CN101111236A - 血栓栓塞病的预防和治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及凝血领域，更确切地说，涉及到一个治疗血栓栓塞症的治疗方法。本方法通过患者每天服用一次Xa因子直接抑制剂的口服剂型来达到治疗效果，虽然本抑制剂的血药浓度半衰期提示该药应该每天服用二至三次，例如10小时或更短。

Description

血栓栓塞病的预防和治疗
本发明涉及凝血研究领域，更确切地说它涉及一种血栓栓塞病的治疗方法，本方法通过患者每日服用一次凝血因子Xa的直接抑制剂口服剂型来进行治疗，其中该Xa因子抑制剂的血药浓度半衰期提示每日需口服两次或三次，如间隔时间为10小时或更短。
血液凝固是一种机体保护性机制，其帮助机体快速、准确地“封闭”血管壁上的损伤，可避免或尽可能减少失血。血管损伤后的止血主要是凝血系统发生作用，其中引发血浆蛋白的一系列复杂的级联放大的酶促反应。大量凝血因子参与了这一进程，它们都从各自无活性的前体被转化或激活为活性形态而发挥作用。级联反应的最终结果，就是将可溶的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白并形成血凝块。在凝血过程中，通常分为内源和外源两种途径，而这两种途径最终又会交叉联合反应。在这里，由酶原凝血因子X激活形成的Xa因子，发挥了关键性作用，因为它连接两个凝血途径。活化的丝氨酸蛋白激酶Xa切割凝血酶原使之成为凝血酶，由此凝血酶进而切割纤维蛋白原形成一种纤维状/胶状的凝结剂纤维蛋白。此外，凝血酶是一种有效的血小板聚集效应物，该作用也大大有助于止血。
维持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受一个复杂机制的调控。不受控制地活化凝血系统或缺乏活化过程的抑制作用都可能导致形成局部血栓形成或造成血管(动脉，静脉)或心腔的栓塞。这可能导致严重的疾病，如心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的血管再闭塞及再狭窄、中风、暂时性脑缺血、外周动脉闭塞症、肺栓塞或深静脉血栓等，此处及以下，这些疾病也统称为血栓栓塞性疾病。此外，消耗性凝血以及血液过高的凝固性还可系统性导致弥漫性血管内凝血。
在大多数工业化国家，血栓栓塞性疾病在所有疾病中具有最高的发病率和致死率。据估计，每年这些地区在每1000人中会出现1例血栓栓塞症[White，R.H.The epidemiology of venous thromboembolism.Circulation 107(Suppl.l)，14-18(2003)]。1000例中就有约1.3-4.1人经历第一次中风[Feigin，V.L.，Lawes，CM.，Bennett，D.A.，Anderson，CS.Lancet Neurol.2，43-53(2003)]，1000人中约5人每年会心肌梗死[Fang，J Alderman，M.H.Am.J.Med 113，208-214(2002)]。
现有技术已知的抗凝血剂，即能抑制或防止血液凝固的物质，具有各种而且常常是很严重的缺点。因此，实践中，血栓栓塞性疾病的高效的治疗方法或预防措施是非常困难和不令人满意的。
在治疗和预防血栓栓塞病中，最早使用了肝素，它通过肠胃外给药(通过静脉内或皮下注射)。由于具有更好的药代动力学特性，现今越来越倾向使用低分子量肝素。但是，因为肝素同时抑制凝血级联反应的多个因子，没有选择性。并且出血的危险性很高。
另一类抗凝血剂是维生素K拮抗剂，包括如1，3-茚满二酮和特别是如华法林，苯丙香豆素、双香豆素和其他香豆素衍生物类化合物，它们能在肝脏中以非选择性方式抑制各种维生素K依赖性凝血因子产物的合成。由于其作用机制，这类药物起效十分慢(从潜伏到发挥作用需36至48小时)。该类药物可以口服给药，但因为出血的危险性高以及治疗指数窄，患者需要长时间的个体校正和监护。
最近，描述了一种新型的治疗和预防血栓栓塞性疾病方法，这种新的治疗方法目的在于抑制凝血因子Xa[参见WO-A-99/37304；WO-A-99/06371；J.Hauptmann，J.Stürzebecher，Thrombosis Research 1999，93，203；S.A.V.Raghavan，M.Dikshit，，，Recent advances in the statusand targets of antithrombotic agents″Drugs Fut.2002，27，669-683；H.A.Wieland，V.Laux，D.Kozian，M.Lorenz，，，Approaches inanticoagulation：Rationales for target positioning″Curr.Opin.Investig.Drugs 2003，4，264-271；U.J.Ries，W.Wienen，，，Serine proteases astargets for antithrombotic therapy″Drugs Fut.2003，28，355-370；L.-A.Linkins，J.I.Weitz，，，New anticoagulant therapy″Annu.Rev.Med.2005，56，63-77]。在动物模型中表明，不同肽类和非肽类化合物都可有效用作凝血因子Xa抑制剂。
通常，口服施用是优选的给药途径，而且还希望给药频率较低的给药方案。尤其是为了患者服药方便并易于坚持，每天口服一次的给药方式是优选的。但是要实现这样的目标有时是比较困难的，因为这取决于药物本身的特定性质和特点，特别是其血药浓度半衰期。“半衰期”是指药物的血浆浓度或体内药物量减少50％所需的时间(Goodman和Gillmans″The Pharmacological Basis of Therapeutics″第七版，Macmillan Publishing Company，New York，1985，p 27)。
当药物以不超过治疗有效量的量施用时，通常是优选的，以使患者与药物的接触最小化，从而避免潜在的副作用，药物必须大约每个半衰期给药。(例如参见：Malcolm Rowland，Thomas N.Tozer，在″Clinical Pharmacokinetics，Concepts and Applications″，第三版中，Lea and Febiger，Philadelphia 1995，pp 83)。
在进行多次给药时，在3至5个半衰期后，血药浓度将达到目标浓度(近乎稳态)(Donald J.Birkett，在″Pharmacokinetics Made Easy″中，McGraw-Hill Education：2000；p 20)。处于稳态时，在每次给药的间隔期内，药物浓度的上下波动会非常一致地重复(Goodman和Gillmans″The Pharmacological Basis of Therapeutics″第七版，Macmillan Publishing Company，New York，1985，p 28)。
令人惊奇的是，现已在频繁给药的患者中发现，与标准疗法相比每天一次口服给药Xa因子直接抑制剂，具有10小时的血药浓度半衰期或更短，而表现疗效，同时与每日两次给药的效力相同。
因此，本发明涉及一种血栓栓塞病的治疗方法，包括给予有需要的患者直接的Xa因子抑制剂口服剂，每日不超过一次，至少连续五天，其中所述的抑制剂在患者口服时血药浓度半衰期为10小时或更短。
本发明还涉及直接Xa因子抑制剂的口服剂型用于制备治疗血栓栓塞病的药物的用途，该药每天使用一次，至少连续使用五天，其中所述抑制剂在人类患者口服时血药浓度半衰期为10小时或更短。
在优选的实施方案中，本发明涉及将5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-l，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)，一种小分子量，可口服给药的凝血因子Xa直接抑制剂(见WO-A 01/47919，其公开内容在此引入作为参考)，作为活性成分。
化合物(I)是直接作用于Xa因子活性位点的竞争性抑制剂[E.Perzborn，J.Strassburger，A.Wilmen，J.Pohlmann，S.Roehrig，K.-H.Schlemmer，A.Straub；J Thromb Haemost 2005；DOI：10.1111/j.1538-7836.2005.01166.x]。化合物(T)直接作用于Xa因子，这意味着独立于辅因子(如抗纤维蛋白酶III，肝素的辅因子)。抗血栓作用归因于Xa因子的抑制。
此外，(I)是结合在Xa因子S1和S4口袋区域的活性位点上[S.Roehrig等人.228th ACS National Meeting，Philadelphia，August 22-26，2004，MEDI-156]。
在人体中使用多重剂量逐级上升的研究显示(I)的血药浓度在平稳状态的半衰期为4-6小时](D.Kubitza等人，Multiple dose escalationstudy investigating the pharmacodynamics，safety，andpharmacokinetics of Bay 59-7939，an oral，direct Factor Xa inhibitor，inhealthy male subjects.Blood 2003，102：Abstract 3004)。
在一项临床研究中，对进行全髋关节置换(THR)的患者使用(I)，其疗效用THR术后深部静脉血栓(DVT)发生率进行测定。根据美国临床药理学会(ACCP)第六次抗血栓治疗学术会议(Chest 2001；119：132S-175S)报道，在THR术后的DVT率(发病率)如下：
发病率(％)   (95％置信区间)
安慰剂     54.2     (50-58)
低剂量肝素     30.1     (27-33)
LMWH*     16.1     (15-17)
*LMWH＝低分子量肝素
在73例THR手术患者中，每天给药30mg(I)，在7至9天后，DVT发病率为12.3％(LMWH对照组则为16.8％)。使用(T)也十分安全，患者的耐受性也很好。
同时也对比了每日使用(I)一次与不同剂量(I)每日使用两次的效果。通过比较每天给药的总量，并观察两方面指标，即治疗效果和预期副作用-大量出血，显示出每天用药一次与每天两次产生的效果是非常一致的(进一步细节的讨论见实验部分)。
本发明还涉及一种包装的药物组合物，包括容器，里面装有含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-l，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺的速释片剂，所述容器还包含使用所述速释片治疗血栓栓塞病的说明书。在优选的实施方案中，所述包装的药物组合物包括容器，里面装有含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-l，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺的速释片剂，所述容器还包含一天服用一次所述速释片的说明书。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及以下几个化合物之一：
●AX-1826[S.Takehana等人Japanese Journal of Pharmacology2000，82(Suppl.1)，213P；T.Kayahara等人.Japanese Journal ofPharmacology 2000，82(Suppl.1)，213P]
●HMR-2906[XVIIth Congress of the International Society forThrombosis and Haemostasis，Washington D.C.，USA，14-21 Aug 1999；Generating greater value from our products and pipeline.Aventis SACompany Presentation，05 Feb 2004]
●Otamixaban(FXV-673，RPR-130673)[V.Chu等人.ThrombosisResearch 2001，103，309-324；K.R.Guertin等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1671-1674]
●BIBT-986(前药：BIBT-1011)[American Chemical Society-226th National Meeting，New York City，NY，USA，2003]
Figure A20068000367600072
●DPC-602[J.R.Pruitt等人.J.Med.Chem.2003，46，5298-5313]
●DX-9065a[T.Nagahara等人.J.Med.Chem.1994，37，1200-1207]
Figure A20068000367600081
●DU-176b[Y.Morishima等人.Blood 2004，104，11，ASH 2004(Abst 1862)；T.Fukuda等人.Blood 2004，104，11，ASH 2004(Abst1852)；T.Furugohri等人.Blood 2004，104，11，ASH 2004(Abst 1851)]
●813893[Proteinase Inhibitor Design-Fourth SCI-RSCSymposium，Proteinase 2004：Strategies for New Medicines(Part I)，London]
●KFA-1982(KFA-1829的前药)[T.Koizumi等人Journal ofThrombosis and Hemostasis 2003，1 Suppl 1，P2022]
●M-55532[H.Nishida 等人 228th ACS National Meeting，Philadelphia，August 22-26，2004，MEDI-251；H.Nishida等人.Chem.Pharm.Bull.2004，52，406-412，dito 459-462]
●M-55555[H.Nishida等人.16th Int Symp Med Chem，Bologna，18-22 Sept 2000，Abst PA-125]
Figure A20068000367600083
●M-55551[H.Nishida等人Chem.Pharm.Bull.2002，50，1187-1194]
Figure A20068000367600091
●M-55190[H.Nishida等人.16th Int Symp Med Chem，Bologna，18-22 Sept 2000，Abst PA-125]
Figure A20068000367600092
●M-55113[H.Nishida等人.Chem.Pharm.Bull.2001，49，1237-1244]
Figure A20068000367600093
●LY517717[S.Young，Medicinal Chemistry-12th RSC-SCISymposium，7-10 September 2003，Cambridge，UK；M.Wiley等人228th ACS National Meeting，Philadelphia，August 22-26，2004，MEDI-252 & 254]
Figure A20068000367600094
●YM-150[Research and development pipeline.YamanouchiPharmaceutical Co Ltd，Company World Wide Web site，11 Feb 2004]
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及直接作用于活性位点的Xa因子直接抑制剂，它能像(I)一样结合在Xa因子S1和S4口袋区的活性位点。这种结合模型也在下列参考文献引用的化合物中报道，此处优选公开的化合物在此引入作为参考。
●M.Nazare等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4191-4201；dito 2801-2805；Y.-M.Choi-Sledeski等人.J.Med.Chem.2003，46，681-690；
●M.Adler等人.Biochemistry 2002，41，15514-15523；Y.L.Chou等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，507-511；
●M.L.Quan等人.J.Med.Chem.2004，online ASAP jm0497949；DPC602：J.R.Pruitt等人.J.Med.Chem.2003，46，5298-5313；DPC 423：D.J.P.Pinto等人.J.Med.Chem.2001，44，566-578；
●N.Haginoya，J.Med.Chem.2004，47，5167-5182；
●S.Young，Medicinal Chemistry-12th RSC-SCI Symposinm，7-10September 2003，Cambridge，UK；M.Wiley等人.228th ACS NationalMeeting，Philadelphia，August 22-26，2004，MEDI-252 & 254；
●W.W.K.R.Mederski等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3763-3769；
●P.Zhang等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，983-987，dito989-993；
●H.Nishida等人.Chem.Pharm.Bull.2004，52，406-412，dito 459-462；
●J.A.Willardsen等人.J.Med.Chem.2004，47，4089-4099。
此处为了便于公开和描述本发明，特定义以下的术语和缩写。
术语“治疗”包括了血栓栓塞性疾病的治疗和/或预防。
术语“Xa因子的直接抑制剂”是指一种能直接作用于Xa因子而无需辅因子(如抗纤维蛋白酶III，肝素的辅因子)的抑制剂，因此抗血栓作用归因于Xa因子的抑制。
“血栓栓塞症”特别包括如下病症：如急性冠脉综合症，包括心电图呈ST段抬高的心肌梗塞(STEMI)(也叫Q波MT)、非ST段抬高的心肌梗塞(NSTEMI)(也叫非Q波MT)、不稳定型心绞痛(UA)以及稳定型心绞痛，血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的血管再闭塞及再狭窄，外周动脉闭塞症，肺栓塞或深静脉血栓形成，肾血栓形成，短暂性脑缺血和中风，肿瘤生长和转移发展的抑制、弥漫性血管内凝血(DIC)的治疗和所谓的“经济舱综合症”，尤其是在对具有患上以下疾病风险的患者：深部静脉血栓形成，动脉粥样硬化性疾病，炎症性疾病，骨骼系统的风湿性疾病、阿尔兹海默氏症，抑制老年黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，糖尿病肾病及其他微血管疾病。
还包括由心源性的血栓栓塞引起的疾病，如脑局部缺血症，中风，全身栓塞，局部缺血性发作，尤其是针对患急性、间歇性或持续性心律失常的心脏病，如心房纤维颤动或伴随心脏复律，患瓣膜心脏病或人工心脏瓣膜患者。
此外，还包括由血栓栓塞并发症引发的疾病，常发生在患微血管溶血性贫血，进行体外循环如血液透析，或人工心脏瓣膜手术后患者中，以及像肿瘤患者出现的静脉血栓，尤其是在患者接受手术、化疗或放疗时引发的血栓栓塞并发症。
优选用于治疗急性冠状动脉综合症类型疾病，如ST段抬高心肌梗塞(STEMI)、非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)、不稳定心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的血管再闭塞、外周动脉闭塞症、肺栓塞症或深静脉血栓症、短暂性脑缺血发作和中风。
特别优选用于治疗急性冠状动脉综合症类型疾病，如ST段抬高心肌梗塞(STEMI)、非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)、不稳定心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的血管再闭塞、肺栓塞症、深静脉血栓症和中风。
术语″口服剂型″，泛指通过口服使用的药品.本领域技术人员认为，口服剂型包括液态制剂，颗粒剂，胶囊锭，硬明胶胶囊或袋装填充颗粒和有效药物速释片剂或其改良剂型。
优选片剂，特别是有效药物速释片剂。在本发明上下文中，速释片特别指根据美国药典释放法，使用装置2(桨状)，Q值(30分钟)达75％的片剂。
特别优选使用含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-l，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺作为活性成份的速释片。该类片剂的制备在例如PCT/04/01289中有描述，在此引入作为参考。
制剂中活性成分的剂量取决于病症的严重性、接受治疗的患者以及使用的化合物。如使用(I)作为活性成分，可使用剂量为1-100mg，优选2-50mg，特别优选5-30mg。
本领域技术人员已知术语“每天一次”指每天给予药物一次，包括给予一种剂型或者在同一时间或很短时间间隔内同时或顺序使用两种或两种以上的剂型。
在优选的实施方案中，一种口服剂型每天给药一次。
本发明以下面的实施例加以说明，但绝不受此局限：
实验部分(临床试验)
实施例1
这是一个Xa直接抑制制(I)使用剂量的指导研究。研究目的是判定在抑制静脉血栓形成时(I)在不同的口服剂量(每日两次(bid)和每日一次(od))下的安全性、耐受性以及疗效，以皮下给药40mg依诺肝素做为比较。
642例患者参与了本次研究，治疗时间为7至9天。
研究对象的主要选择标准为：正在进行选择的主要全髋关节置换的年龄≥18周岁的男性以及绝经后女性。
这是一项对正在进行选择的、主要全髋关节置换的患者进行的预期性，随机，标签公开，设有活性对照组，多中心和多国合作的试验，设计成证据可靠、剂量逐步增加的研究。
在每个剂量级中，对患者连续使用(I)或者活性对照药物，依诺肝素：
●一组2.5mg(I)bid，
●一组5mg(I)bid，
●一组10mg(I)bid，
●一组20mg(I)bid，
●一组30mg(T)bid，
●和一组30mg(I)od。
(I)通过速释片剂口服给药。
评价标准为：
a)主要疗效终点是一个联合终点，包括
-任何深静脉血栓形成(DVT)(包括近端和/或远端)。
-非致命性的肺栓塞(PE)。
-任何原因的死亡。
主要终点在术后5-9天进行评估。对主要疗效终点的分析只依据中心裁决委员会的评估结果，他们不考虑治疗的分配。
b)主要的安全终点为在第一次摄取研究药物之后到最后一次摄取研究药物后不迟于两天内出现较大出血事件的几率。在这个期限之后观察到的较大出血则单独评估。
对于主要安全终点的分析只基于安全委员会和出血委员会所作出的分类，他们均不考虑治疗的分配。
结果：
分析参与患者的统计数据，可归纳如下：
“安全性分析的有效性”中的患者年龄介于30至92岁，体重45-150kg，身高145-195cm，BMI为17.3-52.7kg/m2。
“PP(每一个方案)分析的有效性”中的患者年龄介于30至92岁，体重45-150kg，身高146-195cm，BMI为17.3-37.7kg/m2。
a)疗效结果：
在7-9天的治疗中，使用(I)在宽达1-12倍剂量范围[2.5-30mg bid，即对应每天(I)的总用药量为5-60mg]抑制正在进行选择性髋关节置换术中成年患者的静脉血栓栓塞病(VTE)，使用依诺肝素做为比较，以确定在该适应症中的原理的证据(proof-of-principle)。
由(I)引起的VTE发生率(包括DVT、PE和死亡的主要的联合终点)的降低在2.5-20mg bid的使用范围内呈剂量相关性，发生率从22.2％下降到10.2％，而依诺肝素对照组则为16.8％。在每天一次30mg剂量组中，发生率则为15.1％(表1-1)。
基于总的日剂量，每天一次30mg非常吻合2.5-20mg bid范围观察到的剂量依赖，也对应于5-40mg的总日用量。
    表1-1：主要疗效终点的发生率及其各自组分(PP人数)
剂量(l)2.5mg bid(N＝63)   剂量(l)5mg bid(N＝63) 剂量(l)10mg bid(N＝55) 剂量(l)30mg od(N＝73)
主要疗效，联合终点[n(％)] 14(22.2％) 15(23.8％) 11(20.0％) 11(15.1％)
剂量(l)20mg bid(N＝59)   剂量(l)30mg bid(N＝46) 依诺肝素40mg od(N＝107)
主要疗效，联合终点[n(％)] 6(10.2％) 8(17.4％) 18(16.8％)
总结：上面的数据清楚地显示出每天使用(I)一次的疗效，即更少的联合终点事件发生率，即相对非治疗情况下或标准疗法范围内更少的DVT、PE或死亡病例。而且，每天用药一次与每天用药两次的疗效令人惊讶的一致。
b)安全性结果：
随着用药剂量的增加，术后大量出血事件的数量也增加，表现了单调的剂量响应性(表1-2)。不过，重要的是既没有出现致命性出血也没有出现关键脏器出血，也没出现临床上不可治疗的严重出血症。大多数判断为大出血症的病例主要与其手术部位有关，而且这些受试者中也没有报道出现伤口愈合并发症。
基于总的日用量，一天30mg非常吻合2.5-30mg bid范围观察到的剂量依赖，也对应于5-60mg的总日用量。
    表1-2：术后出血事件发生率(安全人数)
  剂量(l)2.5mg bid(N＝76)     剂量(l)5mg bid(N＝80)   剂量(l)10mg bid(N＝68)   剂量(l)30mg od(N＝88)
所有的大出血病例[n(％)]   0(0.0％)     2(2.5％)   2(2.9％)   4(4.5％)
  剂量(l)20mg bid(N＝77)     剂量(l)30mg bid(N＝74)     依诺肝素40mg od(N＝162)
所有的大出血病例[n(％)]   5(6.5％)     8(10.8％)     0(0.0％)*
*在对低分子量肝素的相似研究中所观察到的大出血病的比例为1.5-5.3％(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotio Therapy，Chest 2001；119：132S-175S).
总结：以上数据可清楚的反映出使用(I)每天一次的安全性。所有的大出血症的发生率都比较低，接近于常规疗法的范围，同时也与每天两次使用该药产生的疗效非常一致。

Claims (8)

1.一种治疗血栓栓塞性疾病的方法，包括对需要的患者每天不超过一次使用Xa因子直接抑制剂口服剂型，至少连续使用5天，其中所述抑制剂在人类患者口服时血药浓度半衰期为10小时或更短。
2.权利要求1的方法，其中施用一种剂型。
3.Xa因子直接抑制剂的口服剂型用于制备治疗血栓栓塞症的药物的用途，所述药物每日给药一次，至少连续使用5天，其中所述抑制剂在人类患者口服时具有10小时或更短的血药浓度半衰期。
4.如权利要求1-3任意一项的方法或用途，其中血栓栓塞病指ST段抬高型心肌梗塞(STEMT)、非ST段抬高型心肌梗塞(NSTEMI)、不稳定心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再闭塞、肺栓塞、深静脉血栓生成或中风。
5.如权利要求1-4任意一项的方法或用途，其中口服剂型是一种速释片剂。
6.如权利要求1-5任意一项的方法或用途，其中Xa因子直接抑制剂是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺。
7.一种包装的药物组合物，包括容器，里面装有含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺的速释片剂，所述容器还包含使用所述速释片剂治疗血栓栓塞病的说明书。
8.权利要求7的包装的药物组合物，包括容器，里面装有含5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺的速释片剂，所述容器还包含一天服用一次所述速释片剂的说明书。
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ZA (1) ZA200706238B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103597487A (zh) * 2011-06-16 2014-02-19 皇家飞利浦有限公司 桥治疗过程的可视化方法
CN112789002A (zh) * 2018-07-30 2021-05-11 扩散药品有限公司 扩散增强化合物及其在血栓清除术和栓子清除术及其他血管疾病程序中的用途

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
CA2624310C (en) 2005-10-04 2014-01-07 Bayer Healthcare Ag Polymorphic form of 5-chloro-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
US7816355B1 (en) * 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
ES2769357T3 (es) 2009-06-16 2020-06-25 Pfizer Formas farmacéuticas de apixaban
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
WO2015028919A1 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Agent for the treatment and prevention of cancer
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
US4977173A (en) 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ATE95176T1 (de) 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU667198B2 (en) 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ATE181735T1 (de) 1993-05-01 1999-07-15 Merck Patent Gmbh Substituierte 1-phenyl-oxazolidin-2-on derivate, deren herstellung und deren verwendung als adhäsionsrezeptor-antagonisten
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
WO1996023788A1 (en) 1995-02-03 1996-08-08 Pharmacia + Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
US5798375A (en) 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
NZ315469A (en) 1995-09-01 2000-01-28 Upjohn Co Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings
AU6964096A (en) 1995-09-15 1997-04-01 Pharmacia & Upjohn Company Aminoaryl oxazolidinone n-oxides
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69731840T2 (de) 1996-07-15 2005-08-04 Sankyo Co., Ltd. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom
US5935724A (en) 1997-04-04 1999-08-10 Wilson Greatbatch Ltd. Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
JP2002501530A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗菌剤
JP2002513424A (ja) 1997-07-11 2002-05-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルフェニルオキサゾリジノン抗菌剤
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
US5998406A (en) 1997-11-12 1999-12-07 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
EP1051176B1 (en) 1998-01-27 2006-11-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
ATE222115T1 (de) 1998-05-18 2002-08-15 Upjohn Co Verbesserung der antibakteriellen wirkung von oxazolidinon durch arginin derivate
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
SK7572002A3 (en) 1999-12-21 2002-12-03 Upjohn Co Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AU2225901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
KR100415318B1 (ko) 2000-09-23 2004-01-16 탁승호 레이저를 이용한 수평 및 수직선 지시계
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
CA2624310C (en) 2005-10-04 2014-01-07 Bayer Healthcare Ag Polymorphic form of 5-chloro-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
DE102006034916A1 (de) 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006051625A1 (de) 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103597487A (zh) * 2011-06-16 2014-02-19 皇家飞利浦有限公司 桥治疗过程的可视化方法
CN103597487B (zh) * 2011-06-16 2018-09-18 皇家飞利浦有限公司 桥治疗过程的可视化方法
CN112789002A (zh) * 2018-07-30 2021-05-11 扩散药品有限公司 扩散增强化合物及其在血栓清除术和栓子清除术及其他血管疾病程序中的用途

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