TWI377945B - Prevention and treatment of thromboembolic disorders - Google Patents

Description

1377945 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關血液凝集領域，更明確言之， 種治療血栓性疾病之方法，其係對有此需要之關〜 與一次Π服劑型之直接因子Xa抑制劑，其中因〜子者〜天投 劑具有:天投藥兩次或一天投藥三次之投藥間隔t制 濃度半衰期，例如：10小時或以下。 血漿 【先前技術】 血液凝集為生物體快速且可信賴地促進血管 ”之保護機制。因此，可聽血液流失或保持缺:” 程度。血管受傷後之止血過程主要由凝血系統完成:失 啟動-連串連續之灰聚蛋白質之複雜酵素反應。^中 及許多血液凝集因子，各個因子分別在活化時轉化步 15 無活性前體形成其活性型。當這—連串反應結束時，2 化可溶性血纖維蛋自㈣成不可溶之錢維蛋白 液凝塊。血液凝集作用中，分別有内因性及外因 = 最物於共同反應途徑。此時，由酵素原因子X形成 子Xa即扮演關鍵性角色，因為其聯結兩個凝集途徑 之絲胺酸蛋白酶&裂解凝企酶原形成凝血酶。所得之凝企 ==解血纖維蛋白原形成血纖維蛋白，係一種纖維/明膠 滅市物。此外，凝血酶為血小板集結之強力效應物， 造成顯著止血作用。 门樣 維持正常止血作用（即流血與血栓形成作用之間之平 衡)為J·種複雜之調節機轉。凝血系統之活化作用失控或活 5程之抑制作用缺陷均可能造成血管(動脈、靜脈)或心臟 =室形成局部4或栓塞。結果可能造成嚴重疾病，如： 。肌梗f、狹心症（包括不穩定性心絞痛）、血管造型術後或 動脈甩狀動脈繞道手術後之血管再阻塞及再狹窄、中 暫時ί±、％血發作、周邊動脈阻塞性疾病、肺栓塞或深 =靜脈检塞；下文中亦通稱此等疾病為血栓性疾病。此外， 右為療病凝血病變，過度凝血性可能(全身性)造成多發性血 管内凝血。 此等血栓性疾病為大多數工業化國家最常見之發病及 死亡原因。據估計每年每〗，〇〇〇人t有i人發生VTE[White， 靜脈血栓，瓜行病學（The epidemiology 〇f venous thromboembolism). Circulation 107(補充本 1)，ΐ4·18 (2003)]。每i，_人中約i 3 _ 4j個人發生第一次中風 [Feigm，V.L.，Lawes，C.M.，Bennett，D.A.，Anderson，C.S.

Lancet Neur〇l. 2, 43-53 (2003)]，及每年每 looo 人中約 5 個人發生心肌梗塞[Fang，J，Alderman，M.H. Am. J. Med 113, 208-214(2002)]。 ’ 相關技藝已知抗凝血劑，亦即抑制或防止血液凝集之 物質經常具有嚴重缺點。因此，實際上，有效治療或預防 血栓性疾病之方法很困難且不令人滿意。 血栓性疾病之醫療及預防法中，首先使用肝素，依非 經腸式（靜脈内或皮下）投藥。基於較有利之藥物動力學性 質’目刖愈來愈傾向使用低分子量肝素。由於肝素會同時 1377945 間抑制一連串血液凝集過程中之許多因子，因此沒有作用 選擇性。此外，有流血之高危險性。

10 第二類抗凝血劑為維生素κ擷抗劑。其包括例如：〗，3_ 茚滿二酮，且尤指如：丙酮苄羥香豆素、苯丙羥基香豆素、 雙香立素及其他香豆素衍生物，其係以無選擇性之方式抑 制肝中某些依賴維生素κ之凝集因子合成多種產物。基於 該作用機轉’其作用啟動很慢(作用啟動潛伏36至48小 時）。該化合物可經口投藥；然而，由於有流血之高危險性 且醫療指數範圍小，因此患者需長時間調整及監控。 近年來，已有人說明治療及預防血栓性疾病之新穎醫 療法。此新穎醫療法係針對抑制因子Xa [參見 WO-A-99/37304，WO-A-99/06371 ; J. Hauptmann, J.

Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999，93，203 ; S.A.V. Raghavan，M. Dikshit，”抗血栓劑之最新發展趨勢與目標 (Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents)’’ Drugs Fut. 2002, 27, 669-683 ; H.A. Wieland，V. Laux， D. Kozian，M. Lorenz，“抗凝血方法；標把定位原理 (Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning)" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271 ; 20 UJ· Ries，W. Wienen，”作為抗血栓療法標靶之絲胺酸蛋白 酶（Serine proteases as targets for antithrombotic therapy)" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370 ; L.-A. Linkins，J.I. Weitz，“新 抗凝血劑療法(New anticoagulant therapy)” Annu. Rev.Med. 2005, 56, 63-77]。動物模式中已發現多種不同肽與非肽化合 (¾ V, 1377945 物為有效之因子Xa抑制劑。 通常’口服投樂法為較佳之投藥途徑，且需要較低投 • 藥頻率之劑量療程。特定言之，以一天口服一次之投藥法 較佳，因為對患者之適應性及方便性較有利。然而，隨藥 5 物之特定表現及性質而定，有時候很難達成此目標，尤其 • 在其血漿濃度半衰期方面。，，半衰期，，為體内藥物血漿濃度 或含量降低50%時所需之時間（Goodman與Gillmans之，，醫 療法之藥理基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)” 第 7 版，紐約Macmillan出版公司，1985, p 27)。 10 當藥物之投藥量未達醫療有效量時（此作法通常較 佳’因為可儘量降低患者曝露在藥物下之程度，可避免潛 在之副作用），藥物必須在約每個半衰期時投與(參見例如： Malcolm Rowland，Thomas N. Tozer 之’’臨床藥物動力學，觀 念與應用（Clinical Pharmacokinetics, Concepts and i5 Applications)",第 3 版.Lea and Febiger，Philadelphia 1995, pp 83) ° 若投與多重劑量時，可在3至5個半衰期之後達到血 漿目標濃度(約穩定期）(Donald J. Birkett之，，藥物動力學輕 鬆學（Pharmacokinetics Made Easy)"，McGraw-Hill Education: 20 2000 ; P 20)。在穩定期時，各投藥間隔期間之上升與下降 之藥物濃度均相同重覆出現(Goodman與Gillmans之”醫療 法之藥學基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)" 第7版，紐約Macmillan出版公司，1985, p 28)。 ⑸7945 【發明内容】 現已驚人地發現，在一天口服投藥一次直接因子 抑制劑之投藥頻率下，其血漿濃度半衰期時間為1〇小時或 5 以下，與標準療法比較，已證實具有效力且與一天投藥兩 次(bid)之投藥法一樣有效。 又μ 10 因此，本發明係有關一種治療血栓性疾病之方法其 包括為有此需要之患者一天投與口服劑型之直接因子Xa 抑制劑不超過一次以上’至少連續5天，其中當人類串者 口服該抑制劑時，其血漿濃度半衰期為1〇小時^以下了 本發明進一步有關以口服劑型之直接因子Xa抑制劑 於製造醫藥上之用途，供一天投藥一次，至少連續5天， 用於治療血栓性疾病，其中當人類患者口服該抑制劑時， 其血漿濃度半衰期為10小時或以下。 一項較佳具體實施例中’本發明係有關以5_氣 15 -N-({(55)-2-氧代基-3-[4_(3 -氧代基-4-嗎琳基)_苯基]寻 唾咬-5-基}-甲基)-2-°塞吩叛酿胺(I) ’ 一種低分子量之口服用 血液凝結因子Xa直接抑制劑（參見WO-A 01/47919，其揭 示内容已以引用方式併入本文中）作為活性成份。 20 化合物（I)為活性定點競爭性直接因子Xa抑制劑[E. Perzborn, J.Strassburger, A. Wilmen, J. Pohlmann, S. Roehrig, K.-H. Schlemmer, A. Straub ； J Thromb Haemost 2005 ； DOI: 10.111 l/j.l538-7836.2005.01166.x]。（I)直接作用在因子 Xa ’此表示其與辅因子分別獨立(如：抗凝血酶in，係肝素 之辅因子）。該抗血栓效果歸因於抑制因子Xa。

-9- 1377945 此外，（I)會與S1-及S4凹袋中因子Xa結合[S. Roehrig 等人之第 228 屆 ACS 全國會議(228th ACS National Meeting， Philadelphia)，2004 年 8 月 22-26 日，MEDI-156]。

10 已在人體之多重劑量漸增試驗之穩定期中證實⑴之血 漿濃度半衰期為4-6小時(D. Kubitza等人之”探討口服用直 接因子Xa抑制劑Bay 59-7939於健康男性之藥效學、安全 性及藥物動力學之多重劑量漸增試驗法（Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59-7939,an oral,direct Factor Xa inhibitor, in healthy male subjects]. Blood 2003, 102: Abstract 3004)。 接受全髖關節置換(THR)之患者之臨床試驗中，⑴之效 力係在THR手術後測定深部靜脈血栓(DVT)之發生率。依 據第6屆ACCP抗血栓療法研討會（the Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)(Chest

2001 ; 119: 132S-175S) ’ THR手術後之DVT發生率（普及 率）如下： 普及率(％) (95%可信區間） 安慰劑 54.2 (50-58) 低劑量肝素 30.1 (27-33) LMWH* 16.1 (15-17) LMWH=低分子量肝素 Ο/ •10- 1377945 對73位接受THR手術之患者一天投與一次30毫克 (I) ’ 7至9天後，觀察到DVT比例為12.3%(LMWH對照組 為16.8 %)。投與(I)亦安全且可完全耐受。 ‘ 亦比較⑴之一天一次劑量與過去一天投藥兩次(bid)(I) 5 之不同劑量。當比較一天總投藥劑量時，亦證實一天投藥 •一次後’在嚴重出血及可能出現之副作用兩方面之影響均 與一天投藥兩次後所期望之結果相符（有關進一步詳細說明 可參見實驗部份）。 本發明進一步有關一種包裝之醫藥組合物，其包含一 10 容器’内含包含5-氯-N-({(5S)-2-氧代基-3-[4-(3-氧代基-4- 嗎啉基）苯基]-1，3-哼唑咬-5-基}曱基)-2-噻吩羧醯胺之快速 釋放性錠劑，該容器尚包含指示使用該快速釋放性錠劑治 療血栓性疾病之說明書。 一項較佳具體實施例中，該包裝之醫藥組合物包含一 15 容器，内含包含5-氯-N-({(5S)-2-氧代基-3-[4-(3-氧代基 嗎啉基）苯基]-1，3-哼唑啶-5-基}曱基)-2-噻吩羧醯胺之快速 釋放性錠劑，該容器尚包含指示一天投與一次該快速釋放 性錠劑之說明書。 另一項較佳具體實施例中，本發明係有關下列一種化 2〇 合物： • AX-1826 [S. Takehana 等人之 Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (補充本 1)，213P ; T. Kayahara 等人之 Japanese Journal of Pharmacology 2000，82 (補 充本 1)，213P] • 11 - HMR-2906 [第17屆國際血栓及止血會議（XVIIth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis,Washington D.C·，USA), 1999 年 8 月 14-21 日；Generating greater value from our products and pipeline. Aventis SA Company Presentation, 05 Feb 2004] 歐塔本(〇tamixaban)(FXV-673, RPR-130673) [V. Chu 等 人之 Thrombosis Research 2001，103,309-324 ; K.R. Guertin 等人之 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002，12, 1671-1674]

h2n、NH BIBT-986(前藥：BIBT-1011)[美國化學會-第226屆全 國大會（American Chemical Society - 226th National Meeting)，美國紐約州紐約市，2003]

-12- 1377945 DPC-602 [J.R. Pruitt 等人之 J. Med. Chem. 2003, 46, 5298-5313]

DX-9065a [T. Nagahara 等人之 J. Med. Chem. 1994, 37, 1200-1207]

DU-176b [Y. Morishima 等人之 Blood 2004，104，11， ASH 2004 (Abst 1862) ; T. Fukuda 等人之 Blood 2004, 104，11，ASH 2004 (Abst 1852) ; T· Furugohri 等人之 Blood 2004, 104, 11,ASH 2004 (Abst 1851)] 。 813893 [蛋白酶抑制劑設計-第4屆SCI-RSC研討會， 蛋白酶 2004 :新醫學方法(Protenase Inhibitor Design-Fourth SCI-RSC Symposium， Proteinase 2004 Strategies for New Medicines)(第 I 冊），倫敦] KFA-1982 (KFA-1829 之前藥）[Τ· Koizumi 等人之 -13- 20 · 1377945

Journal of Thrombosis and Hemostasis 2003，1 補充本 1, P2022] M-55532 [H. Nishida等人之第228屆ACS全國大會 (228th ACS National Meeting, Philadelphia),2004 年 8 月 22-26 日，MEDI-251 ; H. Nishida 等人之 Chem. Pharm. Bull. 2004, 52,406-412, dito 459-462]

M-55555 [H. Nishida等人之第16屆國際醫藥化學研討 會（16th Int Symp Med Chem, Bologna),2000 年 9 月 18-22 日，Abst PA-125]

M-55551 [H. Nishida 等人之 Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1187-1194]

• 14· 20 Μ-55190 [Η. Nishida等人之第16屆國際醫藥化學研討 會（16th Int Symp Med Chem，Bologna),2000 年 9 月 18-22 日，Abst PA-125]

H3C_S—OH o M-55113 [H. Nishida 等人之 Chem. Pharm. Bull. 2001， 49, 1237-1244]

LY517717 [S. Young,醫藥化學-第 12 屆 RSC-SCI 研討 會，2003 年 9 月 7-10 日（Medicinal Chemistry-12th RSC-SCI Symposium, 7-10 September 2003, Cambridge, UK) ; M. Wiley等人之第228屆ACS全國大會(228th ACS National Meeting, Philadelphia),2004 年 8 月 22-26 日，MEDI-252 & 254]

1377945 • YM-150[研究與發展生產線(Research and development pipeline). Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd,Company World Wide Web site, 11 Feb 2004]

10 本發明另一項較佳具體實施例係有關直接活性定點因 子Xa-抑制劑，其與(I)相同，會與S1-與S4凹袋中因子Xa 之活性位置結合。此等結合模式亦說明於下列文獻中，較 佳係指其中所揭示之化合物，該文獻已以引用方式併入本 文中： • M. Nazare 等人之 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004，14, 4191-4201 ; dito 2801-2805 ; Y.-M Choi-Sledeski 等人 之 J. Med. Chem. 2003, 46, 681-690 ; • M. Adler 等人之 Biochemistry 2002, 41，15514-15523 ; Y.L. Chou 等人之 Bioorg. Med. Chem Lett. 2003, 13,507-511 ； • M.L. Quan 等人之 J. Med. Chem. 2004，online ASAP jm0497949 ; DPC602: J.R. Pruitt 等人之 J. Med. Chem. 2003, 46, 5298-5313 ; DPC 423: D.J.P. Pinto 等人之 J. Med. Chem. 2001, 44,566-578 ； • N. Haginoya, J. Med. Chem. 2004, 47, 5167-5182 ； • S. Young，醫藥化學-第12屆RSC-SCI研討會，2003年 9 月 7-10 日（Medicinal Chemistry-12th RSC-SCI Symposium， 7-10 September 2003, Cambridge，UK) ; M. Wiley 等人 之第 228 屆 ACS 全國大會(228th ACS National Meeting, -16- 20 1377945

Philadelphia)，2004 年 8 月 22-26 日，MEDI-252 & 254 ; • W.W.K.R. Mederski 等人之 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3763-3769 ； • P. Zhang 等人之 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004，14, 983-987, dito 989-993 ； • H. Nishida 等人之 Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 406-412, dito 459-462 ；

10 • J.A· Willardsen 等人之 J. Med. Chem. 2004，47, 4089-4099。 為了本文所揭示及說明之本發明目的，名詞與縮寫之 定義如下 名詞’’治療•’包括醫療性與/或預防性處理血栓性疾病。 15

名詞”直接因子Xa抑制劑"指該抑制劑直接作用在因子 Xa ’其與輔因子分別獨立(如：抗凝企酶，係肝素之辅因 子）。其抗栓效果歸因於其抑制因子Xa。 20 名6司血栓性疾病”特定言之包括下列疾病’如：急性 虺狀動脈症候群，如：ST段上升型心肌梗塞(STEMI)(亦稱 為Q-波MI)、非ST段上升型心肌梗塞(NSTEMI)(亦稱為非 Q-波MI)與不穩定性心絞痛（UA)，及穩定性狹心症、血管 造型術後或主動脈冠狀動脈繞道手術後之血管再阻塞及再 狹窄、周邊動脈阻塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈栓塞、腎 血栓、暫時性絕灰發作與中風，抑制腫瘤生長及轉移發展， 治療多發性血管内凝血(DIC)及所謂之"經濟艙症候群"，尤

•17- 1377945 指有發生靜脈血栓、動脈粥樣硬化疾病、發炎疾病、肌肉 骨骼系統之風濕病、阿茲海默氏症、抑制老年斑變性、糖 • 展病性視網膜病變、糖尿病性腎臟病與其他微血管疾病等 ' 危險之患者。 5 亦包括衍生自心生性血栓性栓塞之疾病，例如：腦絕 血疾病、中風、全身性栓塞及絕血發作，尤指罹患急性、 -一 _ 間歇性或持續性心律不整(如1心房纖維顫動或同步心臟復 律)之患者，或罹患心瓣膜疾病或人工心臟瓣膜之患者。 此外，亦包括衍生自血栓性栓塞併發症之疾病，其可 10 能由罹患微血管病變溶血性貧血、體外循環如：血液透析、 或人心臟瓣膜及因血栓性栓塞併發症所造成，例如：腫瘤 患者之靜脈血栓性栓塞，特定言之接受手術、化療法或放 射療法之患者。 較佳為治療急性冠狀動脈症候群之ST段上升型心肌 15 梗塞(STEMI)、非ST段上升型心肌梗塞(NSTEMI)及不穩定 m 性:絞痛、血管造型術後或主動脈冠狀動脈繞道手術後之 血官再阻塞、周邊動脈阻塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血 检、暫時性絕血發作與中風。 特別佳為治療急性冠狀動脈症候群之ST段上升型心 2〇 肌梗塞(STEMI)、非ST段上升型心肌梗塞(NSTEMI)與不穩 疋性心絞痛、血管造型術後或主動脈冠狀動脈繞道手術後 之血管再阻塞、肺栓塞或深部靜脈血栓與中風。 名詞” 口服劑型”一般係用於指經口投藥用之醫藥產 如。習此相關技藝之人士咸了解，口服劑型包括如：液體 1377945 5

調配物、粒劑、膜衣錠、Φ 视 可快囊或填充_之藥包，及 了夫速或依心疋方式釋放活性化合物之鍵劑。 以錠削較佳，特定言之可快速釋放活性 劑。本發明内容中，伊祙 口物之錠 攄USP’f用驻、、釋放性叙淛特定言之係指彼等根 ί 75%。 釋放方法測得之Q值(30分鐘） 極特別佳為包含5_氯，{(55)·2氧代基_3仰_ 基-4-嗎#基)-苯基]],3_今唾„定_5_基}_f基)2嗟吩缓酿胺 作為活性成份之快速釋放性錠劑。此等錠劑之製法 例如：PCT/04/01289，其揭示内容已以引用方式併入本文 中。 調配物中之活性成份含量將依病症之嚴重性、所處理 患者及所使用之化合物而定。若以(I)作為活性成份時，可 投與之劑量為1至100毫克’較佳為2至50毫克，特別佳 為5至30毫克。 名詞”一天一次”係習此相關技藝之人士咸了解，且指 一天投藥一次且包括投與一個劑型及同時或在短時間内連 續投與二個或多個劑型。 一項較佳具體實施例中’ 口服劑型係一天投藥一次。 【實施方式】 本發明將以下列實例說明，但未加以限制： f驗部份（臨庆試驗） 實例1 •19- 20 1377945 此係針對直接因子Xa抑制劑(I)之劑量指導試驗。該試 驗之目的在於分析(I)在不同口服劑量(bid與od)下，與皮下 投與抑諾赛靈(enoxaparin)40毫克比較，對預防靜脈血栓性 拾塞之安全性、耐受性及效力。 有642位患者登記參加本試驗’處理時間為7至9天。 核准參加試驗之標準為：進行選擇性全體關節置換之> Μ 歲男性及停經後婦女。 — 10 此試驗係可預期之隨機，開放標示，以類似之活性成 份作為對照組，多重中心及多個國家之試驗設計，由進行 選擇性全髖關節置換之患者進行原理證明之劑量漸增試驗 (proof-〇f-principle d〇se_escaiating study)。 患者在各劑量階段連續接受(丨)或類似之活性成份對照 藥物，抑諾赛靈： ‘ • 一組接受2.5毫克(I) bid， 15 • 一組接受5毫克(I) bid， • 一組接受1〇毫克(I) bid， • 一組接受20毫克⑴bi(i， • 一組接受30毫克(I) bid， • 及一組接受30毫克(I)od。 (I)係呈快速釋放錠劑投藥。 a)初級效力終點為下列之組合終點 _任何深部靜脈^(DVT)(近端與/或遠端) -20- 1377945 - 非致命性肺栓塞(PE) - 所有原因造成之死亡 在手術後5至9天評估初級終點。初級效力終點之評 估法僅根據對處理過程完全無知之中心評委會所作之 分析。

10 b)主要安全性終點為第一次服用試驗藥物後及最後一次 服用試驗藥物後2天内所觀察到嚴重流血之發生率。 另在此期間之後觀察嚴重流血情形。 初級效力終點之評估法僅根據對處理過程完全無知之 中心評委會所作之分析。 結果: 人口統計學數據之分析综合說明如下： "安全性分析有效”之受試者之年齡為3〇至92歲，體 is 重45至150公斤’身高145至195公分，及BMI為17 3 __ 至52.7公斤/平方公尺。 "計晝組(per-protocol)分析有效"之受試者之年齡為3〇 至92歲’體重45至150公斤’身高146至195公分，及 BMI為17.3至37.7公斤/平方公尺。 20 a) 政力分析法 一項7至9天處理法係使用（I)，採用寬廣之12倍劑量 範圍[2.5至30毫克，一天投藥兩次，相當於一天總劑量為 5至60毫克(I)] ’相較於抑諾賽靈’可防止接受選擇性競關 •21 - 1377945 郎置換之成年患者發生血栓性插塞(Vte)，因此證實⑴在此 適應症上之原理證明。 ⑴所造成之VTE發生率下降程度(初級組合終點包括 DVT、ΡΕ ϋ死亡)在2.5至20毫克bid之範圍内，係隨劑量 受化，由22.2 %降至10.2 %，相較於抑諾賽靈組為16 8 %。 在30毫克〇d劑量組之發生率為15 1%(表M)。

10 依據一天之總劑量，一天一次3〇毫克劑量符合2 5至 20毫克bid範圍内所觀察到之劑量效應，其相當於一天總 劑量為5至40毫克。 表 1-1 : 初級效力終點發生率與其個別成份(PP族群） 劑量C0 2.5毫克bid (N=63) 劑量(I) 劑量(I) 劑量(I) 初級效力 組合終點丨η(%)1 5毫克bid 10毫克bid 30毫克〇d .2^63) (N=55) (N=73) 14(22.2%) 15(23.8%) 11(20.0%) 11(15.1%)

初級效力 組合終點阳(％)1 劑量(I) 20毫克bid ":59) 6(10.2%) 劑量(I) 3〇毫克bid (N=46) 8(17.4%) 抑諾赛靈 40毫克 od(N=107) 18(16.8%) . 縣：上述數據清楚證實〇d投與⑴之效力，亦即組合終點 症狀之發生率lii低，亦即相較於未處理組發S DVT、pE或 死亡之比例較低且均在標準療法之範圍内。此外，〇d投藥 15 法驚人地與bid投藥法之結果—致。 -22· 1377945 b) 安全性結果： 手術後發生嚴重流血情形之人數隨(1)之劑量提高而择 加，顯示其係單純之劑量·效應（表Μ)。然而，應注意均丄 發生致命之流血或重要ϋ官流血，或無法治療:臨^上頻 著之流血情形。大多數判斷為嚴重流血之情形 置有關且此等受試者均沒有出現傷口愈合之併發症'。^ 依據一天之總劑量，一天一次3〇毫克劑量符合2 5至 20毫克bid範圍内所觀察到之劑量效應，其相去 劑量為5至60毫克。 田、 〜

表1-2 :手術後流血發生率(安全性族群） i 量⑴ S*(i) ϋϊ(ΐ) ϋϊ(ϊ) 2·5毫克bid 5毫克bid 10毫克bid 3〇毫克〇d £jr76)_(N=B0) (N=68) 任何嚴重流血[n(%)] 0(0.0 %) 2(2.5%) 2(2.9%) 4(4.5%) 劑量(I) 劑量(I) 抑諾赛靈 20毫克bid 30毫克bid (N=77) (N=74) 40毫克od (N=162) 任何嚴重流血[n(%)] 5(6.5%) 8(10.8%) 0(0.0%) LMWH在類似試驗中觀察到之嚴重流血發生率為15_ 5.3%(第6屆人(：0?抗血栓療法研討會(心8丨\也八0^ Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)(Chest 2001 ; 119: 132S-175S)。

-23- 15 1377945 總結：上述數據清楚證實od投與(I)之效力。任何嚴重流血 情形之發生率低，約在標準療法之範圍内，且亦與bid投藥 法之結果一致。 *5 【圖式簡單說明】 益 • ”*、 ψβ 【主要元件符號說明】 益 #*»>

Claims (1)

1377945 專利申請案第95103241號 ROC Patent Appln. No. 95103241 修正之申請專利圍中文本-附件(三) Amended Claims in Chinese - Enel. Π1Γ) (民國丨01年05月3丨日送呈） (Submitted on May 31, 2012) 年月π 1〇ΐ|_5. 31 十、申請專利範圍： 1. 一種 5-氯-N-({(5S)-2-氧代基-3-[4-(3-氧代基 -4-嗎啉基）苯基]-1，3-畤唑啶-5-基}曱基)-2-噻 吩羧醯胺之快速釋放性錠劑於製造治療血栓 性疾病之醫藥品之用途，供一天投藥一次，至 少連續5天，其中當人類患者口服該抑制劑 時，該抑制劑之血漿濃度半衰期為10小時或 以下。 2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該血栓 性疾病為ST段上升型心肌梗塞(STEMI)、非 ST段上升型心肌梗塞(NSTEMI)、不穩定性心 絞痛、血管造型術後或主動脈冠狀動脈繞道手 術後之血管再阻塞、肺栓塞、深部靜脈栓塞或 中風。 1