ES2542335T3 - Tratamiento de trastornos tromboembólicos con rivaroxabán - Google Patents

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Abstract

El uso de un comprimido de liberación rápida del compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]- 1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico administrado no más de una vez al día durante al menos cinco días consecutivos, en el que dicho compuesto tiene una semivida de la concentración plasmática de 10 horas o menor cuando se administra por vía oral a un paciente humano.

Description

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DESCRIPCIÓN
Tratamiento de trastornos tromboembólicos con rivaroxabán
La presente invención se refiere al campo de la coagulación sanguínea, más específicamente se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno tromboembólico mediante la administración de un inhibidor directo del factor Xa una vez al día en forma de dosificación oral a un paciente en necesidad del mismo, en el que el inhibidor del factor Xa tiene una semivida de la concentración en plasma indicativa de un intervalo de administración dos veces al día o tres veces al día, por ejemplo de 10 horas o menor.
La coagulación sanguínea es un mecanismo protector del organismo que ayuda a "sellar" los defectos en la pared de los vasos sanguíneos rápidamente y de forma fiable. Por tanto, se puede evitar la pérdida de sangre o mantener en un mínimo. La hemostasia tras un daño en los vasos sanguíneos se efectúa principalmente a través del sistema de coagulación en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de las proteínas plasmáticas. En este procedimiento están implicados numerosos factores de coagulación de la sangre, cada uno de los cuales convierte, tras activación, respectivamente el siguiente precursor inactivo en su forma activa. Al final de la cascada viene la conversión del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, lo que tiene como resultado la formación de un coágulo de sangre. En la coagulación de la sangre, tradicionalmente se distinguen las rutas intrínseca y extrínseca, que terminan en una ruta de reacción conjunta. En el presente documento, el factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, desempeña un papel principal, ya que conecta las dos rutas de la coagulación. La serín proteasa activada Xa escinde la protrombina y la convierte en trombina. La trombina resultante, a su vez, escinde el fibrinógeno en fibrina, un coagulante fibroso/gelatinoso. Además, la trombina es un potente efector de la agregación plaquetaria que, asimismo, contribuye significativamente a la hemostasia.
El mantenimiento de la hemostasia normal, el equilibrio entre hemorragia y trombosis, se somete a un complejo mecanismo regulador. La activación no controlada del sistema de coagulación o la inhibición defectuosa de los procedimientos de activación puede producir la formación de trombos locales o embolias en vasos (arterias venas) o en las cavidades del corazón. Esto puede conducir a trastornos graves, tales como infarto de miocardio, angina de pecho (incluida angina inestable), reoclusiones vasculares y reestenosis tras angioplastia o derivación aortocoronaria, ictus, ataques isquémicos transitorios, trastornos oclusivos de las arterias periféricas, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas, en lo sucesivo en el presente documento estos trastornos también se denominan en conjunto trastornos tromboembólicos. Además, en el caso de la coagulopatía de consumo, la hipercoagulabilidad puede dar como resultado, sistémicamente, coagulación intravascular diseminada.
Estos trastornos tromboembólicos son la causa más frecuente de morbididad y mortalidad en los países más industrializados. Las estimaciones colocan la incidencia anual de TEV en más de 1 caso por 1.000 personas [White, RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 107 (Suppl.1), 14 -18 (2003)]. Aproximadamente 1,3 -4,1 personas de cada 1.000 experimentan un primer ictus [Feigin, V.L., Lawes, C.M., Bennett, D.A., Anderson, C.S. Lancet Neurol. 2, 43 -53 (2003)], y aproximadamente 5 de cada 1.000 personas infarto de miocardio anual [Fang, J, Alderman, M.H. Am. J. Med 113, 208 -214 (2002)].
Los anticoagulantes, es decir sustancias para inhibir o prevenir la coagulación de la sangre, que a partir de la técnica anterior se sabe que a menudo tienen varias desventajas graves. De acuerdo con lo anterior, en la práctica, un procedimiento eficiente de tratamiento o profilaxis de trastornos tromboembólicos es muy difícil e insatisfactorio.
En la terapia y la profilaxis de los trastornos tromboembólicos, primero se usó heparina, que se administra por vía parenteral (por vía intravenosa o subcutánea). Debido a las propiedades farmacocinéticas más favorables, hoy en día se da preferencia cada vez más a la heparina de bajo peso molecular. Dado que la heparina inhibe una pluralidad de factores de la cascada de coagulación sanguínea al mismo tiempo, la acción es no selectiva. Además, existe un alto riesgo de hemorragia.
Una segunda clase de anticoagulantes son los antagonistas de la vitamina K. Estos incluyen, por ejemplo, las 1,3indanodionas, y especialmente los compuestos tales como warfarina, fenprocoumon, dicumarol y otros derivados de coumarina que inhiben la síntesis de varios productos de determinados factores de coagulación dependientes de la vitamina K en el hígado de un modo no selectivo. No obstante, debido al mecanismo de acción, el inicio de la acción es muy lento (latencia hasta el inicio de la acción de 36 a 48 horas. Es posible administrar los compuestos por vía oral; no obstante, debido al alto riesgo de hemorragia y el estrecho índice terapéutico, es necesario un ajuste individual que requiere mucho tiempo y el control del paciente.
Recientemente se ha descrito un nuevo abordaje terapéutico para el tratamiento y profilaxis de trastornos tromboembólicos. Este nuevo abordaje terapéutico está dirigido a inhibir el factor Xa [véanse los documentos WO-A99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan,
M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669 -683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264 -271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355 -370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63 77]. Se ha demostrado que, en modelos animales, varios compuestos tanto peptídicos como no peptídicos son
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eficaces como inhibidores del factor Xa.
En general, la aplicación oral es la vía de administración preferible de un fármaco y es deseable un régimen de dosis menos frecuente. En particular, se prefiere la aplicación oral una vez al día debido a la conveniencia favorable para el paciente y por motivos de cumplimiento. No obstante, este objetivo a veces es difícil de alcanzar dependiendo del comportamiento específico y de las propiedades de la sustancia farmacológica, especialmente la semivida de la concentración plasmática. La "semivida" es el tiempo que tarda la concentración plasmática o la cantidad del fármaco en el cuerpo en reducirse un 50 % (Goodman y Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 7ª Edición, Macmillan Publishing Company, Nueva York, 1985, p 27).
Cuando la sustancia farmacológica se aplica en no más que una cantidad terapéuticamente eficaz, que normalmente se prefiere con el fin de minimizar la exposición del paciente a dicha sustancia farmacológica con el fin de evitar los posibles efectos secundarios, el fármaco se debe administrar aproximadamente cada semivida (véase, por ejemplo: Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer, en "Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications", 3ª edición, Lea y Febiger, Philadelphia 1995, pág. 83).
En el caso de aplicación de múltiples dosis, la concentración plasmática diana (equilibrio aproximado) se puede alcanzar después de 3 a 5 semividas (Donald J. Birkett, en "Pharmacokinetics Made Easy", McGraw-Hill Education: 2000; p 20). En el equilibrio, las concentraciones de los fármacos que se elevan y disminuyen durante cada intervalo entre dosis se repiten idénticamente en cada intervalo entre dosis (Goodman y Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 7ª Edición, Macmillan Publishing Company, Nueva York, 1985, p 28).
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto en los paciente con medicación frecuente que la administración oral una vez al día de un inhibidor directo del factor Xa con un tiempo de semivida de la concentración plasmática de 10 horas o menos ha demostrado eficacia cuando se compara con la terapia estándar y al mismo tiempo era tan eficaz como tras la administración dos veces al día.
La presente invención se refiere al uso de una forma de dosificación oral de un inhibidor directo del factor Xa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico administrado una vez al día durante al menos cinco días consecutivos, en el que dicho inhibidor tiene una semivida de la concentración plasmática de 10 horas o menos cuando se administra por vía oral a un paciente humano.
En una realización preferido, la presente invención se refiere a 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I), un inhibidor directo administrable por vía oral de peso molecular bajo del factor Xa de coagulación sanguínea (véase el documento WO-A 01/47919) como ingrediente activo.
El compuesto (I) es un inhibidor directo, competitivo, dirigido al sitio activo del factor Xa [E. Perzborn, J. Strassburger, A. Wilmen, J. Pohlmann, S. Roehrig, K.-H. Schlemmer, A. Straub; J Thromb Haemost 2005; DOI: 10,1111/j.1538 -7836, 2005, 01166.x]. (I) actúa directamente sobre el factor Xa, que significa independientemente de un cofactor (tal como la antitrombina III, el cofactor de las heparinas) El efecto antitrombótico se atribuye a la inhibición del factor Xa.
Adicionalmente, (I) se une al sitio activo del factor Xa en los bolsillos de S1 y S4 [S. Roehrig et al. 228ª Reunión Nacional de la ACS, Philadelphia, 22 -26 agosto 2004, MEDI-156].
Para (I) se ha demostrado una semivida de la concentración plasmática de 4-6 horas en el equilibrio en seres humanos en un estudio de escalada de múltiples dosis (D. Kubitza et al, Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59 -7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor, in healthy male subjects. Blood 2003, 102: Resumen 3004)
En un estudio clínico en pacientes sometidos a sustitución total de cadera (THR), la eficacia de (I) se mide por la aparición de trombosis venosa profunda (TVP) tras una cirugía de THR. De acuerdo con la Sexta Conferencia de Consenso de la ACCP sobre terapia antitrombótica (Chest 2001; 119: 132S-175S) la tasa (prevalencia) de TVP tras la cirugía de THR es la siguiente:
Prevalencia (%)
(Intervalo de confianza del 95 %)
Placebo
54,2 (50 -58)
Dosis bajas de heparina
30,1 (27-33)
HBPM*
16,1 (15 -17)
*HBPM= heparina de bajo peso molecular
Tras de 7 a 9 días de administración una vez al día de 30 mg (I) a 73 pacientes sometidos a cirugía de THR, se ha observado una tasa de TVP de 12,3 % (la HBPM comparadora fue del 16,8 %). La administración de (I) también fue
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segura y bien tolerada.
La dosis una vez al día de (I) también se comparó con diferentes dosis de (I) que se han administrado dos veces al día. Comparando las dosis diarias totales administradas también se pudo demostrar que tras la administración una vez al día, la eficacia por un lado y la hemorragia principal, un efecto secundario esperado por otro lado, se corresponden buen con los efectos previstos tras la administración dos veces al día (para una discusión sobre los detalles, véase la parte experimental).
Para el propósito de la presente invención, tal como se divulga y describe en el presente documento, los términos y frases siguientes son como se define a continuación.
El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos tromboembólicos.
La expresión "inhibidor directo del factor Xa" significa un inhibidor que actúa directamente sobre el factor Xa, con independencia de un cofactor (tal como antitrombina III, el cofactor de heparinas). El efecto antitrombótico se atribuye en el presente documento a la inhibición del factor Xa.
La expresión "trastornos tromboembólicos" incluye trastornos concretos, como el espectro del síndrome coronario agudo como infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) (también conocido como IM de onda q), INFARTO de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) (también conocido como IM no onda Q) y angina inestable (AI), así como angina de pecho estable, reoclusiones vasculares y reestenosis tras angioplastia o derivación aortocoronaria, trastornos de oclusión de las arterias periféricas, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda, trombosis renal, ataques isquémicos transitorios e ictus, inhibición del crecimiento tumoral y desarrollo de metástasis, tratamiento de coagulación intravascular diseminada (CID) y el denominado "síndrome de clase turista", en pacientes con riesgo de trombosis venosa, enfermedades ateroscleróticas, enfermedades inflamatorias, como enfermedades reumáticas del sistema musculoesquelético, enfermedad de Alzheimer, inhibición de la degeneración macular por edad avanzada, retinopatía diabética, nefropatía diabética y otras enfermedades microvasculares.
También se incluyen trastornos derivados de tromboembolia cardiogénica, por ejemplo enfermedades isquémicas cerebrales, ictus, embolia sistémica y ataques isquémicos, especialmente en pacientes con arritmia aguda, intermitente o persistente del corazón, tal como fibrilación auricular o junto con cardioversión o en pacientes con valvulopatía o válvulas cardíacas artificiales.
Además, también se incluyen trastornos derivados de complicaciones tromboembólicas que pueden producirse en pacientes con anemia hemolítica microangiopática, circulación extracorpórea tal como hemodiálisis o prótesis de válvulas cardíacas, así como por complicaciones tromboembólicas, por ejemplo tromboembolia venosa en pacientes tumorales, en particular en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas, quimioterapia o radioterapia.
Se prefiere el tratamiento del espectro del síndrome coronario agudo como infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y angina inestable, reoclusiones tras angioplastia o derivación aortocoronaria, trastornos de oclusión de las arterias periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosa profunda, ataques isquémicos transitorios e ictus.
Particularmente preferido es el tratamiento del espectro del síndrome coronario agudo como infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y angina inestable, reoclusiones tras angioplastia o derivación aortocoronaria, embolias pulmonares o trombosis venosa profunda e ictus.
La expresión "formas de dosificación oral" se usa en un sentido general para hacer referencia a productos farmacéuticos administrados por vía oral. Los expertos en la materia reconocen que las formas de dosificación oral incluyen formas tales como formulaciones líquidas, gránulos, cápsulas de gelatina, cápsulas de gelatina dura o sellos rellenos de gránulos y comprimidos que liberan el compuesto activo rápidamente o de forma modificada.
Se prefieren los comprimidos, en particular los comprimidos que liberan el compuesto activo rápidamente. En el contexto de la presente invención, los comprimidos de liberación rápida son en particular aquellos que, de acuerdo con el procedimiento de liberación de la USP utilizando un aparato 2 (paleta), tiene un valor Q (30 minutos) de 75 %.
Muy particularmente preferidos son los comprimidos de liberación rápida que contienen 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida como ingrediente activo. La preparación de tales comprimidos se describe en, por ejemplo, el documento PCT/04/01289.
La cantidad de ingrediente activo en la formulación dependerá de la gravedad de la afección y del paciente que se va a tratar, así como el compuesto empleado. En el caso de (I) como ingrediente activo, se puede aplicar una dosis de 1 a 100 mg, preferentemente de 2 a 50 mg, particularmente preferido de 5 a 30 mg.
La expresión "una vez al día" es bien conocida por los expertos en la materia y significa la administración del fármaco una vez al día e incluye la administración de una forma de dosificación así como la administración de dos o más formas de dosificación simultánea o consecutivamente dentro de un corto período de tiempo.
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La invención se ilustra con el siguiente ejemplo, que de ninguna manera la limita.
Parte experimental (ensayo clínico) Ejemplo 1
Este fue un estudio de guía de dosis para el inhibidor directo del factor Xa (I). El objetivo del estudio fue la
5 evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de (I) a diferentes dosis orales (dos veces al día y una vez al día) en comparación con 40 mg de enoxaparina administrados por vía subcutánea en la prevención de la tromboembolia venosa.
En este estudio se incluyó a 642 pacientes y la duración del tratamiento fue de 7 a 9 días.
Los criterios de inclusión principales para el estudio fueron: varones ≥18 años de edad y mujeres posmenopáusicas 10 sometidas a reemplazo total de cadera primario electivo.
Este fue un estudio aleatorizado, prospectivo, abierto, controlado con comparador activo multicéntrico y multinacional diseñado como un estudio de prueba de principio de escalada de dosis en pacientes sometidos a reemplazo total de cadera primario electivo.
Los pacientes recibieron consecutivamente en cada etapa de dosis (i) o el fármaco comparador activo, enoxaparina:
15  un grupo recibió 2,5 mg (I) dos veces al día,
 uno recibió 5 mg (I) dos veces al día,
 uno recibió 10 mg (I) dos veces al día,
 uno recibió 20 mg (I) dos veces al día,
 uno recibió 30 mg (I) dos veces al día,
20  y uno recibió 30 mg (I) una vez al día.
(I) se administró por vía oral como comprimidos de liberación rápida.
Los criterios de evaluación fueron:
a) El criterio de valoración principal de la eficacia fue un criterio de valoración compuesto por
-Cualquier trombosis venosa profunda (TVP) (proximal y/o distal). 25 -Embolia pulmonar (EP) no fatal. -Muerte por todas las causas.
El criterio de valoración principal se evaluó 5 -9 días después de la cirugía. El análisis del criterio de valoración principal de la eficacia se basó únicamente en las evaluaciones realizadas por el Comité Central de adjudicación estaba enmascarado para la asignación del tratamiento.
30 b) El criterio de valoración principal de la seguridad fue la incidencia de episodios hemorrágicos principales observados después de la primera ingesta del fármaco del estudio y no más tarde de 2 días después de la última ingesta del fármaco del estudio. La hemorragia mayor observada después de este período se evaluó por separado. El análisis del criterio de valoración principal de la seguridad se basó únicamente en la clasificación realizada por
35 el Comité de Seguridad y el Comité de Hemorragias ambos enmascarados para la asignación del tratamiento.
Resultados:
El análisis de los datos demográficos se puede resumir del siguiente modo:
Para los sujetos en el "válido para el análisis de seguridad", la edad varió desde 30 a 92 años, el peso de 45 -150 kg, la altura de 145 -195 cm, y el IMC de 17,3 -52,7 kg/m2.
40 Para los sujetos en el "válido para el análisis PP (por protocolo)", la edad varió desde 30 a 92 años, el peso de 45 150 kg, la altura de 146 a 195 cm, y el IMC de 17,3 -37,7 kg/m2.
a) Resultados de eficacia:
Un tratamiento de 7-9 días con (I) utilizando un amplio intervalo de dosis por 12 veces [2,5 a 30 mg dos veces al día correspondiente a las dosis diarias totales de 5 a 60 mg (I)] impidió la tromboembolia venosa (TEV) en sujetos 45 adultos sometidos a reemplazo de cadera electiva en comparación con enoxaparina, de modo que se confirma la
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prueba de principio de (I) en esta indicación.
La reducción de las tasas de incidencia de TEV (criterio de valoración principal compuesto que comprende TVP, EP y muerte) por (I) era dependiente de la dosis en el intervalo de 2,5 a 20 mg dos veces al día con tasas de incidencia que disminuyen de 22,2 % a 10,2 % en comparación con 16,8 % en el grupo de enoxaparina. La tasa de incidencia en el grupo de dosis de 30 mg una vez al día fue 15,1 % (Tabla 1 -1).
Sobre la base de las dosis diarias totales de la dosis de 30 mg una vez al día se ajusta bien a la dependencia de la dosis observada en el intervalo de 2,5 a 20 mg dos veces al día, que corresponde a dosis diarias totales de 5 a 40 mg.
Tabla 1-1:
Tasa de incidencia del criterio de valoración principal de la eficacia y de sus componentes individuales (población PP)
Dosis (I) Dosis (I) Dosis (I) Dosis (I) 2,5 mg dos veces al día 5 mg dos veces al día 10 mg dos veces al día 30 mg una vez al día (N= 63) (N= 63) (N= 55) (N= 73)
Criterio de valoración principal compuesto de la eficacia [n(%)]
14 (22,2 %) 15(23,8 %) 11(20,0 %) 11(15,1 %)
Dosis (I) Dosis (I) Enoxaparina 20 mg dos veces al día 30 mg dos veces al día 40 mg una vez al día (N= 59) (N= 46) (N= 107)
Criterio de valoración principal compuesto de la eficacia [n(%)]
6 (10,2 %) 8 (17,4 %) 18 (16,8 %)
10 Resumen: Los datos anteriores demuestran claramente la eficacia de la administración de (I) una vez al día, es decir menos aparición de acontecimientos terminales, es decir menos casos de TVP, EP o muerte en comparación con las afecciones sin tratar y en la gama de la terapia estándar. Además, la administración una vez al día es sorprendentemente perfecta en línea con la administración dos veces al día.
b) Resultados de seguridad:
15 El número de episodios hemorrágicos mayores postoperatorios aumentó al aumentar las dosis (I), lo que indica una relación dosis-respuesta monótona (tabla 1-2). Sin embargo, es importante observar que no había ni hemorragias fatales ni hemorragias en órganos críticos, ni hemorragias clínicamente significativas que no pudieran tratarse. La mayoría de las hemorragias adjudicadas como mayores estaban relacionadas con la zona de la cirugía y no se notificaron complicaciones en la cicatrización de la herida en estos sujetos.
20 En base a las dosis diarias totales de la dosis de 30 mg una vez al día se ajusta bien a la dependencia de la dosis observada en el intervalo de 2,5 a 30 mg dos veces al día, que corresponde a dosis diarias totales de 5 a 60 mg.
Tabla 1 -2: Tasas de incidencia de episodios hemorrágicos postoperatorios (población de seguridad)
Dosis (I) Dosis (I) Dosis (I) Dosis (I) 2,5 mg dos veces al día 5 mg dos veces al día 10 mg dos veces al día 30 mg una vez al día (N= 76) (N= 80) (N= 68) (N= 88)
Cualquier episodio hemorrágico mayor [n(%)] 0 (0,0 %) 2 (2,5 %) 2 (2,9 %) 4 (4,5 %)
Dosis (I) Dosis (I) Enoxaparina 20 mg dos veces al día 30 mg dos veces al día 40 mg una vez al día (N= 77) (N= 74) (N= 162)
Cualquier episodio hemorrágico mayor [n(%)] 5 (6,5 %) 8 (10,8 %) 0 (0,0 %) *
*Para las HBPM en estudios similares se han observado tasas de hemorragia mayor de 1,5 -5,3 % (Sexta Conferencia de Consenso de la ACCP sobre tratamiento antitrombótico, Chest 2001; 119: 1325 -175S).
Sumario: Los datos anteriores demuestran claramente la seguridad de la administración una vez al día de (I). La aparición cualquier episodios hemorrágico mayor es baja, aproximadamente en el intervalo de la terapia estándar y 25 otra vez perfectamente en línea con los resultados de la administración dos veces al día.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    El uso de un comprimido de liberación rápida del compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico administrado no más de una vez al día durante al menos cinco días consecutivos, en el que dicho compuesto tiene una semivida de la concentración plasmática de 10 horas o menor cuando se administra por vía oral a un paciente humano.
  2. 2.
    El uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno tromboembólico es infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), angina inestable, reoclusión tras angioplastia o derivación aortocoronaria, embolias pulmonares o trombosis venosa profunda e ictus.
    7
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
CA2624310C (en) 2005-10-04 2014-01-07 Bayer Healthcare Ag Polymorphic form of 5-chloro-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
US7816355B1 (en) * 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
ES2769357T3 (es) 2009-06-16 2020-06-25 Pfizer Formas farmacéuticas de apixaban
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
EP2538360A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method of predicting a blood dilution risk value
WO2015028919A1 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Agent for the treatment and prevention of cancer
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CA3107753A1 (en) * 2018-07-30 2020-02-06 Diffusion Pharmaceuticals Llc Diffusion enhancing compounds and their use with thrombectomy and embolectomy and other vascular disease procedures

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
US4977173A (en) 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ATE95176T1 (de) 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU667198B2 (en) 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ATE181735T1 (de) 1993-05-01 1999-07-15 Merck Patent Gmbh Substituierte 1-phenyl-oxazolidin-2-on derivate, deren herstellung und deren verwendung als adhäsionsrezeptor-antagonisten
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
WO1996023788A1 (en) 1995-02-03 1996-08-08 Pharmacia + Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
US5798375A (en) 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NZ315469A (en) 1995-09-01 2000-01-28 Upjohn Co Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings
AU6964096A (en) 1995-09-15 1997-04-01 Pharmacia & Upjohn Company Aminoaryl oxazolidinone n-oxides
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69731840T2 (de) 1996-07-15 2005-08-04 Sankyo Co., Ltd. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom
US5935724A (en) 1997-04-04 1999-08-10 Wilson Greatbatch Ltd. Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
JP2002501530A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗菌剤
JP2002513424A (ja) 1997-07-11 2002-05-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルフェニルオキサゾリジノン抗菌剤
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
US5998406A (en) 1997-11-12 1999-12-07 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
EP1051176B1 (en) 1998-01-27 2006-11-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
ATE222115T1 (de) 1998-05-18 2002-08-15 Upjohn Co Verbesserung der antibakteriellen wirkung von oxazolidinon durch arginin derivate
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
SK7572002A3 (en) 1999-12-21 2002-12-03 Upjohn Co Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AU2225901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
KR100415318B1 (ko) 2000-09-23 2004-01-16 탁승호 레이저를 이용한 수평 및 수직선 지시계
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
CA2624310C (en) 2005-10-04 2014-01-07 Bayer Healthcare Ag Polymorphic form of 5-chloro-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
DE102006034916A1 (de) 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
AR052565A1 (es) 2007-03-21
NZ556765A (en) 2010-11-26
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US9539218B2 (en) 2017-01-10
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EP1845961A1 (en) 2007-10-24
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NO20074356L (no) 2007-08-27
JP2008528527A (ja) 2008-07-31
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MA29236B1 (fr) 2008-02-01
DK1845961T3 (en) 2015-07-20
UA91355C2 (ru) 2010-07-26
BRPI0606760A2 (pt) 2009-07-14
CN101111236A (zh) 2008-01-23
AR110413A2 (es) 2019-03-27
WO2006079474A1 (en) 2006-08-03
EP1685841A1 (en) 2006-08-02
CA2596145A1 (en) 2006-08-03
AU2006208613B2 (en) 2011-06-16
TW200640441A (en) 2006-12-01
SI1845961T1 (sl) 2015-08-31
HRP20150764T1 (hr) 2015-08-28
PL1845961T3 (pl) 2015-09-30
NO344278B1 (no) 2019-10-28
IL184585A0 (en) 2008-12-29
CY1116494T1 (el) 2017-03-15

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