BRPI0716234A2 - Composição farmacêutica compreendendo uma série de minicomprimidos compreendendo um inibidor do fator xa - Google Patents

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UMA SÉRIE DE MINICOMPRIMIDOS COMPREENDENDO UM INIBIDOR DO FATOR XA"

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor do fator Xa, por exemplo, (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-({3S)-1- [(1 S)-1 -metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenossulfonamida ("Composto A") ou (E)-2-(5-cloro-2-tienil)-N-{(3S)-2-oxo-1 -(2,3,4,5-tetraidro-1 H-2-benzazepin-7-il)-3-

pirrolidinil} etenossulfonamida ("Composto B") e a seu uso no tratamento ou prevenção de condições para as quais está indicado um inibidor do Fator Xa. Antecedentes da Invenção O Fator Xa é um membro da classe de enzimas serina protease semelhante à trip-

sina. Trata-se de uma enzima chave na cascata da coagulação. Uma ligação um-para-um de Fatores Xa e Va com íons cálcio e fosfolipídios, converte protrombina em trombina. A trombina desempenha um papel central no mecanismo da coagulação sangüínea conver- tendo a proteína do plasma solúvel, fibrinogênio, em fibrina insolúvel. A matriz de fibrina in- solúvel é necessária para a estabilização do tampão hemostático primário. Muitos estados doentios significativos estão relacionados com a hemóstase anormal. Com relação à vascu- Iatura arterial coronária, a formação de trombo anormal, devido à ruptura de uma placa ate- rosclerótica estabelecida é a causa principal de infarto do miocárdio agudo e angina instável. Ambos os tratamentos de um trombo coronário oclusivo por terapia trombolítica e angioplas- tia coronária transluminal percutânea (PTCA) são, o mais das fezes, acompanhados por uma oclusão trombótica aguda reincidente do vaso afetado o que requer resolução imediata. Com relação à vasculatura venosa, uma grande percentagem de pacientes que passaram por cirurgia principal nas extremidades inferiores da área abdominal sofrem de formação de trombo na vasculatura venosa, podendo resultar em fluxo sangüíneo reduzido para a extre- midade afetada e uma predisposição para embolismo pulmonar. A coagulopatia intravascu- Iar disseminada, ocorre, normalmente dentro dos sistemas vasculares durante choque sépti- co, algumas infecções virais e câncer, sendo caracterizada pelo rápido consumo de fatores de coagulação e coagulação sistêmica resultando na formação de trombos que colocam risco de vida e que ocorrem por toda a vasculatura, levando à falha orgânica disseminada. Além de seu papel direto na formação de fibrina rica em coágulos sangüíneos, atribuiu-se à trombina efeitos biorreguladores profundos em uma série de componentes celulares dentro da vasculatura e do sangue (Shuman M.A, Ann, NY Acad. Sei, 405: 349 (1986)).

Um inibidor do Fator Xa pode ser útil para o tratamento de doenças vasculares a- gudas (Turpie (2007), Arterioscler. Throm. Vasc. Biol. 27:1238-47; Eriksson et al (2006). Drugs 66(11):1411-1429) tais como síndromes coronárias agudas (por exemplo, prevenção primária e secundária do infarto do miocárdio e angina instável e tratamento de seqüelas protrombóticas associadas com o infarto do miocárdio ou falha cardíaca), tromboembolis- mo, incluindo tromboembolismo venoso (VTE)1 trombose de veia profunda (DVT) e embo- Iismo pulmonar (PE)), fechamento de vaso agudo associado com a terapia trombolitica e angioplastia coronária transluminal percutânea, ataques isquêmicos passageiros, oclusão arterial periférica, prevenção de estreitamento Iuminal de vaso (reestenose) e prevenção de eventos tromboembólicos associados com fibrilação atrial por exemplo, acidente vascular (prevenção de acidente vascular em pacientes com fibrilação atrial, SPAF). Inibidores do Fator Xa também podem ser de utilidade na prevenção de trombose e complicações sem pacientes geneticamente predispostos à trombose arterial ou trombose venosa, bem como pacientes que têm uma predisposição associada a doença para trombose (por exemplo, diabetes tipo 2). A trombina foi relatada por contribuir para proliferação de fibroblastos do pulmão, assim, os inibidores do Fator Xa poderiam também ser de utilidade no tratamento de metástase tumoral, por supressão da coagulação, prevenindo assim, a deposição de fi- brina e sua concomitante facilitação para metástase. Um inibidor do Fator Xa também pode ter utilidade como um agente anti-inflamatório através de sua inibição da ativação mediada por FXa dos receptores ativados por protease (PAR 1-4). Um inibidor do Fator Xa também pode ser útil como um agente anti-aterosclerótico através da supressão da ativação de pla- quetas. A trombina pode induzir retração neurítica e portanto, os inibidores do Fator Xa po- dem ter potencial em doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson e Al- zheimer (Haas et al„ (1997) Biochim. Biophys. Acta. 1343(1): 85-94). Os inibidores do Fator Xa também podem ter utilidade como agentes anticoagulantes em conexão com a prepara- ção, armazenagem, fracionamento ou uso do sangue total. Eles também foram relacionados para uso em conjunto com agentes trombolíticos permitindo assim, o emprego de uma dose menor de agente trombolítico.

Os inibidores do Fator Xa incluem aqueles apresentados nas publicações PCT W002100886, W002100830, W003043981, W003053925, W004052851, W004052878, W02004110997, W02004110434, W02004111045, W02004110435, W02006027186, W02006108709 e W0200759952, ora incorporadas por referência. Os inibidores do Fator Xa também são descritos nas seguintes publicações. Watson et al (2006 Bioorg. Med. Chem. Lett 16(1):3784-8; Young et al. (2006) Bioorg. Med. Chem.Lett. 16(23) 5953-7; Sen- ger et al., (2006) Bioorg, Med, Chem. Lett 16(22):5731-5; Chan et al., (2007) J. Med. Chem. 50(7): 1546-57 Young et al (2007) Biorg. Med. Chem. Lett 17(10):2927-30; e Senger et al., (2007), 17(10):2931-4. Por exemplo, (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-({3S)-1-[(1S)-1-metil-2- morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenossulfonamida e/ou um solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo é um inibidor do Fator FXa revelado em W002/100886 e W002/100830. (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-({3S)-1 -[(1 S)-1 -metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2- oxopirrolidin-3-il}etenossulfonamida tem a estrutura mostrada abaixo (Composto A, Fórmula

I): Ν.Τ.: copiar a fórmula da página 2

(E)-2-(5-cloro-2-tienil)-N-{(3S)-2-oxo-1-(2,3,4,5-tetraidro-1H-2-benzazepin-7-il)-3- pirrolidinil}etenossulfonamida e/ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um inibidor de FXa apresentado em W02007059952 e possui a estrutura mostrada a baixo (Composto B, Fórmula Il)/

N.T.: copiar a fórmula da página 3

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Há uma necessidade quanto a composições de liberação modificada de inibidores do Fator Xa com perfis de liberação particulares. O efeito do alimento no perfil de absorção do inibidor do Fator Xa também deve ser minimizado. A presente invenção propicia uma composição farmacêutica para inibidores do Fator Xa, que alivia o efeito alimentar e é capaz de proporcionar níveis terapeuticamente eficazes de um inibidor do Fator Xa sobre períodos prolongados de tempo após administração oral, por exemplo, por pelo menos 12 ou 24 ho- ras, permitindo assim, uma dosagem de duas vezes ao dia ou uma vez ao dia.

Schmitz et al., (2005), Journal of Pharmaceutical Sciences 94(5), 966-973 descreve formulações de minicomprimidos com base em polímeros de policarbofil tiolado e hidroxietil- celulose (HEC) tendo um diâmetro de 2 mm e uma espessura de 1 mm para dar um siste- ma de liberação oral direcionada ao estomago para heparina de baixo peso molecular (LMWH), um polissacarídeo macromolecular hidrofílico que possui atividade inibidora do Fator Xa. Similarmente, WOOO/48589 (Emisphere) descreve uma forma de dosagem oral contendo um fármaco de heparina em mistura com um veículo, de modo que a forma de dosagem protege o veículo de precipitação durante o transito através de regiões de pH bai- xo do trato gastrintestinal, permitindo assim, a apresentação concorrente do fármaco hepari- na e do veículo no trato gastrintestinal, a fim de facilitar a absorção e/ou intensificar a bio- disponibilidade do fármaco heparina. As formas de dosagem sólida descritas aí incluem comprimidos e multiparticulados, por exemplo, minicomprimidos. Outras publicações des- crevendo inibidores do Fator Xa mencionam microcomprimidos ou minicomprimidos como formas possíveis de dosagem, (por exemplo, US6.794.412B1 e W02006/100565), porém não descrevem as formulações farmacêuticas da presente invenção que aliviam o efeito alimentar sendo capazes de propiciar níveis terapeuticamente eficazes de um inibidor do Fator Xa durante períodos prolongados de tempo após administração oral. Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona composições farmacêuticas de liberação modifi- cada para administração oral, compreendendo uma série de minicomprimidos (também co- nhecidos como "mini-glóbulos") sendo que esses mini-glóbulos tem um diâmetro menor que mm e compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do Fator Xa1 por exemplo, Compreendendo A, Composto B, dentro de uma matriz polimérica.

A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas de liberação modificada para administração oral, compreendendo um inibidor do Fator Xa sendo caracte- rizadas por uma ou ambas propriedades a seguir:

a) uma concentração plasmática máxima in vivo (Cmax) seguinte à uma única dose de administração oral para humanos adultos saudáveis, em que uma relação de Cmax Rela- ção Média Geométrica em Jejum (GMR): Alimentado fica entre 0,90 a 1,10: e b) uma área in vivo sob a curva (AUC) seguinte uma única administração em dose

oral para humanos adultos saudáveis em que uma relação de AUC GMR em jejum : Alimen- tado fica entre 0,90 a 1,10.

Numa modalidade, a composição farmacêutica de liberação modificada compreen- de uma série de minicomprimidos entericamente revestidos. O revestimento entérico pode compreender um copolímero de ácido metacrílico, por exemplo, Eudragit (por exemplo Eu- dragit L30D55). O minicomprimido pode ainda compreender uma polímero matriz e, de mo- do adequado pode compreender ainda, uma carga, um lubrificante e um deslizante (um ou mais desses componentes pode ser utilizado) Por exemplo, a composição pode compreen- der de 5-50 de um inibidor do Fator Xa1 de 20-50% do polímero matriz, de 20-50% de carga, de 0,1-5% de lubrificante, e de 0,1-5% de deslizante, com base no peso total da composi- ção. De modo adequado, o polímero matriz é hipromelose (também conhecido como hidro- xipropil metilcelulose ou HPMC) a carga é uma celulose microcristalina, o lubrificante é es- tearato de magnésio e o deslizante é dióxido de silício coloidal.

A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica da inven- ção para manufatura de um medicamento para tratamento de um paciente sofrendo de uma condição suscetível de melhora por um inibidor do Fator Xa, uma composição farmacêutica da invenção para uso no tratamento de uma condição suscetível de melhora por um inibidor do Fator Xa e um método de tratamento de um paciente sofrendo de uma condição suscetí- vel de melhora por um inibidor do Fator Xa compreendendo a administração de uma compo- sição farmacêutica da invenção.

Descrição Sucinta das Figuras

A figura 1 mostra um diagrama de uma composição farmacêutica de minicomprimi- dos entericamente revestidos de acordo com a presente invenção. Referindo-se à Figura 1, uma composição encapsulada 10 compreende no total uma cápsula de gelatina 11. Dentro da cápsula 11 estão vários minicomprimidos 12 que serão descritos abaixo. Esses mnicom- primidos 12 têm um diâmetro (conforme indicado supra) de 3,2 mm (convexo de padrão re- dondo) e são revestidos entericamente para dissolver a pH > 5,5 ou seja, após eles terem deixado o estômago. A cápsula 11 pode ser enchida com uma sobrecarga 13 de celulose microcristalina.

A figura 2 é um gráfico comparando perfis de dissolução das formas de dosagem de liberação modificada monolíticas com e sem celulose microcristalina.

A figura 3 é um gráfico de um teste PK humano mostrando o decurso de tempo da

concentração plasmática media seguinte administração oral de 150 mg do Composto A ad- ministrado como uma composição farmacêutica em minicomprimido entericamente revestido em um estado de jejum. Cada linha dos pontos de dado representa um dado PK de questão individual.

A figura 4 é um gráfico de um teste PK humano mostrado o decurso de tempo da

concentração plasmática média seguinte administração oral de 150 mg do Composto A ad- ministrado como uma composição farmacêutica em minicomprimido entericamente revestido com uma refeição padrão. Cada linha dos pontos de dado representa um dado PK de ques- tão individual.

A figura 5 é um gráfico de um teste PK humano mostrado o decurso de tempo da

concentração plasmática média seguinte administração oral de 150 mg do Composto A ad- ministrado como uma composição farmacêutica em minicomprimido revestido entericamente com uma refeição com alto teor de gordura. Cada linha dos pontos de dado represente um dado PK de questão individual. Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a inibidores do Fator Xa1 por exemplo, inibidores do Fator Xa apresentados em publicações PCT W002100886, W002100830, W003043981, W003053925, W004052851, W004052878, W02004110997, W02004110434, W02004111045, e W02004110435, tais como (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1- metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenossulfonamida e/ou um solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo (Composto A) e (E)-2-(5-cloro-2-tienil)-N-{(3S)-2-oxo-1- (2,3,4,5-tetraidro-1H-2-benzazepin-7-il)-3-pirrolidinil}etenossulfonamida (Composto B). Deve ser entendido que, o Composto A inclui solvatos (incluindo hidratos) do Composto A, nas formas cristalina e não cristalina; O composto B inclui solvatos (incluindo hidratos) do Com- posto B, nas formas cristalina e não cristalina. Os estereoisômeros individuais (enantiôme- ros e diastereoisômeros ) e misturas destes encontram-se no escopo da presente invenção.

Os versados na técnica da química orgânica apreciarão que, muitos compostos or- gânicos podem formar complexos com os solventes nos quais eles são reagidos ou dos quais eles precipitaram-se ou cristalizaram-se. Esses complexos são conhecidos como "sol- vatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um "hidrato". Solvatos do Composto A e do Composto B encontram-se no escopo da invenção.

Outros inibidores do Fator Xa encontram-se no escopo da presente invenção, inclu- indo:

4,5,6J-tetraidro-1-(4-metoxifenil)-7-7oxo-6-[4-(2-oxo-1^iperidinil)fenil]-1H- pirazol[3,4-c]piridino-3-carboxamida (Apixaban)

5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidiin-05-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida (Rivaroxaban),

ácido (2S)-2-(4-{[3S)-1-(aminocarbonil)-3-pirrolidinil]oxi}fenil)-3-{7-

[amino(imino)metil]-2-naftalenil}propanóico (DX-9065a);

N-(2-({5-[amino(imino)metil}-2-hidroxifen^ 1 H-imidazol-2-il)feni]óxi)-4-piridinil)-N-metilglicina (ZK807834, Fidexaban); 1 -[3-(aminometil)fenil]-N-[3-flúor-2,-(metilsulfonil)-4-bifenil]-3-(trifluormetil)-1 H-

pirazol-5-carboxamida (DPC-423);

1-[2-(aminometil)fenil]-N-[3-flúor-2'-(metilsu pirazol-5-carboxamida (DPC-602);

1 -(3-amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N[4-[2-[dimetilamino]metil]-1 H-imidazol-1 -il]-2- fluorfenil-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (razaxaban);

N-[2'(aminosulfonil)-3-flúor-4-bifenilil]-1-(2,7a-diidro-1,2-benzisoxazol-5-il)-1 H- tetrazol-5-carboxamida (SR374);

4-{[(E)-2-(5-cloro-2-tienil)etenil]sulfonil}-1-(1 H-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-2- piperazinona (RPR209685); (2E)-3-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[2Xaminosulfonil)-3-bromo-4-bifenilil]-2-flúor-2-

butenamida;

(2E)-N-[2'-(aminosulfonil)-3-bromo-4-bifenilil]-2-flúor-3-{3-[(Z)- (hidroxiamino)imino)metil]fenil}-2-butenamida;

N-[2Xaminosulfonil)-4-bifenilil]-2-[1-(3-flúor-2-naftalenil)-3-metil-1H-pirazol-5- il]acetamida;

3-metil-N-[2-(metilsulfonil)-4-bifenilil]-1-[3-(metilsulfonil)-2-naftalenil]-1 H-pirazol-5- carboxamida; ácido [(({7-[amino(imino)metil]-2-naftalenil}metil){4-[(1-etanimidoil-4-

piperidinil)oxi]fenil}amino)sulfonil]acético (YM60828);

N-({7-[amino(imino)metil]-2-naftalenil}metil)-N-{4-[(1-etanimidoil-4- piperidinil)oxi]fenil}-b-alanina (YM169964);

N-{3-[amino(imino)metil]fenil}-2-{6-[(1-etanimidoil-4-piperidinil]ox^ 3,4-diidro-1 H-2,1,3-benzotiadiazin-1 -il}acetamina (YM169920);

éster metílico do ácido 2-(R)-(3-carbamimidoilbenzil)(-3-(R)-{4-(1-oxipiridin-4- il)benzoilamino]-butírico (Otamixaban); 1-amino-N-{2-oxo-1-fenil-2-[4-(4-piridinil)-1-piperazinil}etil}-7-

isoquinolinocarboxamida (PMD3112);

e N-{(1 R)-2-[4-(1 -metil-4-piperidinil)-1 -piperazinil]-2-oxo-1 -feniletil}-1 H-indol-6- carboxamida (LY517717).

Em um aspecto da invenção, o inibidor do Fator Xa é outro que não um fármaco de heparina ou heparinóide (tal como heparina de baixo peso molecular, LMWH). Num outro aspecto da invenção, o inibidor do Fator Xa é um inibidor do Fator Xa de pequena molécula, ou seja, que não um polissacrídeo ou polipeptídeo.

Conforme aqui empregado, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa um composto ou composição adequado(a) para emprego farmacêutico.

Conforme aqui empregado, "composição de liberação modificada" significa uma forma de dosagem em que a liberação de um inibidor do Fator Xa e modificado (ou contro- lado) durante um período de tempo em comparação com uma formulação de liberação ime- diata. Modificado, pode significar, por exemplo, que a liberação de um inibidor do Fator Xa é prolongado por mais tempo do que seria em uma composição de liberação imediata. Por exemplo, uma composição de liberação imediata pode fazer com que os níveis sangüíneos (por exemplo, plasma) de um inibidor do Fator Xa sejam mantidos dentro de uma faixa tera- pêutica, porém abaixo de níveis tóxicos por pelo menos 12 horas, de modo adequado pelo menos 24 horas. Por exemplo, caso uma composição farmacêutica de liberação modificada possua propriedades de liberação e fármaco suficiente para manter uma composição do fármaco por 12 ou mais horas, isto permitiria uma dosagem de duas vezes diariamente, ou menos freqüentemente, a cada dia.

Conforme aqui empregado, o termo "diâmetro" significa a maior dimensão longitu- dinal.

Conforme aqui empregado, o termo "perfil de dissolução" signifca um gráfico da quantidade cumulativa de um inibidor do Fator Xa liberado como uma função do tempo. O perfil de dissolução pode, por exemplo, ser medido utilizando o Teste de Liberação de Fár- maco que incorpora condições de teste padrão de acordo com especificações USP ou Ph Eur, especialmente de acordo com USP <711 > usando Aparelho I, Il ou III.

Conforme aqui empregado, o termo "em jejum"significa um jejum noturno de pelo menos 10 horas antes da administração do fármaco com 240 mL (8 onças de fluido) de á- gua e nenhum alimento permitido por pelo menos 4 horas pós-dose. Permite-se apenas á- gua, exceto por uma hora antes e após a administração do fármaco.

Conforme aqui empregado, o termo "alimentado" significa que foi administrada, ou uma refeição padrão ou refeição com alto teor de gordura após um jejum noturno de pelo menos 10 horas e uma refeição iniciando 30 minutos antes da administração do fármaco. A refeição deve ser consumida em menos de 30 minutos e a administração do fármaco 30 minutos após o início da refeição. Não é permitido nenhum alimento por pelo menos 4 horas pós-dose. Permite-se apenas água, exceto por uma hora antes e após administração do fármaco.

Conforme aqui empregado, o termo "refeição padrão" significa um leve desjejum de aproximadamente 321 calorias e em concordância com o Guia FDA para Industria : Biodis- ponibilidade Alimento-Efeito e Testes de Bioequivalência Alimentar.

Conforme aqui empregado, o termo "refeição com alto teor de gordura" significa um

desjejum com alto teor de gordura de aproximadamente 682 calorias e, em concordância com o Guia FDA para Indústria : Biodisponibilidade Alimento-Efeito e Testes de Bioequiva- lência Alimentar.

Conforme aqui empregado, o termo "matriz" significa uma composição na qual o fármaco fica embutido ou disperso em polímeros hidrossolúveis ou insolúveis para adquirir liberação prolongada do fármaco. O mecanismo da liberação do fármaco, em geral, envolve a difusão do fármaco através da camada de gel viscosa, ou canais tortuosos, e/ou dissolu- ção do fármaco via desgaste ou degradação gradual do sistema. De modo adequado, a ma- triz compreende polímeros tumescentes / desgastáveis, por exemplo, polímeros hidrofílicos os quais, em contato com a água formam um gel de alta viscosidade.

Conforme aqui empregado, o termo "revestimento entérico" significa um revesti- mento que, retarda a liberação do agente ativo do minicomprimido até que este atinja o in- testino e libere o fármaco no duodeno, íleo e/ou ceco/cólon. Embora a maioria dos revesti- mentos entéricos sejam em geral, conhecidos na técnica por serem revestimentos sensíveis ao pH, conforme aqui empregado, o termo "revestimento entérico, inclui, tanto revestimentos que são sensíveis ao pH e revestimentos que não dependem do pH. Mais particularmente, o termo "revestimento entérico" conforme aqui empregado, indica que, o revestimento é tal que é selecionado por sua capacidade em liberar os ingredientes ativos ao trato gastrintesti- nal (GI) pós-estomago.

Formas de liberação também podem ser caracterizadas por seus parâmetros far-

macocinéticos. Conforme aqui empregado, o termo "parâmetros farmacocinéticos" descreve as características in vivo de um inibidor do Fator Xa com o tempo, incluindo por exemplo, as características de dissolução in vivo e concentração plasmática de um inibidor do Fator Xa. Por "Cmax" significa a concentração medida de um inibidor do Fator Xa no plasma no local de máxima concentração. Por "C12" significa a concentração do agente ativo no plasma em 12 horas. Por "C24" significa a concentração do agente ativo no plasma em 24 horas. O termo "Tmax" refere-se ao tempo em que a concentração de um inibidor do Fator Xa no plasma é maior. "AUC" é a área sob a curva de um gráfico da concentração de um inibidor do Fator Xa (tipicamente concentração plasmática) versus tempo, medido de um ponto para outro. Numa modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção propicia uma

concentração plasmática máxima in vivo (Cmax) seguinte a administração de dose oral única para humanos adultos saudáveis onde um coeficiente de Cmax GMR em Jejum : Alimentado é de 0,90 para 1,15 (por exemplo, 0,90 para 1,10, 0,95 para 1,15, 0,95 para 1,10, 1,00 para 1,15 ou 1,00 para 1,10).

Numa modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção proporciona uma área in vivo sob a curva (AUC) seguinte a uma única administração de dose oral a hu- manos adultos saudáveis em que uma relação de AUC GMR em Jejum : Alimentado é 0,90 para 1,15 (por exemplo, 0,90 para 1,10, 0,90 para 1,05, 0,95 para 1,15, 0,95 para 1,10 ou 0,95- 1,05).

Num aspecto da invenção a presente invenção proporciona uma composição far- macêutica para administração oral, compreendendo um inibidor do Fator Xa sendo caracte- rizada pelas seguintes propriedades:

a) uma concentração plasmática máxima in vivo (Cmax) seguinte à uma única dose de administração oral para humanos adultos saudáveis, em que uma relação de Cmax Rela- ção Média Geométrica em Jejum (GMR): Alimentado fica entre 0,90 a 1,15 (por exemplo, 0,90 para 1,10, 0,95 para 1,15, 0,95 para 1,10, 1,00 para 1,15 ou 1,00 para 1,10); e b) uma área in vivo sob a curva (AUC) seguinte uma única administração em dose

oral para humanos adultos saudáveis em que uma relação de AUC GMR em jejum : Alimen- tado fica entre 0,90 para 1,15 (por exemplo, 0,90 para 1,10, 0,90 para 1,05, 0,95 para 1,15, 0,95 para 1,10 ou 0,95 - 1,05).

Num outro aspecto, a presente invenção propicia composições farmacêuticas com- preendendo um inibidor do Fator Xa conforme descrito acima sendo ainda caracterizadas por terem um perfil de dissolução em que, a 6 horas após combinar a composição de libera- ção modificada com um meio de dissolução sob condições de teste padrão, menos que 50%, mais adequadamente menos que 40% ou 30% de um inibidor do Fator Xa é liberado (por exemplo, 5 a 50%, 5 a 40%, 5 a 30%, 5 a 20%, 10 a 50%, 10 a 40%, 10 a 30%, 10 a 20% ou 20 a 40%). Numa outra modalidade, a composição de liberação modificada da in- venção possui um perfil de dissolução de modo que, em 6 horas após combinar a composi- ção de liberação modificada com um meio de dissolução sob condições de teste padrão, mais que 50%, de modo adequado, mais de 60%, ou 70% da composição farmacêutica permanece (por exemplo, 50% a 95%, 60 a 95%, 70 a 95%, 80 a 95%, 50 a 90%, 60 a 90%, 70 a 90%, ou 80 a 90%). Numa outra modalidade, a composição de liberação modificada da invenção possui um perfil de dissolução tal que, em 2 horas após combinar a composição de liberação modificada com um meio de dissolução sob condições de teste padrão menos que 80%, adequadamente, menos que 70%, 60%, 50% ou 40% do inibidor de Fator Xa é libera- do (por exemplo, 30 a 80%, 30 a 70%, 30 a 60%, 30 a 50%, ou 30 a 40%). Numa outra mo- dalidade, a composição farmacêutica de liberação modificada da invenção possui um perfil de dissolução tal que, em 24 horas após combinar a composição de liberação modificada com um meio de dissolução sob condições de teste padrão, mais de 30%, adequadamente mais de 40%, ou 50% da composição farmacêutica permanece (por exemplo, 30 a 75%, 40 a 75%, 50 a 75%, 609 a 75%, 30 a 70%, 40 a 70%, 50 a 70% ou 60 a 70%).

Num outro aspecto a presente invenção proporciona composições farmacêuticas de liberação modificada compreendendo um inibidor do Fator Xa conforme descrito supra sen- do ainda caracterizado por terem uma concentração plasmática máxima (Cmax) e uma con- centração plasmática em 24 horas após administração ou um única dose oral a indivíduos saudáveis, em que uma relação de Cmax para C24 é menor do que 20:1 (por exemplo, menos que 15:1 ou menos que 5:1). Numa outra modalidade, a composição farmacêutica de libera- ção modificada da presente invenção propicia uma concentração plasmática máxima in vivo (Cmax) seguinte a uma única administração de dose oral (150 mg) a humanos adultos saudá- veis que é menos do que 900 ng/mL (por exemplo, menos que 800 ng/mL, ou menor que 740 ng/mL). Numa outra modalidade, a composição farmacêutica de liberação modificada da invenção propicia uma concentração plasmática in vivo seguinte a uma única dose oral (150 mg) a humanos adultos saudáveis em C24 de pelo menos 30 ng/mL (por exemplo, pelo menos 40 ng/mL, pelo menos 45 ng/mL ou pelo menos 100 ng/mL).

Em um aspecto da invenção, a composição farmacêutica permite que o inibidor do Fator Xa seja absorvido por todo o trato Gl, ou seja, no duodeno (intestino delgado proximal) íleo (intestino delgado distai), e ceco/cólon. A análise farmacocinética preliminar demonstrou que, o Composto A pode ser absorvido por todo o trato Gl. Portanto, trata-se de um aspecto adicional da invenção.

As composições farmacêuticas da presente invenção propiciam convenientemente, níveis terapeuticamente eficazes de um inibidor do Fator Xa durante períodos prolongados de tempo após administração oral, por exemplo, por pelo menos 12 ou 24 horas, permitindo assim, duas dosagens diárias ou uma única dosagem diária. Convenientemente, o nível plasmático do inibidor de Fator Xa é apresentado por pelo menos 24 horas após administra- ção permitindo uma única dosagem diária.

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma série de minicomprimidos (ou "miniglóbulos"), por exemplo, 2-30 miniglóbulos, 4 a 22 miniglóbulos ou a 20 miniglóbulos.

Convenientemente, os miniglóbulos de acordo com a invenção são encerrados em

uma cápsula ou sachê para administração oral. De modo adequado, a cápsula é uma cáp- sula de gelatina dura ou hidroximetilcelulose (HPMC). Em um aspecto da invenção, a cápsu- la contém uma sobrecarga particulada, como celulose microcristalina. Em um aspecto da invenção, 2 a 8 minicomprimidos são proporcionados dentro de uma cápsula, por exemplo, 3 a 7 minicomprimidos, 4 a 6 minicomprimidos ou 5 minicomprimidos dentro de uma cápsu- la. Num outro aspecto da invenção,7 a 14 minicomprimidos sa fornecidos dentro de uma cápsula, por exemplo, 8 a 13 minicomprimidos, 9 a 12 minicomprimidos ou 10 minicompri- midos em uma cápsula. Um aspecto adicional da invenção inclui 17 a 23 minicomprimidos em uma cápsula, por exemplo, 18 a 22 minicomprimidos, 19 a 21 minicomprimidos ou 20 minicomprimido sem uma cápsula.

De modo adequado, os minicomprimidos têm um diâmetro menor do que 5 mm, 4,5 mm ou menos, ou menor que 4,5 mm, por exemplo, 0,2 a 4,5 mm, 0,5 a 4,5 mm, 1 a 4,5 mm, 2 a 5 mm, 2 a 4,5 mm, 2 a 4 mm, 2 a 3,5 mm, 2,5 a 5 mm, 2,5 a 4,5 mm, 2,5 a 4 mm, 2,5 a 3,5 mm, 3 a 5 mm, 3 a 4,5 mm, 3 a 4 mm, 3 a 3,5 mm, 3,1 a 3,3 mm, ou 3,2 mm. A- dequadamente, os minicomprimidos têm uma espessura de 5 mm ou menos, 4,5 mm ou menos, ou menos que 4,5 mm, por exemplo, 0,2 a 4,5 mm, 0,5 a 4, 5mm, 1 a 4,5 mm, 2 a 5 mm, 2 a 4,5 mm, 2 a 4 mm, 2 a 3, 5mm, 2 a 3 mm, 2,4 a 2,6 mm, ou 2,5 mm. Os minicom- primidos podem ter qualquer formato conveniente para o técnico prático, por exemplo, esfé- rico ou cilíndrico. Em um aspecto da invenção os minicomprimidos são redondos e conve- xos (conhecidos na técnica como "padrão convexo redondo"). Por exemplo, os minicompri- midos podem ter as dimensões de 3,2 de diâmetro por 2,5 mm de espessura. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem conveniente-

mente, de 5 a 50% de um inibidor do Fator Xa, por exemplo, Composto A ou Composto B, com base no peso total da composição (a menos que de outro modo indicado, % de compo- sições presentes são baseadas no peso total do núcleo da composição de minicomprimido, incluindo qualquer revestimento de filme, porém excluindo a cápsula). Em um aspecto da invenção, a composição compreende de 10 a 45% de um inibidor do Fator Xa, por exemplo, Composto A ou Composto B. Em outros aspectos da invenção, as composições da invenção compreendem de 15 a 40% de um inibidor do Fator Xa, de 20 a 40% de um inibidor do Fator Xa ou de 30 a 40% de um inibidor do Fator Xa.

Em um aspecto da invenção, o peso total do núcleo do minicomprimido é de 20 mg e o peso total do minicomprimido juntamente com o revestimento entérico é de 21,6 mg,. Um minicomprimido de 20 mg pode conter de 5-10 mg de um inibidor do Fator Xa, por e- xemplo, 7,5 mg. Uma composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo uma série de minicomprimidos pode conter de 25-175 mg, 30-40 mg, 60-90 mg ou 125-175 mg de um inibidor do Fator Xa, por exemplo, Composto A ou Composto B. Por exemplo, uma composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo uma série de mini- comprimidos propiciados dentro de uma cápsula pode conter 37,5, 75, 150, 200, 250 ou 300 mg de um inibidor do Fator Xa, por exemplo, Composto A ou Composto B. Cada minicom- primido pode conter, por exemplo, 0,8 = 150 mg do inibidor do Fator Xa.

Os minicomprimidos da presente invenção compreendem um inibidor do Fator Xa dentro de uma matriz polimérica. O inibidor do Fator Xa é embutido ou disperso em um po- límero da matriz. De modo conveniente, os minicomprimidos compreendem ainda, uma car- ga, um lubrificante, e um deslizante (um ou mais desses componentes podem ser utiliza- dos). Numa modalidade, a presente invenção propicia uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo uma série de minicomprimidos tendo esses minicompri- midos um diâmetro de 4,5 mm ou menos, com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do Fator Xa homogencamente íníeyraaos (ou misturada) dentro de uma matriz composta por um ou mais polímeros.

Polímeros de matriz adequados incluem polímeros hidrossolúveis hidrofílicos, por exemplo, polímeros de alto peso molecular (ou seja, 100.000 a 800.000 dáltons), tal como polímeros de hidroxipropil metilcelulose. HPMC é a abreviatura para hidroxipropil metilcelu- lose, que possui a nomenclatura oficial de hipromelose em USP e PhEur. Portanto, em um aspecto da invenção, o polímero da matriz é hidroxipropil metilcelulose tal como Methocel™, por exemplo, Methocel™ K100M, Methocel™ K15M, ou Methocel™ K4M, de modo adequa- do, Methocel™ K15M. As composições da invenção compreendem adequadamente, de 20 a 60% de polímero da matriz. Em um aspecto da invenção, a composição compreende de 20 a 50%, de 20 a 40%, 25 a 40%, 20 a 30% ou de 25 a 30% do polímero matriz.

Convenientemente, os minicomprimidos compreendem ainda uma carga. Cargas adequadas incluem celulose microcristalina. Em um aspecto da invenção, a carga é celulose microcristalina, por exemplo, Avicel™ PH101. Avicel™ PH101 é celulose microcristalina com um tamanho média da partícula de 50 μητ As composições da invenção compreendem, de a 50% de carga. Em um aspecto da invenção a composição compreende 20 a 40%, 25 a 40%, 20 a 30%, ou de 25 a 30% de carga.

De modo adequado, os minicomprimidos compreendem ainda um deslizante. Desli- zantes adequados incluem dióxido de silício coloidal e talco. Em um aspecto da invenção, o intensificador de fluxo é dióxido de silício coloidal, por exemplo, Cab-O-Sil. As composições da invenção compreende adequadamente, de 0,1 a 5% de deslizante, com base no peso total da composição. Em um aspecto da invenção, a composição compreende de 0,1 a 1% de deslizante.

Convenientemente, os minicomprimidos compreendem ainda, um lubrificante. Lubri- ficantes adequados incluem ácido esteárico, e sais de ácido esteárico, por exemplo, estea- rato de magnésio. Em um aspecto da invenção, o lubrificante é estearato de magnésio. As composições da invenção compreende de modo adequado de 0,1 a 5% de lubrificante, com base no peso total da composição. Em um aspecto da invenção, a composição compreende de 0,1 a 1% de lubrificante.

Os minicomprimidos podem ser não revestidos ou revestidos com uma ou mais camadas de revestimento. De modo adequado, os minicomprimidos são entericamente re- vestidos. O revestimento entérico pode compreender um polímero dependente do pH, por exemplo, um copolímero de ácido metacrílico e éster do ácido metacrílico, como um copolí- mero de ácido metacrílico, por exemplo, Eudragit por exemplo, Euudragit L3D55, que possui uma dissolução acima de pH 5,5. Outros Eudragits incluem: Eudragit L100-55 (dissolução acima de pH 5,5), Eudragit L100 (dissolução acima de pH 6,0) e Eudragit S100 (dissolução acima de pH 7,0). De modo adequado, o revestimento entérico compreende de 5 a 10% com base no peso total da composição (peso seco do polímero) de modo adequado, 6-8%. O revestimento entérico pode ser produzido por pulverização do polímero entérico no topo do núcleo de minicomprimido supracitado.

De modo adequado, o revestimento entérico compreende ainda um plastificante. De modo adequado, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem anda, um plastificante para auxiliar na formação do filme durante o processo de revestimen- to de filme, tal como citrato de trietil acetila, ou citrato de trietila, por exemplo, citrato de trieti- Ia (Citroflex). As composições da invenção compreendem de modo adequado, de 0,1 a 5%, de plastificante, com base no peso total da composição. Em um aspecto da invenção, a composição compreende de 0,1 a 1% de plastificante.

De modo adequado, o revestimento entérico, compreende ainda um deslizante. De modo adequado, as composições farmacêuticas da presente invenção, compreendem ain- da, um deslizante para eliminar a pegajosidade durante o processo de revestimento de fil- me, tal como talco, caulim, ou monoestearato de glicerol, por exemplo, monoestearato de glicerol (Imwitor 900K). As composições da invenção compreende de modo adequado, de 0,1 a 5% de deslizante, com base no peso total da composição. Em um aspecto da inven- ção, a composição compreende de 0,1 a 1% de deslizante.

De modo adequado, o revestimento entérico compreende ainda um tensoativo. De modo adequado, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem ainda, um tensoativo, para obtenção de misturas de filme homogêneas como Iauril sulfato de sódio, polietileno glicol ou polisorbato, por exemplo, Polysorbato 80 (Crillet 4HP). AS composições da invenção, compreendem de modo adequado, de 0,1 a 5% com base no peso total da composição. Em um aspecto da invenção, a composição compreende de 0,1 a 1% de ten- soativo.

As composições da invenção podem, caso desejado, incluir ainda um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis. Todos esses excipientes precisam ser "farmaceuti- camente aceitáveis", em um sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição farmacêutica e não prejudiciais para o paciente. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir colorantes, aromatizantes, por exemplo, mentol, adoçantes, por exemplo, manitol, conservantes, estabilizantes, antioxidantes, e quaisquer outros excipien- tes conhecidos dos versados na técnica.

Deve ser entendido que, a presente invenção abrange todas as combinações das modalidades supra a aspectos da invenção descritos acima.

Um aspecto ulterior da invenção proporciona um processo para preparar uma com- posição farmacêutica de acordo com a invenção. AS composições da invenção são de modo adequado, preparadas, combinando-se em uma ou mais etapas os componentes, granula- ção, secagem, trituração, e compactação da mistura em comprimidos. Numa modalidade, as composições são preparadas usando-se um método de granulação a úmido, tal como co- nhecido na técnica. Por exemplo, o inibidor do Fator Xa, uma carga, um polímero e quanti- dades suficientes de um fluido de granulação, tal como água são combinados, granulados, secos e triturados formando grânulos. Os grânulos secos são triturados para aquisição de um tamanho de partícula adequado, por exemplo, um D50 (tamanho médio de partícula) entre 50 a 300 micra (μηη), por exemplo, 100-300 micra ou 100-200 micra. Os grânulos são a seguir, combinados com os componentes restantes, por exemplo, usando-se um processo de misturação de alto cisalhamento sendo a mistura comprimida em minicomprimidos. Os comprimidos são a seguir revestidos com uma composição de revestimento entérico, e en- chidos em cápsulas ou enchidos diretamente em cápsulas sem o revestimento. As cápsulas podem então ser enchidas com uma sobrecarga particulada, tal como celulose microcristali- na.

A presente invenção também propícia uma composição farmacêutica da invenção para manufatura de um medicamento no tratamento de um paciente sofrendo de uma condi- ção suscetível de melhora por um inibidor do Fator Xa.

A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica da inven- ção para emprego não tratamento de uma condição suscetível de melhorar com um inibidor do Fator Xa.

A presente invenção também proporciona um método de tratamento de um pacien- te sofrendo de uma condição suscetível de melhorar por um inibidor do Fator Xa compreen- dendo a administração de uma composição farmacêutica da invenção.

Em um aspecto da invenção, a condição suscetível de melhorar op rum inibidor do Fator Xa é selecionada de tratamento de doenças vasculares agudas, tais como síndromes coronárias agudas, incluindo, síndrome coronária pós-aguda (por exemplo, prevenção pri- mária e secundária de infarto do miocárdio e angina instável e tratamento de seqüelas pro- trombóticas associadas ao infarto do miocárdio, ou falha cardíaca), tromboembolismo, inclu- indo tromboembolismo venoso (VTE) (trombose de veia profunda (DVT) e embolismo pul- monar (PE)), fechamento de vaso agudo associado com terapia trombolítica e angioplastia coronária transluminal percutânea, ataques isquêmicos passageiros, oclusão arterial perifé- rica, prevenção de estreitamento Iuminal dos vasos (reestenose), e prevenção de eventos tromboembólicos associados com fibrilação atrial, por exemplo, acidente vascular (preven- ção de acidente vascular em pacientes com fibrilação atrial, SPAF).

Em um outro aspecto, a condição suscetível de melhorar por um inibidor do Fator Xa é selecionada dentre síndromes coronárias agudas (por exemplo, prevenção primária e secundária de infarto do miocárdio e angina instável e tratamento de seqüelas protrombóti- cas associadas com infarto do miocárdio ou falha cardíaca), embolismo pulmonar, trombose de veia profunda e prevenção de eventos tromboembólicos associados com fibrilação atrial, por exemplo, acidente vascular.

O termo "tratamento" e derivados como "tratando" conforme aqui empregado, inclui, tanto tratmento, quanto profilaxia.

Para cada uma das utilidades supracitadas, e indicações a quantidade necessária de um inibidor do Fator Xa dependerá de uma série de fatores, incluindo da gravidade da condição em tratamento e da identidade do paciente que por fim estaria sob o atendimento do medido ou veterinário. Tipicamente, um médio determinará a dosagem real que irá ser a mais adequada para um dado indivíduo. O nível de dose específica e freqüência de dosa- gem para qualquer indivíduo em particular, pode variar, e dependerá de uma série de fato- res, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e extensão de ação daquele composto, da idade, do peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, velocidade de excreção, combinação do fármaco, da gra- vidade da condição particular, e da terapia por que passa o indivíduo. Em geral, contudo, a composição é administrada em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir condições para as quais está indicado um inibidor do Fator Xa. Modalidades particulares, de 30 mg a 1000 mg (especialmente 30 a 300 mg) de um inibidor do Fator Xa é administrado diariamen- te.

Numa modalidade, a composição é administrada duas vezes ao dia (por exemplo, cada 8-16, 10-14 ou 12 horas. Por exemplo, as doses diárias supracitadas são divididas para administração duas vezes ao dia. Numa outra modalidade, a composição farmacêutica é administrada uma vez ao dia. Numa outra modalidade, a composição farmacêutica é ad- ministrada no estado de alimentado.

Inibidores do FatorXa também podem ser empregados em combinação com outros agentes terapêuticos. A invenção propicia assim, num aspecto ulterior, uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor do Fator Xa juntamente com um ou mais de outros agentes terapêuticos. Os inibidores do Fator Xa podem ser usados em combinação com outros fármacos antitrombóticos (tais como inibidores de trombina, antagonistas do receptor de tromboxano, miméticos de prostaciclina, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas de fibrinogênio, fármacos trombolíticos tais como ativador de tecido plasminogênio, e estrepto- quinas, fármacos não esteróides anti-inflamatórios tais como aspirina, e similares). Agentes anti-hipertensivos (tais como inibidores da enzima de conversão em angiotensina, antago- nistas do receptor de angiotensina-ll, inibidores de ACE / NEP, β-bloqueadores, bloqueado- res do canal de cálcio, inibidores de PDE, bloqueadores de aldosterona) agentes antiateros- cleróticos / dislipidêmicos (tais como inibidores de HMG-CoA redutase) e agentes antiarrít- micos. Em um aspecto da invenção, o inibidor do Fator Xa é empregado em combinação com um inibidor de CYP3A4, tal como cetoconazol, diltiazem ou verapamil.

Quando um inibidor do Fator Xa é usado, em combinação com um segundo agente terapêutico, a dose de cada composto pode ser diferente daquela, em que se usa apenas o composto. Doses adequadas serão prontamente consideradas pelos versados na técnica. Será considerado que, a quantidade de um composto da invenção necessária para emprego no tratamento, irá variar com a natureza da condição sendo tratada, bem como da idade e condição do paciente, e, por fim, ao critério médico ou veterinário atendente. Quando com- binado na mesma formulação será apreciado que, os dois compostos devem ser estáveis e compatíveis entre si, e os outros componentes da formulação.

A presente invenção também proporciona uma série de composições farmacêuticas dispostas numa embalagem farmacêutica, com instruções convenientes para uso.

Numa modalidade, a composição é administrada a um mamífero, mais particular- mente um humano em necessidade da mesma.

A presente invenção também dirige-se a composições farmacêuticas que são bioe- quivalentes às composições farmacêuticas exemplificadas a seguir. Em termos de, tanto velocidade e extensão da absorção, por exemplo, conforme indicado por US Food and Drug Administration, e descrito no denominado "Orange Book" (Aproved Drug Products with The- rapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human SErvices, 19a. ed. 1999). Uma composição farmacêutica que atinge uma área sob a curva (AUC) (90% de intervalo de confiança (Cl)) dentro da faixa de 80-125% em comparação com o produto de referência é denominado "bioequivalente". A composição farmacêutica pode obter um valor de "Área Sob a Curva" (AUC) in vivo equivalente às composições farmacêuticas exemplificadas a seguir, por exemplo, pelo menos 80%, como 80 a 125%, 90% a 125% ou 100% a 125%.

Os exemplos a seguir ilustram aspectos desta invenção porém, de modo algum, devem ser construídos como Iimitantes do escopo da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Composição de Minicomprimido

A tabela a seguir ilustra uma composição em minicomprimido entericamente reves- tido contendo (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-

oxopirrolidin-3-il}etenossulfonamida (Composto A): Tabela 1 = Composição de Minicomprimido

Composição mg/comprimido Núcleo do comprimido Composto A 7,50 Hipromelose (Methocel K15M) 6,00 Celulose Microcristalina (Cab-O-SiI) 6,24 Dióxido de Sílica Coloidal (Cab-O-SiI) 0,10 Estearato de magnésio 0,16 Revestimento Entérico Copolímero do Ácido metacrílico tipo C 1,37* (Eudragit L30D55) Citrato d trietila (Citroflex 2) 0,14 Monoestearato de glicerol (Imwitor 900K) 0,06 Polisorbato 80 (Crillet 4HP) 0,03 Total 21,60

Cada comprimido contém 7,5 mg do Composto A. Números variados de minicom-

primidos podem ser enchidos em cápsulas para liberar várias eficácias de cápsula. Por e- xemplo, para uma eficácia de 150 mg, 20 minicomprimidos em uma cápsula, para uma efi- cácia de 75 mg, 10 minicomprimidos; para uma eficácia de 37,5 mg, 5 minicomprimidos em uma cápsula. A cápsula trata-se de uma cápsula de gelatina ou hidroximetilcelulose (HPMC).

* Peso seco do polímero

Envoltório da cápsula: Gelatina, Óxido de Ferro Vermelho (E172), Dióxido de titânio

(E171). Processo:

1) pesar a substância de fármaco

2) pesar Methocel, Avicel e passar por peneira usando uma peneira de malha 20.

3) Transferir os ingredientes para um granulador-misturador de alto cisalhamento.

4) Secar a mistura por 5-10 minutos (caso necessário interromper um pouco a fim de raspar o material da parede do recipiente, continuando em seguida a misturar)

5) Verificar a densidade de massa das mistura seca: 0,248 g/ml_.

6) Granular com água até atingir um pondo final adequado. O coeficiente de pulve- rização alvo era 20-24 g/mínutos/kg de material

7)Peneirar a úmido

8) Secar os grânulos ater atingir o LOD de NMT de 2,0%.

9) Guardar uma amostra (38 g) antes da trituração para efetuar análise de peneira.

10) Triturar os grânulos (tamanho de peneira 024C, velocidade 1018 rpm, tamanho da anilha 225).

11) Realizar análise de peneira e teste de densidade de massa/torneira nos grânu- Ios após trituração (guardar aproximadamente 96 g).

Compressão:

1) Pesar os grânulos, Cab-O-Sil e estearato de magnésio. Peneirar o Cab-O-Sil e estearato de magnésio usando uma peneira de malha 35-40 2) Adicionar os grânulos e Cab-O-Sil para um recipiente de misturação. Misturar por 5-10 minutos a 25 rpm.

3) Adicionar Estearato de magnésio ao recipiente de mistura. Misturar por 5 minutos a 25 rpm.

4) Comprimir os comprimidos a uma força média de compressão (KN) de 10 minu- tos a 1,0 -1,1 KN seguido por 30 minutos a 0,9 -1,0 KN

Revestimento Entérico

Distribuir a água em um recipiente adequado (recipiente 1). Aquecer a água a 70- 80°C. Agitar a água usando um misturador adequado. Adicionar, lentamente, Polysorbato 80, a seguir Citrato de trietila e Imwitor 900K para o vórtice de água. Manter a temperatura da mistura em 70-80°C enquanto se agita. A seguir deixar a mistura resfriar abaixo de 30°C enquanto continua a misturar lentamente. Distribuir Eudragit L30D55 em um recipiente ade- quado (recipiente 2) e agitar lentamente. Adicionar o conteúdo do recipiente 1 ao recipiente 2 sob agitação e misturar por pelo menos 30 minutos. Imediatamente antes do revestimento, a suspensão de revestimento é peneirada por meio de uma peneira de malha 60. Os nú- cleos foram aquecidos a 25-35°C e a suspensão foi agitada continuamente durante o pro- cesso de revestimento. A suspensão de revestimento foi pulverizada sobre os núcleos para atingir as especificações exigidas, interrompendo-se o revestimento logo que suficiente re- vestimento de filme tivesse sido aplicado (aplicação da suspensão de revestimento de filme foi controlada de modo que, a temperatura de exaustão não caísse abaixo de 35°C). O for- necimento de ar quente para a entrada de ar foi desligado deixando os comprimidos resfriar. Periodicamente girar os comprimidos no recipiente enquanto se resfria.

Exemplo 2 - Teste Farmacocinético (PK)

As propriedades de PK das composições farmacêuticas de acordo com o Exemplo 1 foram avaliadas no seguinte Teste Farmacocinético.

Metodologia PK:

Realizou-se um teste em 2 grupos, cruzado de rótulo aberto, aleatorizado, em três sessões em indivíduos saudáveis. Durante cada sessão do teste, os indivíduos receberam uma única dose oral de inibidor do Fator Xa (Composto A) como uma dose eficaz de 150 mg administrada em um estado de jejum, administrada 30 minutos após o início de um ligeiro desjejum, ou administrados 30 minutos após o início de um desjejum de alto teor de gordu- ra. Cada sessão foi separada por um período de depuração total mínimo de 5-7 dias. s a- mostras para análise PK foram coletadas 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 e 24 horas após a dosagem. Amostras de plasma foram submetidas a análise para o Composto A usando um método de ensaio HPLC-EM/EM válido.

Tabela 2a - Composição do Desjejum Leve (Refeição padrão)

Alimento Quantidade Carboidratos(g) Proteína (g) Gordura(g) Calorias Espécie K de Cereal 1 xícara 23 6 O 102 leite desna- tado 8 oz = 224 g 11,9 8,4 0,4 78 Torrada 1 torrada 12 3 0,5 57 manteiga com baixo teor de gor- dura 1 colher de sopa O O 3,7 33 suco de frutas (ma- çã/laranja) 1/2 xícara (4 ounce) = 112 g 15 O O 51 Total 59,8 15,3 4,5 321

Esta refeição está de acordo com FDA Guidance for lndustry: Food-Effect Bioavai- Iability and Fed Bioequivalence Studies

Tabela 2b - Composição de Desieium com alto Teor de Gordura (Refeição de Alto Teor de Gordura)

Alimento Quantidade Carboidratos(g) Proteína (g) Gordura(g) Calorias 2 ovos fritos na manteiga 2 ovos /1 co- lher sopa de manteiga 1,2 12,6 10+7,6 213 Bacon 2 tiras O 4 5 61 picadinho de batatas 4 ounce =112 g 15 3 1 80 leite integral 8 ounce = 224 g 12 8 8 145 Torradas 2 fatias 24 6 1 115 porção de manteiga 2 colheres de sopa O O 7,6 68 Total 52,2 33,6 40,2 682

Esta refeição está de acordo com FDA Guidance for lndustry: Food-Effeet Bioavai-

Iability and Fed Bioequivalence Studies Resultados

Tabela 3a: Resumo da Farmacocinética para minicomprimidos Entericamente Re- vestidos

AUC(O-t) Cmax Tmax C24 N1 13 13 13 13 Em jejum intermediário 5149 428 12 104 Média 4858 418 8,9 125 CV% 46% 45% 61% 83% Padrão N1 13 13 13 12 intermediário 5098 396 12 95 média 4779 4278 8,5 88,4 CV% 54% 43% 53% 92 Alto teor de gordura N1 13 13 13 13 intermediário 4832 505 12 168 média 4938 454 9,4 131 CV% 47% 42% 45% 92%

1 - N refere-se ao número de pacientes que receberam a dose em cada período do

teste.

Tabela 3b: Dois Testes Unilaterais de Minicomprimidos Entericamente Revestidos

Parâmetro !Tratamento GMR* 90% Cl AUCt Refeição padrão 0,98 (0,73- 1,33) Alto teor de gordura 1,02 (0,75- 1,37) Cmax refeição padrão 1,02 (0,78- 1,33) Alto teor de gordura 1,09 (0,83- 1,42)

t Jejum como referência "Coeficiente de Média Geométrica

Tabela 4a: Resumo da Farmacocinética para minicomprimidos Não Revestidos

AUC(O-t) Cmax Tmax C24 Em jejum N1 15 15 15 14 intermediário 5098 598.3 3 68.0 Média 5221 575,4 3,45 59,6 CV% 31,2% 31,0% 29,3% 96,8% Padrão N1 15 15 15 13 intermediário 5314 759,8 3 33,2 média 5764 815,1 3,6 35,0 CV% 31,7% 29,9% 24,9% 54,3% Alto teor de gordura N1 15 15 15 10 intermediário 5982 987,2 8 24,9 Média 5697 921,8 7,3 31,2 CV% 32,6% 31,6% 64,8% 79,7%

teste.

1 - N refere-se ao número de pacientes que receberam a dose em cada período do

Tabela 4b: Dois Testes Unilaterais de Minicomprimidos Não Revestidos

Parâmetro "!"Tratamento GMR* 90% Cl AUCt Refeição padrão 1,10 (0,92- 1,33) Alto teor de gordura 1,09 (0,91 - 1,32) Cmax refeição padrão 1,42 (1,18-1,70) Alto teor de gordura 1,60 (1,33- 1,92)

t Jejum como referência Conclusões:

Os minicomprimidos entericamente revestidos mostram pouco efeito do alimento, exceto por um leve atraso no início da absorção. Isto será minimizado com a repetição da dosagem oral.

Perfil semelhante à "ordem zero" demonstra completa cobertura sobre o intervalo

de dose.

Exemplo 4 = Teste de Dissolução

O perfil de dissolução de acordo com a Figura 2 foi gerado usando-se Aparelho USP I (Cestas) operando a velocidade de 75 ou 200 rpm, 37°C de temperatura, e 900 mL de tampão de fosfato, pH 6,8.

A composição farmacêutica contendo K15M com (w) celulose microcristalina foi a-

nalisada sob condições mais destrutivas do que K100LV sem (w/o) composição farmacêuti- ca microcristalina (200 versus 75 rpm) e a composição farmacêutica K15M com celulose microcristalina apresentou liberação mais lenta e menos desgaste. Isto oferece a confiança de que uma maior velocidade de agitação no estomago, sob condição alimentada será man-

tida, com a composição farmacêutica contendo polímero de maior peso molecular com celu- lose microcristalina.

Tabela 5 = Teste de Dissolução

Dissolução @ 75 rpm (Hipromelose K100LV sem Celulose Microcristalina) Dissolução @ 200 rpm (Hipromelose K15M com Celulose Microcristalina) Tempo (hr) % restan- tes % de des- gaste Tempo (hr) % restan- tes % de des- gaste 0 100 100 0 100 100 2 88 81 1 98 96 4 75 67 2 96 94 6 62 52 3 94 91 8 50 4 91 89 12 31 6 87 86 16 18 24 63 63 8 24 2

Todas as publicações, incluindo, sem limitação às patentes e pedidos de patentes citados neste relatório descritivo, estão ora incorporados por referência como se cada publi- cação individual fosse de modo específico e individual, indicada para incorporação a título de referência, conforme descrito integralmente.

Claims (15)

1. Composição farmacêutica de liberação modificada para administração oral, CARACTERIZADA por compreender uma série de minicomprimidos, sendo que esses minicomprimidos têm um diâmetro menor do que 5 mm compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor do Fator Xa dentro de uma matriz polimérica.

2. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelos minicomprimidos terem um diâmetro menor do que 4,5 mm.

3. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, CARACTERIZADA pelos minicomprimidos serem entericamente revestidos.

4. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pela matriz polimérica constar de polímeros de alto peso molecular com um peso molecular de 100.000 a 800.000 dáltons.

5. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo polímero de alto peso molecular ser HPMC.

6. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelos minicomprimidos compreenderem de 20 a 60% de polímeros na matriz, com base no peso total da composição excluindo-se a cápsula.

7. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, CARACTERIZADA pelos minicomprimidos compreenderem adicionalmente celulose microcristalina.

8. Composição farmacêutica de liberação modificada, para administração oral, CARACTERIZADA por compreender um inibidor do Fator Xa com uma concentração plasmática máxima (Cmax) in vivo seguinte a uma única administração de dose oral a humanos adultos saudáveis, em que uma relação de Cmax GMR em Jejum: Alimentado fica entre 0,90 a 1,15.

9. Composição farmacêutica de liberação modificada, para administração oral, CARACTERIZADA por compreender um inibidor do Fator Xa com uma área in vivo sob a curva (AUC) seguinte a uma única administração de dose oral a humanos adultos saudáveis, em que uma relação de AUC GMR em Jejum: Alimentado fica entre 0,90 a 1,15.

10. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com a reivindicação 8, ou reivindicação 9, para administração oral, compreendendo um inibidor do Fator Xa sendo CARACTERIZADO por uma ou mais das seguintes propriedades: a) uma composição plasmática máxima in vivo (Cmax) seguinte a uma única administração de dose oral a humanos adultos saudáveis, em que uma relação de Cmax GMR em Jejum: Alimentado fica entre 0,90 a 1,10; e b) uma área in vivo sob a curva (AUC) seguinte a uma única administração de dose oral a humanos adultos saudáveis, em que uma relação de AUC GMR em Jejum: Alimentado fica entre 0,90 a 1,10.

11. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo inibidor do Fator Xa ser (E)-2-(5- clorotien-2-il)-N-({3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3- iljetenossulfonamida e/ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de cada minicomprimido compreender de 5 a 10 mg de um inibidor do Fator Xa.

13. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADA por ser para produção de um medicamento no tratamento de um paciente sofrendo de uma condição suscetível de melhora com um inibidor do Fator Xa.

14. Composição farmacêutica de liberação modificada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADA por ser para uso no tratamento de uma condição suscetível de melhora com um inibidor do Fator Xa.

15. Uso de uma composição farmacêutica de liberação modificada conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição suscetível de melhora por um inibidor do Fator Xa.