BE1013958A6 - Antagonistes glycoproteiques. - Google Patents

Abstract

L'invention consiste en l'utilisation d'une bétaïne de formule générale (CH3)3N+-n(CH2)-COO-, n étant un entier de 1 à 5, et ses sels pharmaceutiquements acceptables pour inhiber l'adhésion de cellules liée au site de la glycoprotéine IIb IIIa. Les composés décrits inhibent en particulier l'adhésion du fibrinogène, de la fibrinonectine et du facteur Von Willebrand aux récepteurs du fibrinogène situés sur les plaquettes sanguines, nommément, le site de la glycoprotéine IIb IIIa. Ils inhibent également l'adhésion d'autres protéines adhésives telles que la vitronectine, le collagène et la laminine aux récepteurs correspondants, situés sur la surface de différents types cellulaires. De plus, la bétaine, ses sels et dérivés exercent une influence sur l'interaction des cellules entre elles, ainsi qu'une influence sur l'interaction cellule-matrice. Les composés revendiqués inhibent en particulier la formation des thrombi plaquettaires et sont indiqués pour traiter les tromboses, la prolifération des métastases, l'ostéoporose,

Description

  ANTAGONISTES GLYCOPROTEIQUES.

  
L'invention consiste en l'utilisation d'une bétaïne de formule générale

  
 <EMI ID=1.1> 

  
pharmaceutiquements acceptables pour inhiber l'adhésion de cellules liée au site de

  
la glycoprotéine llb IIIa. Les composés décrits inhibent en particulier l'adhésion du fibrinogène, de la fibrinonectine et du facteur Von Willebrand aux récepteurs du fibrinogène situés sur les plaquettes sanguines, nommément, le site de la glycoprotéine IIb IIIa. Ils inhibent également l'adhésion d'autres protéines adhésives telles que la vitronectine, le collagène et la laminine aux récepteurs correspondants, situés sur la surface de différents types cellulaires. De plus, la bétaine, ses sels et dérivés exercent une influence sur l'interaction des cellules entre elles, ainsi qu'une influence sur l'interaction cellule-matrice. Les composés revendiqués inhibent en particulier la formation des thrombi plaquettaires et sont indiqués pour traiter les thromboses, la prolifération des métastases, l'ostéoporose,

  
les phénomènes inflammatoires ainsi que toutes les pathologies impliquant l'adhésion de cellules entre elles. De plus ils potentialisent l'effet de médicaments

  
tels que l'insuline, les antibiotiques, les anticancéreux, les thrombolytiques auxquels ils peuvent être associés.

ETAT DE LA TECHNIQUE

  
L'agrégation plaquettaire est un événement essentiel dans la formation des caillots de sang et des thrombi. Dans des conditions normales suite à une lésion

  
du système vasculaire les caillots de sang servent à prévenir la perte de sang en colmatant la brèche. Néanmoins, dans certaines conditions pathologiques, la formation d'un caillot peut restreindre en partie ou complètement la circulation sanguine avec pour conséquence la nécrose cellulaire.

  
Par exemple, l'agrégation plaquettaire, et par conséquent la thrombose, au niveau du site de la plaque d'athérosclérose est un facteur important dans la genèse de conditions telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et l'occlusion des vaisseaux suite à une thrombolyse ou à une angioplastie. Les patients sujets à une attaque cardiaque sont traités par des thrombolytiques tels que les activateurs de plasmine et les streptokinases qui dissolvent la fibrine des caillots. Une des complications majeures associée à cette thérapie est la réocclusion des vaisseaux liée à l'agrégation plaquettaire, ce qui peut entraîner des dommages irréversibles sur le c&#65533;ur, le cerveau ou d'autres organes.

  
La thrombose débute par l'adhésion des plaquettes aux sites des lésions vasculaires. L'adhésion des plaquettes est initiée par les récepteurs situés à la surface des plaquettes qui se lient aux protéines de la matrice extracellulaire du sous endothélium exposé, telles que le fibrinogène, la fibrinonectine et le facteur Von Willebrand ainsi que d'autres protéines adhésives telles que la vitronectine, le collagène et la laminine. Par conséquent l'activation des plaquettes intervient en réponse d'agonistes tels que l'épinéphrine, l'ADP, le collagène, l'acide arachidonique ou la thrombine. Cette activation entraîne l'exposition du

  
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récepteur ( GP IIb IIIa ) devient disponible pour se lier au fibrinogène et ainsi initier l'agrégation plaquettaire. L'adhésion du récepteur ( GP IIb IIIa ) à d'autres protéines adhésives telles que le facteur Von Willebrand cause également l'attachement des plaquettes entre elles et leur agrégation. L'adhésion de molécules telles que le fibrinogène ou le facteur Von Willebrand au récepteur ( GP IIb IIIa ) entraînant l'agrégation des plaquettes, est une étape essentielle dans la formation et la genèse du thrombus. Ceci fait du récepteur ( GP IIb IIIa ) une cible privilégiée pour les nouvelles thérapies traitant la thrombose et les pathologies thrombemboliques. De plus, l'utilisation d'antagonistes du récepteur de la glycoprotéine IIb IIIa inhibe l'agrégation plaquettaire sans interférer avec leur adhésion initiale.

   Cette inhibition sélective de l'agrégation plaquettaire, en respectant les autres mécanismes de l'hémostase, apparaît comme hautement souhaitable dans les nouvelles thérapies liées à la thrombose. Plusieurs molécules ayant cette activité d'antagoniste sont à ce jour commercialisées avec néanmoins des restrictions quant à leurs utilisations dues notamment à des problèmes d'immunoréactivité, de toxicité, d'allergie ou de réactions d'hypersensibilité chez certains patients. Le but de la présente invention est de proposer une molécule d'origine végétale, par ailleurs largement connue et utilisée, et qui aurait cette

  
 <EMI ID=3.1> 

  
posséder de caractéristiques toxiques.

  
Enfin, on sait que l'activation du récepteur de la vitronectine améliore la migration cellulaire et fournit des signaux de régulation de prolifération et de différentiation de cellules, et active les effets de l'insuline (Ruoslahti, Kidney Int., 1997, 51, 1413-1417). La régulation du récepteur de vitronectine est associée à des conditions pathologiques, telles que restinosis vasculaire
(Clemetson and Clemetson, Cell. Mol. Life Sci., 1998, 54, 502-513), résorption excessive d'os (Rodan and Rodan, J. Endocrinol., 1997, 154 Suppl, S47-56), et le procédé d'angiogenèse pendant le mélanome malin ( malignant melanomas)
(Cheresh, Cancer Metastasis Rev., 1991, 10, 3-10)

  
Le contenu des documents suivants WO 00/51596, WO 95/15750, WO
98/19690, EP 347864, WO 97/38685 et EP 781554 et des articles précités est inclu dans la présente demande par référence.

  
De manière tout à fait surprenante les bétaïnes de formule

  
 <EMI ID=4.1> 

  
pharmaccutiquement acceptables sont apparues comme possédant une activité d'antagonistes du récepteur de la glycoprotéine Ilb IIIa en inhibant l'agrégation plaquettaire induite par différents agonistes. Cette activité d'antagoniste ne se

  
 <EMI ID=5.1> 

  
glycoprotéiques impliqués dans l'adhésion de cellules de différentes origines entre elles. 

PRINCIPE DE L'INVENTION

  
Les plaquettes sont activées par un certain nombre d'agonistes ce qui a pour conséquence de modifier leur forme ainsi que les sécrétions de leurs granules, d'induire l'agrégation entre elles et entraîner la formation de caillots et de thrombi.

  
Plusieurs agonistes endogènes tels l'ADP (adenosine-5-diphosphate), la sérotonine, l'acide arachidonique, l'épinéphrine, l'adrénaline, la thrombine et le collagène ont été identifiés.

  
Récemment un mécanisme d'action commun à tous les agonistes a été identifié, il s'agit de l'activation du site glycoprotéique GP IIb IIIa qui permet l'adhésion du fibrinogène circulant (Thromb. Res. 1993, 72, 231-245). et de là la consolidation des amas plaquettaires et la formation du caillot. Drugs of the Future, 1994, 19 (2),
135-159; ou 19 (5), 461-476 ou 19 (8), 757-764.

  
Les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire actuellement disponibles n'agissent que sur un seul agoniste. C'est le cas de l'aspirine qui est active contre l'acide arachidonique, de la ticlopidine qui est active contre l'ADP ou de l'hirudine qui agit contre la thrombine. Les composés revendiqués dans la présente invention en agissant sur plusieurs agonistes ainsi que sur le fibrinogène, la fibrinonectine et le facteur Von Willebrand et d'autres protéines adhésives telles que la vitronectine, le collagène et la laminine&#65533; représentent une amélioration notable quant à leur efficacité et en préservant les mécanismes de l'hémostase évitent les événements hémorragiques. Leur activité par voie orale en font de très bons médicaments candidats pour les pathologies impliquant l'adhésion de cellules entre elles .

  
Meilleure manière de réaliser l'invention:

  
En regard à sa très faible toxicité et de son efficacité, les meilleurs résultats ont été

  
 <EMI ID=6.1> 

  
( n =1 dans la formule générale ) qui sera ici prise comme référence. La glycine bétaïne est une molécule connue pour ses propriétés osmoprotectrices ainsi que pour ses utilisations cosmétiques et pharmaceutiques. 

  
Diverses applications pharmaceutiques de la bétaïne sont connues et en particulier l'utilisation de la bétaïne pour le traitement de l'homocystinurie cause de troubles cardio-vasculaires ( L. & B. Wilken J. Inher. Metab. Dis. 1997 ). Ainsi les patients souffrant d'homocystinurie, une anomalie génétique, présentent de manière prématurée des troubles athérosclérosiques et thrombo-emboliques ( SH. Mudd & al. The metabolic and molecular bases of inherited disease, 1995 ), ainsi que des maladies cardio-vasculaires ( Mc Cully . Atherosclerosis Rev 11, 1983 ). L'homocystinurie est une déficience héréditaire dont la forme homozygote est rare. On estime que la prévalence de la forme hétérozygote est de 1 pour 200 dans la population générale.

  
L'homocystinurie est due à des taux élevés d'homocystéine dans le plasma des patients atteints. L'administration de la bétaïne permet d'abaisser la concentration d'homocystéine dans le sang.

  
Dans la publication WO 95 / 157 50, L'auteur afin de prévenir les désordres vasculaires chez les patients homocystéinuriques propose l'usage dans ses ingrédients de la bétaïne.

  
La publication WO 98 / 19690 s'intéresse également aux patients souffrant d'un taux d'homocystéine élevé dans le sang. L'usage de la bétaïne entre autres ingrédients est destiné à réduire le taux d'homocystéine dans le sang, étant établi que l'homocystéine est un facteur positif de risque dans l'occurence des maladies cardio-vasculaires, ainsi que dans la maladie d'Alzheimer.

  
La publication EPO 347 864 décrit l'usage de la bétaïne parmi ses ingrédients afin de lutter contre l'augmentation dans le plasma humain des groupes sulfhydryls dus à la cystéine ainsi qu'à l'homocystéine, et ainsi inhiber la formation des plaques d'athérosclérose.

  
Cette activité anti-athérosclérosique est connue et largement documentée. Ces publications s'intéressent à l'activité de la bétaïne sur le métabolisme des lipides ( Zapadnyuk & al. Biol. Med. 1987 ) ainsi que sur celui du cholestérol ( Panteleimonova & al . Farmakol. Toksikol , Moscow 1983 ).

  
La publication WO 97 38685 décrit l'utilisation de la bétaïne et de la taurine afin de traiter les complications résultant de l'ischémie dans certains  organes. L'ischémie est un arrêt localisé de la circulation sanguine et ne représente qu'une des pathologies dues à la thrombose.

  
La publication EPO 781 554 décrit dans ses exemples l'expérimentation sur des coeurs énucléés, c'est à dire des coeurs extraits et isolés du système vasculaire. L'utilisation de la bétaïne pour ses propriétés osmoprotectrices et antiradicalaires connues permet ici aux auteurs de revendiquer son rôle protecteur du muscle cardiaque.

  
Aucune de ces publications ne dévoile l'activité antagoniste de la bétaïne vis à vis des récepteurs de la glycoprotéine IIb IIIa, ni son activité à l'égard des protéines adhésives. Cette activité d'antagoniste ne se limite pas uniquement au site de la glycoprotéine IIb IIIa mais à tous les sites glycoprotéiques impliqués dans l'adhésion de cellules de différentes origines entre elles.

  
La glycine bétaïne dans le cadre de la présente invention peut être utilisée pour diverses applications cliniques telles que :
- Thromboses coronariennes et thromboses veineuses
- Les thromboses et la réocclusion du système vasculaire suite à une thrombolyse ou à une angioplastie
- Infarctus, angine de poitrine, anévrisme, embolie pulmonaire, phlébite
- Les embolies cérébrales les chocs post-traumatiques d'origine chirurgicale ou non.

  
La prévention des accidents de microcirculation dans les cas suivants :
hémophilie, chimiothérapie, âge, contraception orale par les oestrogènes, obésité, tabagisme, prothèse, diabète.

  
- La circulation extracorporelle et les procédures d'hémodialyse. Le sang au contact de surfaces artificielles des patients sujets à une circulation extracorporelle présente un risque de formation de clous plaquettaires, de thrombi et d'emboles. Le fait d'administrer les composés revendiqués avant ou pendant ces procédures permet d'éviter ces risques - Les phénomènes inflammatoires . En se liant à l'intégrine du récepteur Mac-1 des leukocytes et en réduisant l'expression des mitogènes et des cytokines pro inflammatoires. En agissant sur le récepteur Mac-1 les composés revendiqués réduisent les propriétés adhésives et migratoires des leukocytes réduisant ainsi les atteintes tissulaires.
- Les colles hémostatiques.

   En permettant de moduler en fonction des pathologies le temps de prise de ces colles et en réduisant les effets secondaires liés à leurs utilisations.
- Les piqûres et morsures d'animaux venimeux. Les données expérimentales démontrent que l'injection des composés revendiqués à des rats auxquels une dose léthale de venin a été injectée, retarde d'une manière très sensible la mort de ceux-ci. Les molécules revendiquées pouvant dés lors entrer dans la composition d'un antidote antivenimeux en association ou non avec d'autres composés antivenimeux.
- La prévention des accidents de circulation au contact de surfaces artificielles telles que les prothèses en biomatériaux ou autres. ( valves cardiaques, ballonnets, cathéters, prothèses de la hanche, etc...).

   Le fait de recouvrir ces matériaux exogènes de bétaine réduisant leurs effets secondaires au contact du corps.
- Prévention de la métastase de cellules cancéreuses . Cette activité anti tumorale est liée au fait que les cellules cancéreuses se détachant des tumeurs sont transportées par les micro thrombi à l'intérieur du système vasculaire. Ces cellules cancéreuses deviennent indétectables par le système immunitaire qui pourrait les détruire. De plus leur incorporation aux micro thrombi facilite leur attachement dans le système vasculaire ou dans les organes et crée ainsi de nouvelles colonies cancéreuses. Dés lors que la formation des thrombi est liée à <EMI ID=7.1> 

  
activées, un antagoniste de l'adhésion du fibrinogène possède une activité antimétastasique en permettant au système immunitaire de détecter les cellules cancéreuses pendant leur migration et en éliminant le véhicule ( le thrombus ) qui permet leur transport et fixation . Les composés revendiqués pouvant être simultanément ou non administrés d'autres substances anticancéreuses afin de potentialiser leur efficacité. Rodan and Rodan, J. Endocrinol., 1997, 154 Suppl, S47-56), and the process of angiogenesis during malignant melanomas (Cheresh, Cancer Metastasis Rev., 1991, 10, 3-10)
- Procédé pour détecter et localiser les thrombi en associant les composés revendiqués à une portion détectable in vivo et/ou in vitro .
- Procédé pour éviter les accidents thromboemboliques liés aux voyages en avion.

   En regard de sa très faible toxicité et de ses caractéristiques fluidifiantes du sang, la bétaine peut être conditionnée sous forme de bonbons, sucrettes, biscuits, boissons, aliments, friandises afin de prévenir les accidents thromboemboliques aux voyageurs en avion.
- Edulcorant pour diabétique, la bétaine étant ou non associée à un autre édulcorant. La bétaine étant un résidu de la production de sucre elle possède un certain pouvoir sucrant qui peut être mis à profit pour la confection d'un édulcorant aux propriétés anti agrégantes. Cet édulcorant en évitant les problèmes de circulation liés au diabète potentialiserait également l'effet des insulines.

   Il a été démontré que l'activation des récepteurs de vitronectine facilite la migration cellulaire et fournit les signaux nécessaires dans la régulation de la prolifération et la différentiation cellulaire et ainsi que dans la potentialisation de l'effet des <EMI ID=8.1> 
- Procédé pour isoler et conserver les plaquettes.

   Le fait de bloquer le site GP Ilb IIIa des plaquettes permet de les isoler facilement tout en leur gardant leur propriétés biologiques
- Procédé pour individualiser les cellules en culture in vitro.
- Comme agent antibactérien et anti-infectieux <EMI ID=9.1>  entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prévention de troubles liés à une ou plusieurs glycoprotéines, en particulier au récepteur d'une ou plusieurs

  
 <EMI ID=10.1>  

  
Par sels pharmaceutiquement acceptables, on entend les sels de bétaine avec l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide sulfonique, avec des acides organiques, tels qu'acide acétique, acide citrique, acide tartrique, acide formique, ainsi que le radical monohydrate.

  
La bétaine (glycine) est avantageusement administrée par voie orale, parentérale, par voie cutanée, par suppositoire, par comprimés, par gélule, par sirop, etc. Les doses administrées peuvent varier de 0,001g par kg à 10 g par kg de poids vif.

  
Exemples de modes d'administrations: gélule , tablette, patch, seringue, comprimé, perfusion, inhalation, suppositoire, procédé de relargage dans le corps...

  
Compositions mixtes administrées par voie orale, parentérale ou cutanée:

  
bétaine /insuline, bétaine / antibiotique, bétaine / anticancéreux, bétaine / aspirine, bétaine / thrombolytique, Etc.

PROTOCOLE EXPERIMENTAL

  
Afin de démontrer le mécanisme d'action des composés revendiqués sur les glycoprotéines les articles suivants sont incorporés à la demande comme référence:

  
 <EMI ID=11.1> 

  
Antiaggregatory, antithrombotic effects of MS-180, a novel platelet glycoprotein Ilb/Illa receptor antagonist. Banno H, Kawazura H, Yutaka T, Sakuma N, Kitamori T, Hosoya J, Kibayashi K, Yamashita H, Umemura K,

  
Thromb Res 2000 Mar 1;97(5):307-15 

  
Antiplatelet and antithrombotic effects of orbofiban, a new orally active GPIIb/IIIa antagonist, in guinea pigs. Ogawa T, Sugidachi A, Naganuma H,

  
 <EMI ID=12.1> 

  
The in vitro and in vivo pharmacological profiles of a platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist, NSL-9403. Katada J, Takiguchi Y, Muramatsu M, Fujiyoshi

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Nonpeptide glycoprotcin IIb/IIIa inhibitors. 5. Antithrombotic effects of MK-0383. Lynch JJ Jr, Cook JJ, Sitko GR, Holahan MA, Ramjit DR, Mellott MJ, Stranieri MT, Stabilito II, Zhang G, Lynch RJ, et al

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Role of platelets in thrombosis and hemostasis. Packham MA

  
JPharmacol Exp Ther 1998 Aug;286(2):670-5

  
Prevention of thrombosis and enhancement of thrombolysis in rabbits by SR
121787, a glycoprotein II/III antagonist. Hoffmann P, Bernat A, Savi P, Herbert

  
Thromb Haemost 1998 Sep;80(3):469-76

  
SR 121787, a new orally active fibrinogen receptor antagonist. Savi P, Badorc A, Laie A, Bordes MF, Bornia J, Labouret C, Bernat A, de Cointet P, Hoffmann P, Maffrand JP, Herbert JM

  
Circulation 1997 Aug 5;96(3):949-58

  
Nonpeptide glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: 14: oral antithrombotic efficacy of L-
738,167 in a conscious canine model of coronary artery electrolytic injury.

  
Cook JJ, Glass JD, Sitko GR, Holahan MA, Stupienski RF 3rd, Wallace AA, Stump GL, Hand EL, Askew BC, Hartman GD, Gould RJ, Lynch JJ Jr

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Antithrombotic effects of MK-0852, a platelet fibrinogen receptor antagonist, in canine models of thrombosis. Ramjit DR, Lynch JJ Jr, Sitko GR, Mellott MJ, Holahan MA, Stabilito II, Stranieri MT, Zhang G, Lynch RJ, Manno PD, et al 

MATERIEL

  
 <EMI ID=16.1> 

  
Rats Wistar mâles poids entre 250 et 300 grammes

  
Thiopental sodique

  
Agrégomètre CHRONOLOG COULTRONIC S.a. France

  
ADP & collagène de type I, Laboratoires Stago France

METHODE

  
L'agrégation est réalisée selon les méthodes Cardinal & Flower. Pharmacol. Method. 1980 . & selon American Journal of Clinical Pathology, 1989; 92: 676-
679. Sureney. JD. Whole Blood aggregometry.

  
Après une période de stabulation de 8 jours, les rats sont soumis à un jeûne de 12 heures. La bétaine est injectée par voie sous cutanée une heure avant les prélèvements. Les rats sont ensuite anesthésiés au Thiopental sodique administré à
200mg/Kg et les échantillons sanguins sont prélevés par ponction intracardiaque sur citrate trisodique à 3,8 % ( 1 volume de solution à 3,8 % de citrate pour 9 volumes de sang total ).

  
Temps de coagulation activée (kaolin)

  
Ce test explore la voie intrinsèque de la coagulation. Une heure après administration sous cutanée de la bétaine, il est réalisé sur sang total prélevé par voie intracardiaque une heure après administration sous cutanée de la bétaine , 0.8 ml de sang sont injectés dans une cartouche HR, HemoTec. Ces tubes contiennent l'activateur kaolin. ( Méthode HemoTec., automated coagulation timer manufactered by MEDTRONIC HEMOTEC Inc., Englewood, CO., USA ). 

  
Temps d'hémorragie provoquée

  
Il est réalisé avant les prélèvements sanguins. L'extrémité de la queue du rat, anesthésié, est plongée pendant 5 minutes dans un bain-marie à 37[deg.] C afin de provoquer une dilatation des vaisseaux périphériques, retirée puis sectionnée à l'extrémité et le chronomètre déclenché. Le THP est défini comme l'intervalle de temps compris entre la section de la queue du rat et l'arrêt de l'hémorragie.

  
Principe de la thrombose induite par laser.

  
(Seiffge D. et al.., 1989 ; Weichter W. et al., 1983)

  
Dans ce modèle, la lésion de la paroi vasculaire est induite par un faisceau laser. Ce faisceau entraîne une lésion limitée de l'endothélium vasculaire
(seulement 1 à 2 cellules sont détruites). La mise a nu du sous-endothélium, surface thrombogène, amène l'adhésion des plaquettes par l'intermédiaire de la glycoprotéine Ib. Cette adhésion des plaquettes est suivie par leur activation. Elles forment des pseudopodes et sécrètent le contenu de leurs granules. Cette activation entraîne l'apparition de la glycoprotéine IIb-IIIa nécessaire à l'agrégation des plaquettes entre elles. Cette lésion est induite au niveau de la microcirculation mésentérique du rat. Elle est immédiatement suivie par la formation d'un thrombus
(quelques secondes). Ce thrombus qui grossit rapidement, sous l'effet du flux sanguin, embolise avant de se former à nouveau.

  
Pour ces études on a utilisé des rats Wistar mâles. Leur poids est compris entre
200 et 250 grammes. Après une période de stabulation de 8 jours, les rats sont soumis à un jeûne de 12 heures. La glycine bétaïne est administrée par voie sous cutanée 1 heure avant les expérimentations. Les rats sont ensuite anesthésiés au Thiopental sodique administré à 200mg/Kg et le mésentère est dégagé aux fins des prélèvements et expérimentations. 

  
Exemple 1: Agrégation induite à l'ADP <EMI ID=17.1> 
 <EMI ID=18.1> 
 <EMI ID=19.1> 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
L'effet dose de la bétaine démontre son action sur le site de la glycoprotéine IIb

  
 <EMI ID=21.1> 

  
On remarque également qu'il n'y a pas de second palier d'agrégation ce qui confirme l'action réprimante sur les granules des plaquettes les empêchantt de libérer l'ADP induit ainsi que la thromboxane A2 et le facteur V. A la dose de 10 mg/kg l'agrégation induite à l'ADP est complètement inhibée. 

  
Exemple 2: Agrégation induite au collagène <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1> 
 b) Collagène 50 )J,gr / ml

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1> 

  
bétaine entant en compétition de manière dose dépendante avec l'agoniste ( collagène )

  
Exemple 3: Temps de coagulation activée ( kaolin ), administration sous cutanée de la

  
bétaine à différentes doses

  

 <EMI ID=26.1> 


  
 <EMI ID=27.1>  

  
Exemple 4 : Temps de coagulation activée après administration sous cutanée de la bétaine à 10mg/kg après 24 heures

  

 <EMI ID=28.1> 


  
Exemple 5 : paramètres de thrombose induite par laser après administration sous cutanée de la bétaine à lOmg/kg après 24 heures

  

 <EMI ID=29.1> 


  
Exemple 6 : temps de coagulation activée après administration sous cutanée de la bétaine à 20mg/kg après 48 heures
 <EMI ID=30.1> 
 Exemple 7 : paramètres de thrombose induite par laser après administration sous cutanée de la bétaine à 20mg/kg après 48 heures

  

 <EMI ID=31.1> 


  
Exemple 8: Cinétique du temps de coagulation activée après administration par voie orale de la bétaine à 50mg/kg
 <EMI ID=32.1> 
 Exemple 9: Cinétique des paramètres de thrombose induite par laser et effet à différents temps de la bétaine (50 mg / kg ) après administration orale

  

 <EMI ID=33.1> 


  
L'effet dose est confirmé dans tous les paramètres étudiés. L'activité d'antagoniste

  
 <EMI ID=34.1> 

  
également à d'autres agonistes tels que la sérotonine, l'acide arachidonique, l'épinéphrine, l'adrénaline et la thrombine.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS <EMI ID=35.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prévention de troubles liés à une ou plusieurs glycoprotéines, en particulier au récepteur d'une ou plusieurs glycoprotéines, de préférence au récepteur de la glycoprotéine IIbIIIa.

   <EMI ID=36.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prévention de troubles liés à une ou plusieurs glycoprotéines, en particulier au récepteur d'une ou plusieurs glycoprotéines, de préférence au récepteur de la glycoprotéine IIbIIIa afin d'empêcher l'activation des plaquettes sanguines.

   <EMI ID=37.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prévention de troubles liés à une ou plusieurs glycoprotéines, en particulier au récepteur d'une ou plusieurs glycoprotéines, de préférence au récepteur de la glycoprotéine IIbIIIa afin d'empêcher l'adhésion de cellules entre elles.

   4. Composition pharmaceutique comprenant de l'insuline et au moins un

   <EMI ID=38.1>

   de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   5. Composition pharmaceutique comprenant au moins un anticancéreux et au

   <EMI ID=39.1>

   de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Composition pharmaceutique comprenant au moins un antibiotique et au moins

   <EMI ID=40.1>

   5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   <EMI ID=41.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent antagoniste glycoprotéique, en particulier en tant qu'antagoniste de la glycoprotéine IIbIIIa, pour la préparation d'une composition pharmaceutique.

   8. Utilisation d'un composé de formule (CH3)3N+(CH2)nCOO- avec n un nombre

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés au cancer, en particulier à la métastase de cellules cancéreuses.

   <EMI ID=42.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à la circulation sanguine, en particulier la microcirculation sanguine.

   <EMI ID=43.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés au tabagisme.

   <EMI ID=44.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à l'obésité.

   <EMI ID=45.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à l'hémophilie.

   <EMI ID=46.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à la chimiothérapie.

   <EMI ID=47.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles diabétique.

   <EMI ID=48.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés au vieillissement.

   <EMI ID=49.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels- pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agentpharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles oestrogéniques, en particulier de troubles liés à la contraception orale par oestrogène(s).

   <EMI ID=50.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à la circulation sanguine extracorporelle, en particulier de troubles liés à la dialyse et l'hémodialyse.

   <EMI ID=51.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à l'inflammation, en particulier de troubles inflammatoires internes.

   <EMI ID=52.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés aux morsures, en particulier aux morsures d'animaux venimeux.

   <EMI ID=53.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés aux chocs post opératoires ou post traumatiques, en particulier d'origine chirurgicale.

   <EMI ID=54.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés aux chocs septiques.

   <EMI ID=55.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles hémorragiques, en particulier liés à une hémorragie interne, telle qu'une hémorragie cérébrale.

   <EMI ID=56.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles emboliques, en particulier liées à une embolie cérébrale et/ou pulmonaire.

   <EMI ID=57.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles à un infarctus.

   <EMI ID=58.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles d'anévrisme.

   <EMI ID=59.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à une phlébite.

   <EMI ID=60.1>

   entier de 1 à 5; de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à une angine de poitrine.

   <EMI ID=61.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles thrombotiques, en particulier liés à une réocclusion du système vasculaire et/ou à une thrombolyse et/ou à une angioplastie.

   <EMI ID=62.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à l'utilisation de colles hémoplastiqucs ou hémostatiques, en particulier de colles à base de fibrinogène et/ou de collagène et/ou de thrombine.

   <EMI ID=63.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à des grossesses. <EMI ID=64.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles thrombotiques, en particulier de thromboses coronariennes et/ou de thromboses veineuses.

   <EMI ID=65.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés aux voyages, en particulier aux voyages en avion, en voiture, en bus, en train, en fusée, en navette spaciale, de préférence pour des voyages à vitesse supérieure à 200 km/h.

   <EMI ID=66.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés aux voyages, en particulier aux voyages dans un environnement pressurisé.

   <EMI ID=67.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles bactérien et/ou infectieux et/ou virucides et/ou fongiques.

   <EMI ID=68.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles d'allergies.

   <EMI ID=69.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles asthmatiques.

   <EMI ID=70.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à l'ostéoporose.

   <EMI ID=71.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à des greffes de peau et/ou osseuses et/ou de cellules.

   <EMI ID=72.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent antagoniste de la sérotonine et/ou de l'acide arachidonique et/ou de l'épinéphrine et/ou de l'adrénaline et/ou de la thrombine, pour la préparation d'une composition pharmaceutique.

   40. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 39, pour la

   préparation d'une forme pharmaceutique, éventuellement sous forme de kit, contenant un principe thérapeutiquement actif autre qu'un composé de formule

   <EMI ID=73.1> tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour l'administration simultanée et/ou successive, selon un même mode d'administration ou selon des modes d'administration distincts d'un composé de formule (CH3)3N+(CH2)nCOO' avec n un nombre entier de 1 à 5 et dudit autre principe thérapeutiquement actif.

   41. Composition édulcorante contenant au moins un composé de formule

   <EMI ID=74.1>

   ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   42. Composition édulcorante contenant au moins un édulcorant et au moins un

   composé de formule (CH3)3N+(CH2)nCOO- avec n un nombre entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   <EMI ID=75.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à l,ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant qu'agent améliorant le caractère édulcorant d'un agent édulcorant, en particulier synthétique.

   44. Procédé de détection et/ou de localisation et/ou de séparation de thrombi, in

   vitro ou in vivo, éventuellement dans un circuit extracorporel, dans lequel on ajoute dans le sang ou on mélange le sang avec au moins un composé de formule (CH3)3N+(CH2)nCOO' avec n un nombre entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   45. Procédé de conservation de cellules et/ou de plaquettes dans un milieu, en

   particulier un milieu sanguin ou une fraction de celui-ci, dans lequel on ajoute audit milieu ou on mélange audit milieu avec au moins un composé de formule

   <EMI ID=76.1>

   ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   46. Procédé d'isolation et/ou d'individualisation de cellules et/ou de plaquettes

   dans un milieu, en particulier un milieu sanguin ou une fraction de celui-ci, dans lequel on ajoute audit milieu ou on mélange audit milieu avec au moins

   <EMI ID=77.1>

   5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquemcnt acceptables.

   47. Plasma sanguin riche en plaquettes ou pauvre en plaquettes, ledit plasma

   <EMI ID=78.1>

   un nombre entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   48. Procédé de culture de cellules dans un milieu ou sur un support ou dans un bioréacteur, en particulier dans un milieu sanguin ou une fraction de celui-ci, dans lequel on ajoute audit milieu ou on mélange audit milieu avec au moins

   <EMI ID=79.1>

   5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   49. Procédé de formation de fibrine et/ou de collagène par réaction de fibrinogène

   ou de collagène en présence d'au moins un composé de formule

   <EMI ID=80.1>

   ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   50. Colle hémostatique contenant au moins un composé de formule

   <EMI ID=81.1>

   ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   51. Dispositif présentant une surface en contact avec du fibrinogène et/ou du

   collagène, ladite surface étant traitée au moyen d'une composition contenant ou étant réalisée en une matière contenant ou étant munie d'une couche contenant

   <EMI ID=82.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   52. Composition comprenant du fibrinogène et au moins un composé de formule

   <EMI ID=83.1> ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   53. Composition comprenant du collagène et au moins un composé de formule

   <EMI ID=84.1>

   ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   54. Procédé de traitement de sang ou d'une fraction sanguine par osmose et/ou

   osmose inverse, dans lequel, avant et/ou pendant et/ou après l'osmose ou osmose inverse, on ajoute ou on mélange audit sang ou à ladite fraction au

   <EMI ID=85.1>

   de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   55. Procédé de traitement de sang ou d'une fraction sanguine par centrifugation,

   dans lequel, avant et/ou pendant et/ou après la centrifugation, on ajoute ou on mélange audit sang ou à ladite fraction au moins un composé de formule

   <EMI ID=86.1>

   ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

   <EMI ID=87.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables en tant qu'agent pharmaceutiquement actif pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou pour la prévention ou pour la stabilisation de troubles liés à la perte de cheveux.

   57. Matière biologique ou synthétique à implanter en particulier implant osseux,

   traité au moyen d'un composé de formule (CH3)3N+(CH2)nCOO- avec n un nombre entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou d'un ou de leurs sels biologiquement acceptables, en particulier

   <EMI ID=88.1>

   entier de 1 à 5, de préférence égal à 1, ou d'un mélange de tels composés ou-d'un ou de ses sels biologiquement acceptables.