CN117959301A - 一种药物组合物、器官保存液及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物、器官保存液及其应用，所述药物组合物包含赛度替尼和依达拉奉。赛度替尼和依达拉奉的质量比为1:0.0001‑10000。本发明的药物组合物的细胞保护效果好，赛度替尼和依达拉奉表现出协同增效作用，有助于获得优异的疗效，并降低药物用量，有助于提高临床用药安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于保护细胞的药物组合物、器官保存液及其应用，该组合物可用于保护个体(特别是有风险的个体)、器官、组织或细胞免受损伤，属于生物医药领域。
背景技术
器官、组织或细胞在衰退过程或病理情况下，特别是可能导致细胞死亡的情况，比如各种疾病、创伤或暴露于各种物理和/或化学损伤因素、栓塞/梗死、出血、外科手术或器官移植等，会出现氧化应激、钙超载、能量代谢障碍、炎症反应等多种病理过程，导致器官、组织或细胞出现凋亡、坏死等多种死亡方式,最终导致细胞死亡。
细胞坏死包括坏死样凋亡、铁死亡、焦亡等多种方式。研究表明，RIPK1/RIPK3/MLKL依赖的坏死样凋亡存在于多种损伤相关性疾病中，如缺血性脑卒中、心肌梗死、肝和肾缺血/再灌注损伤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)、帕金森病(Parkinson's disease)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和婴儿型脊髓性肌萎缩、亨廷顿病(Huntington's disease)、帕金森叠加综合症等，抑制RIPK1/RIPK3依赖的坏死样凋亡、或铁死亡、或焦亡，如RIPK1抑制剂necrostatin-1(Nec-1)可减少组织、器官、细胞损伤的程度,减少细胞死亡。脑缺血/再灌注损伤时，RIPK1抑制剂necrostatin-1可减少小鼠脑缺血损伤，改善神经功能。
氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。在多种损伤相关性疾病中，包括缺血性脑卒中、心肌梗死、肝和肾缺血/再灌注损伤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和婴儿型脊髓性肌萎缩、亨廷顿病(Huntington's disease)、帕金森叠加综合症等，氧化应激水平是增高的，抑制氧化应激可减少组织、器官、细胞损伤的程度,减少细胞死亡。
如果在多种病理情况下，如在心、脑缺血/再灌注损伤中，同时抑制细胞凋亡、坏死样凋亡、铁死亡或焦亡通路，则能协同抑制细胞死亡，极大的减轻组织、器官、细胞损伤的程度,减少细胞死亡，同时可减少单独药物的剂量，减轻单独药物的不良反应。而现有的抑制上述通路化合物都只能作为工具药，满足不了临床需要。
因此，寻找更具临床应用前景的用于保护细胞的新型药物组合物(细胞保护剂)是非常有必要的。
赛度替尼(Cerdulatinib)是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制脾酪氨酸激酶(SYK)和Janus激酶(JAK)，显著降低一部分非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’slymphoma,NHL)细胞系的细胞活性，并诱导具有BCR信号的NHL细胞系凋亡，可用于治疗外周T细胞淋巴瘤。但赛度替尼是否具有细胞保护和抗细胞损伤作用、以及在抗神经系统疾病未见报道。依达拉奉(Edaravone)的化学式为C10H10N2O，主要用作自由基清除药，主要用于改善神经症状和功能障碍。但两药联合用药是否具有协同作用尚不清楚。
发明内容
根据本发明，术语“细胞保护”指任何试剂或化合物(无论天然的或非天然的)具有保护和/或预防和/或治疗细胞抵抗病理情况(特别是可能导致细胞死亡的情况)或衰退过程在细胞水平上的后果的作用。
在本文中，除非另有说明，“病理情况”指，例如症状或疾病或创伤或暴露于各种因素(特别是触发细胞死亡过程的因素)，还包括例如出血、意外闭塞(梗塞)和/或医疗操作(特别是外科手术程序，例如器官移植)的事件。
根据本发明，“保护”指预防可能导致细胞死亡的病理情况或衰退过程的在细胞水平上(特别是针对有风险的个体)的后果的发生，抑制、减少或治疗该后果。
根据本发明，“治疗”指预防性(有利地针对有风险的个体)和/或缓解性和/或治愈性的治疗。它包括以下情况：a)抑制和/或去除衰退过程或病理情况的出现和/或发展；b)或减轻衰退过程此种或此种病理情况的严重性，例如减少该衰退过程或该病理情况相关症状出现的频率或严重性，改善患有此种衰退过程或此种病理情况的个体的生活质量，减少治疗该衰退过程或该病理情况所需的其他药物的用量，增强治疗该衰退过程或该病理情况所采取的另一种治疗的效果，或者延长患有该衰退过程或该病理情况的个体的寿命。
“预防”或“防止”指在尚未发展但存在发展衰退过程或病理情况的风险的个体中，减少发展的可能性或阻止或延迟该衰退过程或该病理情况的出现。
“有风险”指个体具有一种以上衰退过程或病理情况的风险因素，该风险因素为可以与衰退过程或病理情况的发展相关联的可测量参数，且为本领域技术人员已知。与未表现出这些风险因素的个体相比，表现出一种以上这些风险因素的个体发展衰退过程或病理情况的可能性更高。例如，计划进行手术的个体可能被视为有风险的个体。作为另一个实例，具有以下风险因素的个体可能被视为具有中风和脑组织缺血的风险因素的个体：高血压、颈动脉狭窄、短暂性脑缺血发作、冠状动脉疾病、心肌梗死病史、缺乏身体锻炼、心房颤动、左心室功能障碍或二尖瓣狭窄、心力衰竭、高脂血症、吸烟、糖尿病。
术语“器官”、“组织”或“细胞”指人或动物来源的一种以上细胞、器官的一部分，整个器官、组织或组织群(肢体等)。本发明可能针对所有器官、组织或细胞。实例为：实体器官，例如心脏、肝、脑、肺、肾或胰腺、肠、眼睛；细胞，例如其中上述器官的细胞、干细胞；组织，例如皮肤、角膜和血管化复合组织(VCA，vascularized composite tissue)。优选地，本发明针对实体器官；甚至更优选地，为脑、心、肠、肺、肝、肾为本发明的目标。
本发明中，除非另有说明，赛度替尼是指赛度替尼化合物(药物)或其药学上可接受的盐、或共结晶体、其任何立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物。依达拉奉是指依达拉奉化合物(药物)或其药学上可接受的盐或酯或它们的异构体或它们的半合成衍生物之一或它们的盐(化合物的盐或半合成衍生物的盐)之一或它们的酯之一或它们的酯盐(化合物的酯的盐或半合成衍生物的酯的盐)之一或其氘代化合物(氘代依达拉奉)或同位素标记化合物。可选地，赛度替尼为赛度替尼化合物。可选地，依达拉奉为依达拉奉化合物。
可选的，药学上可接受的盐为药学上常用的盐，进一步地，所述盐选自乙酸盐、盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸盐、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、酒石酸盐、2，5－二羟基苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、月佳基磺酸盐、氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐、或羧酸(例如甲酸、乙酸或丙酸)形成的盐中的一种或几种。
一般的，赛度替尼化合物的结构式如式Ⅰ所示，分子式为C20H27N7O3S。
依达拉奉化合物的结构式如式Ⅱ所示，分子式为C10H10N2O。
针对现有技术的不足，本发明的目的之一是提供可保护、预防和/或治疗细胞抵抗细胞死亡或导致细胞死亡的过程的药物组合物的药物，例如抗病理性凋亡和/或坏死和/或坏死性凋亡和/或铁死亡和/或细胞焦亡和/或双硫死亡和/或自噬药物，或抵抗可能导致细胞死亡过程的手术操作的药物组合物；本发明的目的之二是提供药物组合物在制备保护、预防和/或治疗细胞抵抗细胞死亡或导致细胞死亡的过程的应用。
更具体地，针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种疗效更优异的用于保护细胞的药物组合物；本发明的目的之二在于提供上述药物组合物在制备细胞保护药物中的应用；本发明的目的之三在于提供上述药物组合物在制备器官保存液中的应用；本发明的目的之四在于提供一种器官保存液。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
一种用于保护细胞的药物组合物，包含赛度替尼和依达拉奉。
进一步地，所述赛度替尼和依达拉奉的质量比为1:0.0001-10000，优选为1:0.001-1000，更优选为1:0.01-100，再优选为1:0.05-25，进一步优选为1:0.1-10，又优选为1:0.15-1，更优选为1:0.2-0.8。
进一步地，所述赛度替尼和依达拉奉的质量比为5-40：1-10，优选为10-35:2-8，更优选为15-30:3-6，更进一步为18-25:4-5，再进一步为19:4-5、20:4-5、21:4-5、22:4-5、23:4-5或24:4-5。
进一步地，所述赛度替尼和依达拉奉的质量比为3-30：1-10，优选为5-25:2-8，更优选为7.5-15:3-6。
可选地，所述药物组合物中，赛度替尼和依达拉奉的质量比为20：7、19：7、18：7、17：7、16：7、15：7、14：7、12：7、11：7、10：7、9：7、8：7、7：7、6：7、5：7、20：6、19：6、18：6、17：6、16：6、15：6、14：6、12：6、11：6、10：6、9：6、8：6、7：6、6：6、5：6、20：5、19：5、18：5、17：5、16：5、15：5、14：5、12：5、11：5、10：5、9：5、8：5、7：5、6：5、5：5、20：4、19：4、18：4、17：4、16：4、15：4、14：4、12：4、11：4、10：4、9：4、8：4、7：4、6：4、5：4、20：3、19：3、18：3、17：3、16：3、15：3、14：3、12：3、11：3、10：3、9：3、8：3、7：3、6：3、5：3、20：2、19：2、18：2、17：2、16：2、15：2、14：2、12：2、11：2、10：2、9：2、8：2、7：2、6：2、5：2、20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1或5：1。
进一步地，所述赛度替尼和依达拉奉的摩尔比为5-75：3-65，优选为6-70:4-60，更优选为7-68:5-58。
进一步地，所述药物组合物的活性成分包含或者为赛度替尼和依达拉奉。
进一步地，该药物组合物可以按照已知技术制备成任意一种药剂学上可以接受的剂型，本发明的药物组合物可制成以下形式：悬浮液或即用注射溶液或临时注射溶液、凝胶剂、油剂、片剂、栓剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、聚合物、纳米颗粒、微球、直肠用胶囊、灌肠剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、硬膏剂、饮剂、埋植剂、喷雾剂、气雾剂等中的一种，可选地通过剂型或装置进行控释和/或缓释。其中优选剂型为注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、喷雾剂、脂质体、口服液、滴丸中的一种。
赛度替尼和依达拉奉的药物组合物可用于(有利地在有风险的个体中)预防和/或保护和/或治疗人类和/或动物(特别是哺乳动物，优选人类)。
基于同一发明构思，本发明还提供如上所述的药物组合物在制备细胞保护药物中的应用。
进一步地，所述细胞保护药物是用于预防、保护和/或治疗细胞抵抗病理情况和/或衰退过程对细胞的损伤的药物；所述病理情况和/或衰退过程包括可能导致细胞死亡的情况，优选地，所述病理情况和/或衰退过程包括病理性凋亡和/或病理性坏死和/或坏死性凋亡和/或细胞焦亡和/或铁死亡和/或依赖性细胞死亡和/或双硫死亡和/或自噬(抗凋亡药物和/或抗坏死药物和/或抗坏死性凋亡药物和/或抗细胞焦亡药物和/或抗铁死亡药物和/或抗依赖性细胞死亡药物和/或双硫死亡药物和/或抗自噬药物)和/或疾病或病症；优选地，所述疾病或病症包括但不限于：神经系统疾病、心血管系统疾病、出血与血栓性疾病、弥漫性结缔组织疾病、器官特异性炎症或系统性炎症或自身免疫性疾病、自身免疫疾病、骨骼疾病、关节疾病和软骨疾病、肢体的缺血性疾病或发作、眼科疾病、皮肤病、肾疾病、血液疾病和血管疾病、肺部疾病、胃肠道疾病、肝疾病、代谢性疾病、肌肉疾病、胰腺疾病、化学剂、传染原、毒素或药物引起的重度中毒、与衰老相关的疾病、牙齿疾病、听觉传导通路疾病、线粒体相关疾病、和/或创伤和/或暴露于生物来源和/或化学来源和/或物理来源和/或和/或医疗操作和/或手术操作等因素，例如意外梗塞和出血，和/或医疗操作和/或手术操作，例如细胞、组织或器官移植。
进一步地，所述细胞保护药物是用于所述细胞保护药物是指具有预防、抑制或治疗由低氧/复氧导致组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍的作用的药物；
或者，所述细胞保护药物是指具有预防、抑制或治疗由坏死样凋亡导致组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍的作用的药物。
进一步地，所述的神经系统疾病包括脑卒中、短暂性脑缺血发作、局部缺血、颅内出血、产前脑缺氧、成年或儿童脑缺氧、神经退行性疾病、肌肉疾病、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、进行性延髓麻痹，原发性侧索硬化(PLS)、假性延髓麻痹、无脊椎动物盘综合征、颈椎病、丛紊乱、胸廓出口破坏综合征、卟啉症、周围神经病变、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、路易体痴呆、脱髓鞘病、额颞叶痴呆、古兰-巴雷综合征、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、进行性神经性腓骨肌萎缩症、朊粒病、致死性家族失眠症、格-施-沙综合征、牛海绵状脑病、癫痫、遗传性共济失调、Friedreich型共济失调、脊髓小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、肌张力障碍、多系统萎缩、溶酶体贮积病、尼曼-匹克病、戈谢病、AIDS痴呆综合征、由暴露于由工业溶剂、重金属、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤、由机械的、物理的或化学的创伤引起的神经系统损伤中的一种或几种；优选地，脑卒中包括缺血性卒中和出血性卒中中的一种或几种；优选地，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和婴儿型脊髓性肌萎缩、亨廷顿病(Huntington's disease)、帕金森叠加综合症中的一种或几种；优选地，所述肌肉疾病包括肌肉萎缩症、杜兴氏肌肉萎缩症(Duchenne'smuscular dystrophy)、强直性肌肉萎缩症、肌病和肌无力、重症肌无力、进行性肌萎缩症、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩中的一种或几种；
优选地，所述心血管系统疾病包括心脏缺血和/或血管缺血、缺血性心脏病、心绞痛、不稳定心绞痛、难治性心绞痛、心肌梗死(塞)、心肌缺血/再灌注损伤、缺氧(anoxia)、低氧、慢性或急性心力衰竭、收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭、左心室功能不全、心肌梗塞后左心室功能不全、高血压心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心肌肥厚、肥厚型心肌病、心肌炎、瓣膜性心脏病、心律失常、阵发性心动过速、心房颤动、心室纤颤、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、动脉瘤、外周血管阻塞性疾病(优选为脑部阻塞、肺部阻塞或肠道阻塞)、慢性静脉功能不全或静脉曲张、高血压、系统性高血压、肺动脉高压、门静脉高压、由于药物(优选为抗癌药)治疗引起的心血管毒副作用中的一种或几种；
优选地，所述脑卒中包括缺血性脑卒中；
优选地，所述弥漫性结缔组织疾病包括类风湿关节炎、幼年型特发性关节炎、红斑狼疮、系统性狼疮、硬皮病、特发性炎性肌病、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎、坏死性血管炎、结节性多动脉炎、肉芽肿性血管炎、巨细胞动脉炎、干燥综合征、全身性硬结症、变应性皮肤血管炎、白塞氏病中的一种或几种；
优选地，所述器官特异性炎症或系统性炎症或自身免疫性疾病包括慢性炎症性肠道疾病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病和嗜酸性粒细胞性鼻窦炎(eosinophilicsinusitis)、系统性狼疮中的一种或几种；
优选地，所述眼科疾病或病症包括糖尿病视网膜病变、青光眼、视网膜变性、色素性视网膜炎角膜网络状营养不良、视神经病变和视神经炎、视神经玻璃疣、上睑下垂、慢性进行性眼外肌麻痹、黄斑变性、视网膜裂孔(retinal hole)或视网膜撕裂(retinal tear)、视网膜缺血、视网膜缺血/再灌注损伤、视网膜脱离、与创伤有关的急性视网膜病变、炎性变性、手术后并发症、药物诱发性视网膜病或白内障、湿性或干性AMD相关光感受器变性中的一种或几种；
优选地，所述皮肤疾病包括皮炎、牛皮癣、疤痕形成、衰老或愈合过程改变、湿疹、胶原性疾病中的一种或几种；
优选地，所述创伤和/或暴露于生物来源和/或化学来源和/或物理来源和/或和/或医疗操作和/或手术操作等因素包括传染原、毒素、化学剂或药物引起的重度中毒，更优选地，重度中毒症状包括脓毒血症、败血性休克及其后果或医源性疾病中的一种或几种。
进一步地，所述细胞保护药物是用于预防和/或保护和/或治疗移植器官和/或器官供体和/或器官受体的细胞死亡、防止器官的急性移植排斥和/或增加长期存活率、限制器官的原发性功能障碍和/或限制移植器官的功能的恢复延迟和/或改善移植器官的功能恢复中的一种或几种的药物，主要预防或治疗移植器官的细胞死亡。
有利地，在移植之前、移植期间或移植之后，含有赛度替尼和依达拉奉的药物组合物可用于活的或临床死亡的器官供体、组织供体、细胞供体、器官受体、组织受体、细胞受体；和/或者更具体地，器官、组织或细胞不仅是原位的器官、组织或细胞(例在医学上、外科手术中或在病理过程中)，还可以是离体的器官、组织或细胞(例如在某些需要暂时从体内取出器官、组织或细胞，特别是那些对其进行修饰或纯化的特定的手术中，或者在器官、组织或细胞的运输和保存期间，在移植期间或在器官、组织或细胞再植入之后它们的再灌注期间)。
因此，可以以一般的方式对个体、供体或受体或原位或离体的器官、组织或细胞进行此预防和保护，例如在某些手术期间、或在其运输期间或其保存以再植入期间。
缺血现象主要由于器官的血液供应减少或中断，导致器官、组织和细胞供血、供氧和供能减少，使组织、器官和细胞功能受损和死亡,与例如但不限于动脉粥样硬化斑块、血栓形成、动脉压迫(例如通过压伤肢体、使用止血带、肿瘤、血肿或液体渗出)、人为血液循环停止(如有此需要的手术期间)、出血或灌注不足等有关。缺血或灌注不足会影响所有器官功能或导致其受损，特别是脑、心脏、肝、肺、肾、肠或肢体。当缺血一段时间之后、恢复器官血液循环时，再灌注也会对器官、组织和细胞造成损伤，称缺血/再灌注损伤，这也会限制其功能的恢复，甚至可能危害个体的生存。缺血/再灌注损伤涉及多种类型的细胞死亡方式。
出乎意料地，发明人发现，含有赛度替尼和依达拉奉的药物组合物可减轻经历器官缺血/再灌注的动物以及来自遭受低氧/复氧(氧糖剥夺/复氧)和坏死样凋亡诱导的不同类型器官的人或动物细胞的损伤、增加其存活率。
优选地，所述细胞保护药物是用于预防和/或保护和/或治疗与缺血/再灌注症状有关的病理情况或衰退过程的药物(特别是导致细胞死亡的那些情况)，更优选地，所述与缺血/再灌注症状有关的病理情况或衰退过程包括实际冷缺血、热缺血、实际再灌注、缺血/再灌注现象中的一种或几种；
优选地，所述细胞保护药物是用于预防和/或保护和/或治疗器官、组织或细胞抵抗缺血/再灌注损伤的药物，可选地，所述缺血/再灌注损伤是由于冷缺血或热缺血和/或再灌注和/或缺血/再灌注期间造成；进一步地，所述缺血/再灌注损伤包括脑缺血/再灌注损伤、心肌缺血/再灌注损伤、肝缺血/再灌注损伤、肾缺血/再灌注损伤、肺缺血/再灌注损伤、肠缺血/再灌注损伤和肢体缺血/再灌注损伤中的一种或几种。
在一个优选形式中，含有赛度替尼和依达拉奉的药物组合物可用作药物，用于预防和/或保护和/或治疗：由于脑卒中(中风)或创伤引起的神经系统后遗症，由于梗塞引起的心力衰竭，在心脏、肝、肠、肺或肾移植至移植物或手术后影响它们的组织损伤，或手术程序造成的损伤。
更优选的形式，含有赛度替尼和依达拉奉的药物组合物，可用作药物，用于预防和/或保护和/或治疗由于实际热缺血或冷缺血现象和/或实际再灌注现象和/或缺血/再灌注现象引起的缺血性脑卒中。
更优选的形式，含有赛度替尼和依达拉奉的药物组合物，可用作药物，用于预防和/或保护和/或治疗由于实际热缺血或冷缺血现象和/或实际再灌注现象和/或缺血/再灌注现象引起的心肌梗死。
根据本发明，含有赛度替尼和依达拉奉的药物组合物以生理有效量使用。
作为药物，所述含有赛度替尼和依达拉奉的药物组合物可配制用于消化道或肠胃外道。
进一步地，所述细胞保护药物是用于预防和/或保护和/或治疗：由梗塞引起的心力衰竭、由中风或外伤引起的神经系统后遗症、在肝、肠、心脏、肺或肾移植至移植物或手术后影响它们的组织损伤或手术程序的后果中的一种或几种的药物；
或者，所述细胞保护药物是用于预防和/或保护和/或治疗神经细胞(保护脑的药物)、心脏细胞(保护心脏的药物)、肝细胞(保护肝的药物)、肾细胞(保护肾的药物)、肠细胞或肺细胞中的一种或几种的药物，优选地，所述细胞保护药物是用于保护神经细胞、血管内皮细胞、脑内皮细胞和/或心肌细胞的药物。
可选地，触发细胞死亡过程的因素可为生物来源和/或化学来源和/或物理来源。
如上所述的药物组合物在制备器官保存液中的应用。
可选地，生物来源包括：例如，窒息、缺血/再灌注、低氧(hypoxia)或缺氧(oxygendeprivation)、营养剥夺、原位产生的自由基或活性氧引起的中毒、生长因子缺乏、细胞毒素或细胞因子大量释放。还可能来源于某些事件，例如出血、意外闭塞(梗塞)和某些医疗操作(例如使用气囊充气、人工呼吸器、缝合)，以及在医学治疗中用作治疗剂的生物制剂或化学制剂(例如免疫抑制剂、细胞抑制或细胞毒素剂、抗炎药)。
可选地，化学来源包括：例如，毒物引起的中毒、废弃物、pH值变化、自由基、活性氧、环境毒素。
可选地，物理来源包括：例如，撞击、割伤、暴露于辐射(X辐射、γ辐射、UV辐射、等)、体温过高、体温过低或生物体中异物或晶体的存在。
可选地，可能导致细胞死亡过程的手术操作可能为，例如，需要短暂中断血液循环导致全身或局部缺血或灌注不足(hypoperfusion)的操作(如使用止血带、止血钳等)，(其发生于)例如手术期间，特别是例如对器官或心脏或主血管或外周血管进行的血管成形手术或有时需要通过(绕过)心肺系统或停止心脏的胸腔手术、心脏手术或血管手术以及需要自愿阻塞器官或部分动脉或减少通过器官的血流的任何手术期间。
可选地，可能导致细胞死亡过程的非常重要的疾病或症状包括(但不限于下列疾病或症状)(这些疾病或症状中常常伴有凋亡和/或坏死和/或坏死性凋亡和/或铁死亡和/或细胞焦亡和/或自噬存在)：
神经系统疾病包括脑卒中、短暂性脑缺血发作、局部缺血、颅内出血、产前脑缺氧、成年或儿童脑缺氧、神经退行性疾病、肌肉疾病、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、进行性延髓麻痹，原发性侧索硬化(PLS)、假性延髓麻痹、无脊椎动物盘综合征、颈椎病、丛紊乱、、胸廓出口破坏综合征、卟啉症、周围神经病变、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、路易体痴呆、脱髓鞘病、额颞叶痴呆、古兰-巴雷综合征、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、进行性神经性腓骨肌萎缩症、朊粒病、致死性家族失眠症、格-施-沙综合征、牛海绵状脑病、癫痫、遗传性共济失调、Friedreich型共济失调、脊髓小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、肌张力障碍、多系统萎缩、溶酶体贮积病、尼曼-匹克病、戈谢病、AIDS痴呆综合征、由暴露于由工业溶剂、重金属、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤、由机械的、物理的或化学的创伤引起的神经系统损伤中的一种或几种；优选地，脑卒中包括缺血性卒中和出血性卒中中的一种或几种；优选地，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和婴儿型脊髓性肌萎缩、亨廷顿病(Huntington's disease)、帕金森叠加综合症中的一种或几种；优选地，所述肌肉疾病包括肌肉萎缩症、杜兴氏肌肉萎缩症(Duchenne'smuscular dystrophy)、强直性肌肉萎缩症、肌病和肌无力、重症肌无力、进行性肌萎缩症、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩中的一种或几种；
疼痛，如神经性疼痛、炎症性疼痛、糖尿病疼痛；
心血管系统疾病，例如心脏缺血和/或血管缺血、缺血性心脏病、心绞痛、不稳定心绞痛、难治性心绞痛、心肌梗死(塞)、心肌缺血/再灌注损伤，缺氧(anoxia)、低氧、慢性或急性心力衰竭、收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭、左心室功能不全、心肌梗塞后左心室功能不全、高血压心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心肌肥厚、肥厚型心肌病、心肌炎、瓣膜性心脏病、心律失常、阵发性心动过速、心房颤动、心室纤颤、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、动脉瘤、外周血管阻塞性疾病(特别是脑部阻塞、肺部阻塞或肠道阻塞)、慢性静脉功能不全或静脉曲张、高血压、系统性高血压、肺动脉高压、门静脉高压、由于药物(特别是抗癌药)治疗引起的心血管毒副作用；
心肌重构包括心肌缺血/缺氧(如心肌梗塞)以后心肌重构、心脏手术以后心肌重构、动动脉瓣状疾病以后心肌重构、血管肥厚(平滑肌细胞肥大)，血管重构；
出血与血栓性疾病，血栓栓塞性疾病和静脉血栓形成,血管通透性失调、再狭窄、急性冠状动脉症候群、溶血栓疗法后或冠状动脉血管神形成术后发生的，静脉栓塞，静脉血栓形成肺栓塞，血栓形成导致脑血管症候群如栓塞性中风、短暂性脑缺血发作，闭塞性冠状动脉血栓。凝血病、血栓性血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、闭塞性血栓性脉管炎与肝素诱发血小板减少相关之血栓性疾病。与体外循环相关之血栓并发症，与仪器如心脏或其他血管内导管插入术，主动脉内气囊术、冠状动脉支架或心脏阀门相关之血栓并发症，需要装配辅助装置之病状及类似病症。
弥漫性结缔组织疾病，如类风湿关节炎、幼年型特发性关节炎、红斑狼疮、系统性狼疮、硬皮病、特发性炎性肌病、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎、坏死性血管炎、结节性多动脉炎、肉芽肿性血管炎、巨细胞动脉炎、干燥综合征、全身性硬结症、变应性皮肤血管炎、白塞氏病等疾病。
器官特异性炎症或系统性炎症或自身免疫性疾病，例如慢性炎症性肠道疾病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病和嗜酸性粒细胞性鼻窦炎(eosinophilic sinusitis)或系统性狼疮；
自身免疫疾病或症状，但包括但不限于桥本氏甲状腺炎、自身免疫萎缩性胃炎、自身免疫睾丸炎、自身免疫性脑脊髓炎、自体免疫血小板减少症、自身免疫秃头症、溃疡性结肠炎、溶血性贫血、恶性贫血、交感性眼炎、格雷氏夫病、原发性胆汁性肝硬化、慢性侵袭性肝炎、结膜性四角形病变、全身性红斑狼疮。
骨骼疾病、关节疾病和软骨疾病，例如骨质疏松症、骨髓炎、缺血性坏死、关节炎(包括例如骨关节炎和银屑病关节炎)、脊柱关节病、强直性脊柱炎、佝偻病、进行性骨化性纤维增殖症、库兴氏综合征(Cushing's syndrome)；
肢体缺血性疾病或发作；
眼科疾病或病症，例如糖尿病视网膜病变、青光眼、视网膜变性、色素性视网膜炎角膜网络状营养不良、视神经病变和视神经炎、视神经玻璃疣、上睑下垂、慢性进行性眼外肌麻痹、黄斑变性、视网膜裂孔(retinal hole)或视网膜撕裂(retinal tear)、视网膜缺血、视网膜缺血/再灌注损伤、视网膜脱离、与创伤有关的急性视网膜病变、炎性变性、手术后并发症、药物诱发性视网膜病或白内障，湿性或干性AMD相关光感受器变性；
皮肤疾病，例如皮炎、牛皮癣、疤痕形成、衰老或愈合过程改变、湿疹、胶原性疾病；
肾疾病，例如肾纤维化、急性肾疾病、肾缺血、肾毛细血管梗死、急性肾损伤、急性或慢性间质性肾病、肾小球性肾炎、糖尿病性肾、肾动脉硬化、肾脏功能不全、急性或慢性肾衰竭或透析副作用、心肌缺血/再灌注以后肾衰竭；
血液疾病，例如贫血、出血、血管淀粉样变性、镰状细胞病、嗜中性粒细胞减少症、红细胞破碎综合征、全血细胞减少症、白细胞减少症、骨髓再生不良、血小板减少症和血友病；
肺部疾病，例如肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合症、呼吸道感染、慢性阻塞性肺病，例如慢性支气管炎和肺气肿、哮喘、囊泡性纤维化；肺囊泡病、
胃肠道疾病，例如慢性炎症性肠道疾病、溃疡或肠系膜梗塞、门脉高压；
肝疾病，例如自身免疫性肝炎、病毒性肝炎或其他传染原(infectious agent)引起的肝炎、肝纤维化、酒精性肝病(ALD)、酒精性肝炎、暴发型肝炎、肝硬化、由毒素或药物引起的肝病；
脂肪变性(steatosis)，例如肝缺血或药物伴随外源性中毒、酒精或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；
代谢性疾病，例如糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病足病、甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、葡萄糖耐受不良综合征、肥胖症、无β脂蛋白血症、高脂血症、下丘脑-垂体轴功能障碍、尿崩症、半乳糖血症、糖原病、痛风、威尔逊氏病(Wilson'sdisease)或韦伯病(Weber-Christian disease)；
胰腺疾病，例如慢性胰腺炎或急性胰腺炎；
传染原、毒素、化学剂或药物引起的重度中毒，例如脓毒症(sepsis)、败血性休克及其后果或医源性疾病；
衰老相关疾病，例如加速衰老综合症(accelerated aging syndrome)；
牙齿疾病，例如导致组织损伤的那些疾病，例如牙周炎；
听觉传导通路疾病，例如抗生素致聋和耳硬化症；
线粒体相关疾病(线粒体病理)，例如先天性肌肉萎缩症伴结构性线粒体异常、弗里德利希共济失调(Friedrich's ataxia)。
和/或创伤和/或暴露于生物来源和/或化学来源和/或物理来源和/或事件的因素，例如意外出血和梗塞，和/或医疗操作和/或手术操作，例如细胞、组织或器官移植。
有利地，上述药物组合物使用，例如用于预防和/或保护和/或治疗神经细胞(保护脑细胞的药物)、心肌细胞(保护心脏的药物)、肺(保护肺的药物)、肠(保护肠的药物)、肝(保护肝的药物)、肾(保护肾的药物)，优选用于保护神经细胞(保护脑的药物)、心肌细胞(保护心脏的药物)、肠(保护肠的药物)，非常优选神经细胞、心肌细胞。
本发明的药物组合物中赛度替尼和依达拉奉，用于同时使用、分开使用或随时间间隔使用，用作药物，特别是用于预防和治疗有风险的个体和/或用于遭受至少一种病理情况或至少一种前述衰退过程的个体。应理解，对于同时使用，包含该化合物的所述药物组合物中存在的该化合物可混合在一起或在物理上分开，对于分开使用或随时间间隔(spreadout)使用，存在的化合物必须在物理上分开。
本发明的药物组合物中赛度替尼和依达拉奉，用于同时使用、分开使用或随时间间隔使用，用作预防和/或保护和/或治疗上述病理情况或衰退过程在细胞水平上的后果的细胞保护药物或药物。
本发明的药物组合物中赛度替尼和依达拉奉，用于同时使用、分开使用或随时间间隔使用，用作预防和/或保护和/或治疗上述病理情况或衰退过程在细胞水平上的后果和/或治疗患有上述病理情况或衰退过程之一的受试者的细胞保护药物或药物。
在一个非常优选的形式中，本发明涉及药物组合物，其可包含赛度替尼、依达拉奉或其药学上可接受的盐或酯或它们的异构体或它们的半合成衍生物之一或它们的盐之一或它们的酯之一或它们的酯盐之一或其氘代化合物或同位素标记化合物，用作预防和/或保护和/或治疗上述病理情况或衰退过程在细胞水平上的后果和/或治疗患有上述病理情况或衰退过程之一的受试者的细胞保护药物或药物。
可选地，关于涉及该组合物的本发明的此方面，也应考虑用于描述本发明的药物组合物中赛度替尼和依达拉奉作为细胞保护药物的用途以及涉及施用和剂量的实施方式和定义。
本发明的含有赛度替尼和依达拉奉的药物组合物，用于同时使用、分开使用或随时间间隔使用，作为预防和/或保护和/或治疗细胞、组织、器官抵抗缺血/再灌注损伤(其可能发生于实际冷缺血或热缺血和/或实际再灌注现象和/或缺血/再灌注现象期间)的药物。
在一个非常优选的形式中，本发明涉及药物组合物，作为预防和/或保护和/或治疗细胞、组织、器官抵抗缺血/再灌注损伤(其可能发生于实际冷缺血或热缺血和/或实际再灌注现象和/或缺血/再灌注现象期间)的药物。
在一个非常优选的形式中，本发明涉及药物组合物，作为预防和/或保护和/或治疗细胞、组织、器官抵抗衰退和退行性变如神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和婴儿型脊髓性肌萎缩、亨廷顿病、帕金森叠加综合症及多发性硬化)的药物。
根据本发明的一个实施方式，赛度替尼和依达拉奉的药物组合物，所述赛度替尼的量可为0.0001mg至40000mg/mg依达拉奉，优选为1mg至6000mg(赛度替尼)/mg依达拉奉。可选地，所述依达拉奉的量可为0.0001mg至40000mg/mg赛度替尼，优选为0.01mg至100mg依达拉奉/mg赛度替尼。
根据本发明，该药物组合物的赛度替尼和依达拉奉可为它们之间共有的剂型。同样根据本发明，该组合物的赛度替尼和依达拉奉可为相同剂型或不同剂型。
因此应理解，根据本发明，当该组合物的赛度替尼和依达拉奉为共同剂型时，它们可同时施用(即同一时间施用)并使用相同施用途径。
还应理解，根据本发明，该组合物的赛度替尼和依达拉奉为相同剂型或不同剂型时，它们可使用相同或不同施用途径同时施用、相继施用或分开施用。
优选地，当相继施用时，赛度替尼和依达拉奉在不超过约1小时(优选不超过约10分钟，甚至更优选不超过约1分钟)的间隔内施用。
根据本发明，赛度替尼和依达拉奉可与一种以上可接受的赋形剂或惰性载体(即药学上无活性且无毒的赋形剂)混合使用，其目的在于赋予成品特定稠度(consistency)或其他特定物理特性或味道特性，避免与这两种药物之间发生任何化学相互作用。包括与药物用途相容且为本领域技术人员已知的盐溶液、等渗溶液、生理溶液、缓冲溶液等。本发明的药物组合物可包含一种以上选自下组的试剂或介质：增溶剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、防腐剂、调味剂、润滑剂、抗结块剂、崩解剂、吸附剂等。特别地，可用于制剂的试剂或介质(液体和/或注射剂和/或固体)为：甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚山梨酯80、环糊精、明胶、甘露醇、乳糖、PEG、动物油或植物油等。本发明的药物组合物可制成以下形式：悬浮液或即用注射溶液或临时注射溶液、油剂、凝胶剂、片剂、粉剂、栓剂、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、混悬剂、聚合物、微球、纳米颗粒、直肠用胶囊、灌肠剂、糊剂、乳膏剂、软膏剂、硬膏剂、埋植剂、饮剂、喷雾剂、气雾剂等；可选地，通过剂型或装置进行控释和/或缓释。对于此种类型的制剂，有利地使用诸如碳酸盐、纤维素或淀粉的试剂。
在一个具体实施方式中，药物组合物可制成粉末形式，重构用于静脉内注射。
施用可通过本领域技术人员已知的任何方法，优选口服施用或胃肠外施用，例如通过肌肉注射、静脉内施用、皮下注射、动脉内注射、腹膜内注射、脑内注射或鞘内注射、口服给药、舌下含服、病灶内或脑内或植入的递送、喷雾给药。肌肉注射、静脉内施用、皮下注射或口服施用是优选的。对于长期治疗，优选施用途径为口服、舌下或经皮。
对于注射，化合物可包装为悬浮液或液体溶液，可使用注射器或输液器注射。应理解，本领域技术人员可根据病理、施用方式、个体等来调整要施用的量或注射的量和/或速率。应理解，可与其他活性成分和/或任何药学上可接受的载体(缓冲液、等渗溶液、盐溶液，在稳定剂等存在下)组合进行重复施用。
根据某些方面，本发明的药物组合物可在可能导致细胞死亡的过程发生之前、之中或之后施用，例如在手术之前或在需要绕过心脏的手术期间或在个体具有潜在缺血性损伤(例如心脏缺血或血管缺血)的风险时施用。根据某些方面，本发明的药物组合物可在可能导致细胞死亡的过程发生之后(例如在梗塞等之后)施用。
至少部分地由缺血-再灌注现象引起的病理情况和/或衰退过程和/或细胞死亡过程的情况下，本发明的组合物可在缺血之前和/或在缺血期间和/或在缺血之后和/或在再灌注之前和/或在再灌注期间和/或在再灌注之后施用。
无论器官是原位还是离体，器官与本发明的组合物的接触均可通过任何已知的方式进行，例如通过喷洒、灌注、浸渍、蘸浸、冲洗等与器官直接接触。
通常，化合物的日剂量将是达到所需治疗效果的最小剂量。可选地，对于人类，赛度替尼的剂量通常可为0.01mg/kg/天至150mg/kg/天，优选为0.1mg/kg/天至60mg/kg/天，甚至更优选为0.5mg/kg/天至10mg/kg/天。
可选地，对于人类，依达拉奉的剂量通常可为0.001mg/kg/天至150mg/kg/天，优选为0.01mg/kg/天至60mg/kg/天，甚至更优选为0.1mg/kg/天至1mg/kg/天。
可选地，视需要，每日施用的量可以以每日摄取一剂、两剂、三剂、四剂、五剂、六剂或更多剂施用，或在一天中以适当时间间隔摄取多个亚剂量。
可选地，所选择的量可取决于多种因素，特别是施用途径、施用持续时间、进行施用的时间、化合物消除速率、与组合物组合使用的不同产物、个体的年龄、体重和身体状况以及个体的病史、他或她所面对的病理情况或衰退过程的性质以及医学上已知的任何其他信息。
可选地，医生的处方可能以低于通常所用剂量的剂量开始，然后逐渐增加这些剂量，以更好地控制可能出现的副作用。优选地，本发明的组合物可施用1天至20年的时间，甚至更优选1天至3年的时间。
本发明还涉及一种治疗方法，该方法可包括向有需要的人或动物施用治疗有效量的包含赛度替尼和依达拉奉的药物组合物。
本发明还涉及一种制备包含赛度替尼和依达拉奉的药物组合物的方法，根据本身已知的方法将本发明的组合物的化合物与可接受的赋形剂(特别是药学上可接受的赋形剂)混合。
本发明还涉及含有赛度替尼和依达拉奉的药物组合物在制备器官保存液中的用途。例如，包含赛度替尼和依达拉奉的药物组合物的器官保存液可由任何现有的器官保存液(例如用于输注、储存、运输和/或冲洗器官的任何溶液)来制备。例如，此种溶液可为：Belzer冷藏溶液、保存液、或它们的混合物。
基于同一发明构思，本发明还提供：一种器官保存液，包含如上所述的药物组合物。
进一步地，所述器官保存液中，赛度替尼的浓度为0.01mg/L至1000mg/L，优选为0.1mg/L至100mg/L，更优选为1mg/L至10mg/L；所述依达拉奉的浓度为0.1mg/L至150mg/L，优选为1mg/L至50mg/L，更优选为1mg/L至10mg/L。
本发明还涉及一种溶液，包含赛度替尼和依达拉奉的药物组合物，旨在用于器官保存(保存液)。例如，本发明的保存液可用于在从供体取出之前原位注入器官，可选地对其进行冷却，和/或在取出之后用于例如静态地冲洗和/或储存和/或运输器官，或通过例如用输液机(无论有无氧气供应)并在低温至正常体温的不同温度下将其注入。
根据本发明，所述保存液可以足以预防/减轻/限制由可导致细胞死亡的过程引起的病变(特别是由缺血-再灌注引起的病变)的量包含本发明的赛度替尼和依达拉奉的药物组合物。例如，包含赛度替尼和依达拉奉的药物组合物中使用的赛度替尼在保存液中的浓度可以为0.01mg/L至1000mg/L，优选0.1mg/L至100mg/L，甚至更优选1mg/L至10mg/L保存液。所述依达拉奉在保存液中的浓度可以为0.1mg/L至150mg/L，优选1mg/L至50mg/L，甚至更优选1mg/L至10mg/L保存液。
有利地，本发明的器官保存液可用于输注和/或储存和/或运输和/或冲洗器官，例如肝、肺、心脏、肾或胰腺，优选肝。可选地，可以在使用器官保存液输注和/或储存和/或运输和/或冲洗器官数小时至数分钟之前，将本发明的包含赛度替尼和依达拉奉的药物组合物添加到该溶液中。
进一步，可在器官可能已存在于保存液中时加入包含赛度替尼和依达拉奉的药物组合物。例如，可在热缺血、冷缺血或再灌注期间的任何时间将包含赛度替尼和依达拉奉的药物组合物添加到保存液。
可选地，根据本发明，当药物组合物中的赛度替尼和依达拉奉为共同剂型时，它们可同时添加到保存液。根据本发明，当药物组合物中的赛度替尼和依达拉奉为相同剂型或不同剂型时，它们可同时或相继添加到保存液。
本发明的另一个目的涉及临时制备器官保存液的方法，该器官保存液包含赛度替尼和依达拉奉，该方法包括将赛度替尼和依达拉奉混合的步骤。根据本发明，当将赛度替尼和依达拉奉用于制备移植器官保存液时，可将组合物配制成与此种用途相容的形式。
本发明还涉及预防和/或保护和/或治疗器官、组织或细胞抵抗缺血-再灌注损伤(其可能发生于实际热缺血或冷缺血现象和/或实际再灌注现象和/或缺血-再灌注现象期间)的方法，该方法包括使所述器官、组织或细胞与本发明的赛度替尼和依达拉奉的组合物的器官保存液接触。
本发明的另一个目的涉及本发明的赛度替尼和依达拉奉的组合物、药物或本发明的保存液在预防和/或保护和/或治疗器官、组织或细胞抵抗缺血-再灌注损伤(其可能发生于实际热缺血或冷缺血现象和/或实际再灌注现象和/或缺血-再灌注现象期间)中的用途。
本发明的另一个目的涉及本发明的赛度替尼和依达拉奉的组合物、药物、组合物或保存液在预防和/或保护和/或治疗器官、组织或细胞抵抗可能发生于缺血-再灌注现象期间的病变中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明的药物组合物的细胞保护效果优异，赛度替尼和依达拉奉的联合使用表现出协同增效作用，有助于获得优异的疗效，并降低药物用量，提高临床用药安全性，具有较好的临床应用前景。
本发明的药物组合物能更有效地预防和/或治疗缺血/再灌注损伤，尤其是治疗神经细胞损伤，更尤其是对缺血性脑卒中具有优异的保护作用，能显著减轻脑缺血/再灌注损伤。
附图说明
图1A为实施例1中不同组别的小鼠脑组织TTC染色及梗死体积测定情况图。
图1B为实施例1中不同组别的小鼠神经功能评分情况图。
具体实施方式
以下将结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
以下将结合实施例来详细说明本发明。
赛度替尼和依达拉奉在制备细胞保护药物中的应用。
材料和方法：
为证明依达拉奉和依达拉奉在细胞保护中作用，申请人采用多种动物模型如缺血性脑卒中小鼠模型、心肌缺血/再灌注损伤小鼠模型、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化和帕金森等动物模型，并在不同时间点给予赛度替尼和依达拉奉药物处理，根据每个疾病模型相应的检测方法检测细胞损伤及药物的保护作用。
实验药品：赛度替尼(化合物)和依达拉奉(化合物)购于试剂公司，按公司试剂说明书进行溶解和配制。
实施例1
探讨赛度替尼和依达拉奉组合物抗缺血性脑卒中作用
动物实验：采用缺血性脑卒中小鼠模型，探讨赛度替尼和依达拉奉组合物抗缺血性脑卒中作用。实验动物：7周龄雄性C57BL/6J小鼠，所有实验动物均饲养在温度22℃±2℃、相对湿度为45％±15％、自由饮水、遵循12小时光照/黑暗周期的SPF级饲养室内饲养一周，然后按实验各分组要求给药。
缺血性脑卒中小鼠模型建立方法：用脑中动脉阻塞(MCAO)法制备小鼠脑缺血/再灌注模型。步骤如下：选用8周龄雄性C57BL/6J小鼠，在腹腔注射0.3％戊巴比妥钠(20mL/kg)麻醉后，分离左颈总动脉(CCA)，向上分离左颈外动脉(ECA)与颈内动脉(ICA)；再用眼科镊暂时夹闭ECA和ICA，并结扎CCA近心端；然后，于CCA远心端放置一打好结的备用丝线，在此线下端剪一小口，将栓线插入至颈内动脉，放开ECA和ICA上的动脉夹，顺着ICA将栓线送至颅内；遇阻力而止，收紧丝线，固定好栓线。缺血1小时，将栓线拔出，缝好皮肤，再灌注24小时后处理动物。
模型成功评判标准采用Longa“5分法”对小鼠脑缺血/再灌注损伤模型的神经功能缺损进行评分(神经功能评分)。0分：无神经缺损症状；1分：右前肢不能完全伸直；2分：向右旋转；3分：行走向右侧倾倒；4分：不能自发行走，意识丧失。其中，1～4分为有效模型。
小鼠脑TTC染色和梗死体积测定。小鼠麻醉后，迅速将脑取出，去掉嗅球及后脑，从额极开始切取3～5张冠状脑片，立刻置于1％ TTC溶液中，37℃避光孵育30min。然后用10％多聚甲醛溶液浸泡固定。梗死区呈现白色，非梗死区呈现红色。将每组脑片排列整齐后进行扫描。再应用ImageJ测出各脑片的梗塞面积，根据公式：梗死体积(％)＝(梗死对侧的脑组织体积－梗死侧非梗死区脑组织体积)/梗死对侧的脑组织面积×100％。
实验分组及给药方法：将实验动物随机分为如下7组，相关药物都溶于溶媒(10％DMSO+30％PEG400+60％生理盐水)，即：
假手术组(Sham组)：进行颈内、外动脉分离手术，不插栓线入动脉。
脑缺血/再灌注组(I/R组)：脑缺血1h，再灌注24h。
赛度替尼+脑缺血/再灌注组(Cerdulatinib+I/R)：在上述再灌注期间，再灌1h后给予赛度替尼(15mg/kg)肌肉注射。
依达拉奉+脑缺血/再灌注组(Edaravon+I/R):在上述再灌注期间，再灌1h后给予依达拉奉(6mg/kg)肌肉注射。
赛度替尼+依达拉奉+脑缺血/再灌注组(Cerdulatinib+Edaravon+I/R)：在上述再灌注期间，再灌1h后给予赛度替尼(15mg/kg)和依达拉奉(3mg/kg)肌肉注射。
赛度替尼+依达拉奉+脑缺血/再灌注组(Cerdulatinib+Edaravon+I/R)：在上述再灌注期间，再灌1h后给予赛度替尼(7.5mg/kg)和依达拉奉(6mg/kg)肌肉注射。
溶媒+脑缺血/再灌注组(Vehicle+I/R)：在上述再灌注期间，再灌注1h后给予溶媒肌肉注射。
溶媒为10％ DMSO+30％ PEG400+60％生理盐水；将赛度替尼和/或依达拉奉溶于溶媒后，用于注射(下同)。
检测小鼠神经功能评分和测定脑梗死体积以评价药物效果。
结果：
赛度替尼和依达拉奉组合物对小鼠脑梗死体积及神经功能的影响
如图1中所示，I/R组有明显的白色梗死灶，而赛度替尼、依达拉奉单药组及联合用药组可减少小鼠脑梗死体积(A)和改善神经功能(B)，而联合用药的效果显著优于单药的效果。(数据表示为均数±标准误，n＝6，**P<0.01vs假手术组；#P<0.05vsI/R组；+P<0.05vsI/R+单独药物组)
结论：赛度替尼与依达拉奉联合用药效果优于单药效果，表现出协同增效作用，可显著减少神经细胞死亡，减轻脑缺血/再灌注损伤，具有神经细胞保护作用，能应用于制备减轻脑缺血/再灌注损伤药物，用于治疗缺血性脑卒中。
实施例2
探讨赛度替尼和依达拉奉组合物抗心肌缺血/再灌注损伤作用
动物实验：采用心肌缺血/再灌注损伤小鼠模型，探讨赛度替尼和依达拉奉组合物抗心肌缺血/再灌注损伤作用。
实验动物：7周龄雄性C57BL/6J小鼠，所有实验动物均饲养在温度22℃±2℃、相对湿度为45％±15％、自由饮水、遵循12小时光照/黑暗周期的SPF级饲养室内饲养一周，然后按实验各分组要求给药。
小鼠心肌缺血/再灌注模型建立方法：8周龄雄性C57BL/6J小鼠，0.3％戊巴比妥钠(20mL/kg)进行腹腔注射麻醉后，经口气管插管，并用压敏胶固定气管插管。呼吸机参数设置为潮气量为3.2mL/kg，频率每分钟110次。开胸用8-0带线结扎左前降支(Left anteriordescending,LAD)，观察到心尖处变白可判定心肌梗死，保持结扎状态1小时。缺血1小时后打开LAD线结，使心脏恢复血流灌注，逐层缝合胸腔，撤掉呼吸机，小鼠可恢复自主呼吸。心脏恢复血流灌注24h后，用0.3％戊巴比妥钠(20mL/kg)麻醉，开胸再次原位结扎LAD。打开腹腔，经下腔静脉注射0.2mL 2％的Evans Blue溶液。当小鼠下嘴唇变蓝时，心尖采血后取出心脏，将心脏置于-20℃冷冻1h后，将心脏切成厚度为1mm的切片，加入1％TTC染液(PBS配制)37℃共孵育15min。染色结束，去除染液，PBS洗涤一次，4％多聚甲醛固定24小时后取出心脏切片，观察染色情况并拍照，ImageJ软件测定缺血区与梗死区面积。
心脏切片蓝色区域为正常组织；心脏切片除蓝色区域外的区域为缺血区(亦称风险区，Area of risk,AOR)；心脏白色区域为梗死区(Area of infarction,AOI)，计算每一切片梗死面积百分比(Infarct Area,梗死区AOI与缺血区AOR面积的比值)，比较药物组与模型组梗死区的比值。
血清肌酸激酶(CK)活性检测
缺血/再灌注手术结束后，经小鼠眼眶处采全血约150μL，3000rpm，4℃，离心10min后取上清，-40℃保存。按照市购试剂盒说明书测定血清CK活性步骤如下：取10mL R2溶解一瓶R1配成工作液，取4μL血清，加到200μL CK试剂盒工作液中，37℃孵育2min，酶标仪下波长设定为340nm，分别在0、1、2、3min时读取吸光度A0，A1，A2，A3，计算每分钟平均吸光度的变化(△A)，并计算血清中CK的浓度(U/L)。
实验分组：将实验动物随机分组，每组6-10只，根据预实验结果设置药物浓度和给药时间，药物组分别给予不同浓度的赛度替尼、依达拉奉和两药组合物处理，即：
假手术组(Sham组)：对小鼠心脏进行手术，但不做血管结扎；
模型组(心肌缺血/再灌注组)：结扎左冠状动脉前降支1小时缺血处理、剪线，再灌注24小时；赛度替尼+心肌缺血/再灌注组(Cerdulatinib+I/R)：在小鼠缺血30min后给予赛度替尼处理。
依达拉奉+心肌缺血/再灌注组(Edaravon+I/R):在小鼠缺血30min后给予依达拉奉处理。
赛度替尼+依达拉奉+心肌缺血/再灌注组(Cerdulatinib+Edaravon+I/R)：在小鼠缺血30min后给予赛度替尼和依达拉奉处理。
溶媒+心肌缺血/再灌注组(Vehicle+I/R)：在小鼠缺血30min后给予溶媒处理。
收集血及心肌组织并测定相关指标：小鼠心肌梗死面积测定及血清肌酸激酶活性(CK activity)检测。
结果：
赛度替尼、依达拉奉单药及两药联合具有抗小鼠心肌缺血/再灌注损伤作用，可减少小鼠心肌组织梗死面积，降低血清肌酸激酶，减少心肌细胞死亡，具有心肌细胞保护作用，而联合用药的效果显著优于单药的效果。
结论：赛度替尼与依达拉奉联合用药效果优于单药效果，表现出协同增效作用，可显著减少心肌细胞死亡，减轻心肌缺血/再灌注损伤，具有心肌细胞保护作用，能应用于制备减轻心肌缺血/再灌注损伤药物，用于治疗心肌梗死。
实施例3
探讨赛度替尼与依达拉奉组合物抗阿尔茨海默病的作用
动物实验：采用Aβ1-42造模构建的阿尔茨海默病动物模型或APP/PS1转基因小鼠阿尔茨海默病动物模型，探讨赛度替尼与依达拉奉组合物抗阿尔茨海默病的作用。
实验动物：APP/PS1转基因小鼠(阿尔茨海默病动物模型，鼠源背景是C57BL/6J小鼠)、雄性、5月龄、体重24～30g，和同龄C57BL/6J小鼠(雄性，5月龄，体重26～30g)购自北京华阜康生物科技有限公司。所有实验动物均饲养在温度22℃±2℃、相对湿度为45％±15％、自由饮水、遵循12小时光照/黑暗周期的SPF级饲养室内。
实验分组，将实验动物随机分组，每组6-10只，根据预实验结果设置药物浓度和给药时间，药物组分别给予不同浓度的赛度替尼、依达拉奉和两药组合物处理，即：
正常对照组：APP/PS1转基因背景小鼠如C57BL/6J小鼠+肌肉注射溶媒
APP/PS1+溶媒组：APP/PS1小鼠+溶媒
APP/PS1+赛度替尼组(+Cerdulatinib)：APP/PS1小鼠+赛度替尼处理。
APP/PS1+依达拉奉组(+Edaravone)：APP/PS1小鼠+依达拉奉处理。
APP/PS1+赛度替尼组+依达拉奉(+Cerdulatinib+Edaravone)：APP/PS1小鼠+赛度替尼和依达拉奉处理。
用新物体识别实验和Morris水迷宫实验等检测小鼠的学习记忆能力、认知功能。
检测方法及结果：
(1)赛度替尼与依达拉奉组合物对阿尔茨海默病模型小鼠非空间学习记忆能力、认知功能的影响—新物体识别实验。
按照新物体识别实验要求进行，实验包括三个阶段：适应期、训练期和测试期。开始新物体实验前一周每天抚摸实验鼠2～3min以减少实验鼠的紧张。采用40×40cm的旷场实验箱进行实验，实验前提前将实验鼠置于实验房内适应环境20～30min；实验鼠适应环境后开始进行新物体训练实验，旷场实验箱中放置两个在颜色、形状、材质完全一样的物体(分别记作A和B)，将实验鼠置于其中训练10min；在训练期结束后24h后进行新物体测试实验以评估实验鼠的短时非空间学习记忆，将两个物体中的其中一个替换为另一个形状、颜色不同的物体(记作C)，记录10min内实验鼠探索两个不同物体的时间。认知指数＝新物体探索时间/(新物体探索时间+旧物体探索时间)×100％。
实验结果:与正常对照组小鼠比，APP/PS1+溶媒组小鼠的认知指数显著降低，APP/PS1小鼠的非空间学习记忆能力、认知功能减弱，给予赛度替尼、依达拉奉单药及两药组合物后APP/PS1小鼠的认知指数显著增加，两药组合物效果优于单药。
结论：赛度替尼与依达拉奉组合物对阿尔茨海默病小鼠的非空间学习记忆能力、认知功能具有显著改善作用。
(2)赛度替尼与依达拉奉组合物对阿尔茨海默病模型小鼠空间学习记忆能力、认知功能的影响—Morris水迷宫实验。
按照水迷宫实验要求进行，Morris水迷宫共分为4个象限，其中一个象限中放置一个直径12cm、高35cm的平台(即目标象限)，加水没过平台1～2cm，并用碳素墨水将池水染黑。定位航行实验持续5天后，撤去平台进行空间探索实验，记录小鼠到达原平台位置的时间(即潜伏期)及在目标象限停留时间(在原隐藏平台所在象限停留的时间)，并分析目标象限停留时间占总探索时间的百分比。通过smart3.0小动物分析软件系统记录动物的运动轨迹和行为，分析相关数据。
与正常对照组小鼠比，APP/PS1+溶媒组小鼠找到原平台位置的时间(逃避潜伏期)显著增加，在目标象限停留时间及停留时间比显著降低，给予赛度替尼、依达拉奉单药或者两药组合物后的APP/PS1小鼠找到原平台的时间(逃避潜伏期)显著降低，在目标象限停留时间及停留时间比显著增加，两药组合物效果优于单药。
结论：赛度替尼与依达拉奉组合物对阿尔茨海默病小鼠的学习记忆能力、认知功能具有显著的改善作用，表现出协同增效作用。
实施例4
探讨赛度替尼和依达拉奉组合物抗肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis，ALS)的作用
动物实验：采用ALS动物模型之一SOD1G93A(SOD1)小鼠模型，探讨赛度替尼和依达拉奉组合物抗肌萎缩侧索硬化的作用。
实验动物：ALS模型SOD1G93A(SOD1)小鼠模型购自公司，已知SOD1小鼠具有SOD1基因突变(SOD1G93A)，非常好地重现了人ALS的病况。肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophiclateral sclerosis,ALS)是一种选择性地累及上、下运动神经元，致死性的神经系统变性疾病。
SOD1G93A转基因ALS小鼠模型购置动物模型公司，所有实验动物均饲养在温度22℃±2℃、相对湿度为45％±15％、自由饮水、遵循12小时光照/黑暗周期的SPF级饲养室内。
实验分组：将实验动物随机分组，每组6-10只，根据预实验结果设置药物浓度和给药时间，药物组分别给予不同浓度的赛度替尼、依达拉奉和两药组合物处理。
正常对照组：SOD1G93A(SOD1)转基因背景小鼠，如Balb/c、C57BL/6J小鼠+溶媒
SOD1G93A+溶媒组(溶媒组)：SOD1G93A小鼠+溶媒
SOD1G93A+赛度替尼组(+Cerdulatinib)：SOD1G93A小鼠+赛度替尼处理
SOD1G93A+依达拉奉组(+Edaravon)：SOD1G93A小鼠+依达拉奉处理
SOD1G93A+赛度替尼组+依达拉奉组(+Cerdulatinib+Edaravon)：SOD1G93A小鼠+赛度替尼+依达拉奉处理。
用转棒实验、四肢抓力实验、生存期的测定等指标检测小鼠的运动功能和生存率。
(1)转棒实验(rotarod)
基本方法如下，测试前(3天)让动物适应测试环境30min，然后，将小鼠置于YLS-4C型转棒式疲劳仪，从5r/min开始，180s内增加至35r/min。记录小鼠掉落时在转轮上的时间，未掉落的小鼠记为180s/(35r/min)。首次实验时小鼠先适应转轮环境，然后每天同一时间、同样实验条件，重复进行3次，每次间隔休息30min。实验结果取3次的最大值。
(2)四肢抓力实验(Grip strength test)
基本方法如下，使用小鼠抓力测定直接评估小鼠四肢肌肉的力量。将小鼠轻置于抓力板中央台上，轻轻拉动小鼠尾部，促使小鼠抓住抓力板，待其用力抓住抓力板时及时加力后拉，致使小鼠松爪，此时可记录到小鼠的最大抓力。该实验过程重复三次，取三次结果中的最大数值作为评估值。
(3)生存期的测定：针对实施了行为评价的小鼠，使用Kaplan-Meier曲线评价施予赛度替尼和依达拉奉后的存活率。
结果：
结果1.ALS模型小鼠行为学测试，SOD1G93A小鼠组与正常对照组比较，四肢抓力明显减弱、小鼠在转棒上掉落的时间明显缩短。赛度替尼、依达拉奉单药及两药联合药物处理延缓了ALS模型小鼠的神经症状出现时间，赛度替尼和依达拉奉联合药物处理效果优于单药。
结果2.与ALS模型小鼠比较，赛度替尼、依达拉奉单药及两药联合处理改善了ALS模型小鼠的运动功能，可以显著增强四肢抓力、延长小鼠在转棒上掉落的时间。
结果3.与正常对照组比较，ALS模型小鼠存活期明显缩短，赛度替尼、依达拉奉单药及两药联合处理存活时间显著长于ALS模型组，而联合用药组小鼠的存活时间显著优于单药。
结论：赛度替尼、依达拉奉单药及两药联合处理延长ALS小鼠存活时间、改善小鼠的运动功能，而联合用药效果优于单药，表现出协同增效作用，赛度替尼与依达拉奉两药联合可用于治疗肌萎缩侧索硬化。
实施例5探讨赛度替尼和依达拉奉组合物抗帕金森的作用
动物实验：采用1-甲基-4-苯基－1,2,3,6四氢吡啶(MPTP)制备PD动物模型，探讨赛度替尼和依达拉奉组合物抗帕金森的作用。
MPTP动物模型建立：采用1-甲基-4-苯基－1,2,3,6四氢吡啶(MPTP)制备PD动物模型。雄性C57BL/6小鼠，10～12周龄，体重25～30g，提前适应性训练三天，去除运动不协调的小鼠。按体重30～40mg/kg腹腔注射1-甲基-4-苯基－1,2,3,6四氢吡啶(MPTP)，连续5-7d，于第5-7次注射后出现暂时性躯干震额、竖毛、尾巴过伸、动作减少及爬杆试验障碍，表明帕金森(PD)小鼠模型建立成功。
震颤麻痹评分，评分标准为:0分,与正常小鼠相似,无任何症状；1分,出现竖毛、弓背、间断性细小震颤,但活动自如；2分,出现吞咽频繁,频繁性震颤,后肢张开,颤尾,活动逐渐受限；3分,出现流涎、持续性震颤,四肢僵硬,活动受限；4分,因全身麻痹而死亡。
实验分组：将实验动物随机分组，每组6-10只，根据预实验结果设置药物浓度和给药时间，药物组分别给予不同浓度的赛度替尼、依达拉奉和两药组合物处理，即：
正常对照组(Control组)：C57BL/6小鼠
MPTP模型组：MPTP腹腔注射5-7天。
赛度替尼+MPTP模型组(Cerdulatinib+MPTP)：造模后给予赛度替尼处理。
依达拉奉+MPTP模型组(Edaravon+MPTP):造模后给予依达拉奉处理。
赛度替尼+依达拉奉+MPTP模型组(Cerdulatinib+Edaravon+MPTP)：造模给予赛度替尼和依达拉奉处理。
检测方法：爬杆实验和僵直评分等方法检测小鼠四肢肌肉力量和运动平衡能力。
(1)爬杆实验(pole test)：基本方法如下，将一直径为9mm的木制粗糙小球放置在一个表面粗糙、截面为圆形、长75cm的木棒顶端，木棒下端放置于鼠笼里。将小鼠置于小球上，提前1天训练小鼠头朝下方爬至木棒底部。实验当天，用秒表记录小鼠爬到木棒最上端的时间为A，当其爬至木棒最下端时，记录此刻的时间为B，小鼠爬完整个木棒所用的时间为C，C＝A-B，每只小鼠测试3～5次，将3～5次爬杆的平均时间作为统计指标。
(2)僵直评分:基本方法如下，测试将小鼠保持固定位置，将小鼠前肢放到距离水平面4cm高，宽1cm的木棒上。用秒表记录动物保持这种姿势的时间长度，当两只前爪从横杆上移开或动物以探索性的方式移动头部时，停止计时。截止时间为300s。每只小鼠测试3次，每次间隔时间为1分。当小鼠保持这种姿势大于30s，则判定为僵直，根据时间对其评分，具体为0s记0分，1s～150s记1分，151s～300s为2分。
实验结果：
与对照组比较，MPTP模型组的小鼠爬杆所需时间显著增加，僵直评分显著升高，赛度替尼、依达拉奉单药及两药联合处理可显著缩短小鼠的爬杆时间，降低僵直评分，赛度替尼与依达拉奉两药联合效果优于单药。
结论：赛度替尼与依达拉奉联合用药效果优于单药效果，表现出协同增效作用，可显著改善帕金森小鼠运动功能及僵直症状，减少神经细胞死亡，具有神经细胞保护作用，能应用于制备抗帕金森的药物。
实施例6探讨赛度替尼和依达拉奉组合物抗多发性硬化的作用
动物实验：用实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型，探讨赛度替尼和依达拉奉组合物抗多发性硬化的作用。
实验动物：6～8周龄雌性C57BL/6J小鼠，重18-25克，所有实验动物均饲养在温度22℃±2℃、相对湿度为45％±15％、自由饮水、遵循12小时光照/黑暗周期的SPF级饲养室内饲养一周，然后按实验各分组要求进行造模和给药。
实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型建立：
基本实验步骤如下，首先配制MOG35～55多肽用PBS稀释成3mg/ml(MOG)；弗氏不完全佐剂(CFA)中加入结核分枝杆菌，配置成浓度为5mg/ml的弗氏完全佐剂；将MOG与CFA以1：1比例混合配制成抗原佐剂乳化物。麻醉小鼠后，按0.2ml/只于颈背部皮下进针注射抗原乳剂，分四点注射(脊椎旁任选4点)，每点50μl。随后腹腔注射0.1ml(3μg/ml，即300ng)的百日咳毒素。48h后再次腹腔注射百日咳毒素0.1ml。小鼠经MOG免疫后，常规饲养小鼠，观察动物的一般情况。小鼠免疫首天记为Day 0，然后每日于同一时间由两位实验员分别对各组小鼠进行神经功能障碍评分，直至MOG免疫后28天。评分采用改良Kono 5分评分标准，具体评分细则如下：
0分(无任何临床症状)；0.5分(尾部张力下降，可见尖端下垂)；1分(尾部拖地)；1.5分(单后肢不全瘫痪)；2分(单后肢完全瘫痪，可自行翻身)；2.5分(单后肢完全瘫，并伴有另一后肢不全瘫痪)；3分(双后肢完全瘫痪，不能自行翻身，但是给与刺激后可以在地上挪动)；3.5分(双后肢完全瘫，并伴有一侧前肢瘫痪)；4分(四肢瘫痪或伴有大小便失禁)；5分(濒死状态或死亡)。
并记录小鼠的摄食、饮水、活动、体重、毛发等情况。以评分0.5～5分判定为小鼠发病，从造模到开始发病时间记为潜伏期，开始发病到发病高峰期(连续3日神经功能障碍评分不增加)记为进展期，发病小鼠于发病高峰期处死，未发病小鼠及正常对照组小鼠观察至造模后28天处死。
实验分组：将实验动物随机分组，每组6-10只，根据预实验结果设置药物浓度和给药时间，药物组分别给予不同浓度的赛度替尼、依达拉奉和两药组合物处理，即：
正常对照组(Control组)：未造模C57BL/6J小鼠+溶媒
EAE模型组(EAE组)：模型组+溶媒。
赛度替尼+EAE模型组(Cerdulatinib+EAE)：造模后给予赛度替尼处理。
依达拉奉+EAE模型组(Edaravon+EAE):造模后给予依达拉奉处理。
赛度替尼+依达拉奉+EAE模型组(Cerdulatinib+Edaravon+EAE)：造模后给予赛度替尼和依达拉奉处理。
检测方法：采用改良Kono 5分评分检测小鼠神经功能，以及检测体重变化。
结果：
赛度替尼、依达拉奉单药及两药联合药物处理对小鼠神经功能和体重的影响。
与对照组比较，EAE模型组MOG免疫后7-11天，尾部张力下降等临床症状，神经功能评分增高，赛度替尼、依达拉奉单药及两药联合处理可降低小鼠神经功能评分，改善小鼠神经功能，赛度替尼与依达拉奉两药联合效果优于单药。
结论：赛度替尼与依达拉奉联合用药效果优于单药效果，表现出协同增效作用，可显著改善EAE小鼠神经功能，减少神经细胞死亡，具有神经细胞保护作用，能应用于制备抗多发性硬化的药物，用于治疗多发性硬化。
上述实施例发现含赛度替尼与依达拉奉的药物组合物可用于治疗脑缺血/再灌注损伤(包括缺血性脑卒中)、心肌缺血/再灌注损伤(心肌梗死)、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森病及多发性硬化的药物，联合用药效果优于单药，表现出协同增效作用，有助于保证疗效，并降低药物用量，在保证临床治疗效果的同时，提升临床用药的安全性。
但本发明不局限于上述疾病，该药同样适用于治疗其他具有相似发病机理的疾病。
上述实施例阐明的内容应当理解为这些实施例仅用于更清楚地说明本发明，而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落入本申请所附权利要求所限定的范围。
Claims (12)
1.一种药物组合物，其特征在于，包含赛度替尼和依达拉奉。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赛度替尼和依达拉奉的质量比为1:0.0001-10000，优选为1:0.001-1000，更优选为1:0.01-100，再优选为1:0.05-25，进一步优选为1:0.1-10，又优选为1:0.15-1，更优选为1:0.2-0.8。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赛度替尼和依达拉奉的质量比为3-30：1-10，优选为5-25:2-8，更优选为7.5-15:3-6。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物在制备细胞保护药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述细胞保护药物是用于预防、保护和/或治疗细胞抵抗病理情况和/或衰退过程对细胞的损伤的药物；所述病理情况和/或衰退过程包括可能导致细胞死亡的情况，优选地，所述病理情况和/或衰退过程包括病理性凋亡和/或病理性坏死和/或坏死性凋亡和/或细胞焦亡和/或铁死亡和/或依赖性细胞死亡和/或双硫死亡和/或自噬(抗凋亡药物和/或抗坏死药物和/或抗坏死性凋亡药物和/或抗细胞焦亡药物和/或抗铁死亡药物和/或抗依赖性细胞死亡药物和/或双硫死亡药物和/或抗自噬药物)和/或疾病或病症；优选地，所述疾病或病症包括但不限于：神经系统疾病、心血管系统疾病、出血与血栓性疾病、弥漫性结缔组织疾病、器官特异性炎症或系统性炎症或自身免疫性疾病、自身免疫疾病、骨骼疾病、关节疾病和软骨疾病、肢体的缺血性疾病或发作、眼科疾病、皮肤病、肾疾病、血液疾病和血管疾病、肺部疾病、胃肠道疾病、肝疾病、代谢性疾病、肌肉疾病、胰腺疾病、化学剂、传染原、毒素或药物引起的重度中毒、与衰老相关的疾病、牙齿疾病、听觉传导通路疾病、线粒体相关疾病、和/或创伤和/或暴露于生物来源和/或化学来源和/或物理来源和/或和/或医疗操作和/或手术操作等因素，例如意外梗塞和出血，和/或医疗操作和/或手术操作，例如细胞、组织或器官移植。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述细胞保护药物是用于所述细胞保护药物是指具有预防、抑制或治疗由低氧/复氧导致组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍的作用的药物；或者，所述细胞保护药物是指具有预防、抑制或治疗由坏死样凋亡导致组织、器官和细胞的损伤、变性或功能障碍的作用的药物。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的神经系统疾病包括脑卒中、短暂性脑缺血发作、局部缺血、颅内出血、产前脑缺氧、成年或儿童脑缺氧、神经退行性疾病、肌肉疾病、三叉神经痛、舌咽神经痛、贝尔麻痹、进行性延髓麻痹，原发性侧索硬化(PLS)、假性延髓麻痹、无脊椎动物盘综合征、颈椎病、丛紊乱、胸廓出口破坏综合征、卟啉症、周围神经病变、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、路易体痴呆、脱髓鞘病、额颞叶痴呆、古兰-巴雷综合征、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、进行性神经性腓骨肌萎缩症、朊粒病、致死性家族失眠症、格-施-沙综合征、牛海绵状脑病、癫痫、遗传性共济失调、Friedreich型共济失调、脊髓小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、肌张力障碍、多系统萎缩、溶酶体贮积病、尼曼-匹克病、戈谢病、AIDS痴呆综合征、由暴露于由工业溶剂、重金属、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤、由机械的、物理的或化学的创伤引起的神经系统损伤中的一种或几种；优选地，脑卒中包括缺血性卒中和出血性卒中中的一种或几种；优选地，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和婴儿型脊髓性肌萎缩、亨廷顿病(Huntington's disease)、帕金森叠加综合症中的一种或几种；优选地，所述肌肉疾病包括肌肉萎缩症、杜兴氏肌肉萎缩症(Duchenne'smuscular dystrophy)、强直性肌肉萎缩症、肌病和肌无力、重症肌无力、进行性肌萎缩症、脊髓性肌萎缩、遗传性肌萎缩中的一种或几种；优选地，所述心血管系统疾病包括心脏缺血和/或血管缺血、缺血性心脏病、心绞痛、不稳定心绞痛、难治性心绞痛、心肌梗死(塞)、心肌缺血/再灌注损伤、缺氧、低氧、慢性或急性心力衰竭、收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭、左心室功能不全、心肌梗塞后左心室功能不全、高血压心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心肌肥厚、肥厚型心肌病、心肌炎、瓣膜性心脏病、心律失常、阵发性心动过速、心房颤动、心室纤颤、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管疾病、动脉瘤、外周血管阻塞性疾病(优选为脑部阻塞、肺部阻塞或肠道阻塞)、慢性静脉功能不全或静脉曲张、高血压、系统性高血压、肺动脉高压、门静脉高压、由于药物(优选为抗癌药)治疗引起的心血管毒副作用中的一种或几种；
优选地，所述脑卒中包括缺血性脑卒中；
优选地，所述弥漫性结缔组织疾病包括类风湿关节炎、幼年型特发性关节炎、红斑狼疮、系统性狼疮、硬皮病、特发性炎性肌病、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎、坏死性血管炎、结节性多动脉炎、肉芽肿性血管炎、巨细胞动脉炎、干燥综合征、全身性硬结症、变应性皮肤血管炎、白塞氏病中的一种或几种；
优选地，所述器官特异性炎症或系统性炎症或自身免疫性疾病包括慢性炎症性肠道疾病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病和嗜酸性粒细胞性鼻窦炎、系统性狼疮中的一种或几种；
优选地，所述眼科疾病或病症包括糖尿病视网膜病变、青光眼、视网膜变性、色素性视网膜炎角膜网络状营养不良、视神经病变和视神经炎、视神经玻璃疣、上睑下垂、慢性进行性眼外肌麻痹、黄斑变性、视网膜裂孔或视网膜撕裂、视网膜缺血、视网膜缺血/再灌注损伤、视网膜脱离、与创伤有关的急性视网膜病变、炎性变性、手术后并发症、药物诱发性视网膜病或白内障、湿性或干性AMD相关光感受器变性中的一种或几种；
优选地，所述皮肤疾病包括皮炎、牛皮癣、疤痕形成、衰老或愈合过程改变、湿疹、胶原性疾病中的一种或几种；
优选地，所述创伤和/或暴露于生物来源和/或化学来源和/或物理来源和/或和/或医疗操作和/或手术操作等因素包括传染原、毒素、化学剂或药物引起的重度中毒，更优选地，重度中毒症状包括脓毒血症、败血性休克及其后果或医源性疾病中的一种或几种。
8.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述细胞保护药物是用于预防和/或保护和/或治疗移植器官和/或器官供体和/或器官受体的细胞死亡、防止器官的急性移植排斥和/或增加长期存活率、限制器官的原发性功能障碍和/或限制移植器官的功能的恢复延迟和/或改善移植器官的功能恢复中的一种或几种的药物；
优选地，所述细胞保护药物是用于预防和/或保护和/或治疗与缺血/再灌注症状有关的病理情况或衰退过程的药物，更优选地，所述与缺血/再灌注症状有关的病理情况或衰退过程包括实际冷缺血、热缺血、实际再灌注、缺血/再灌注现象中的一种或几种；
优选地，所述细胞保护药物是用于预防和/或保护和/或治疗器官、组织或细胞抵抗缺血/再灌注损伤的药物，可选地，所述缺血/再灌注损伤是由于冷缺血或热缺血和/或再灌注和/或缺血/再灌注期间造成；进一步地，所述缺血/再灌注损伤包括脑缺血/再灌注损伤、心肌缺血/再灌注损伤、肝缺血/再灌注损伤、肾缺血/再灌注损伤、肺缺血/再灌注损伤、肠缺血/再灌注损伤和肢体缺血/再灌注损伤中的一种或几种。
9.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述细胞保护药物是用于预防和/或保护和/或治疗：由梗塞引起的心力衰竭、由中风或外伤引起的神经系统后遗症、在肝、肠、心脏、肺或肾移植至移植物或手术后影响它们的组织损伤或手术程序的后果中的一种或几种的药物；
或者，所述细胞保护药物是用于预防和/或保护和/或治疗神经细胞(保护脑的药物)、心脏细胞(保护心脏的药物)、肝细胞(保护肝的药物)、肾细胞(保护肾的药物)、肠细胞或肺细胞中的一种或几种的药物，优选地，所述细胞保护药物是用于保护神经细胞、血管内皮细胞、脑内皮细胞和/或心肌细胞的药物。
10.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物在制备器官保存液中的应用。
11.一种器官保存液，其特征在于，包含如权利要求1-3任一项所述的药物组合物。
12.根据权利要求11所述的器官保存液，其特征在于，所述器官保存液中，赛度替尼的浓度为0.01mg/L至1000mg/L，优选为0.1mg/L至100mg/L，更优选为1mg/L至10mg/L；所述依达拉奉的浓度为0.1mg/L至150mg/L，优选为1mg/L至50mg/L，更优选为1mg/L至10mg/L。
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