereinander und zu ihrer Aggregation. Die Adhäsion von Molekülen wie Fibrinogen oder dem Von-Willebrand-Faktor an den Rezeptor (GP IIb IIIa), was zur Aggregation der Blutplättchen fährt, ist ein wesentlicher Schritt in der Bildung des Thrombus. Der Rezeptor (GP IIb IIIa) ist somit ein bevorzugtes Ziel für die neue Therapie, die Thrombose und thromboembolische Pathologien behandelt. Darüber hinaus verhindert die Verwendung von Antagonisten des Glycoprotein IIb IIIa-Rezeptors die Aggregation der Blutplättchen, während sie die anderen Hämostasemechanismen berücksichtigt, und ist in den neuen Therapien, die mit Thrombose verbunden sind, hochgradig wünschenswert. Mehrere Moleküle mit dieser Antagonisteneigenschaft werden mit Verwendungseinschränkungen aufgrund von Immunoreaktivitätsproblemen, Toxizität, Allergie- oder Hypersensibilisierungsreaktionen bei einigen Patienten vertrieben. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Molekül, insbesondere ein gut bekanntes und verwendetes Molekül pflanzlichen Ursprungs, vorzuschlagen, das diese Antagonistenaktivität für den Glycoprotein IIb IIIa-Rezeptor besitzt, während es keine toxischen Eigenschaften aufweist.
Es ist auch bekannt, dass die Aktivierung des Vitronectinrezeptors die Zellmigration verbessert und Regulierungssignale der Zellproliferation und Zelldifferenzierung liefert und die Effekte von Insulin aktiviert (Ruoslahti, Kidney Int., 1997, 51, 1413–1417). Die Regulierung des Vitronectinrezeptors steht in Verbindung zu pathologischen Zuständen, wie z. B. vaskulärer Restinose (Clemetson und Clemetson, Cell. Mol. Life Sci., 1998, 54, 502–513), übermäßiger Knochenresorption (Rodan und Rodan, J. Endocrinol., 1997, 154 Ergänz., S47–56) und dem Angiogeneseprozess bei malignen Melanomen (Cheresh, Cancer Metastasis Rev., 1991, 10, 3–10).
Überraschender Weise ist nun herausgefunden worden, dass Betaine der Formel (CH₃)₃N⁺-(CH₂)_n-COO^–, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze eine antagonistische Aktivität gegenüber einem oder mehreren Glycoproteinrezeptor(en) aufweisen, z. B. dem Glycoprotein Ib-Rezeptor und dem Glycoprotein IIb IIIa-Rezeptor, indem sie die Aggregation der Blutplättchen, die durch verschiedenartige Agonisten induziert wird, inhibieren. Diese antagonistische Aktivität ist nicht auf die Glycoproteinstelle IIb IIIa beschränkt, sondern auf alle Glycoproteinstellen, die an der Zelladhäsion verschiedenartigen Ursprungs beteiligt sind, dazwischen.
Blutplättchen werden durch mehrere Agonisten aktiviert, wodurch ihre Formen sowie ihre Sekretionen ihrer Granula modifiziert werden können und wodurch ihre Aggregation induziert werden kann und die Bildung von Gerinnseln und Thromben erzeugt werden kann.
Mehrere endogene Agonisten wie ADP (Adenosin-5-diphosphat), Serotonin, Arachidonsäure, Epinephrin, Adrenalin, Thrombin, Collagen, Ristocetin sind bekannt.
Vor kurzem ist ein Mechanismus der Wirkung dieser Agonisten identifiziert worden, nämlich die Aktivierung der Glycoproteinstelle GP IIb IIIa, was die Adhäsion des zirkulierenden Fibrinogens verursacht (Thromb. Res. 1993, 72, 231–245) und daher die Konsolidierung von Blutplättchen-Gruppen und die Bildung eines Gerinnsels bewirkt (Drug of the future, 1994, 19 (2), 135–159).
Die tatsächlich verwendeten Inhibitoren der Aggregation der Blutplättchen wirken nur an einem einzigen Agonisten. Beispielsweise ist Aspirin gegenüber der Arachidonsäure aktiv, Ticlopidin ist gegenüber ADP aktiv und Hirudin ist gegenüber Thrombin aktiv. Die Betaine der allgemeinen Formel der Erfindung, die hierin voranstehend offenbart sind, sind gegenüber verschiedenartigen Agonisten sowie an Fibrinogen, Fibronectin, Von-Willebrand-Faktor und anderen adhäsiven Proteinen, wie Vitronectin, Collagen, Laminin, wirksam. Dies ist eine Hauptverbesserung in Bezug auf ihre Wirksamkeit, während der Hämostasemechanismus aufrechterhalten bleibt, um hämorrhagische Vorfälle oder Vorfälle von Blutungen zu vermeiden. Aufgrund ihrer Aktivität durch orale Verabreichung sind diese Verbindungen ausgezeichnete Kandidaten für Krankheitsbilder mit einer Adhäsion von Zellen zwischen diesen.
Angesichts seiner geringen Toxizität und seiner Wirksamkeit sind die besten Ergebnisse mit Glycinbetain (Verbindung der allgemeinen Formel mit n = 1) erhalten worden. Keine der Veröffentlichungen, auf die in der vorliegenden Beschreibung Bezug genommen wird, lehrt die antagonistische Aktivität des Betains gegenüber dem Glycoprotein IIb IIIa-Rezeptor sowie seine Aktivität in Bezug auf die adhäsiven Proteine. Diese antagonistische Aktivität ist nicht nur auf die Stelle des Glycoproteins IIb IIIa beschränkt, sondern wirkt auch auf alle anderen Glycoproteinstellen in der Adhäsion von Zellen verschiedenen Ursprungs dazwischen.
In der vorliegenden Beschreibung sind pharmazeutisch annehmbare Salze Salze von Betain, die verabreicht werden können, wie z. B. Salze von Betain mit Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Sulfonsäure, organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Ameisensäure usw., sowie dem Monohydratrest.
Betaine, vorzugsweise Glycinbetain, werden vorzugsweise oral, parenteral, subkutan, als Suppositorien, Tabletten, Kapseln, als Sirup usw. verabreicht.
Verabreichte Dosen können von 0,001 g bis 10 g pro kg Körpergewicht, beispielsweise von 0,005 bis 5 g und insbesondere von 0,01 g bis 3 g pro kg Körpergewicht variieren.
Beispiele für Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pflaster, injizierbare Formen, freisetzende Formen, eine sublinguale Verabreichungsform, ein Pulver (z. B. für die Inhalationstherapie, zur bukkalen Inhalation), ein Sirup, eine Lösung (Zerstäubung, z. B. zur Inhalati onstherapie, zur bukkalen Inhalation). Als bevorzugte Verabreichungsformen sind subkutane injizierbare Dosierungsformen, Patches (die auf die Haut aufgebracht werden sollen) sowie eine im Darm lösliche orale Dosierungsform, z. B. gastrounlösliche Tabletten oder Kapseln usw. die mit einem im Darm löslichen Überzug oder einer Matrix oder einem System versehen sind.
Da der pH-Wert einer wässrigen Glycinbetainlösung zwischen etwa 6 und etwa 7 liegt, kann eine injizierbare Lösung (vorzugsweise für eine subkutane Injektion) hergestellt werden, indem das feste Glycinbetain mit Wasser (sterilisiert und möglicherweise entionisiert) vermischt wird. Das Glycinbetain kann in der Form eines Pulvers (sprühgetrocknetes Pulver), das in eine Phiole eingegeben worden ist, vorliegen, Wasser wird dann zu der Phiole für die Herstellung der zu injizierenden Lösung gegeben. Wenn es notwendig ist, kann etwas Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure) zu der Lösung oder zu dem mit dem Pulver zu vermischenden Wasser gegeben werden.
Die injizierbare Dosierungsform kann eine unter Druck gesetzte Dosierungsform, z. B. eine mit Luft unter Druck gesetzte Dosierungsform, sein. Subkutane injizierbare Formen von Glycinbetain, wie z. B. intravenöse injizierbare Formen, sind bevorzugt. Injizierbare Formen von Glycinbetain sind z. B. eine wässrige Lösung, die 0,1 bis 50 Gew.-% Glycinbetain, vorteilhafter Weise 0,5 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-% enthält. Die injizierbare Form weist einen pH-Wert auf, der z. B. zwischen 5 und 8,5, vorteilhafter Weise von 6 bis 7,5 und vorzugsweise 6 bis 6,5 beträgt. Wenn die injizierbare Form durch Vermischen von Glycinbetain (als eine feste Form oder als eine pulverförmige Form) hergestellt wird, beträgt der pH-Wert der Lösung etwa 6 bis 6,5.
Wenn das Glycinbetain durch Injektion verabreicht wird, kann das Glycinbetain in einer Lösung in einem flexiblen Beutel (Baxter), z. B. ein flexibler Beutel (Baxter), zur intravenösen Verabreichung einer Kochsalzlösung oder einer physiologischen Lösung oder eines Bluttransfusions-Baxter(-Beutels) vorhanden sein.
Die Erfindung bezieht sich somit auch auf einen Beutel (flexibler Beutel oder Baxter(-Beutel)) zur subkutanen Verabreichung (vorzugsweise zur intravenösen Verabreichung), der eine Lösung enthält, die zur subkutanen Verabreichung geeignet ist. Als spezielleres Beispiel enthält der Beutel oder Baxter(-Beutel) Blut oder ein Blutderivat oder einen Blutteil und Glycinbetain zur subkutanen Verabreichung.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung (z. B. eine Tablette), die Insulin und Betain enthält, eine pharmazeutische Zusammensetzung (z. B. eine Tablette), die ein Antibiotikum und Betain enthält, eine pharmazeutische Zusammensetzung (z. B. eine Tablette), die ein Antikrebsmittel und Betain enthält, eine pharmazeutische Zusammensetzung (z. B. eine Tablette), die Aspirin und Betain enthält usw.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine pharmazeutische Kombination, wie sie in Anspruch 1 beansprucht ist, umfassend eine wirksame Menge eines therapeutischen antithrombotischen Wirkstoffs, der mindestens eine hämorrhagische Nebenwirkung verur sacht, und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺-CH₂)_n-COO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht und vorzugsweise gleich 1 ist, um diese Nebenwirkung zu mindestens 50%, vorteilhafterweise zu mindestens 75%, vorzugsweise zu mindestens 90% und am stärksten bevorzugt im Wesentlichen vollständig zu verhindern und/oder die Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkung vorteilhafterweise um einen Faktor von mindestens 50%, vorzugsweise von mindestens 75%, am stärksten bevorzugt von mindestens 90% und insbesondere im Wesentlichen vollständig zu verringern.
Betain wird vorzugsweise als anti-hämorrhagisches Mittel in dieser Kombination verwendet.
Betain wird vorzugsweise als ein Antidot zu einem hämorrhagischen Mittel in der Kombination verwendet.
Die pharmazeutische Kombination kann in der Form eines Kits sein, um die Kombination zur Verabreichung oder während der Verabreichung herzustellen.
Eine Nebenwirkung ist als Vorfall definiert, der bei mehr als 2% der Patienten beobachtet wird, die sich in Behandlung mit dem Wirkstoff befinden. Durch Kombinieren des Wirkstoffs mit Betain ist es möglich, diese Vorfälle, beispielsweise auf weniger als 2%, sowie die Wichtigkeit oder Schwere dieser Vorfälle drastisch zu verringern.
Der Wirkstoff mit möglicher Nebenwirkung ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus antinflammatorischen Mitteln, Antiaggregantien, Antikoagulantien, antithrombotischen Mitteln, thrombolytischen Mitteln, Tpa-Mitteln, Anti-Cholesterin-Mitteln, Anti-Vitamin K und Gemischen davon besteht. Spezielle Beispiel derartiger Mittel sind Glycoaminoglycane, Heparine (wie unfraktioniertes Heparin, Standard-Heparin, niedermolekulare Heparine, Heparinoid und Gemische davon), Heparin-artige Moleküle (wie z. B. Heparinoid, Danaparoid, Orgaran, Fragmin, Dalteparin, Enoxaparin, Lovenox, Ardeparin, Normiflo und Gemische davon), Thrombininhibitoren (wie Argatroban, Novastan und Gemische davon), Aspirin, Antiaggregantien, Antikoagulantien, Antiplättchenmittel ("anti platelet agents") (wie z. B. Dextrane, Dipyridamol, Sulfinpyrazon, Ticlodipin, Abciximab ("abcximab"), Tirofiban, Gemische davon), antithrombotische Mittel, thrombolytische Mittel (wie humanes rekombinantes aktiviertes Protein, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Streptokinase, Anistreplase/APSAC sowie Gemische davon), Anti-Cholesterin-Mittel, Anti-Vitamin K, Tpa-Mittel (Gewebeplasminogenaktivator), Glycoaminoglycane, heparinoide Mittel, Hirudine, Warfarine, Coumadin, Coumarin, Mittel der Statin-Familie, Ticlopidin, Statin-Mittel, Cerivastatin, Simvastatin und Lovastatin.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, vorzugsweise von Glycinbetain, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie von Gemischen davon als aktives Antidot-Mittel bzw. Antidot-Wirkstoff zur Herstellung einer Antidot-Zusammensetzung, z. B. zur Bekämpfung von hämorrhagischen Problemen, wie z. B. hämorrhagischen Problemen, die durch ein oder mehr Mittel verursacht worden sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
Kontrastmitteln, antinflammatorischen Mitteln, Antiaggregantien, Antikoagulantien, antithrombotischen Mitteln, thrombolytischen Mitteln, Tpa-Mitteln, Anti-Cholesterin-Mitteln, Anti-Vitamin K und Gemischen davon. Spezielle Beispiele derartiger Mittel sind Glycoaminoglycane, Heparine (wie unfraktioniertes Heparin, Standard-Heparin, niedermolekulares Heparin, Heparinoid und Gemische davon), Heparin-artige Moleküle (wie Heparinoid, Danaparoid, Orgaran, Fragmin, Dalteparin, Enoxaparin, Lovenox, Ardeparin, Normiflo und Gemische davon), ein Thrombininhibitor (wie Argatroban, Novastan und Gemische davon), Aspirin, antiinflammatorische Mittel (wie nicht-steroide antinflammatorische Mittel), Antiaggregantien, Antikoagulantien, Antiplättchen-Mittel (wie Dextrane, Dipyridamol, Sulfinpyrazon, Ticlodipin, Abciximab, Tirofiban, Gemische davon), antithrombotische Mittel, thrombolytische Mittel (wie humanes rekombinantes aktiviertes Protein, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Streptokinase, Anistreplase/APSAC und Gemische davon), Anti-Cholesterin-Mittel, Anti-Vitamin K, Tpa-Mittel (Gewebeplasminogenaktivator), Glycoaminoglycane, heparinoide Mittel, Hirudine, Anti-Vitamin K, Warfarine, Coumadin, Coumarin, Mittel der Statin-Familie, Ticlopidin, Statin-Mittel, Cerivastatin, Simvastatin, Lovastatin, Mittel der Statin-Familie, Cerivastatin (Baycol), Simvastatin, Lovastatin usw.
Antithrombotische und/oder nicht-hämorrhagische Formulierungen im Umfang der vorliegenden Erfindung können eine Kombination einer therapeutisch wirksamen Menge von einer Verbindung/Verbindungen der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und Gemischen davon und einer therapeutisch wirksamen Menge von einer oder mehr Verbindung(en), pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, Estern davon, Precursorn davon und Gemischen davon sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
Antiaggregantien, wie
Abciximab, basischem Aluminiumacetylsalicylat, Acetylsalicylat/Natriumcarbonat ("acetylsalicylate carbonate sodium"), Lysinacetylsalicylat, Acetylsalicylsäure, Aloxiprin, Anagrelid ("anagreli)-Hydrochlorid, Bencyclanfumarat, Carbasalat-Calcium, Clopidogrelsulfat, Epoprostenol-Natrium, "Epifibati", Hydroxychloroquinsulfat, Iloprost, Nicergolin, Nifedipin, Pyricarbat, Sulfinpyrazon, Ticlopidin-Hydrochlorid, Tirofiban-Hydrochlorid, Verapamil-Hydrochlorid und Verbindungen, die zu einer der voran stehenden Antiaggregans-Verbindungen strukturell ähnlich sind,
und/oder Antikoagulantien, wie
Acenocoumarol, Anisindion, Ethylbiscoumacetat, Bromindion, Coumetarol, Dalteparin-Natrium, Sirudin, Dextransulfat ("xtran sulfate"), Enoxaparin-Natrium, Fluindion, Heparinat-Magnesium, Heparin-Calcium, Heparin-Natrium, Lepirudin, Nadroparin-Calcium, Oxazidion, Pentosan-Schwefelsäure-Polyester bzw. Pentosanpolysulfat (pentosan polyester sulfuric"), Phenindion, Phenprocoumon, Reviparin-Natrium, Tinzaparin-Natrium, Tioclomarol, Warfarin-Natrium sowie Verbindungen, die zu einer der voran stehenden Antikoagulans-Verbindungen strukturell ähnlich sind,
und/oder Fibrinolytika, wie
Altepase, Anistreplase, Atorvastatin-Calcium, Bromelainen, Ciprofibrat, Defibrotid, Fluvastatin-Natrium, Glicazid, Lovastatin, Lys-Plasminogen, Phenformin, Pravastatin-Natrium, Reteplase, Simvastatin, Streptokinase, Urokinase und Verbindungen, die zu einer der voran stehenden Fibrinolytika-Verbindungen strukturell ähnlich sind.
Diese antithrombotischen und/oder nicht-hämorrhagischen Formulierungen können Zubereitungen zur oralen, rektalen, parenteralen, transdermalen, extrakorporalen, intrakorporalen Verabreichung sein. Beispielsweise liegt das Gewichtsverhältnis zwischen [Verbindung(en) der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^-, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, pharmazeutische annehmbare Salze davon, Ester davon, Precursor davon und Gemische davon]/[Antiaggregantien und/oder Antikoagulantien und/oder Fibrinolytika und/oder Gemische davon] zwischen 50/1 und 1/50, vorteilhafterweise zwischen 25/1 und 1/2, vorzugsweise zwischen 10/1 und 1/1.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Betain aufgrund seiner antithrombotischen Eigenschaften dazu verwendet werden, den antithrombotischen Effekt der voran stehend aufgeführten Antiaggregantien und/oder Antikoagulantien und/oder Fibrinolytika zu verbessern.
Die kombinierte pharmazeutische Form eines Antidots kann eine Kombination von Antikoagulans-Antagonisten (wie z. B. Protamin, Vitamin K1, Gemische davon) und/oder Antagonisten zu thrombolytischen Mitteln (z. B. Aminocapronsäure, Tranexaminsäure und Gemische davon) und einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, Ester davon, Precursorn davon und Gemischen davon sein.
Diese kombinierten Formen von Antidot können Zubereitungen zur oralen, rektalen, parenteralen, transdermalen, extrakorporalen und intrakorporalen Verabreichung sein.
Die antithrombotischen und/oder nicht-hämorrhagischen Formulierungen, wie sie voran stehend beschrieben worden sind, können mit der kombinierten pharmazeutischen Form des Antidots, wie sie voran stehend beschrieben worden ist, kombiniert werden.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können eine Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, pharmazeutisch annehmbare Salze davon und Gemische davon aufgrund ihrer anti-hämorrhagischen Eigenschaften zur Behandlung von Hämophilie verwendet werden.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, aufgrund ihrer anti- hämorrhagischen Eigenschaften in Kombination verwendet werden, um die Wirksamkeit der Anti-Hämophilie-Arzneimittel zu verbessern.
Die kombinierte pharmazeutische Form kann in einer Form vorliegen, in der der Wirkstoff und das Betain gleichzeitig oder aufeinander folgend unter Verwendung desselben Verabreichungswegs oder verschiedener Verabreichungswege verabreicht werden. Als spezielle Beispiele wird bei Verwendung verschiedener Verabreichungswege das Betain in der Form eines Pflasters oder durch subkutane Injektion verabreicht, während der andere Wirkstoff oral oder durch Injektion (subkutan, venös) verabreicht wird. Wenn die kombinierte pharmazeutische Form unter Verwendung desselben Verabreichungswegs verabreicht wird, ist die Dosierungsform vorteilhafterweise eine injizierbare Form (z. B. eine venös injizierbare Form), sie ist jedoch vorzugsweise eine orale Dosierungsform und am stärksten bevorzugt eine feste oder halbfeste Dosierungsform. Wenn eine Dosierungsform verwendet wird, liegt der Wirkstoff vorzugsweise in der Form von Pellets oder Mikropellets oder von Partikeln vor, die mit einer Betain-enthaltenden Schicht überzogen sind. Die überzogenen Partikel oder Pellets können des Weiteren mit einem im Darm löslichen Überzug beschichtet sein, der im Magen unlöslich ist, oder in eine Matrix oder Kapsel eingegeben sein, die im Darm löslich und im Magen unlöslich ist. Vorzugsweise ist zumindest das Glycinbetain in einer Form, die zur subkutanen Injektion (vorzugsweise zur intravenösen Injektion) geeignet ist, oder in einer Form, die zur Herstellung einer zur subkutanen Injektion (vorzugsweise zur intravenösen Injektion) geeigneten Form angepasst ist.
Die Erfindung bezieht sich des Weiteren auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung der Erfindung zur Behandlung eines Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, zur Reduzierung oder Prävention der verursachten hämorrhagischen Nebenwirkung, indem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines therapeutisch aktiven Mittels mit mindestens einer hämorrhagischen Nebenwirkung verabreicht wird, und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺-(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht und vorzugsweise gleich 1 ist, verwendet wird, zur Verhinderung dieser Beschwerden zu mindestens 50%, vorteilhafterweise zu mindestens 75%, vorzugsweise zu mindestens 90% und am stärksten bevorzugt im Wesentlichen vollständig und/oder zur Reduktion der Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkung vorteilhafterweise um einen Faktor von mindestens 50%, vorzugsweise von mindestens 75%, am stärksten bevorzugt von mindestens 90% und insbesondere im Wesentlichen vollständig. Glycinbetain wird vorzugsweise subkutan injiziert (am stärksten bevorzugt ist eine intravenöse Injektion).
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Präparat, System oder eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Betain und auf Verfahren zu deren Herstellung und deren medizinische Verwendung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Präparat zur kontrollierten Freisetzung, das Betain, vorzugsweise Glycinbetain, oder ein pharmazeutisches Salz davon umfasst.
Betain ist eine Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht. Herkömmliche Zubereitungen in der Form eines Sirups oder eines Pulvers sind seit vielen Jahren zur Verwendung in der Behandlung von Homocystinurie kommerziell erhältlich. Derartige Präparate bieten jedoch keine kontrollierte Freisetzung der Betain. Darüber hinaus sind trotz ihrer lang andauernden Verwendung Präparate mit kontrollierter Freisetzung zur oralen, rektalen, parenteralen, transdermalen, extrakorporalen oder intrakorporalen Verabreichung, die ein Betain, als aktiven Bestandteil enthalten, in der Literatur vorher weder beschrieben noch vorgeschlagen worden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer oralen, rektalen, parenteralen, transdermalen, extrakorporalen oder intrakorporalen Betain-Zubereitung, vorzugsweise Glycinbetain-Zubereitung, zur kontrollierten Freisetzung, die für eine zumindestens zwölfstündige (z. B. bis zu vierundzwanzigstündige oder sogar längere, z. B. für eine Woche, zwei Wochen, einen Monat, drei Monate) Verabreichung zur Behandlung eines Säugetiers geeignet ist.
Die vorliegende Erfindung bietet daher ein Präparat und/oder eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung, die Betain, vorzugsweise Glycinbetain oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon umfasst, zur Verabreichung an den Körper (oral, rektal, parenteral, transdermal, extracorporal, intracorporal usw.).
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze von Betain, vorzugsweise von Glycinbetain, zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die im Stand der Technik herkömmlicherweise bekannt sind, wie z. B. pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Das wasserfreie Salz ist in besonderem Maße bevorzugt.
Die Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches System zur kontrollierten Freisetzung, das zur Abgabe eines Betains oder einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, vorzugsweise von Glycinbetain oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und von Gemischen davon in den Blutstrom eines Säugetiers in einer kontrollierten Art und Weise geeignet ist, und/oder
auf ein pharmazeutisches Systems zur kontrollierten Freisetzung, das zur Abgabe mindestens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Betainen oder einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, pharmazeutisch annehmbarer Salze davon und von Gemischen davon, als aktiven Bestandteil in den Blutstrom eines Säugetiers in einer kontrollierten Art und Weise geeignet ist.
Das System der Erfindung ist ein orales Präparat oder eine orale Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung und/oder ein transdermales Präparat zur kontrollierten Freisetzung und/oder eine transdermale Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung und/oder ein parenterales Präparat und/oder eine extracorporale Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung und/oder eine intracorporale Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung oder ein intracorporales Präparat zur kontrol lierten Freisetzung und/oder ein rektales Präparat zur kontrollierten Freisetzung und/oder eine rektale Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung und/oder ein mucosales Präparat oder eine mucosale Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung und/oder ein pulmonales Präparat oder eine pulmonale Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung und/oder ein okulares Präparat oder eine okulare Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst das System mindestens zwei Systeme, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: oralen Präparaten zur kontrollierten Freisetzung, einer oralen Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung, transdermalen Präparaten zur kontrollierten Freisetzung, transdermalen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung, parenteralen Präparaten zur kontrollierten Freisetzung, parenteralen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung, extracorporalen Präparaten zur kontrollierten Freisetzung, extracorporalen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung, intracorporalen Präparaten zur kontrollierten Freisetzung, intracorporalen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung, rektalen Präparaten zur kontrollierten Freisetzung, rektalen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung, mucosalen Präparaten zur kontrollierten Freisetzung, mucosalen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung, pulmonalen Präparaten zur kontrollierten Freisetzung, pulmonalen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung, okularen Präparaten zur kontrollierten Freisetzung sowie okularen Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung.
In dem System der vorliegenden Erfindung ist der aktive Bestandteil vorzugsweise Glycinbetain.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein pharmazeutisches System zur kontrollierten Freisetzung zur Freisetzung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Betainen, oder einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und Gemischen davon, zur Behandlung oder Prävention von Blutflussstörungen und/oder zur Behandlung oder Prävention einer Thrombose und/oder thromboembolischer Erkrankungen.
Ein erfindungsgemäßes System zur kontrollierten Freisetzung kontrolliert die Freisetzung von Glycinbetain oder einer wirksamen Menge der Verbindung oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und/oder von Gemischen davon, vorteilhafterweise mindestens 120 Minuten lang, vorteilhafterweise mindestens 180 Minuten lang und vorzugsweise mindestens 240 Minuten lang.
Am stärksten bevorzugt kontrolliert das System die Freisetzung mindestens eines Glycinbetains oder einer wirksamen Menge eines Glycinbetains, von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und von Gemischen davon, mindestens 180 Minuten lang, vorteilhafterweise mindestens 240 Minuten lang, vorzugsweise mindestens 360 Minuten lang und am stärksten bevorzugt mindestens 1440 Minuten lang (z. B. 1 Woche lang, 2 Wochen lang, einen Monat lang).
Gemäß einer möglichen Ausführungsform umfasst das System und/oder die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere elektronische Vorrichtung(en) oder Chips, die ein oder mehr Freisetzungssysteme oder Vorrichtungen, wie eine Mikropumpe/Mikropumpen, eine Spritze, einen Ballon usw., kontrollieren.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich des Weiteren auf:

– ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Beschwerden, die durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines therapeutisch aktiven Mittels mit mindestens einer hämorrhagischen Nebenwirkung an einen Patienten verursacht worden sind, wobei eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder von Gemischen davon als therapeutisch aktives Mittel zur Prävention oder Verringerung der Nebenwirkung und/oder zur Verstärkung der therapeutischen Wirkung des therapeutisch aktiven Mittels verwendet wird, und
– ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Prävention von Thrombosebeschwerden bei einem Patienten durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines antithrombotischen aktiven Mittels mit mindestens einer hämorrhagischen Nebenwirkung an den Patienten, wobei eine therapeutisch wirksame Menge an Glycinbetain als aktives Mittel zur Prävention oder Verringerung der hämorrhagischen Nebenwirkung verwendet wird.

Ein Beispiel eines oralen Präparats zur kontrollierten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist eines, das eine langsame Freisetzung eines Wirkstoffs über einen ausgedehnten Zeitraum erzielt, wodurch die Wirkungsdauer des Wirkstoffs über die mittels herkömmlicher Abgabe erzielte hinaus ausgedehnt wird. Vorzugsweise hält ein derartiges Präparat eine Wirkstoffkonzentration im Blut innerhalb des therapeutischen Bereichs über 12 Stunden oder länger, am stärksten bevorzugt über 24 Stunden oder länger aufrecht.
Der benannte Erfinder hat herausgefunden, dass, um eine kontrollierte Freisetzung eines Betains, vorzugsweise von Glycinbetain, über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden nach der oralen Verabreichung zu ermöglichen, die in vitro-Freisetzungsrate vorzugsweise der folgenden prozentualen Rate an freigesetztem Betain, vorzugsweise an freigesetztem Glycinbetain, entspricht: TABELLE 1

ZEIT (h) % FREIGESETZT

1 0–50

2 0–75

4 3–95

8 10–100

12 20–100

16 30–100

24 50–100

36 > 80
Ein anderes bevorzugtes Präparat, das insbesondere für eine zweimal tägliche Dosierung geeignet ist, weist eine in vitro-Freisetzungsrate auf, die der folgenden prozentualen Rate an freigesetztem Betain, vorzugsweise an freigesetztem Glycinbetain, entspricht: TABELLE 2

ZEIT (h) % FREIGESETZT

1 20–50

2 40–75

4 60–95

8 80–100

12 90–100
Noch ein anderes bevorzugtes Präparat, das für eine einmal tägliche Dosierung besonders geeignet ist, weist eine in vitro-Freisetzungsrate auf, die der folgenden prozentualen Rate an freigesetztem Betain, vorzugsweise an freigesetztem Glycinbetain, entspricht: TABELLE 3

ZEIT (h) % FREIGESETZT

1 0–50

2 0–75

4 10–95

8 35–100

12 55–100

16 70–100

24 > 90
Ein weiter bevorzugtes Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung, das ebenso für eine einmal täglige Dosierung in besonderem Maße geeignet ist, weist eine in vitro-Freisetzungsrate auf, die der folgenden prozentualen Rate an freigesetztem Betain, vorzugsweise an freigesetztem Glycinbetain, entspricht. TABELLE 4

ZEIT (h) % FREIGESETZT

1 0–30

2 0–40

4 3–55

8 10–65

12 20–75

16 30–88

24 50–100

36 > 80
Stärker bevorzugt weist ein Präparat für eine einmal tägliche Dosierung im Wesentlichen die folgenden in vitro-Freisetzungsrate auf:

ZEIT (h) % Freigesetztes Betain, vorzugsweise freigesetztes Glycinbetain

1 15–25

2 25–35

4 30–45

8 40–60

12 55–70

16 60–75
Eine andere bevorzugte Auflösungsrate in vitro nach Freisetzung des Präparats zur kontrollierten Freisetzung zur zweimal täglichen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt zwischen 5 und 50% (auf das Gewicht bezogen) Betain, vorzugsweise Glycinbetain, freigesetzt nach 1 Stunde, zwischen 10 und 75% (auf das Gewicht bezogen) Betain, vorzugsweise Glycinbetain, freigesetzt nach 2 Stunden, zwischen 20 und 95% (auf das Gewicht bezogen) Betain, vorzugsweise Glycinbetain, freigesetzt nach 4 Stunden, zwischen 40 und 100% (auf das Gewicht bezogen) Betain, vorzugsweise Glycinbetain, freigesetzt nach 8 Stunden, mehr als 50% (auf das Gewicht bezogen) Betain, vorzugsweise Glycinbetain, freigesetzt nach 12 Stunden, mehr als 70% (auf das Gewicht bezogen), freigesetzt nach 18 Stunden, und mehr als 80% (auf das Gewicht bezogen) Betain, vorzugsweise Glycinbetain, freigesetzt nach 24 Stunden.
Darüber hinaus ist es im Falle eines Präparats zur kontrollierten Freisetzung für eine zweimal tägliche Verabreichung bevorzugt, dass 8 Stunden nach der oralen Verabreichung zwischen 70 und 95% (auf das Gewicht bezogen) Betain, vorzugsweise Glycinbetain, in vivo absorbiert sind, zwischen 77 und 97% (auf das Gewicht bezogen) Betain, vorzugsweise Glycinbetain, nach 10 Stunden absorbiert sind, und zwischen 80 und 100% (auf das Gewicht bezogen) Betain, vorzugsweise Glycinbetain, nach 12 Stunden absorbiert sind.
Eine Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung, die für eine zweimal tägliche Dosierung geeignet ist, kann eine t_max von 1,5 bis 8 Stunden, vorzugsweise 2 bis 7 Stunden, und einen W.sub.50-Wert im Bereich von 7 bis 16 Stunden aufweisen.
Eine Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung, die für eine einmal tägliche Dosierung geeignet ist, kann eine t_max im Bereich von 3 bis 6 Stunden, vorzugsweise 4 bis 5 Stunden, und einen W.sub.50-Wert im Bereich von 10 bis 36 Stunden aufweisen.
Der W.sub.50-Parameter definiert die Breite des Plasmaprofils bei 50% C_max, d. h., die Dauer, über die die Plasmakonzentrationen gleich 50% der Spitzenkonzentration oder größer sind. Der Parameter wird durch lineare Interpolation der beobachteten Daten bestimmt und steht für den zeitlichen Unterschied zwischen dem ersten (oder einzigen) Schnittpunkt bei positiver Steigung und dem letzten (oder einzigen) Schnittpunkt bei negativer Steigung im Plasmaprofil.
Die hierin erwähnten in vitro-Freisetzungsraten können, sofern nichts anderes explizit angemerkt ist, die durch Messung unter Verwendung der Ph. Eur. Paddle Method bei 100 UpM in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37°C und unter Verwendung einer beliebigen geeigneten Methode zur Detektion des Betains oder Glycinbetains (wie HPLC, UV-Detektion usw.) bestimmten sein.
Die in vivo-Absorptionsrate wird durch Messung der Plasmakonzentration mit der Zeit unter Verwendung der Dekonvolutionstechnik bestimmt. Ein Betainpräparat mit herkömmlicher Freisetzung, vorzugsweise ein Glycinbetain-Tropfenpräparat, wurde als die Gewichtsfunktion verwendet und die Halbwertszeit für die Ausscheidung von Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wurde als 7,8 Stunden angenommen.
Das Präparat zur kontrollierten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält vorzugsweise eine wirksame Menge eines Betains, vorzugsweise Glycinbetain, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon, eines Prekursors davon, eines Prekursors davon, üblicherweise im Bereich von 50 bis 8000 mg, insbesondere 100, 200, 300, 400 bis 600, 800 bis 1000, 1500 bis 5000 mg, (berechnet als Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei) pro Dosierungseinheit.
Das Präparat zur kontrollierten Freisetzung gemäß der Erfindung kann beispielsweise als Granulate, Sphäroide, Pellets, multipartikuläre Teilchen („multiparticulates"), Kapseln, Tabletten, Briefchen, Suspensionen zur kontrollierten Freisetzung oder in einer beliebigen anderen geeigneten Dosierungsform, die derartige Granulate, Sphäroide, Pellets oder multipartikuläre Teilchen beinhaltet, präsentiert werden.
Der aktive Bestandteil in dem Präparat gemäß der Erfindung kann geeigneterweise in eine Matrix eingearbeitet sein. Diese kann eine beliebige Matrix sein, die eine kontrollierte Freisetzung eines Betains, vorzugsweise von Glycinbetain, über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden bietet und vorzugsweise in vitro-Auflösungsraten und in vivo-Absorptionsraten eines Betains, vorzugsweise von Glycinbetain, innerhalb der voranstehend spezifizierten Bereiche bietet. Vorzugsweise ist die Matrix eine Matrix zur kontrollierten Freisetzung. Alternativ dazu können Matrices mit normaler Freisetzung verwendet werden, die einen Überzug aufweisen, der für eine kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils sorgt.
Geeignete Materialien zum Einschluss in eine Matrix zur kontrollierten Freisetzung beinhalten

(a) Hydrophile oder hydrophobe Polymere, wie z. B. Gummis, Celluloseether, Acrylharze und von Proteinen abgeleitete Materialien. Von diesen Materialien sind die Celluloseether, insbesondere Alkylcellulosen, bevorzugt. Das Präparat kann üblicherweise zwischen 1% und 80% (auf das Gewicht bezogen) eines oder mehrerer hydrophiler oder hydrophober Polymere enthalten.
(b) Verdauliche, langkettige (C₈-C₅₀, insbesondere C₁₂-C₄₀), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Mineral- und Pflanzenöle und Wachse. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt zwischen 25°C und 90°C sind bevorzugt. Von diesen langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien sind (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt. Das Präparat kann üblicherweise bis zu 60% (auf das Gewicht bezogen) mindestens eines verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoffs enthalten.
(c) Polyalkylenglykole. Das Präparat kann geeigneter Weise bis zu 60% (auf das Gewicht bezogen) von einem oder mehreren Polyalkylenglykolen enthalten.

Eine besonders geeignete Matrix zur kontrollierten Freisetzung umfasst eine oder mehrere Alkylcellulosen und einen oder mehrere aliphatische C₁₂-C₃₆-Alkohole. Die Alkylcellulose ist vorzugsweise eine C₁-C₆-Alkylcellulose, insbesondere Ethylcellulose. Das Präparat zur kontrollierten Freisetzung gemäß der Erfindung enthält vorzugsweise 1 bis 20% (auf das Gewicht bezogen), insbesondere 2 bis 15% (auf das Gewicht bezogen), einer oder mehrerer Alkylcellulosen.
Der aliphatische Alkohol kann zweckmäßigerweise Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein, ist jedoch vorzugsweise Cetylalkohol oder stärker bevorzugt Cetostearylalkohol. Das Präparat zur kontrollierten Freisetzung enthält geeigneterweise 5 bis 30% (auf das Gewicht bezogen) des aliphatischen Alkohols, insbesondere 10 bis 25% (auf das Gewicht bezogen) des aliphatischen Alkohols.
Gegebenenfalls kann die Matrix zur kontrollierten Freisetzung auch andere pharmazeutisch annehmbare Bestandteile enthalten, die auf dem pharmazeutischen Gebiet üblich sind, wie z. B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierhilfsstoffe, Farbmittel, Geschmacksmittel, Tenside, Mittel zur pH-Einstellung, Antihaftmittel und Gleitmittel, z. B. Dibutylsebacat, Ammoniumhydroxid, Ölsäure und kolloidales Siliciumdioxid.
Das Präparat zur kontrollierten Freisetzung gemäß der Erfindung kann zweckmäßigerweise unter Verwendung eines beliebigen Filmbeschichtungsmaterials filmbeschichtet sein, das auf dem pharmazeutischen Gebiet üblich ist. Vorzugsweise wird eine wässrige Filmbeschichtung verwendet.
Alternativ dazu kann das Präparat zur kontrollierten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eine Matrix zur normalen Freisetzung umfassen, die einen Überzug zur kontrollierten Freisetzung besitzt. Vorzugsweise umfasst das Präparat filmbeschichtete Sphäroide, die den aktiven Bestandteil und ein Sphäronisierungsmittel enthalten.
Das Sphäronisierungsmittel kann ein beliebiges geeignetes pharmazeutisch annehmbares Material sein, das zusammen mit dem aktiven Bestandteil unter Bildung von Sphäroiden sphäronisiert werden kann. Ein bevorzugtes Sphäronisierungsmittel ist mikrokristalline Cellulose. In geeigneter Weise kann die verwendete mikrokristalline Cellulose beispielsweise Avicel PH 101 oder Avicel PH 102 (Warenzeichen, FMC Corporation) sein.
Gegebenenfalls können die Sphäroide andere pharmazeutisch annehmbare Bestandteile enthalten, die auf dem pharmazeutischen Gebiet üblich sind, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe („bulking agents") und Farbmittel. Geeignete Bindemittel beinhalten wasserlösliche Polymere, wasserlösliche Hydroxyalkylcellulosen, wie Hydroxypropylcellulose, oder wasserunlösliche Polymere (die auch Eigenschaften zur kontrollierten Freisetzung beitragen können), wie z. B. Acrylpolymere oder Copolymere, z. B. Ethylcellulose. Geeignete Füllstoffe beinhalten Lactose.
Die Sphäroide sind mit einem Material überzogen bzw. beschichtet, das eine Freisetzung des aktiven Bestandteils mit einer kontrollierten Rate in einem wässrigen Medium ermöglicht. Geeignete Beschichtungsmaterialien zur kontrollierten Freisetzung beinhalten in Wasser unlösliche Wachse und Polymere, wie Polymethacrylate (z. B. Eudragit-Polymere, Warenzeichen) oder in Wasser unlösliche Cellulosen, insbesondere Ethylcellulose. Gegebenenfalls können in Wasser lösliche Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, oder in Wasser lösliche Cellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, enthalten sein. Gegebenenfalls können andere wasserlösliche Mittel, wie Polysorbat 80, zugesetzt werden.
Alternativ dazu kann der Wirkstoff auf inerte Zuckerperlen aufgeschichtet sein und die mit Wirkstoff beladenen Perlen können mit einem Material beschichtet sein, das eine Kontrolle der Freisetzung des aktiven Bestandteils in das wässrige Medium ermöglicht.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Präparats zur kontrollierten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verfügung, das das Einarbeiten eines Betains, vorzugsweise von Glycinbetain, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in eine Matrix zur kontrollierten Freisetzung umfasst:

(a) Granulieren eines Gemisches, das ein Betain, vorzugsweise Glycinbetain, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie eine oder mehrere Alkylcellulose(n) umfasst,
(b) Vermischen des Alkylcellulose enthaltenden Granulats mit einem oder mehreren aliphatischen C₁₂-C₃₆-Alkohol(en); und gegebenenfalls
(c) Formen und Verpressen des Granulats sowie Filmbeschichten, wenn dies gewünscht ist; oder
(d) Granulieren eines Gemisches, das ein Betain, vorzugsweise Glycinbetain, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, Lactose und eine oder mehrere Alkylcellulose(n) umfasst, mit einem oder mehreren aliphatischen C₁₂-C₃₆-Alkohol(en); und gegebenenfalls
(e) Formen und Verpressen des Granulats sowie Filmbeschichten, wenn dies gewünscht ist.

Das Präparat zur kontrollierten Freisetzung gemäß der Erfindung kann auch in der Form von filmbeschichteten Sphäroiden hergestellt werden durch
Granulieren des Gemisches, das Betain, vorzugsweise Glycinbetain, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Sphäronisierungsmittel umfasst;
Extrudieren des granulierten Gemisches unter Erhalt eines Extrudats;
Sphäronisieren des Extrudats, bis Sphäroide gebildet werden; und
Beschichten der Sphäroide mit einer Filmbeschichtung.
Eine bevorzugte Form einer Einheitsdosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine Kapsel, die mit Partikeln zur kontrollierten Freisetzung gefüllt ist, die wenigstens den aktiven Bestandteil, einen hydrophoben schmelzbaren Träger oder ein hydrophobes schmelzbares Verdünnungsmittel und gegebenenfalls ein hydrophiles Freisetzungsmodifiziermittel umfassen. Insbesondere sind die Partikel zur kontrollierten Freisetzung vorzugsweise durch ein Verfahren hergestellt, das das Bilden eines Gemisches aus trockenem aktivem Bestandteil und schmelzbaren Freisetzungskontrollmaterialien und nachfolgendes mechanisches Verarbeiten des Gemisches in einem Hochgeschwindigkeitsmischer mit einer Energiezufuhr, die dazu ausreichend ist, das schmelzbare Material zu schmelzen oder zu erweichen, wodurch es Partikel mit dem aktiven Bestandteil bildet, umfasst. Nach dem Abkühlen werden die resultierenden Partikel in geeigneter Weise gesiebt, um Partikel mit einem Größenbereich von 0,1 bis 3,0 mm, vorzugsweise 0,25 bis 2,0 mm, zu ergeben. Ein Beispiel gemäß der vorliegenden Erfindung ist nachstehend beschrieben, das für die kommerzielle Herstellung von Dosierungseinheiten geeignet ist.
Wenn eine derartige Verarbeitungstechnik verwendet wird, ist herausgefunden worden, dass, um die gewünschten Freisetzungscharakteristika (sowohl in vivo als auch in vitro wie voran stehend diskutiert) am leichtesten zu erzielen, die verarbeitende Zusammensetzung zwei wesentliche Bestandteile umfassen sollte, nämlich:
Betain, vorzugsweise Glycinbetain oder ein Salz davon; und
hydrophoben schmelzbaren Träger oder hydrophobes schmelzbares Verdünnungsmittel; gegebenenfalls zusammen mit
einer Freisetzungskontrollkomponente, die ein wasserlösliches schmelzbares Material oder ein partikelförmiges lösliches oder unlösliches organisches oder anorganisches Material umfasst.
Der benannte Erfinder hat herausgefunden, dass die Gesamtmenge an Betain, vorzugsweise an Glycinbetain, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in der Zusammensetzung innerhalb weiter Grenzen, beispielsweise von 10 bis 90 Gew.-% davon, variiert werden kann.
Die hydrophobe schmelzbare Komponente (b) sollte ein hydrophobes Material, wie z. B. ein natürliches oder synthetisches Wachs oder Öl, z. B. hydriertes Pflanzenöl, hydriertes Rizinusöl, mikrokristallines Wachs, Bienenwachs, Carnaubawachs oder Glycerylmonostearat, sein und besitzt geeigneter Weise einen Schmelzpunkt von 35°C bis 140°C, vorzugsweise von 45°C bis 110°C.
Die Freisetzungs-modifizierende Komponente (c), wenn sie ein wasserlösliches schmelzbares Material ist, ist geeigneterweise ein Polyethylenglykol und, wenn sie ein partikelförmiges Material ist, ist sie geeigneterweise ein pharmazeutisch annehmbares Material, wie z. B. Dicalciumphosphat oder Lactose.
Ein anderes bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst

(a) das mechanische Verarbeiten eines Gemisches aus Betain, vorzugsweise Glycinbetain, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz in Partikelform und einem partikelförmigen, hydrophoben schmelzbaren Träger oder einem partikelförmigen hydrophoben schmelzbaren Verdünnungsmittel mit einem Schmelzpunkt von 35°C bis 140°C und gegebenenfalls einer Freisetzungskontrollkomponente, die ein wasserlösliches schmelzbares Material oder ein partikelförmiges lösliches oder unlösliches organisches oder anorganisches Material umfasst, in einem Hochgeschwindigkeitsmischer bei einer Geschwindigkeit und einer Energiezufuhr, die es ermöglichen, dass der Träger oder das Verdünnungsmittel schmilzt oder erweicht, wodurch er/es Agglomerate bildet,
(b) Zerkleinern der größeren Agglomerate, um Keime zur kontrollierten Freisetzung zu ergeben; und
(c) Fortsetzen des mechanischen Verarbeitens gegebenenfalls unter weiterer Zugabe eines geringen Prozentsatzes des Trägers oder Verdünnungsmittels; und gegebenenfalls Wiederholen der Stufen (c) und möglicherweise (b) einmal oder mehrfach.

Dieses Verfahren ist dazu in der Lage, eine hohe Ausbeute (über 80%) an Partikeln in einem gewünschten Größenbereich mit einer gewünschten Einheitlichkeit der Freisetzungsrate von Betain, vorzugsweise an Glycinbetain, oder einem Salz davon zu ergeben.
Die resultierenden Partikel können gesiebt werden, um jegliches Material mit zu hoher oder zu niedriger Größe zu entfernen, und dann zu den gewünschten Dosierungseinheiten beispielsweise durch Einkapselung in Hartgelatinekapseln, die die erforderliche Dosis der aktiven Substanz enthalten, oder durch Verpressen zu Tabletten geformt werden.
In diesem Verfahren gemäß der Erfindung wird vorzugsweise das gesamte Betain, vorzugsweise Glycinbetain, oder ein Salz davon in Stufe (a) zusammen mit einem Hauptteil des verwendeten hydrophoben schmelzbaren Freisetzungskontrollmaterials zugesetzt. Vorzugsweise liegt die Menge des in Stufe (a) zugegebenen schmelzbaren Freisetzungskontrollmaterials zwischen 10% und 90% G/G der Gesamtmenge der zugesetzten Bestandteile in dem gesamten Herstellungsarbeitsgang, stärker bevorzugt zwischen 20% und 70% G/G.
Stufe (a) des Verfahrens kann in herkömmlichen Hochgeschwindigkeitsmischern und mit einer Standardinnenseite aus Edelstahl, z. B. einem Collette Vactron 75 oder einem äquivalenten Mischer, durchgeführt werden. Das Gemisch wird verarbeitet, bis eine Betttemperatur von etwa 40°C oder darüber erzielt ist und das resultierende Gemisch eine zusammenhängende körnchenförmige Textur mit Partikelgrößen im Bereich von etwa 1 bis 3 mm bis zu einem feinen Pulver im Falle eines nicht-aggregierten Originalmaterials annimmt. Im Falle der nachstehend beschriebenen Ausführungsformen besitzt ein derartiges Material das Erscheinungsbild von Agglomeraten, die nach dem Abkühlen auf unter 40°C eine Strukturintegrität und Beständigkeit gegenüber einem Zerdrücken zwischen den Fingern aufweisen. In dieser Stufe sind die Agglomerate von unregelmäßiger Größe, Form und unregelmäßigem Erscheinungsbild.
Man lässt die Agglomerate vorzugsweise abkühlen. Die Temperatur, auf die sie abgekühlt werden, ist keinen kritischen Beschränkungen unterworfen und eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 37°C kann in geeigneter Weise verwendet werden.
Die Agglomerate werden durch ein beliebiges geeignetes Mittel zerkleinert, das Agglomerate mit zu hoher Größe zerkleinert und ein Gemisch aus einem Pulver und kleinen Partikeln mit einem Durchmesser von vorzugsweise unter 2 mm erzeugt. Es ist gegenwärtig bevorzugt, das Klassieren unter Verwendung eines Jackson Crockatt-Granulators unter Verwendung eines Siebs mit geeigneter Größe bzw. Maschenweite oder eine Comil mit einem Sieb geeigneter Größe bzw. Maschenweite durchzuführen. Man fand heraus, dass, wenn ein Sieb mit zu geringer Größe bzw. Maschenweite in der voranstehend genannten Apparatur verwendet wird, die Agglomerate, die unter der Wirkung der Schlagvorrichtung oder des Rührwerkzeugs schmelzen, das Sieb verstopfen und einen weiteren Durchsatz des Gemisches verhindern, wodurch die Ausbeute verringert wird. Eine Siebgröße bzw. Maschenweite von 12 ist als angemessen befunden worden.
Das klassierte Material wird in dem Hochgeschwindigkeitsmischer zurückgegeben und die Verarbeitung wird fortgesetzt. Man glaubt, dass dies zu einem Verkleben der feineren Partikel zu Partikeln eines einheitlichen Größenbereichs führt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird das Verarbeiten der klassierten Materialien fortgesetzt, bis die verwendeten hydrophoben schmelzbaren Materialien beginnen zu erweichen/schmelzen, und gegebenenfalls wird dann zusätzliches hydrophobes schmelzbares Material zugegeben. Das Mischen wird fortgesetzt, bis das Gemisch zu Partikeln des gewünschten vorbestimmten Größenbereichs transformiert worden ist.
Um eine einheitliche Energiezufuhr zu den Bestandteilen in dem Hochgeschwindigkeitsmischer zu gewährleisten, ist es bevorzugt, zumindest einen Teil der Energie mittels Mikrowellenenergie zuzuführen.
Energie kann auch durch andere Mittel, wie z. B. durch einen Heizmantel oder über das Rührwerkzeug des Mischers oder Schneidmesser („chopper blades") zugeführt werden.
Nach der Bildung der Partikel werden sie abgekühlt oder man lässt sie abkühlen und können dann gesiebt werden, um zu großes oder zu kleines Material zu entfernen. Die resultierenden Partikel können zur Herstellung von Dosierungseinheiten gemäß der Erfindung in der Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln auf per se bekannte Arten verwendet werden.
Der benannte Erfinder hat ebenso herausgefunden, dass Betain, vorzugsweise Glycinbetain, oder ein Salz davon enthaltende Partikel, die durch eine Schmelzverarbeitung, wie sie in der Anmeldung PCT/SE93/00225 beschrieben ist, und das in unserer früheren unveröffentlichten UK-Anmeldung Nr. 9324045.5 , eingereicht am 23. November 1993, beschriebene und beanspruchte Verfahren sowie das hierin beschriebene Verfahren hergestellt worden sind, zur Verarbeitung in die Form von Tabletten besonders nützlich sind.
Der benannte Erfinder fand heraus, dass durch geeignete Auswahl der zur Bildung der Partikel sowie bei der Tablettenherstellung verwendeten Materialien und der Anteilsmengen, in denen sie verwendet werden, ein erhebliches Maß an Kontrolle der letztlichen Auflösungs- und Freisetzungsraten des Betains, vorzugsweise von Glycinbetain, oder einem Salz davon aus den verpressten Tabletten ermöglicht wird.
Üblicherweise werden zur Bildung einer Tablette gemäß der vorliegenden Erfindung Partikel, die hergestellt worden sind, wie es voranstehend beschrieben ist, mit Tablettierungsexzipientien vermischt, beispielsweise mit einem oder mehreren oder den Standardexzipientien, wie Verdünnungsmitteln, Schmiermitteln, Bindemitteln, Fließhilfsstoffen, Aufschlussmitteln bzw. Sprengmitteln, Tensiden oder wasserlöslichen polymeren Materialien.
Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose und Dicalciumphosphat. Geeignete Schmiermittel sind beispielsweise Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat. Geeignete Bindemittel sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvidon und Methylcellulose.
Geeignete Aufschlussmittel bzw. Sprengmittel sind Stärke, Natriumstärkeglycolat, Crospovidon und Croscarmellose-Natrium. Geeignete Tenside sind Poloxamer 188.RTM, Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulfat. Geeignete Fließhilfsstoffe sind Talk und kolloidales wasser freies Siliciumdioxid. Geeignete wasserlösliche Polymere sind PEG mit Molekulargewichten im Bereich von 1000 bis 6000.
Zur Herstellung von Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung werden erfindungsgemäß hergestellte Partikel mit dem gewünschten Exzipiens/den gewünschten Exzipientien, wenn vorhanden, unter Verwendung herkömmlicher Vorgehensweisen, beispielsweise unter Verwendung eines Y-Mischers („Y-Cone blender") oder eines Behältermischers („bin-blender"), vermischt werden und das resultierende Gemisch kann gemäß einer herkömmlichen Tablettierungsvorgehensweise unter Verwendung einer Tablettierungsform von geeigneter Größe verpresst werden. Tabletten können unter Verwendung herkömmlicher Tablettierungsmaschinen hergestellt werden und die in den nachstehend beschriebenen Ausführungsformen wurden an einer Standardeinstempelvorrichtung F3 Manesty oder einer Rotationstablettenmaschine Kilian RLE15 hergestellt.
Allgemein gesprochen finde ich, dass sogar bei einem hochgradig wasserlöslichen aktiven Mittel wie Betain, vorzugsweise Glycinbetain, oder einem Salz davon durch Verpressen gemäß Standardmethoden gebildete Tabletten sehr geringe Freisetzungsraten des aktiven Bestandteils, z. B. einer Freisetzung über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden, beispielsweise mehr als 36 Stunden, entsprechend ergeben. Der benannte Erfinder hat herausgefunden, dass das Freisetzungsprofil auf mehrere Arten eingestellt werden kann. Beispielsweise wird eine höhere Beladung des Wirkstoffs mit erhöhten Freisetzungsraten verbunden sein; ebenso wird die Verwendung höherer Anteilsmengen des wasserlöslichen schmelzbaren Materials in den Partikeln oder eines Tensids in der Tablettierungsformulierung auch mit einer höheren Freisetzungsrate des aktiven Bestandteils verbunden sein. Durch Kontrolle der relativen Mengen dieser Bestandteile ist es möglich, das Freisetzungsprofil des Betains, vorzugsweise von Glycinbetain, oder einem Salz davon einzustellen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung. Sie sollen nicht so ausgelegt werden, dass sie die Ansprüche in irgendeiner Art und Weise einschränken.
VORRICHTUNG UND VERFAHREN
MATERIAL

Waserfreies Betain, BETAFIN^® (Finnsugar Bioproducts, CULTOR, Helsinki)
Wistar-Ratten, männlich, Gewicht zwischen 250 und 300 Gramm
Natriumthiopental
Aggregometer, CHRONOLOG COULTRONIC S. A., Frankreich
ADP & Collagen, Laboratoires Stago, Frankreich

METHODEN
Die Aggregation wird in Übereinstimmung mit den Methoden Cardinal & Flower, Pharmacol. Method. 1980 und American Journal of Clinical Pathology, 1989, 92: 676–679, Sureney, JD., Whole Blood aggregometry, durchgeführt.
Nach einer 8-tägigen Halteperiode werden die Ratten 12 Stunden lang einem Fasten unterzogen. Eine Stunde vor der Blutprobenentnahme wird Betain subkutan injiziert. Die Ratten werden dann mit Natriumthiopental anästhesiert, das in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht wird, und die Blutproben werden durch intrakardiale Punktur auf einer Trinatriumcitrat-Lösung (1 Volumen Lösung mit 3,8% Citrat für 9 Volumina Blut) entnommen.
Aktivierte Koagulationszeit (Kaolin)
Dieser Test untersucht den intrinsischen Koagulationspfad. Eine Stunde nach der subkutanen Verabreichung des Betains werden 0,8 ml Vollblut, auf intrakardialem Weg (erhalten), in einen Behälter HR, HemoTec., injiziert. Dieses Röhrchen enthält den Kaolinaktivator (Methode HemoTec., automatisierter Koagulationstimer, hergestellt von MEDTRONIC HEMOTEC Inc., Englewood, CO, USA).
Induzierte Hämorrhagiezeit IHT

(E. Dejana. Bleeding time in rats. Thrombosis. Rech. 1982)

Blutproben werden vor dem Test hergestellt. Der Schwanz einer anästhesierten Ratte wird 5 Minuten lang in einem Wasserbad bei 37°C eingetaucht, um eine Dilatation der peripheren Gefäße auszulösen, die unter Entfernung und am Ende geschnitten werden, wobei der Zeitmesser gestartet wird. Die IHT ist definiert als die Zeitdauer zwischen dem Schneiden des Schwanzendes und dem Ende der Blutung oder des Blutens. Das Ende der Blutung ist als die Zeit definiert, in der der letzte Tropfen Blut aus dem Schwanz entfernt ist und kein anderer Tropfen während 180 Sekunden gesehen wird. Die Substanzen wurden 60 Minuten vor dem Schneiden des Schwanzes subkutan verabreicht.
A/Prinzip einer Laser-induzierten Thrombose

(Seiffge D. et al., 1989; Weichter W. et al., 1983)

In diesem Modell wird eine Verletzung der Gefäßwand durch einen Laserstrahl induziert. Dieser Strahl verursacht eine begrenzte Läsion des vaskulären Endothels (nur 1 bis 2 Zellen werden zerstört). Dieses Freilegen des Subendothels, das eine thrombogene Fläche darstellt, führt zum Anhaften von Blutplättchen über Glycoprotein II. Diesem Anhaften der Blutplättchen folgt die Aktivierung davon. Sie bilden Pseudopodia und scheiden den Inhalt ihrer Granula aus. Diese Aktivierung führt zum Auftreten der Glycoproteine IIb-IIIa, die zur Aggregation der Plättchen zwischen diesen notwendig sind. Diese Läsion wird in der mesenteralen Mikrozirkulation der Ratten induziert. Ihm folgt unmittelbar die Bildung eines Thrombus (innerhalb weniger Sekunden). Dieser Thrombus, der sich schnell unter dem Einfluss des Blutflusses vergrößert, embolisiert, bevor er sich wieder bilden kann.
Durch diese Maßnahmen wurde die Beurteilung des Effekts von Glycinbetain pharmakologisch in Verbindung mit der Studie zweier aktiver Moleküle, die als eine Referenz verwendet wurden, nämlich Acetylsalicylsäure und Heparin (mit niedrigem Molekulargewicht), durchgeführt. Die Beurteilung beinhaltete auch die Aktivität von Glycinbetain im Verhältnis zu den prothrombotischen Effekten, die durch Gegenprodukte induziert worden sind.
B/Stase-induzierte Thrombose
Eine Laparotomie wurde durchgeführt, um die untere Vena cava zu öffnen, auf der bei T₀ eine Ligatur gelegt wurde. Dann wurde Glycinbetain bei T₀ + 2 Stunden subkutan injiziert und das Gerinnsel und Blutproben wurden bei T₀ + 6 Stunden entnommen.
C/Experimentelle Vorgehensweise
Männliche Wistar-Ratten wurden für diese Tests verwendet und sie wogen zwischen 200 und 250 Gramm. Nach einer 8-tägigen Stabilisierungsperiode wurden die Ratten 12 Stunden lang einem Fasten unterzogen. Dann wurden sie anästhesiert, Glycinbetain wurde subkutan verabreicht und das Mesenterium (Laser) oder die Vena cava (Stasis) wurden am Ende der Experimente geöffnet.
BEISPIELE:

Beispiel 1: Beurteilung der Anzahl der Emboli und der Dauer der Embolus-Bildung nach der vaskulären Änderung aufgrund von Laserbeschuss.

	Anzahl der Emboli oder Embolien	Dauer der Embolus-Bildung (Minuten)
Negativkontrolle NaCl 0,9%	5,33 ± 0,58	2 ± 0
Glycinbetain 5 mg/kg	2 ± 0	1 ± 0
Acetylsalicylsäure 100 mg/kg	1 ± 1	0,33 ± 0,58
Heparin 2 mg/kg	2,67 ± 0,52	1 ± 0

Glycinbetain reduzierte die Anzahl der Emboli und die Dauer der Embolus-Bildung nach einer vaskulären Änderung aufgrund von Laserbeschuss erheblich. Die Ergebnisse zeigen seine starke antithrombotische Aktivität. Beispiel 2: Beurteilung der verursachten Blutungszeit (E. Dejana. Bleeding time in rats. Thrombosis Rech. 1982)

Blutungszeit (Sekunden)

Negativkontrolle NaCl 0,9% 101,52 ± 5,7

Glycinbetain 5 mg/kg 95 ± 5

Acetylsalicylsäure 100 mg/kg 276,67 ± 20,82

Heparin 2 mg/kg 313,33 ± 20

Diese Ergebnisse zeigen, dass Glycinbetain die Blutungszeit, die verursacht wird, innerhalb der Werte der Negativkontrolle aufrechterhält. Zusätzlich zu einer antithrombotischen Aktivität führt Glycinbetain zu keinerlei Risiko in Bezug auf Hämorrhagie im Vergleich mit den Positivkontrollen. Beispiel 3: Beurteilung der Plättchenaggregation nach vaskulärer Änderung aufgrund von Laserbeschuss (Cardinal & Flower. Pharmacol. Method. 1980)

	Amplitude (Ohm)	Geschwindigkeit (Ohm/min)
Negativkontrolle NaCl 0,9%	13 ± 1	9 ± 1
Glycinbetain 5 mg/kg	0,66 ± 1,15	1,66 ± 1,15
Acetylsalicylsäure 100 mg/kg	2,33 ± 2,08	2 ± 1
Heparin 2 mg/kg	4,33 ± 0,57	2,66 ± 0,50

Diese Ergebnisse zeigen den Anti-Aggregationseffekt von Glycinbetain. Beispiel 4: Beurteilung des Effekts auf Blutzellen a/ Zählung der Plättchen

	Anzahl an Plättchen (10⁹)
Negativkontrolle NaCl 0,9%	788 ± 30,14
Glycinbetain 5 mg/kg	804,67 ± 20,03
Acetylsalicylsäure 100 mg/kg	855,33 ± 63,17
Heparin 2 mg/kg	777,33 ± 6,43

b/ Zählung der weißen Blutkörperchen

	Anzahl der weißen Blutkörperchen (10⁹)
Negativkontrolle NaCl 0,9%	5,03 ± 1
Glycinbetain 5 mg/kg	4,43 ± 0,32
Acetylsalicylsäure 100 mg/kg	4,33 ± 1,00
Heparin 2 mg/kg	5,80 ± 0,10

c/ Zählung der roten Blutkörperchen

	Anzahl der roten Blutkörperchen (10¹²)
Negativkontrolle NaCl 0,9%	6,56 ± 0,15
Glycinbetain 5 mg/kg	6,19 ± 0,25
Acetylsalicylsäure 100 mg/kg	6,15 ± 0,31
Heparin 2 mg/kg	6,20 ± 0,20

Die Zählungen der Elemente, die im Blut auftreten, blieben innerhalb der Werte der Negativkontrolle und zeigten die Unbedenklichkeit von Glycinbetain. Beispiel 5: Biologische Balance a/ Quick-Zeit

	QT (Sekunden)
Negativkontrolle NaCl 0,9%	17 ± 1
Glycinbetain 5 mg/kg	16,9 ± 1,05
Acetylsalicylsäure 100 mg/kg	18,33 ± 2,08
Heparin 2 mg/kg	29,50 ± 0,52

b/ Aktivierte Gerinnungszeit bzw. aktivierte Kephalin(gerinnungs)zeit ("activated cephaline time") (ACT)

	ACT (Sekunden)
Negativkontrolle NaCl 0,9%	20,5 ± 0,5
Glycinbetain 5 mg/kg	39,9 ± 1,05
Acetylsalicylsäure 100 mg/kg	27,26 ± 1,1
Heparin 2 mg/kg	39,46 ± 1,36

c/ Fibrinogen-Analyse

	Fibrinogen (g/l)
Negativkontrolle NaCl 0,9%	2,45 ± 0,19
Glycinbetain 5 mg/kg	1,7 ± 0,1
Acetylsalicylsäure 100 mg/kg	2,19 ± 0,33
Heparin 2 mg/kg	2,13 ± 0,25

d/ Alpha,2-Antiplasmin-Analyse (α2AP)

	α2AP (%)
Negativkontrolle NaCl 0,9%	30,16 ± 0,85
Glycinbetain 5 mg/kg	29,7 ± 0,68
Acetylsalicylsäure 100 mg/kg	29,36 ± 0,92
Heparin 2 mg/kg	29,4 ± 1,01

e /Antithrombin III-Analyse (AT III)

	AT III (%)
Negativkontrolle NaCl 0,9%	86 ± 3
Glycinbetain 5 mg/kg	89,5 ± 1,37
Acetylsalicylsäure 100 mg/kg	85,33 ± 3,51
Heparin 2 mg/kg	77,66 ± 1,52

Beispiel 6: Beurteilung der Aktivität von Glycinbetain als eine Funktion der Zeit Experimentelle Gruppen: Das Produkt wurde mit 5 mg/kg getestet.

Laser-induzierte Thrombose
Kontrolle	NaCl 0,9%
Gruppe I	Das Produkt wurde 1 Stunde vor dem Experiment injiziert
Gruppe II	Das Produkt wurde 2 Stunden vor dem Experiment injiziert
Gruppe III	Das Produkt wurde 3 Stunden vor dem Experiment injiziert
Gruppe IV	Das Produkt wurde 4 Stunden vor dem Experiment injiziert

a) Effekt des getesteten Produkts (5 mg/ml/kg) auf die verursachte Blutungszeit ("bleeding time caused").

Gruppe	B. T. C. (Sekunden)
NaCl 0,9%	110 ± 21,2
I	105 ± 26,2
II	145 ± 15,52
III	115,5 ± 14,2
IV	120 ± 10,13

b) Effekt des getesteten Produkts (5 mg/ml/kg) auf durch Laserstrahl induzierte arterielle Thrombose

Gruppe	Anzahl an Beschüssen	Anzahl an Emboli	Dauer der Embolie-Bildung (Minuten)
NaCl 0,9%	2,5 ± 0,84	5,7 ± 1,5	2,1 ± 0,69
I	3,49 ± 1,07	1,8 ± 1,44	0,51 ± 0,5
II	3,0 ± 1,5	1,4 ± 1,18	0,3 ± 0,23
III	2,50 ± 1,25	1,99 ± 0,4	1,00 ± 0,5
IV	2,7 ± 1,0	2,2 ± 0,69	1,5 ± 0,6

c) Effekt des getesteten Produkts (5 mg/kg) auf eine ex vivo-induzierte Plättchen-Aggregation

Gruppe	Amplitude (Ohm)	Geschwindigkeit (Ohm/Minute)
NaCl 0,9%	24,23 ± 0,5	14,4 ± 2,3
I	11,33 ± 3,08	8,2± 0,2
II	13,2 ± 3,5	9,3 ± 1,8
III	12,7 ± 4,1	8,7 ± 1,3
IV	13 ± 2,8	8,7 ± 1,15

d) Beurteilung des Effekts von Glycinbetain auf Koagulationsfaktoren nach wiederholter Verabreichung bei 5-tägiger Behandlung

	ACT (Sekunden)	Quick-Zeit (Sekunden)	Fibrinogen g/l
Unbehandelte Kontrolle	21,25 ± 2,3	16,1 ± 1,0	3,03 ± 0,45
Glycinbetain (5 mg/kg/Tag)	39,3 ± 2,3	19,8 ± 1,2	2,2 ± 0,1

Beispiel 7: Beurteilung des Effekts von Glycinbetain auf durch Stasis induzierte venöse Thrombose a) Effekt von Glycinbetain auf das Gerinnselgewicht

	Gerinnselgewicht (mg)
Unbehandelte Kontrolle	4,033 ± 2
Glycinbetain (1 mg/kg)	3,1 ± 0,4
Glycinbetain (2,5 mg/kg)	1,63 ± 0,76
Glycinbetain (5 mg/kg)	0,76 ± 0,4

b) Beurteilung des Effekts von Glycinbetain auf die Plasmninogen-Bildung

	Plasminogen-Bildung %
NaCl 0,9%	2,7 ± 0,33
Glycinbetain (5 mg/kg)	1,66 ± 0,58
Glycinbetain (2,5 mg/kg)	2 ± 0,15
Glycinbetain (1 mg/kg)	2,44 ± 0,58

c) Beurteilung des Effekts von Glycinbetain auf die Koagulation

	ACT (Sekunden)	Quick-Zeit (Sekunden)	Fibrinogen g/l
Unbehandelte Kontrolle	30,2 ± 2,7	16,1 ± 1,0	3,03 ± 0,45
Glycinbetain (1 mg/kg)	29,1 ± 2,3	16,2 ± 1,2	2,63 ± 0,3
Glycinbetain (2,5 mg/kg)	31,2 ± 2,6	16,6 ± 0,7	2,2 ± 0,17
Glycinbetain (5 mg/kg)	33,5 ± 1,9	15,6 ± 0,4	2,32 ± 0,33

d) Beurteilung des Effekts von Glycinbetain auf Koagulationsfaktoren

	Anti Xa Einheiten/ml	Anti IIa Einheiten/ml
Glycinbetain (5 mg/kg)	0,35 ± 0,15	-
Glycinbetain (2,5 mg/kg)	0,14 ± 0,10	-
Glycinbetain (1 mg/kg)	0,08 ± 0,1	-

Behandeln mit Glycinbetain verhindert die thromboembolischen Komplikationen, die durch Laserbeschuss initiiert werden. Tatsächlich vermindert eine Behandlung mit Glycinbetain vor einem Laserbeschuss das vaskuläre Anhaften von Plättchen und deren Aggregation.
Ein Behandeln mit Glycinbetain verhindert thromboembolische Komplikationen. Tatsächlich zeigte ein Behandeln mit Glycinbetain vor der Induktion einer Thrombose ein hohes antithrombotisches Potential in Bezug auf alle Parameter, die in dem Prozess der Thrombus-Bildung ins Spiel kommen. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse der biologischen Parameter die vollständige Unbedenklichkeit von Glycinbetain, das im Gegensatz zu den verwendeten Referenzprodukten (Aspirin und Heparin) keinen Blutungseffekt oder keine unerwünschte Nebenwirkung induziert. Diese Merkmale bedeuten, dass Glycinbetain zusätzlich zu seiner gezeigten Wirksamkeit an Menschen mit einem Risiko in Bezug auf Hämorrhagie sowie an Menschen, die zu einem Risiko einer Empfindlichkeit oder Allergie neigen würden, wenn ihnen herkömmliche antithrombotische Behandlungen gegeben werden (Bluter, Allergiker), verabreicht werden kann. Glycinbetain verursacht keine Thrombopenie oder hämorrhagische Störungen (Beispiele 2 & 4). Die experimentellen Ergebnisse des Beispiels 5c zeigen, dass es einen Verbrauch von Fibrinogen gibt.
Es sollte beachtet werden, dass Glycinbetain unter denselben experimentellen Bedingungen für die Bluterhaltung bzw. -konservierung eine hohe Fähigkeit als Antikoagulans im Vergleich zu Heparin- oder EDTA-enthaltenden Röhrchen zu besitzen schien. Die effektive Dosis an Glycinbetain schien zwischen 3 und 5 mg pro Hämolyseröhrchen zu liegen. Dieses experimentelle Ergebnis zeigt das hohe Potential von Glycinbetain als Antikoagulans. Somit kann beansprucht werden, dass Glycinbetain als ein Antikoagulans sowohl für die Behandlung des menschlichen Körpers in vivo als auch für Konservierung von Blut ex vivo verwendet werden kann.
Glycinbetain besitzt dieselben oder sogar bessere therapeutische Merkmale als die der untersuchten Antikoagulantien und Antiaggregantien (Acetylsalicylsäure und Heparin), während es keine unerwünschten Effekte zeigt.
Die überlegene Leistung in Bezug auf therapeutische Aktivität von Glycinbetain in Bezug auf diese beiden Moleküle (Acetylsalicylsäure und Heparin) ist ein Anreiz für die Formulierung eines Arzneimittels, das Glycinbetain als einen therapeutisch aktiven Bestandteil enthält, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Thrombosen und thromboembolischer Erkrankungen gedacht ist.
Gemäß der voranstehend präsentierten Ergebnisse weist dieses Arzneimittel auch Indikationen als Antikoagulans, Antiaggregans und Fibrinolytikum auf. Die demonstrierte Unbedenklichkeit dieses Moleküls ermöglicht das In-Betracht-Ziehen von Langzeitbehandlungen, für die kein biologisches Überwachen notwendig ist.

Das Interesse an der Verwendung von Glycinbetain basiert auf der Tatsache, dass es in mehreren Stufen der Hämostase wirkt, d. h. es wirkt auf die Plättchen-Aggregation, Koagulation und Fibrinolyse. Diese Aktivität ist dauerhaft und verhindert eine wiederholte Verabreichung, was eine erhebliche Verbesserung in Bezug auf derzeitige Behandlungen darstellt. Die Verabreichung von Betain induziert kein hämorrhagisches Risiko oder andere Nebenwirkungen (z. B. Heparin-induzierte Thrombopenie), was einen Hauptvorteil bei einer antithrombotischen Therapie darstellt. Beispiel 8: Aggregation mit ADP End-ADP-Konzentration 5 μM

	Amplitude (Ohm)	Geschwindigkeit (Ohm/Minute)
Kontrolle NaCl 0,9%	16,4 +/– 1,67	13,8 +/– 1,3
Glycinbetain 2,5 mg/kg	13 +/– 0,82	5,75 +/– 0,96
Glycinbetain 5 mg/kg	7,25 +/– 0,96	4,75 +/– 0,5
Glycinbetain 10 mg/kg	0 +/– 0	0 +/– 0

Der Dosiseffekt des Betains zeigt seine Wirkung an der Glycoprotein IIb IIIa-Stelle, wobei das Betain in einer dosisabhängigen Art und Weise zu dem Agonisten (ADP) kompetitiv ist. Beispiel 9: Mit Collagen induzierte Aggregation Collagen-Konzentration 10 μg/ml

	Amplitude (Ohm)	Geschwindigkeit (Ohm/Minute)
Kontrolle NaCl 0,9%	16,75 +/– 0,96	9,75 +/– 0,98
Glycinbetain 2,5 mg/kg	13,75 +/– 0,96	9,25 +/– 2,63
Glycinbetain 5 mg/kg	5,5 +/– 1,29	4,5 +/– 1
Glycinbetain 10 mg/kg	1,5 +/– 1,29	2 +/– 0,82

Der Dosiseffekt des Betains zeigt seine Wirkung an der Glycoprotein IIb IIIa-Stelle, wobei das Betain in einer dosisabhängigen Art und Weise zu dem Agonisten (Collagen) kompetitiv ist. Beispiel 10: Aktivierte Koagulationszeit (subkutane Verabreichung von Betain in verschiedenen Dosierungen)

	Aktivierte Koagulations-Zeit (Sekunden)	Provozierte Hämorrhagie-Zeit (Sekunden)
Kontrolle NaCl 0,9%	48	107
Glycinbetain 10 mg/kg	128	105
Glycinbetain 30 mg/kg	179	112
Glycinbetain 50 mg/kg	215	115

Die aktivierte Koagulations-Zeit ist bei einer Konzentration von 50 mg/kg viermal höher, während kein Effekt auf die PHT gezeigt wird. Beispiel 11: Aktivierte Koagulations-Zeit nach subkutaner Verabreichung von Betain bei 10 mg/kg nach 24 Stunden

	Provozierte Hämorrhagie Sekunden	Aktivierte Koagulations-Zeit (Sekunden)
Kontrolle NaCl 0,9%	105 +/– 5	48,4 +/– 8,9
Betain 10 mg/kg	114 +/– 12,76	71+/– 3,51

Beispiel 12: Parameter für die Laser-induzierte Thrombose 24 Stunden nach subkutaner Verabreichung von Betain mit 10 mg/kg

	Anzahl der Laserbeschüsse	Anzahl der Emboli	Embolus-Bildungszeit (Minuten)
Kontrolle NaCl 0,9%	2,33 +/– 0,57	5,33 +/– 0,57	2 +/– 0
Betain 10 mg/kg	3,33 +/– 0,57	1 +/– 0	0 +/– 0

Beispiel 13: Aktivierte Koagulations-Zeit nach subkutaner Verabreichung von Betain mit 20 mg/kg nach 24 Stunden

	Provozierte Hämorrhagie Sekunden	Aktivierte Koagulations-Zeit (Sekunden)
Kontrolle NaCl 0,9%	105 +/– 5	48,4 +/– 8,9
Betain 20 mg/kg	110 +/– 13,22	154,86 +/– 11,01

Beispiel 14: Parameter für die Laser-induzierte Thrombose 24 Stunden nach subkutaner Verabreichung von Betain mit 20 mg/kg

	Anzahl der Laserbeschüsse	Anzahl der Emboli	Embolus-Bildungszeit (Minuten)
Kontrolle NaCl 0,9%	2,33 +/– 0,57	5,33 +/– 0,57	2 +/– 0
Betain 10 mg/kg	3,33 +/– 0,57	0,66 +/– 0,57	0 +/– 0

Beispiel 15: Kinetik der aktivierten Koagulations-Zeit nach oraler Verabreichung von Betain mit 50 mg/kg

	Induzierte Hämorrhagie Sekunden	Aktivierte Koagulations-Zeit (Sekunden)
Kontrolle NaCl 0,9%	105 +/– 5	48,4 +/– 8,9
Kontrolle NaCl 0,9%	105 +/– 5
Betain 50 mg/kg – 1 Stunde	120 +/– 5	96 +/– 11,27
Betain 50 mg/kg – 6 Stunden	111 +/– 3,6	124,66 +/– 9,29
Betain 50 mg/kg – 24 Stunden	113,33 +/– 18,92	64,66 +/– 7,37
Betain 50 mg/kg – 48 Stunden	109 +/– 8,54	55,66 +/– 7,02

Beispiel 16: Kinetik der Parameter der Laser-induzierten Thrombose und Effekt bei verschiedenen Zeitpunkten für die orale Verabreichung von Betain mit 50 mg/kg

	Anzahl der Laserbeschüsse	Anzahl der Emboli	Embolus-Bildungszeit (Minuten)
Kontrolle NaCl 0,9%	2,33 +/– 0,57	5,33 +/– 0,57	2 +/– 0
Betain 50 mg/kg 1 Stunde	4+/– 0	0 +/– 0	0 +/– 0
Betain 50 mg/kg 6 Stunden	3,66 +/– 0,57	2,33 +/– 0,57	1 +/– 0
Betain 50 mg/kg 24 Stunden	2,33 +/– 0,57	2,33 +/– 0,57	1 +/– 0
Betain 50 mg/kg 48 Stunden	2,33 +/– 0,57	4,33 +/– 0,57	2 +/– 0

Der Dosiseffekt wird bei allen untersuchten Parametern bestätigt. Die antagonistische Aktivität an der Glycoprotein IIb IIIa-Stelle für die erfindungsgemäßen Verbindungen trifft auch auf andere Agonisten zu, wie z. B. Serotonin, Arachidonsäure, Epinephrin, Adrenalin, Ristocetin und Thrombin.
Beispiel 17: In vivo-Test am Menschen
Zwei Freiwillige (mit einem Gewicht von etwa 70–75 kg), die als schwere Raucher angesehen worden sind (sie rauchen mehr als 10 Zigaretten/Tag) haben Kapseln (im Magen löslich), die 5 g wasserfreies Glycinbetain/Tag enthalten, während 7 Tagen oral eingenommen.
Vor der Verabreichung des Betains wurden durch ADP, durch Collagen, durch Epinephrin, durch Adrenalin, durch Thrombin, durch Ristocetin und durch Arachidonsäure induzierte Aggregationen bestimmt. Nach einwöchiger Behandlung wurden dieselben Plättchen-Aggregationen gemessen. Aus diesen Tests erscheint es, dass alle induzierten Plättchen-Aggregationen für alle diese endogenen Agonisten um mindestens 30% reduziert wurden.
Bessere Ergebnisse werden erwartet, wenn eine orale Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung, beispielsweise einer im Magen unlöslichen Form, jedoch einer im Darm löslichen Form, verwendet wird.
Beispiel 18: Anti-hämorrhagische Aktivität
Ratten sind in diesem Test verwendet worden. Einige Ratten erhielten ein aktives Mittel mit hämorrhagischer Nebenwirkung, während andere Ratten das aktive Mittel zusammen mit einer Dosis an Betain erhielten.
Die folgenden Produkte wurden den Ratten verabreicht, um zu bestimmen, ob Glycinbetain einen anti-hämorrhagischen Effekt besitzt:
100 mg Aspirin pro kg Körpergewicht
100 mg Aspirin + 50 mg Glycinbetain pro kg Körpergewicht
2 mg Heparin
2 mg Heparin + 50 mg Glycinbetain
2 mg Heparin + 10 mg Glycinbetain
2 mg Heparin +2 mg Glycinbetain
Wenn eine Hämorrhagie induziert wurde, wurde beobachtet, dass die Blutungszeit reduziert wurde, wenn Glycinbetain verabreicht wurde. Das bedeutet daher, dass Glycinbetain anti-hämorrhagische Eigenschaften aufweist.
Beispiel 19

Tabletten mit der folgenden Formulierung wurden hergestellt:

mg/Tablette

Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei 100

Lactose Ph. Eur. 68,0

Ethylcellulose (Surelease. RTM. 25% Feststoffe) 15

Gereinigtes Wasser Ph. Eur. 13,3*

Cetostearylalkohol Ph. Eur. 42,00

(Dehydag-Wachs 0)

Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00

Gereinigter Talk Ph. Eur. 3,00

230,00

* Entfernt während der Verarbeitung

Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei (100 mg), und Lactose (68 mg) wurden granuliert, in einen Wirbelschichtgranulator transferiert und mit Ethylcellulose (15 mg) und Wasser besprüht. Das Granulat wurde dann bei 60°C getrocknet und durch ein 1 mm-Sieb passiert.
Zu dem erwärmten Betain-enthaltenden, vorzugsweise Glycinbetain-enthaltenden, Granulat wurde geschmolzener Cetostearylalkohol (42 mg) gegeben und das Ganze wurde innig vermischt. Man ließ das Granulat abkühlen und siebte es durch ein 1,6 mm-Sieb. Gereinigter Talk und Magnesiumstearat wurden zugesetzt und mit dem Granulat vermischt. Das Granulat wurde dann zu Tabletten verpresst.

Die Tabletten wurden mit einer Filmbeschichtung überzogen, deren Formulierung im Folgenden angegeben ist.

mg/Tablette

Hydroxypropylmethylcellulose 0,770

Ph. Eur. 15 cps (Methocel E15)

Hydroxypropylmethylcellulose 3,87

(Ph. Eur. 5 cps (Methocel E5)

Opaspray M-1-7111B (33% Feststoffe) 2,57

Polyethylenglykol 400 USNF 0,520

Gereinigter Talk Ph. Eur. 0,270

Gereinigtes Wasser Ph. Eur. 55,52*

* Während der Verarbeitung entfernt

Beispiel 20

Tabletten mit der folgenden Formulierung wurden hergestellt:

mg/Tablette

Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei 100,0

Lactose Ph. Eur. 58,0

Ethylcellulose USNF 15,0

(Ethocel 45 CP)

Cetostearylalkohol Ph. Eur. 52,0

(Dehydag-Wachs O)

Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00

Gereinigter Talk Ph. Eur. 3,00

Ein Gemisch aus Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei (100 mg), Lactose (58 mg) und Ethylcellulose (15 mg) wurde granuliert, während geschmolzener Cetostearylalkohol (52 mg) zugesetzt wurde, und das Ganze wurde innig vermischt. Das Granulat ließ man abkühlen und siebte es durch ein 1,6 mm-Sieb. Gereinigter Talk und Magnesiumstearat wurden zugesetzt und mit dem Granulat vermischt. Das Granulat wurde dann zu Tabletten verpresst, die mit einem Filmüberzug beschichtet wurden, der die in Beispiel 24 angegebene Formulierung besaß.
Beispiel 21

Filmbeschichtete Tabletten wurden der in Beispiel 25 beschriebenen Vorgehensweise folgend hergestellt, wobei die Tabletten die folgende Formulierung aufwiesen:

mg/Tablette

Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei 100,00

Lactose Ph. Eur. 70,50

Hydroxyethylcellulose Ph. Eur. 12,50

Cetostearylalkohol Ph. Eur. 42,00

Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00

Gereinigter Talk Ph. Eur. 3,00

In vitro-Auflösungsstudien
In vitro-Auflösungsstudien wurden an Tabletten durchgeführt, die hergestellt wurden, wie es voranstehend beschrieben ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. TABELLE I

Gew: % FREIGESETZTES BETAIN, VORZUGSWEISE FREIGESETZTES GLYCIN-BETAIN

Zeit (h) Beispiel 19 Beispiel 20 Beispiel 21

1 39 35 43

2 52 47 60

4 67 62 84

8 82 78 97

12 90 86 -

* Gemessen am Kern der Tablette

Beispiele 22 und 23
Partikel mit den in nachstehender Tabelle II angegebenen Formulierungen wurden durch die folgenden Stufen hergestellt:

i. Eingeben der Bestandteile (a) und (c) (Gesamtgewicht der Charge 0,7 kg) in den Behälter eines Collette-Gral-Mischers (oder eines äquivalenten Mischers) mit einem Fassungsvermögen von 10 Litern, der mit einer Mischvorrichtung mit variabler Geschwindigkeit und Granuliermessern ausgestattet ist;
ii. Vermischen der Bestandteile bei etwa 150 bis 1000 UpM unter Erwärmen, bis der Inhalt des Behälters agglomeriert ist;
iii. Klassieren des agglomerierten Materials durch Passieren durch einen Comil und/oder Jackson Crockatt, um Keime zur kontrollierten Freisetzung zu erhalten.
iv. Erwärmen und Vermischen des klassierten Materials in dem Behälter eines 10 Liter Collette-Grals, bis einheitliches multipartikuläres Material mit dem gewünschten vorbestimmten Größenbereich in einer Ausbeute von über 80% gebildet wird. Dies dauert ungefähr 5 Minuten.
v. Entnehmen des multipartikulären Materials aus dem Mischer und Sieben des Materials, um das multipartikuläre Material, gesammelt mit 0,5 mm bis 2 mm Sieböffnungen, herauszutrennen.

TABELLE II

Beispiel 22 23

(a) Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei (Gew.-%) 50 75

(b) Hydriertes Pflanzenöl (Gew.-%) 50 25
Beispiel 24

Proben der Partikel aus Beispiel 22 wurden mit Magnesiumstearat und gereinigtem Talk unter Verwendung eines Y-Mischers oder eines Behältermischers vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde dann verpresst, wobei ein Werkzeug mit entweder (1) 14 mal 6 mm, (2) 16 mal 7 mm oder (3) 18,6 mal 7,5 mm Kapselform an einer F3-Manesty-Tablettiermaschine mit einem Stempel verwendet wurde, um Tabletten zu ergeben, um 200, 300 und 400 mg Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei, abzugeben. Die Bestandteile pro Dosierungseinheit waren die Folgenden: TABELLE III

TABLETTE MG/TABLETTE BESTANDTEIL	24 (1)	24 (2)	24 (3)
Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei	200	300	400
Hydriertes Pflanzenöl	200	300	400
Zwischensumme	400	600	800
Gereinigter Talk	12,63	18,95	25,26
Magnesiumstearat	8,42	12,63	16,84

Die Tabletten wurden durch die Auflösung unter Verwendung der Ph. Eur. Paddle-Methode 100 UpM, 0,1 N HCl beurteilt.
Zur Beurteilung der nicht-verpressten Partikel wurde das Ph. Eur. Paddle durch einen modifizierten Ph. Eur. Basket bzw. Korb ersetzt.

Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle IV gezeigt: TABELLE IV

STUNDEN NACH BEGINN DES TESTS
	% FREIGESETZTES BETAIN, VORZUGSWEISE GLYCINBETAIN, wasserfrei
	Partikel	Tablette 24 (1)	Tablette 24 (2)	Tablette 24 (3)
1	54	16	15	15
2	68	23	20	21
3	76	28	25	25
4	82	32	28	28
6	89	40	35	35
8	93	46	41	40
10	96	50	45	45
12	98	55	49	49
16	100	63	57	56
20	NR	70	63	NR

Diese Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit des Tablettierens zur Verringerung der Freisetzungsrate.
BEISPIEL 25

Proben der Partikel aus Beispiel 23 wurden dann unter Verwendung einer zu Beispiel 21 ähnlichen Vorgehensweise tablettiert und die Bestandteile pro Einheitsdosierung waren wie folgt: TABELLE V

TABLETTE MG/TABLETTE BESTANDTEIL	25 (4)	25 (5)	25 (6)
Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei	200	300	400
Hydriertes Pflanzenöl	66,7	100	133
Zwischensumme	266,7	400	533
Gereinigter Talk	7,63	11,44	15,25
Magnesiumstearat	5,16	7,63	10,17

Die Tabletten und Proben nichtverpresster multipartikulärer Materialien (jede Probe enthielt 400 mg Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei) wurden durch die ebenfalls voranstehend beschriebene Auflösungsmethode beurteilt. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle VI gezeigt. TABELLE VI

STUNDEN NACH BEGINN DES TESTS	Partikel	Tablette 25 (4)	Tablette 25 (5)	Tablette 25 (6)
STUNDEN NACH BEGINN DES TESTS	% FREIGESETZTES BETAIN, VORZUGSWEISE GLYCINBETAIN, WASSERFREI
1	77	43	40	42
2	92	64	55	56
3	98	75	65	66
4	100	83	72	73
6	102	94	83	84
8	102	100	91	91
10	102	NR	96	97

Diese Ergebnisse zeigen, dass durch Erhöhen der Beladung mit hochgradig wasserlöslichem Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei (75% G/G in diesem Beispiel im Vergleich zu 50% G/G in Beispiel 24) eine signifikant höhere Freisetzungsrate des aktiven Bestandteils erzielt werden kann.
BEISPIEL 26
Beispiel 22 wurde wiederholt, jedoch mit der folgenden Formulierung:

Betain, vorzugsweise Glycinbetain, wasserfrei 200 mg/Tablette

Hydriertes Pflanzenöl 163,0 mg/Tablette
Die resultierenden multipartikulären Materialien wurden wie in Beispiel 24 beschrieben mit Folgendem vermischt:

Gereinigter Talk 11,5 mg/Tablette

Magnesiumstearat 7,66 mg/Tablette
Das Gemisch wurde dann wie in Beispiel 24 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Eben/Eben-Stempeln mit 15 mm mal 6,5 mm normaler konkaver Kapselform ("normal concave capsule shaped p1ain/plain punches") verpresst.
Die resultierenden Tabletten wurden dann durch die voranstehend beschriebene Auflösungsmethode beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V gezeigt.

STUNDEN NACH BEGINN DES TESTS % FREIGESETZTES BETAIN, VORZUGSWEISE GLYCIN-BETAIN, wasserfrei

1 20

2 27

3 32

4 37

6 44

8 50

10 55

12 60

16 67

20 73

24 77
Die voranstehend angegebenen Beispiele sollen nicht ausschließlich sein. Viele andere Variationen der vorliegenden Erfindung wären für den Fachmann offensichtlich und sollen innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche liegen.
Der Fachmann kann die Freisetzungsrate eines Pflasters so einstellen, dass eine angepasste Betain-Konzentration im Blut über einen Zeitraum von beispielsweise 6 Stunden, 12 Stunden, 24 Stunden usw. auftritt.
Die Pflasterstruktur kann so sein, wie sie in der US 4,911,916 , der US 4,917,676 , der US 5,536,503 und der US 5,486,362 offenbart ist. In diesen Pflasterstrukturen wurde ein Betain der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, vorzugsweise Glycinbetain, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ein Ester davon, ein Precursor davon und Gemische davon als aktives Mittel anstelle des vorgeschlagenen aktiven Mittels verwendet. Auf die Zeichnungen dieser Patentschrift (insbesondere auf die 2 und 3 der US 5,536,503 ) wird in Bezug auf die Lehre der möglichen Form und Struktur des Pflasters expressis verbis Bezug genommen.
Transdermale Pflaster weisen eine Vielzahl von Vorteilen auf, was das Vermeiden der verzögerten Wirkung im Gastrointestinaltrakt, die leicht eingestellt werden kann, die Selbst-Verabreichung und die Fähigkeit zum sofortigen Beenden der Dosierung beinhaltet. Der Begriff „transdermales Pflaster" soll Pflaster beinhalten, die dazu in der Lage sind, auf der Haut eines Individuums befestigt zu werden und einen Teil oder eine Komponente aufweisen, die dazu in der Lage ist, ein aktives Mittel (ein Betain der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, vorzugsweise Glycinbetain, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ein Ester davon, ein Precursor davon, Gemische davon) in einer kontrollierten verzögerten Freisetzungsart abzugeben. Beispiele für Arten von Pflaster, die in dieser Erfindung nützlich sind, beinhalten solche mit einer Diffusionsschichtmatrix und/oder Pflaster vom Multikompartment-Typ. Diese werden nachstehend für Glycinbetain als aktives Mittel beschrieben. Es gibt viele transdermale Pflaster, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind und im Stand der Technik gut beschrieben sind. Ein derartiges nützliches Pflaster beinhaltet eine Diffusionsmatrixschicht, die einen netzartigen makroporösen Polymerschaum als Gerüst zum Halten eines viskoelastischen Glycinbetainpolymer-Gemisches verwendet. Das Pflaster ist beispielsweise ein mehrschichtiges (4 oder höher schichtiges) laminiertes Verbundmaterial, das zum Anhaften an der Haut angepasst ist. Die äußerste Schicht, Stützschicht, fungiert als das primäre Strukturelement der Vorrichtung sowie als eine Schutzabdeckung, um zu verhindern, dass das Glycinbetain aus der Vorrichtung über die äußerste Fläche austritt. Die Stützschicht ist vorzugsweise aus einer Lage oder einem Film eines nachgiebigen Elastomers mit einer Dicke von etwa 10 bis etwa 75 μm hergestellt. Beispiele derartiger Elastomere beinhalten Polyether-Blockamid-Copolymere, Polyethylen-Methacrylat-Blockcopolymere, Polyurethane, Silikonelastomere und dergleichen.
Die Glycinbetain-enthaltende Matrixschicht fungiert als ein Reservoir für Glycinbetain (möglicherweise für einen Verstärker) und gegebenenfalls einen druckempfindlichen Klebstoff. Das Gerüst der Matrix ist ein netzartiger makroporöser Polymerschaum. Vorzugsweise ist das Netzwerk im Wesentlichen vollständig offenporig (90% oder mehr). Der Porenwert des netzarti gen Schaums wird normalerweise im Bereich von etwa 10 bis 40 Poren pro linearem Zentimeter liegen und die Dichte (ungefüllt) wird typischerweise im Bereich von etwa 0,01 bis 0,5 g/cm³ liegen. Geeignete Polymere, aus denen derartige Schaumgerüste hergestellt werden können, beinhalten Polyurethane und Polyethylene.
Eine druckempfindliche Klebstoffschicht bedeckt die freigelegte Fläche der Matrixschicht und ein Freisetzungsliner bedeckt die druckempfindliche Klebstoffschicht. Die druckempfindliche Klebstoffschicht ist eine Klebstoffzusammensetzung mit medizinischer Reinheit und einer Dicke von normalerweise zwischen etwa 25 und 100 μm. Ein Beispiel eines derartigen Klebstoffs ist Polydimethylsiloxan (Dow Coming 355-Klebstoff mit medizinischer Reinheit).
Die Poren des Schaums sind vollständig oder teilweise mit einem viskoelastischen hydrophoben Betain-permeablen Polymer (und einem Verstärker, wenn vorhanden) gefüllt. Das Polymer fungiert als ein Träger für das Glycinbetain, während der Verstärker die Löslichkeit des Glycinbetains in dem Polymer und/oder die Absorption des Wirkstoffs in der Haut kontrolliert. Das hydrophobe Polymer macht die Vorrichtung wasserbeständig und verhindert, dass flüssiges Wasser durch die Vorrichtung absorbiert wird, wodurch seine Funktionalität und Tragbarkeit erhöht wird. Beispiele derartiger Polymere sind Polysiloxane (Silikonpolymere), hydrophobe Polyacrylate, Polyurethane, Weichmacher-haltige Ethylen-Vinylacetat-Copolymere und dergleichen. Ein Beispiel eines nützlichen Verstärkers ist Azone. TM. Ein anderes Beispiel eines nützlichen Hautpermeationsverstärkers ist Transcutol. Das Gemisch, das das Glycinbetain enthält, beinhaltet gegebenenfalls ein Mittel gegen Juckreiz.
Vorrichtungen der voranstehend erläuterten Natur sind allgemein in der U.S. Patentschrift mit der Nr. 4,911,916 mit dem Titel „Diffusion Matrix for Transdermal Drug Administration and Transdermal Drug Delivery Devices Including Same", erteilt am 27. März 1990, beschrieben. Derartige Pflaster können so konfiguriert sein, dass sie ausreichend Glycinbetain enthalten, um etwa fünf Milligramm bis 5 Gramm Glycinbetain, beispielsweise 100 bis 500 Milligramm pro Tag, freizusetzen. Vorzugsweise sind derartige Pflaster so konfiguriert, dass sie ausreichend Betain enthalten, um etwa fünf bis etwa 500 Milligramm pro Tag über sieben Tage hinweg freizusetzen, so dass ein einziges Pflaster für eine Woche getragen werden kann.
Der optimale Dosisbereich, d. h. der Bereich, der Dosen, mit denen der Wirkstoff einen maximalen therapeutischen Effekt zeigt (und minimale nachteilige Nebenwirkungen für den anderen Wirkstoff oder das andere therapeutische Mittel der Kombination zeigt, wenn das Pflaster in einer derartigen Kombination verwendet wird), kann empirisch bestimmt werden. Das Pflaster oder andere Abgabesystem ist so konfiguriert und formuliert, dass es ausreichend Glycinbetain enthält, um eine Dosis innerhalb des optimalen Dosisbereichs über den gewünschten Zeitraum hinweg freizusetzen.
Ein anderes nützliches Pflaster ist ein 4-schichtiges Verbundmaterial, das mindestens zwei getrennte Kompartments definiert. Ein Kompartment enthält Glycinbetain und das andere Kompartment enthält eine Abgabesubstanz, die, wenn sie mit Glycinbetain vermischt wird, die Abgabe des Glycinbetains transdermal ermöglicht. Das Pflaster weist eine Stützschicht auf, die an eine die Rate kontrollierende Membran in einer derartigen Art und Weise angeschlossen ist, dass zwei Kammern, nämlich eine Betain-enthaltende Kammer und eine die Abgabesubstanz enthaltende Kammer, erzeugt werden. Eine Klebstoffschicht bedeckt die die Rate kontrollierende Membran und eine Freisetzungslage bedeckt die Klebstoffschicht.
Zur Bildung der Vorrichtung wird ein silanisierter Polyester (oder ein anderes geeignetes mit einem Freisetzungsmittel behandeltes Material) mit einer Dicke von ungefähr 75 μm als eine Freisetzungs-Lage 34 verwendet. Die Klebstoffschicht 32 wird auf die Freisetzungs-Lage aufgegossen und kann beispielsweise Polyisobutylen sein. Die Klebstoffschicht wird dann auf die die Rate kontrollierende Membran 26 laminiert, die etwa 100 μm dick sein kann. Ethylen-Vinylacetat kann für die Kontrollmembran eingesetzt werden.
Als Nächstes werden die Materialien, die die Inhaltsstoffe der Betain-enthaltenden Kammer und der die Abgabesubstanz enthaltenden Kammer werden, in getrennte Flächen auf der die Rate kontrollierenden Membran aufgegeben. Das Material für die Betain-enthaltende Kammer kann eine Betain-freie Base sein und das Material für die die Abgabesubstanz enthaltende Kammer kann eine alkoholische oder wässrige-alkoholische Lösung oder Wasser sein.
Letztlich wird eine geeignete Stützung mit einer wärmeverschließbaren Beschichtung auf einer Oberfläche über die beiden Flächen platziert, aus denen die beiden Kammern werden sollen, und um die Vorrichtung herum und zwischen den beiden Flächen wärmeverschlossen, um die beiden Kammern zu bilden. Der Wärmeverschluss zwischen den beiden Kammern sollte weniger sicher als der Wärmeverschluss um den Umfang herum sein, so dass der Verschloss zwischen den Kammern unter einem durch den Verwender aufgewandten Druck selektiv bricht. Auf diese Weise kann ein Druck auf eine der Kammern aufgebracht werden, um den Verschluss zwischen den Kammern zu brechen, um dadurch die Lösung und das Betain zu mischen und das Glycinbetain (wasserfrei) zu lösen. Das Betain liegt dann in einer Form vor, die dazu in der Lage ist, durch die die Rate kontrollierende Membran zur Abgabe auf die Haut des Verwenders zu treten. Wie in Bezug auf das in der ersten Ausführungsform offenbarte Pflaster können die Kammern Verstärker oder ein Verzögerungsmittel enthalten, um die Aufnahme des Betains über die Haut zu beeinträchtigen.
Bevorzugte Formen des voranstehenden Pflaster sind in weiteren Details in der U.S. Patentschrift Nr. 4,917,676 , erteilt am 17. April 1990, mit dem Titel „User-Activated Transdermal Therapeutic System" gezeigt. Derartige Pflaster sollten ausreichend Lobelin enthalten, um etwa fünf bis etwa 500 Milligramm Glycinbetain pro Tag (2 bis 10 mg/kg) freizusetzen, und derartige Pflaster sind dazu geeignet, individuelle, tägliche Pflaster zu liefern.
BEISPIEL 27
In diesem Beispiel sind parenterale (insbesondere subkutane) Lösungen, die Heparin und Glycinbetain enthalten, hergestellt worden.
Beispielsweise wurden die Lösungen von Heparinnatrium, vertrieben von CHOAY^® (25000 IU/ml, wässrige Lösung), vertrieben von LEO^® und vertrieben von ROCHE^®, mit Glycinbetain als ein Pulver oder als eine wässrige Lösung vermischt, um injizierbare Lösungen herzustellen, die 25000 IU, 5000 IU und 2500 IU Heparin (was 5 ml injizierbaren Lösungen, die 5 mg/ml Heparin und 100 mg/ml Glycinbetain enthalten, injizierbaren Lösungen, die 1 mg/ml Heparin und 20 mg/ml Glycinbetain enthalten, und inizierbaren Lösungen, die 0,5 mg/ml Heparin und 10 mg/ml Glycinbetain enthalten, entspricht), enthalten.
BEISPIEL 28
In diesem Beispiel sind orale Formulierungen, die Aspirin (Acetylsalicylsäure) und Glycinbetain enthalten, hergestellt worden.

A) Acetylsalicylsäure 500 mg + 500 mg Betain + Exzipiens
B) Acetylsalicylsäure 300 mg + 200 mg Betain + Exzipiens
C) Acetylsalicylsäure 300 mg + 400 mg Betain + Exzipiens

A, B und C wurden möglicherweise mit einer im Darm löslichen Schicht oder einer Schicht zur kontrollierten Freisetzung beschichtet, z. B. eine Tablette oder ein Pellet. Oder A, B und C wurden möglicherweise in eine Kapsel mit einer im Darm löslichen Schicht oder einer Schicht zur kontrollierten Freisetzung eingebracht.

D) ein Sirup, der Acetylsalicylsäure + Betain enthält.

BEISPIEL 29
Induzierte Hämorrhagie-Zeit IHT ("induced haemorraghic time")

(E. Dejana. Bleeding time in rats. Thrombosis Rech., 1982)

Männliche Wistar-Ratten wurden für diese Tests verwendet. Sie wogen zwischen 240 und 260 Gramm. Der Effekt verschiedener Lösungen (NaCl 0,9%, wasserfreies Betain 10 mg/kg, Heparinnatrium CHOAY^® 5 mg/kg, Kombination wasserfreies Betain 10 mg/kg + Heparin CHOAY^® 5 mg/kg) auf die (IHT) oder induzierte Hämorrohagie-Zeit wurde getestet.
Der Schwanz der anästhesierten Ratte wird 5 Minuten lang in ein Wasserbad bei 37°C eingetaucht, um eine Dilatation der peripheren Gefäße zu bewirken, die unter Entfernung (6 bis 10 mm vom Ende des Schwanzes entfernt) geschnitten werden, wobei der Zeitmesser gestartet wird. Die IHT ist definiert als die Zeitdauer zwischen dem Schneiden des Schwanzendes und dem Ende der Hämorrhagie oder der Blutung. Das Ende der Hämorrhagie ist definiert als der Zeitpunkt, an dem der letzte Tropfen But aus dem Schwanz entfernt ist, und an dem kein anderer Tropfen im Verlauf von 80 Sekunden gesehen wird. Die Substanzen wurden 60 Minuten vor dem Schneiden des Schwanzes subkutan verabreicht. In dem Kombinationstest wurden Betain (10 mg/kg) und Heparin (5 mg/kg) gleichzeitig verabreicht.

Die Ergebnisse des Tests sind in Sekunden in der folgenden Tabelle angegeben.

	Referenz NaCl 0,9%	Betain 10 mg/kg	Heparin 5 mg/kg	Kombination Betain 10 mg + Heparin 5 mg
Ratte Nr. 1	110	162	767	218
Ratte Nr. 2	110	173	680	176
Ratte Nr. 3	156	194	734	**
Ratte Nr. 4	140	203	702	231
Ratte Nr. 5	165	159	**	229
Ratte Nr. 6	180	142	663	155
Ratte Nr. 7	106	123	735	278
Ratte Nr. 8	156	197	567	192
Ratte Nr. 9	97	166	**	202
Ratte Nr. 10	*	180	679	257
	n = 9	n = 10	n = 8	n = 9
Mittelwert	135,6	169,9	690,9	215,3
Standardabweichung	30,3	25,2	61,1	38,7

* Ratte nach der Anästhesie tot
** nicht gemessen (keine Hämorrhagie 3 Minuten nach Abschneiden des Schwanzendes)

Dieser Test zeigt klar, dass die kombinierte Verwendung von Heparin mit Betain die hämorrhagische Nebenwirkung aufgrund von Heparin drastisch verhindert und reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Betain mit Heparin reduzierte in einer statistisch signifikanten Art und Weise das Volumen des Blutverlusts im Vergleich zu der Gruppe, an die Heparin allein verabreicht wurde. Eine Reduktion um mehr als das 3fache des Blutverlusts in der Kombinationsgruppe im Vergleich zu der Gruppe, an die Heparin allein verabreicht wurde, wurde bemerkt.

Claims

Pharmazeutische antithrombotische Kombination, umfassend: (a) eine therapeutische wirksame Menge eines therapeutisch antithrombotischen Wirkstoffs, der mindestens eine hämorrhagische Nebenwirkung verursacht, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Antiaggregantien, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Abciximab, basischem Aluminiumacetylsalicylat, Acetylsalicylatcarbonatnatrium, Lysin-Acetylsalicylat, Acetylsalicylsäure, Aloxiprin, Anagrelid-Hydrochlorid, Bencyclanfumarat, Carbasalat-Calcium, Clopidogrelsulfat, Epoprostenol-Natrium, Epifibati, Hydroxychloroquinsulfat, Iloprost, Nicergolin, Nifepidin, Pyricarbat, Sulfinpyrazon, Ticlopidin-Hydrochlorid, Tirofiban-Hydrochlorid, Verapamil-Hydrochlorid und Gemischen davon, und/oder Antikoagulantien, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Acenocoumarol, Anisindion, Ethyl-Biscoumacetat, Bromindion, Coumetarol, Sirudin, Oxazidion, Phenindion, Phenprocoumon, Tioclomarol, Warfarin-Natrium und Gemischen davon, und/oder Fibrinolytika, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Altepase, Anistreplase, Atorvastatin-Calcium, Bromelainen, Ciprofibrat, Defibrotid, Fluvastatin-Natrium, Glicazid, Lo vastatin, Lys-Plasminogen, Phenformin, Pravastatin-Natrium, Reteplase, Simvastatin, Streptokinase, Urokinase und Gemischen davon, und/oder einem Thrombininhibitor, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Argatroban, Novastan und Gemischen davon, und/oder Antivitamin K, und Gemischen davon, und (b) eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, oder von Gemischen davon zur Prävention oder Reduktion dieser hämorrhagischen Nebenwirkung und zum Verstärken der therapeutischen antithrombotischen Wirkung des Wirkstoffs.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei der therapeutische Wirkstoff zumindest mögliche hämorrhagische Nebenwirkungen besitzt und wobei die Kombination eine therapeutische wirksame Menge eines Glycinbetains zur wesentlichen oder vollständigen Prävention der hämorrhagischen Nebenwirkung umfasst.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei das Glycinbetain in einer Form, die zur subkutanen Injektion geeignet ist, oder in einer Form, die zur Herstellung einer Form zur subkutanen Injektion geeignet ist, vorliegt.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Antivitamin K, Antiaggregantien, Antikoagulantien, Antithrombin, Fibrinolytika und Gemischen davon.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei das therapeutische aktive Mittel, das ein antithrombotisches Mittel ist, und das Glycinbetain in einer Form vorliegen, die für die gleichzeitige Verabreichung oder die aufeinanderfolgende Verabreichung oder für die Verabreichung auf verschiedenen Wegen geeignet ist.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^– Glycinbetain ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder von Gemischen davon als aktives Gegenmittel zur Herstellung einer Gegenmittelzusammensetzung zur therapeutischen Prävention von Nebenwirkungen, die mit einem Wirkstoff verbunden sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Antiaggregantien, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Abciximab, basischem Aluminiumacetylsalicylat, Acetylsalicylatcarbonatnatrium, Lysin-Acetylsalicylat, Acetylsalicylsäure, Aloxiprin, Anagrelid-Hydrochlorid, Bencyclanfumarat, Carbasalat-Calcium, Clopidogrelsulfat, Epoprostenol-Natrium, Epifibati, Hydroxychloroquinsulfat, Iloprost, Nicergolin, Nifepidin, Pyricarbat, Sulfinpyrazon, Ticlopidin-Hydrochlorid, Tirofiban-Hydrochlorid, Verapamil-Hydrochlorid und Gemischen davon, und/oder Antikoagulantien, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Acenocoumarol, Anisindion, Ethyl-Biscoumacetat, Bromindion, Coumetarol, Dalteparin-Natrium, Sirudin, Xtransulfat, Enoxa parin-Natrium, Fluindion, Heparinat-Magnesium, Heparin-Calcium, Heparin-Natrium, Lepirudin, Nadroparin-Calcium, Oxazidion, Pentosan-Polyestersulfat, Phenindion, Phenprocoumon, Reviparin-Natrium, Tinzaparin-Natrium, Tioclomarol, Warfarin-Natrium, Glycoaminoglycanen, Heparinen, unfraktioniertem Heparin, Standardheparin, niedermolekularen Heparinen, Heparinoiden, heparinartigen Molekülen und Gemischen davon, und/oder Fibrinolytika, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Altepase, Anistreplase, Atorvastatin-Calcium, Bromelainen, Ciprofibrat, Defibrotid, Fluvastatin-Natrium, Glicazid, Lovastatin, Lys-Plasminogen, Phenformin, Pravastatin-Natrium, Reteplase, Simvastatin, Streptokinase, Urokinase und Gemischen davon, und/oder einem Thrombininhibitor, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Argatroban, Novastan und Gemischen davon, und/oder Antivitamin K, und Gemischen davon.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^– Glycinbetain ist.
Verwendung von Glycinbetain als therapeutischer Wirkstoff zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Beschwerden, die durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines therapeutischen Mittels mit mindestens einer hämorrhagischen Nebenwirkung an einen Patienten verursacht worden sind, und/oder zur Verstärkung des therapeutischen Effekts des therapeutischen Mittels mit mindestens einer hämorrhagischen Nebenwirkung.
Verwendung von Glycinbetain zur Herstellung einer therapeutischen subkutanen injizierbaren Zusammensetzung zur Behandlung und zur Prävention hämorrhagischer Beschwerden bei einem Patienten, die durch Verabreichen einer therapeutischen wirksamen Menge eines antithrombotischen Wirkstoffs mit mindestens einer hämorrhagischen Nebenwirkung an den Patienten verursacht worden sind.
Pharmazeutisches System zur kontrollierten Freisetzung, das zur Abgabe eines Glycinbetains oder einer wirksamen Menge der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, wobei n gleich 1 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder von Gemischen davon in die Blutbahn eines Säugetiers in einer zeitlich kontrollierten Art und Weise nach Verabreichung geeignet ist.
System des voranstehenden Anspruches, das eine orale Zubereitung oder Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung ist.
Pharmazeutisches System zur kontrollierten Freisetzung nach Anspruch 11, wobei das System eine transdermale Zubereitung oder Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung ist, insbesondere ein Pflaster.
System nach einem der Ansprüche 11 bis 13 zur Freisetzung von Glycinbetain als aktiven Inhaltsstoff.
Orales pharmazeutisches System zur kontrollierten Freisetzung nach Anspruch 11 zur Freisetzung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Glycinbetains oder einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, wobei n gleich 1 ist, pharmazeutisch annehmbarer Salze davon oder von Gemischen davon in einer zeitlich kontrollierten Art und Weise für mindestens 120 Minuten nach Verabreichung zur Behandlung und/oder Prävention von Blutflussstörungen.
Pharmazeutisches System zur kontrollierten Freisetzung nach Anspruch 11 zur Freisetzung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Glycinbetains oder einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n gleich 1 ist, pharmazeutisch annehmbarer Salze davon oder von Gemischen davon in einer zeitlich kontrollierten Art und Weise für mindestens 120 Minuten nach Verabreichung zur Behandlung oder Prävention einer Thrombose und/oder thromboembolischer Erkrankungen.
Pharmazeutisches System zur kontrollierten Freisetzung nach Anspruch 11 zur Freisetzung einer wirksamen therapeutischen Menge mindestens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Betainen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon oder Gemischen davon, wobei das System zumindest 120 Minuten lang die Freisetzung mindestens eines Glycinbetains oder einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n gleich 1 ist, pharmazeutisch annehmbarer Salze davon oder von Gemischen davon kontrolliert.
System nach Anspruch 17, wobei das System mindestens 180 Minuten lang die Freisetzung mindestens eines Glycinbetains oder einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n gleich 1 ist, pharmazeutisch annehmbarer Salze davon oder von Gemischen davon kontrolliert.
System nach den Ansprüchen 17 oder 18, wobei das System mindestens 240 Minuten lang, vorteilhafterweise mindestens 360 Minuten lang, vorzugsweise mindestens 2.160 Minuten lang die Freisetzung mindestens eines Glycinbetains oder einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n gleich 1 ist, pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, Estern davon oder von Gemischen davon kontrolliert.
System nach einem der Ansprüche 11 bis 19, wobei das System eine oder mehr elektronische Vorrichtungen oder Chips umfasst, die ein(e) Freisetzungssystem oder -vorrichtung oder mehr kontrolliert/kontrollieren.
Verwendung von Glycinbetain als Wirkstoff zur Herstellung eines pharmazeutischen Systems zur kontrollierten Freisetzung zur Behandlung oder Prävention einer Blutflussstörung und/oder einer Thrombose und/oder thromboembolischer Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 21 zur transdermalen Verabreichung von Glycinbetain zur Behandlung oder Prävention einer Blutflussstörung und/oder einer Thrombose und/oder thromboembolischer Erkrankungen.
Pharmazeutische Kombination zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung, umfassend: (a) eine therapeutische wirksame Menge eines therapeutischen Wirkstoffs, der mindestens eine hämorrhagische Nebenwirkung verursacht, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Dalteparin-Natrium, Sirudin, Xtransulfat, Enoxaparin-Natrium, Fluindion, Heparinat-Magnesium, Heparin-Calcium, Heparin-Natrium, Lepirudin, Nadroparin-Calcium, Pentosan-Polyestersulfat, Reviparin-Natrium, Tinzaparin-Natrium, Glycoaminoglycanen, Heparinen, unfraktioniertem Heparin, Standardheparin, niedermolekularen Heparinen, Heparinoiden, heparinartigen Molekülen und Gemischen davon und (b) eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^–, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder von Gemischen davon zur Prävention oder Reduktion der hämorrhagischen Nebenwirkung und/oder zur Verstärkung der therapeutischen Wirkung des Wirkstoffes.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 23, wobei die Verbindung der Formel (CH₃)₃N⁺(CH₂)_nCOO^– Glycinbetain ist.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 23, wobei Glycinbetain in einer Form, die zur subkutanen Injektion geeignet ist, oder in einer Form, die zur Herstellung einer Form zur subkutanen Injektion geeignet ist, vorliegt.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 23, wobei der therapeutische Wirkstoff, der ein antithrombotisches Mittel mit Nebenwirkungen ist, und das Glycinbetain in einer Form vorliegen, die zur gleichzeitigen Verabreichung oder aufeinanderfolgenden Verabreichung oder zur Verabreichung auf verschiedenen Wegen geeignet ist.