CN101516355A - 包括多个含有因子Xa抑制剂的微型片剂的药物组合物 - Google Patents

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CN101516355A CNA2007800338980A CN200780033898A CN101516355A CN 101516355 A CN101516355 A CN 101516355A CN A2007800338980 A CNA2007800338980 A CN A2007800338980A CN 200780033898 A CN200780033898 A CN 200780033898A CN 101516355 A CN101516355 A CN 101516355A
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Abstract

一种用于口服给药的缓释药物组合物，其包括大量微型片剂，微型片剂在聚合物基质内包括治疗有效量的因子Xa抑制剂。微型片剂被适宜地封装在明胶胶囊内。还描述了制造方法和使用方法。

Description

包括多个含有因子Xa抑制剂的微型片剂的药物组合物
本发明涉及药物组合物，其包括有效量的因子Xa抑制剂，例如(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺(“化合物A”)或(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[(3S)-2-氧代-1-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20078003389800041
-7-基)-3-吡咯烷基]乙烯磺酰胺(“化合物B”)，并涉及它们在治疗或预防需要因子Xa抑制剂的病症中的用途。
发明背景
因子Xa为酶中胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶类的成员。它是凝血级联系统中的关键酶。因子Xa和Va与钙离子和磷脂的一对一结合将凝血酶原转化成凝血酶。凝血酶通过将可溶性血浆蛋白质(纤维蛋白原)转化成不溶性纤维蛋白在凝血机制中扮演重要角色。不溶性纤维蛋白基质被要求用于稳定初级止血栓子。许多重要的疾病状态与异常止血有关。对于冠状动脉脉管系统，因稳定动脉粥样硬化斑块破裂导致的异常血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定心绞痛的主因。利用血栓溶解疗法和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)治疗闭塞性冠状动脉血栓都经常伴有要求即时溶解的受影响血管的急性血栓形成再闭合(acute thrombotic reclosure)。对于静脉脉管系统，在下肢或腹部区域中进行大手术的大部分患者都会经受静脉脉管系统中的血栓形成，这会导致到受影响肢体的血流减少和易患肺栓塞的体质。弥散性血管内凝血通常在脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间发生在两种血管系统内，特征在于凝血因子快速消耗和系统性凝血，其导致在整个脉管系统内发生威胁生命的血栓的形成，引起普遍的器官衰竭。除了它在富纤维蛋白的血块的形成中的直接作用外，凝血酶还被报道对脉管系统和血液内的大量细胞组分具有显著生物调节作用(Shuman，M.A.，Ann.NY Acad.Sci.，405：349(1986))。
因子Xa抑制剂可用于治疗急性血管病(Turpie(2007)Arterioscler.Throm.Vasc.Biol.27：1238-47；Eriksson et al.(2006)Drugs 66(11)：1411-1429)如急性冠状动脉综合征(例如心肌梗塞和不稳定心绞痛的初级和次级预防以及与心肌梗塞或心脏衰竭相关的血栓前后遗症(prothrombotic sequalae)的治疗)、包括静脉血栓栓塞的血栓栓塞(VTE)(深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE))、与血栓溶解疗法和经皮冠状动脉腔内成形术相关的急性血管闭塞、短暂性脑缺血发作、周围动脉阻塞、血管内腔变窄(再狭窄)的预防和与心房纤颤有关的血栓栓塞事件例如中风的预防(心房纤颤患者中的中风预防，SPAF)。因子Xa抑制剂还可用于在遗传上易患动脉血栓形成或静脉血栓形成的患者和患有与血栓形成诱因相关的疾病(例如2型糖尿病)的患者中预防血栓形成和并发症。凝血酶被报道有助于肺成纤维细胞增殖，因此，因子Xa抑制剂可用于治疗一些肺纤维化疾病。因子Xa抑制剂还通过抑制凝血并因此防止纤维蛋白沉积和其相伴的转移促进而用于治疗肿瘤转移。因子Xa抑制剂还通过它对蛋白酶激活受体(PAR 1-4)的Fxa介导的活化的抑制而具有作为抗炎药的用途。因子Xa抑制剂还可具有通过抑制血小板活化而作为抗动脉粥样硬化药的用途。凝血酶可诱导神经突收缩，因此因子Xa抑制剂在神经退行性疾病如Parkinson和Alzheimer疾病方面具有潜力(Haas et al.(1997)Biochim.Biophys.Acta.1343(1)：85-94)。因子Xa抑制剂还可具有在全血的制备、贮存、分级或使用方面作为抗凝血剂的用途。它们还被报道用于与血栓溶解剂结合使用，从而允许使用较低剂量的血栓溶解剂。
因子Xa抑制剂包括PCT公开WO02100886、WO02100830、WO03043981、WO03053925、WO04052851、WO04052878、WO2004110997、WO2004110434、WO2004111045、WO2004110435、WO2006027186、WO2006108709和WO2007059952中公开的那些，本文引入这些文献作为参考。下面的出版物中也讨论了因子Xa抑制剂：Watson等(2006)Bioorg.Med.Chem.Lett.16(14)：3784-8；Young等(2006)Bioorg.Med.Chem.Lett.16(23)5953-7；Senger等(2006)Bioorg.Med.Chem.Lett.16(22)：5731-5；Chan等(2007)J.Med.Chem.50(7)：1546-57；Young等(2007)Bioorg.Med.Chem.Lett.17(10)：2927-30；和Senger等(2007)17(10)：2931-4。例如，(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺和/或其药学上可接受的溶剂化物为WO02/100886和WO02/100830中公开的FXa抑制剂。(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺具有下面所示的结构(化合物A，式I)：
Figure A20078003389800061
(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[(3S)-2-氧代-1-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20078003389800062
-7-基)-3-吡咯烷基]乙烯磺酰胺和/或其药学上可接受的溶剂化物为WO2007059952中公开的FXa抑制剂，并具有下面显示的结构(化合物B，式II)：
Figure A20078003389800063
需要具有特定释放性能的因子Xa抑制剂的缓释组合物。食物对因子Xa抑制剂的吸收性能的影响也应最小。本发明提供因子Xa抑制剂的药物组合物，其减轻食物影响并能在口服给药后的长时间内提供治疗有效水平的因子Xa抑制剂，例如至少12或24小时，从而使每天两次给药或每天一次给药成为可能。
Schmitz等(2005)Journal of Pharmaceutical Sciences，94(5)，966-973描述了基于硫醇化聚卡波非和羟基乙基纤维素(HEC)聚合物并具有2mm直径和1mm厚度的微型片剂(mini-tablet)制剂，以提供用于低分子量肝素(LMWH)的以胃为目标的口服输送系统，低分子量肝素(LMWH)为具有因子Xa抑制活性的亲水大分子多糖。类似地，WO00/48589(Emisphere)描述了包含与载体混合的肝素药物的固体口服剂型，从而该剂型防止载体在经过GI道的低PH区域期间沉淀，从而能在GI道中同时提供肝素药物和载体，以促进吸收和/或增强肝素药物的生物利用度。其中描述的固体剂型包括片剂和多颗粒物，例如微型片剂。描述因子Xa抑制剂的其它出版物提到微片剂(microtablet)或微型片剂作为可能的剂型(例如US6794412B1和WO2006100565)，但没有描述本发明的能减轻食物影响并能在口服给药后长时间提供治疗有效水平的因子Xa抑制剂的药物制剂。
发明概述
本发明提供用于口服给药的缓释(modified release)药物组合物，其包括大量微型片剂(也称为“微型片”)，所述微型片剂具有小于5mm的直径并在聚合物基质内包括治疗有效量的因子Xa抑制剂，例如化合物A、化合物B。
本发明还提供用于口服给药的缓释药物组合物，包括因子Xa抑制剂并且特征在于以下性质中的一个或两个：
a)单次口服剂量给药于健康成人后的体内最大血浆浓度(Cmax)，其中Cmax几何平均比(Geometric Mean Ratio)(GMR)禁食：进食的比在0.90到1.10之间；和
b)单次口服剂量给药于健康成人后的体内曲线下面积(AUC)，其中AUCGMR禁食：进食的比在0.90到1.10之间。
在一种实施方案中，缓释药物组合物包括大量肠溶包衣的微型片剂。肠溶包衣可包括甲基丙烯酸共聚物，例如Eudragit(例如Eudragit L30D55)。微型片剂还可包括基质聚合物并可适当地进一步包括填料、润滑剂和助流剂(可使用一种以上这类组分)。例如，组合物可包括5-50％的因子Xa抑制剂、20-50％的基质聚合物、20-50％的填料、0.1-5％的润滑剂和0.1-5％的助流剂，基于组合物的总重量。适宜地，基质聚合物为羟丙甲纤维素(也称为羟基丙基甲基纤维素或“HPMC”)，填料为微晶纤维素，润滑剂为硬脂酸镁，助流剂为胶体二氧化硅(colloidal silicon dioxide)。
本发明还提供用于制造治疗患有易用因子Xa抑制剂改善的病症的患者的药物的本发明药物组合物，用于治疗易用因子Xa抑制剂改善的病症的本发明药物组合物，和治疗患有易用因子Xa抑制剂改善的病症的患者的方法，该方法包括给药本发明的药物组合物。
附图简述
图1显示了根据本发明的肠溶包衣的微型片剂药物组合物的示意图。参考图1，包入胶囊的组合物10总体上包括明胶胶囊11。在胶囊11内为要在下文进一步描述的多个微型片12。这些微型片12具有3.2mm的直径(如上所定义)(圆形标准凸面)，并被肠溶包衣以在pH＞5.5时(即它们离开胃之后)溶出。胶囊11可填充过量填充的微晶纤维素填充物13。
图2为对比有和没有微晶纤维素的单片缓释剂型的溶出曲线的图。
图3为来自人PK研究的显示在禁食状态下给药150mg作为肠溶包衣微型片剂药物组合物给药的化合物A后中值血浆浓度的时程图。数据点的每个线代表单个患者的PK数据。
图4为来自人PK研究的显示在标准进食时口服给药150mg作为肠溶包衣微型片剂药物组合物给药的化合物A后中值血浆浓度的时程图。数据点的每个线代表单个患者的PK数据。
图5为来自人PK研究的显示在高脂肪进食时口服给药150mg作为肠溶包衣微型片剂药物组合物给药的化合物A后中值血浆浓度的时程图。数据点的每个线代表单个患者的PK数据。
发明详述
本发明涉及因子Xa抑制剂，例如，PCT公开WO02100886、WO02100830、WO03043981、WO03053925、WO04052851、WO04052878、WO2004110997、WO2004110434、WO2004111045和WO2004110435中公开的因子Xa抑制剂，如(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺和/或其药学上可接受的溶剂化物(化合物A)和(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[(3S)-2-氧代-1-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20078003389800081
-7-基)-3-吡咯烷基]乙烯磺酰胺(化合物B)。应认识到化合物A包括化合物A的溶剂化物(包括水合物)、结晶和非结晶形式；化合物B包括化合物B的溶剂化物(包括水合物)、结晶和非结晶形式。单独的立体异构体(对映体和非对映体)以及这些物质的混合物在本发明的范围内。
有机化学领域的那些技术人员应当理解，许多有机化合物可与它们在其中反应或使它们沉淀或结晶的溶剂形成络合物(complexes)。这些络合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。化合物A和化合物B的溶剂化物在本发明的范围内。
在本发明范围内的其它因子Xa抑制剂包括：
4，5，6，7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(Apixaban)；
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班(Rivaroxaban))；
(2S)-2-(4-{[(3S)-1-(氨基羰基)-3-吡咯烷基]氧基}苯基)-3-{7-[氨基(亚氨基)甲基]-2-萘基}丙酸(DX-9065a)；
N-(2-({5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-羟基苯基}氧基)-3，5-二氟-6-{[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]氧基}-4-吡啶基)-N-甲基甘氨酸(ZK807834，Fidexaban)；
1-[3-(氨基甲基)苯基]-N-[3-氟-2′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(DPC-423)；
1-[2-(氨基甲基)苯基]-N-[3-氟-2′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(DPC-602)；
1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-N-[4-[2-[二甲基氨基]甲基]-1H-咪唑-1-基]-2-氟苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(razaxaban)；
N-[2′-(氨基磺酰基)-3-氟-4-联苯基]-1-(2，7a-二氢-1，2-苯并异噁唑-5-基)-1H-四唑-5-甲酰胺(SR374)；
4-{[(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基}-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-哌嗪酮(RPR209685)；
(2E)-3-(1-氨基-7-异喹啉基)-N-[2′-(氨基磺酰基)-3-溴-4-联苯基]-2-氟-2-丁烯酰胺；
(2E)-N-[2′-(氨基磺酰基)-3-溴-4-联苯基]-2-氟-3-{3-[(Z)-(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苯基}-2-丁烯酰胺；
N-[2′-(氨基磺酰基)-4-联苯基]-2-[1-(3-氟-2-萘基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
3-甲基-N-[2′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]-1-[3-(甲基磺酰基)-2-萘基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
[(({7-[氨基(亚氨基)甲基]-2-萘基}甲基){4-[(1-乙亚氨基(ethanimidoyl)-4-哌啶基)氧基]苯基}氨基)磺酰基]乙酸(YM60828)；
N-({7-[氨基(亚氨基)甲基]-2-萘基}甲基)-N-{4-[(1-乙亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基}-b-丙氨酸(YM169964)；
N-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}-2-{6-[(1-乙亚氨基-4-哌啶基)氧基]-2，2-二氧化(dioxido)-4-氧代-3，4-二氢-1H-2，1，3-苯并噻二嗪-1-基}乙酰胺(YM169920)；
2-(R)-(3-甲脒基(Carbamimidoyl)苄基)-3-(R)-[4-(1-氧基吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(Otamixaban)；
1-氨基-N-{2-氧代-1-苯基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}-7-异喹啉甲酰胺(PMD3112)；和
N-{(1R)-2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1H-吲哚-6-甲酰胺(LY517717)。
在本发明的一个方面中，因子Xa抑制剂不同于肝素或类肝素药物(如低分子量肝素，LMWH)。在本发明的另一个方面中，因子Xa抑制剂为小分子因子Xa抑制剂，即不是多糖或多肽。
本文使用的术语“药学上可接受的”指适合药物用途的化合物或组合物。
本文使用的“缓释组合物”指与即释制剂相比在一段时间内调节(modified)(或控制)因子Xa抑制剂释放的剂型。调节可例如是指使因子Xa抑制剂的释放比它在即释组合物中持续更长时间。例如，缓释组合物可提供因子Xa抑制剂的血液(例如血浆)水平保持在治疗范围内但低于毒性水平至少12小时，适宜地至少24小时。例如，如果缓释组合物具有释放性质和足够的药物以保持药物浓度12个小时或以上，则理想地能每天给药两次，或每天给药更少频率。
本文使用的术语“直径”指最大纵向尺寸。
本文使用的术语“溶出曲线”指释放的因子Xa抑制剂的累计量作为时间函数的曲线图。例如，可根据USP或Ph Eur说明书、特别地根据USP<711>，使用装置I、II或III利用结合标准试验条件的药物释放试验(Drug Release Test)测量溶出曲线。
本文使用的术语“禁食”指在与240mL(8液量盎司)水一起给药前至少10小时的整晚禁食和给药后至少4小时不允许进食。水根据需要是被允许的，除了给药前1小时和给药后1小时。
本文使用的术语“进食”指在至少10小时整晚禁食后给予标准食物或高脂肪食物和在给药前30分钟开始给予食物。食物应在少于30分钟内被消耗并且在开始给予食物后30分钟给药。给药后至少4小时不允许给食物。水根据需要是被允许的，除了给药前1小时和给药后1小时。
本文使用的术语“标准食物”指大约321卡路里的简单早餐并遵循FDAGuidance for Industry：Food-Effect Bioavailability和Fed BioequivalenceStudies。
本文使用的术语“高脂肪食物”指大约682卡路里的高脂肪早餐并遵循FDA Guidance for Industry：Food-Effect Bioavailability和Fed BioequivalenceStudies。
本文使用的术语“基质”指其中药物被包埋或分散在水溶性或不溶性聚合物中以获得药物延长释放的组合物。药物释放的机理通常包括通过粘性凝胶层或曲折通道的药物扩散；和/或经由逐渐的系统腐蚀或降解的药物溶出。适宜地，基质包括可溶胀/可蚀聚合物，例如接触水形成高粘度凝胶的亲水聚合物。
本文使用的术语“肠溶包衣”指延迟活性药剂从微型片剂的释放直到它到达肠，并在十二指肠、回肠和/或盲肠/结肠中释放药物的包衣。尽管大多数肠溶包衣在本领域中通常已知为pH敏感性包衣，但本文使用的术语“肠溶包衣”既包括pH敏感性包衣又包括不依赖pH的包衣。更具体地，本文使用的术语“肠溶包衣”是指因其能将活性成分输送到胃后(post-stomach)的胃肠(GI)道而被选择的包衣。
释放形式还可以它们的药动学参数为特征。本文使用的术语“药动学参数”描述因子Xa抑制剂随时间的体内特性，包括例如因子Xa抑制剂的体内溶出特性和血浆浓度。“Cmax”是指在最大浓度时血浆中因子Xa抑制剂的测量浓度。“C12”是指在12小时时血浆中活性药剂的浓度。“C24”是指在24小时时血浆中活性药剂的浓度。术语“Tmax”指血浆中因子Xa抑制剂的浓度最高时的时间。“AUC”为从一个时间到另一个时间测量的因子Xa抑制剂的浓度(一般是血浆浓度)对时间的图的曲线下面积。
在一种实施方案中，本发明的药物组合物提供单次口服剂量给药于健康成人后的体内最大血浆浓度(Cmax)，其中Cmax GMR禁食：进食的比为0.90到1.15(例如，0.90-1.10，0.95-1.15，0.95-1.10，1.00-1.15，或1.00-1.10)。
在一种实施方案中，本发明的药物组合物提供单次口服剂量给药于健康成人后的体内曲线下面积(AUC)，其中AUC GMR禁食：进食的比为0.90到1.15(例如，0.90-1.10，0.90-1.05，0.95-1.15，0.95-1.10，或0.95-1.05)。
在本发明的一个方面中，本发明提供用于口服给药的药物组合物，其包括因子Xa抑制剂并且特征在于以下性质：
a)单次口服剂量给药于健康成人后的体内最大血浆浓度(Cmax)，其中Cmax几何平均比(GMR)禁食：进食的比为0.90到1.15(例如，0.90-1.10，0.95-1.15，0.95-1.10，1.00-1.15，或1.00-1.10)；和
b)单次口服剂量给药于健康成人后的体内曲线下面积(AUC)，其中AUC GMR禁食：进食的比为0.90到1.15(例如，0.90-1.10，0.90-1.05，0.95-1.15，0.95-1.10，或0.95-1.05)。
在另一个方面中，本发明提供包括如上面所述因子Xa抑制剂并进一步特征在于具有以下溶出曲线的药物组合物，其中在标准试验条件下该缓释组合物与溶出介质结合后6小时，小于50％、合适地小于40％或30％的因子Xa抑制剂被释放(例如5-50％，5-40％，5-30％，5-20％，10-50％，10-40％，10-30％，10-20％或20-40％)。在另一种实施方案中，本发明的缓释组合物具有这样的溶出曲线，即在标准试验条件下缓释组合物与溶出介质结合后6小时时，超过50％、合适地超过60％或70％的药物组合物剩余(例如50-95％，60-95％，70-95％，80-95％，50-90％，60-90％，70-90％或80-90％)。在另一种实施方案中，本发明的缓释组合物具有这样的溶出曲线，即在标准试验条件下缓释组合物与溶出介质结合后12小时时，小于80％、合适地小于70％、60％、50％或40％的因子Xa抑制剂被释放(例如30-80％，30-70％，30-60％，30-50％或30-40％)。在另一种实施方案中，本发明的缓释组合物具有这样的溶出曲线，即在标准试验条件下缓释组合物与溶出介质结合后24小时时，超过30％、合适地超过40％或50％的药物组合物剩余(例如30-75％，40-75％，50-75％，60-75％，30-70％，40-70％，50-70％或60-70％)。
在另一个方面中，本发明提供包括如上面所述因子Xa抑制剂的缓释组合物，并进一步特征在于具有最大血浆浓度(Cmax)和给药或单次口服剂量给药于健康成人后24小时的血浆浓度，其中Cmax对C24的比小于20∶1(例如小于15∶1或小于5∶1)。在另一种实施方案中，本发明的缓释组合物提供单次口服剂量给药(150mg)于健康成人后小于900ng/mL(例如小于800ng/mL或小于740ng/mL)的体内最大血浆浓度(Cmax)。在另一种实施方案中，本发明的缓释组合物提供单次口服剂量(150mg)给药于健康成人后在C24时至少30ng/mL(例如至少40ng/mL、至少45ng/mL或至少100ng/mL)的体内血浆浓度。
在本发明的一个方面中，药物组合物能使因子Xa抑制剂在整个GI道被吸收，即在十二指肠(近端小肠)、回肠(远端小肠)和盲肠/结肠中被吸收。初步药动学分析已证实，化合物A可在整个GI道被吸收。因此，这构成本发明的另一个方面。
本发明的药物组合物适宜地在口服给药后的长时间内提供治疗有效水平的因子Xa抑制剂，例如至少12或24小时，从而使每天两次给药或每天一次给药成为可能。合适地，在给药后至少24小时显示出因子Xa抑制剂血浆水平以使每天一次给药成为可能。
本发明的药物组合物包括大量微型片剂(或“微型片”)，例如2-30个微型片剂、4-22个微型片剂或5-20个微型片剂。适宜地，根据本发明的微型片剂包含在用于口服给药的胶囊或药囊(sachet)中。适宜地，胶囊为硬明胶或羟基甲基纤维素(HPMC)胶囊。在本发明的一个方面中，胶囊包含颗粒填充物(particulate overfill)，如微晶纤维素。在本发明的一个方面中，2-8个微型片剂被提供在胶囊内，例如3-7个微型片剂、4-6个微型片剂或5个微型片剂在胶囊内。在本发明的另一个方面中，7-14个微型片剂被提供在胶囊内，例如8-13个微型片剂、9-12个微型片剂或10个微型片剂在胶囊中。本发明的又一个方面在胶囊中包括17-23个微型片剂，例如在胶囊中包括18-22个微型片剂、19-21个微型片剂或20个微型片剂。
适宜地，微型片剂具有小于5mm、4.5mm或更小的直径，或小于4.5mm，例如0.2-4.5mm、0.5-4.5mm、1-4.5mm、2-5mm、2-4.5mm、2-4mm、2-3.5mm、2.5-5mm、2.5-4.5mm、2.5-4mm、2.5-3.5mm、3-5mm、3-4.5mm、3-4mm、3-3.5mm、3.1-3.3mm或3.2mm。适宜地，微型片剂具有5mm或以下、4.5mm或以下、或小于4.5mm的厚度，例如0.2-4.5mm、0.5-4.5mm、1-4.5mm、2-5mm、2-4.5mm、2-4mm、2-3.5mm、2-3mm、2.4-2.6mm或2.5mm。微型片剂可具有技术人员熟悉的任何形状，例如球形或圆柱形。在本发明的一个方面中，微型片剂为圆形和凸状的(本领域中已知为“圆形标准凸面体”)。例如，微型片剂可具有3.2直径×2.5mm厚的尺寸。
本发明的药物组合物合适地包括5-50％的因子Xa抑制剂，例如化合物A或化合物B，基于组合物的总重量(除非另外指明，本文的组成％基于芯微型片剂组合物的总重量，包括任何膜包衣但胶囊除外)。在本发明的一个方面中，组合物包括10-45％的因子Xa抑制剂，例如化合物A或化合物B。在本发明的其它方面中，本发明的组合物包括15-40％的因子Xa抑制剂、20-40％的因子Xa抑制剂或30-40％的因子Xa抑制剂。
在本发明的一个方面中，微型片剂芯的总重量为20mg，且微型片剂连同肠溶包衣的总重量为21.6mg。20mg微型片剂可包含5-10mg因子Xa抑制剂，例如7.5mg。包括大量微型片剂的缓释组合物可包含25-175mg、30-40mg、60-90mg或125-175mg的因子Xa抑制剂，例如化合物A或化合物B。例如，包括提供在胶囊内的大量微型片剂的缓释组合物可包含37.5、75、150、200、250或300mg的因子Xa抑制剂，例如化合物A或化合物B。每个微型片剂可包含例如0.8-150mg的因子Xa抑制剂。
本发明的微型片剂在聚合物基质内包括因子Xa抑制剂。因子Xa抑制剂被包埋入或分散在基质聚合物中。适宜地，微型片剂还包括填料、润滑剂和助流剂(可利用一种或多种这类组分)。在一种实施方案中，本发明提供包括大量微型片剂的用于口服给药的药物组合物，所述微型片剂具有4.5mm或以下的直径，并包括治疗有效量的均匀结合(或混合)在一种或多种聚合物组成的基质内的因子Xa抑制剂。
合适的基质聚合物包括亲水的水溶性聚合物，例如高分子量聚合物(即100000-800000道尔顿)，如羟基丙基甲基纤维素聚合物。HPMC为羟基丙基甲基纤维素的缩写，其在USP和PhEur中具有羟丙甲纤维素(hypromellose)的官方名称。因此，在本发明的一个方面中，基质聚合物为羟基丙基甲基纤维素，如MethocelTM，例如MethocelTM K100M、MethocelTM K15M或MethocelTM K4M，合适地为MethocelTM K15M。本发明的组合物适宜地包括20-60％的基质聚合物。在本发明的一个方面中，组合物包括20-50％、20-40％、25-40％、20-30％或25-30％的基质聚合物。
适宜地，微型片剂还包括填料。合适的填料包括微晶纤维素。在本发明的一个方面中，填料为微晶纤维素，例如AvicelTM PH101。AvicelTM PH101为平均粒度为50μm的微晶纤维素。本发明的组合物适宜地包括20-50％的填料。在本发明的一个方面中，组合物包括20-40％、25-40％、20-30％或25-30％的填料。
适宜地，微型片剂还包括助流剂。合适的助流剂包括胶体二氧化硅和滑石。在本发明的一个方面中，流动增强剂为胶体二氧化硅，例如Cab-O-Sil。本发明的组合物适宜地包括0.1-5％的助流剂，基于组合物的总重量。在本发明的一个方面中，组合物包括0.1-1％的助流剂。
适宜地，微型片剂还包括润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸和硬脂酸盐，例如硬脂酸镁。在本发明的一个方面中，润滑剂为硬脂酸镁。本发明的组合物适宜地包括0.1-5％的润滑剂，基于组合物的总重量。在本发明的一个方面中，组合物包括0.1-1％的润滑剂。
微型片剂可不被包衣，或用一个或多个包衣层包衣。适宜地，微型片剂为肠溶包衣的。肠溶包衣可包括pH依赖性聚合物，例如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，如甲基丙烯酸共聚物，例如Eudragit，例如EudragitL30D55，其在pH 5.5以上溶解。其它Eudragits包括：Eudragit L100-55(在pH 5.5以上溶解)，Eudragit L100(在pH 6.0以上溶解)和Eudragit S100(在pH7.0以上溶解)。适宜地，肠溶包衣占5-10％，基于组合物的总重量(干聚合物重量)，适宜地6-8％。可通过在上述芯微型片剂上面喷涂肠溶聚合物制备肠溶包衣。
适宜地，肠溶包衣还包括增塑剂。适宜地，本发明的药物组合物还包括增塑剂以帮助涂膜过程中的膜形成，如乙酰基柠檬酸三乙酯或柠檬酸三乙酯，例如柠檬酸三乙酯(Citroflex)。本发明的组合物适宜地包括0.1-5％的增塑剂，基于组合物的总重量。在本发明的一个方面中，组合物包括0.1-1％的增塑剂。
适宜地，肠溶包衣还包括助流剂。适宜地，本发明的药物组合物还包括助流剂以消除涂膜过程中的粘连，如滑石、高岭土或单硬脂酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯(Imwitor 900K)。本发明的组合物适宜地包括0.1-5％的助流剂，基于组合物的总重量。在本发明的一个方面中，组合物包括0.1-1％的助流剂。
适宜地，肠溶包衣还包括表面活性剂。适宜地，本发明的药物组合物还包括表面活性剂以提供均匀的膜混合物，如十二烷基硫酸钠、聚乙二醇或聚山梨醇酯，例如Polysorbate 80(Crillet 4HP)。本发明的组合物适宜地包括0.1-5％的表面活性剂，基于组合物的总重量。在本发明的一个方面中，组合物包括0.1-1％的表面活性剂。
如果需要，本发明的组合物可进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。所有这类赋形剂必须是“药学上可接受的”，意思是与药物组合物的其它成分相容并且对患者无害。药学上可接受的赋形剂可包括颜料、香料如甲醇、甜味剂如甘露醇、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂和本领域技术人员已知的其它任何赋形剂。
应认识到，本发明包括本文上面所述的实施方案和方面的全部组合。
本发明的另一个方面提供一种制备根据本发明的药物组合物的方法。可在一个或多个步骤中通过混合各组分、造粒、干燥、研磨和压制混合物成片剂来适当地制备本发明的组合物。在一种实施方案中，使用湿造粒方法制备组合物，如在本领域中所周知的。例如，将因子Xa抑制剂、填料、聚合物和足量的造粒流体如水混合、造粒、干燥并研磨以形成颗粒。研磨干燥的颗粒以获得合适的粒度，例如D50(中值粒度(median particle size))在50-300微米(μm)之间，例如100-300微米或100-200微米。然后使用例如高剪切混合方法使颗粒与剩余组分混合，并将混合物压成微型片剂。然后用肠溶包衣组合物对片剂进行包衣并装填到胶囊内或不包衣直接装填到胶囊内。然后可用颗粒填充物如微晶纤维素填充胶囊。
本发明还提供用于制造治疗患有易用因子Xa抑制剂改善的病症的患者的药物的本发明药物组合物。
本发明还提供用于治疗易用因子Xa抑制剂改善的病症的本发明药物组合物。
本发明还提供治疗患有易用因子Xa抑制剂改善的病症的患者的方法，包括给药本发明的药物组合物。
在本发明的一个方面中，易用因子Xa抑制剂改善的病症选自急性血管病的治疗，所述急性血管病如包括急性冠状动脉综合征后(post-acute coronarysyndrome)的急性冠状动脉综合征(例如心肌梗塞和不稳定心绞痛的初级和次级预防以及与心肌梗塞或心脏衰竭相关的血栓前后遗症的治疗)、包括静脉血栓栓塞(VTE)的血栓栓塞(深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE))、与血栓溶解疗法和经皮冠状动脉腔内成形术有关的急性血管闭塞、短暂性脑缺血发作、周围动脉阻塞、血管内腔变窄(再狭窄)的预防和与心房纤颤有关的血栓栓塞事件例如中风的预防(心房纤颤患者中的中风预防，SPAF)。
在另一个方面中，易用因子Xa抑制剂改善的病症选自急性冠状动脉综合征(例如心肌梗塞和不稳定心绞痛的初级和次级预防以及与心肌梗塞或心脏衰竭相关的血栓前后遗症的治疗)、肺栓塞、深部静脉血栓形成和与心房纤颤有关的血栓栓塞事件例如中风的预防。
本文使用的术语“治疗(treatment)”和衍生词如“治疗(treating)”包括治疗和预防两者。
对于上面指定的用途和指示中的每一个，因子Xa抑制剂所需的数量将取决于多种因素，包括要被治疗的症状的严重程度和接受者的特性，并最终由值班医师或兽医决定。典型地，医师将确定最适合个体患者的实际剂量。任何特定个体的具体剂量水平和给药频次可被改变，并将依赖于各种因素，包括所用具体化合物的活性、这种化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、平常健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速度、药物联合、具体症状的严重程度以及正进行治疗的个体。但是，通常，以能有效治疗或预防因子Xa抑制剂所针对症状的量给药组合物。在具体实施方案中，每天给药30mg-1000mg(尤其30-300mg)因子Xa抑制剂。
在一种实施方案中，每天给药组合物两次(例如，每8-16、10-14或12小时)。例如，将上述日剂量分成每天给药两次。在另一实施方案中，每天给药药物组合物一次。在另一种实施方案中，在进食状态下给药药物组合物。
因子Xa抑制剂还可与其它治疗剂组合使用。因此，在另一个方面中，本发明提供包括因子Xa抑制剂连同一种或多种其它治疗剂的药物组合物。因子Xa抑制剂可与其它抗血栓形成药(如凝血酶抑制剂、血栓烷受体拮抗剂、前列环素类似物、磷酸二酯酶抑制剂、纤维蛋白原拮抗剂、血栓溶解药如组织纤溶酶原活化剂和链激酶、非甾体抗炎药如阿司匹林等)、抗高血压药(如血管紧缩素转化酶抑制剂、血管紧缩素-II受体拮抗剂、ACE/NEP抑制剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、PDE抑制剂、醛甾酮阻滞剂)、抗动脉粥样硬化/血脂障碍(dyslipidaemic)药(如HMG-CoA还原酶抑制剂)和抗心律失常药组合使用。在本发明的一个方面中，因子Xa抑制剂与CYP3A4抑制剂如酮康唑、地尔硫
Figure A20078003389800171
或维拉帕米组合使用。
当因子Xa抑制剂与第二治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可不同于单独使用化合物时的剂量。本领域那些技术人员将容易理解合适的剂量。应理解，治疗用所需要的本发明化合物的量将随正被治疗的病症的特性以及患者的年龄和症状变化，并最终由值班医师或兽医决定。当在同一制剂中组合时，应理解，两种化合物必须稳定并且彼此相容且与制剂的其它组分相容。
本发明还提供布置在药物包装中的大量药物组合物，药物包装方便地具有使用说明。
在一种实施方案中，组合物被给药于需要它的哺乳动物，尤其是人。
本发明还扩展到在吸收速度和程度两方面生物等价于下面所列药物组合物的药物组合物，例如如US Food and Drug Administration定义并在通常所说的“Orange Book”(Approved Drug Products with Therapeutic EquivalenceEvaluations，US Dept of Health and Human Services，19th edn，1999)中所讨论的。与参照产品相比获得范围80-125％内的曲线下面积(AUC)(90％置信区间(CI))的药物组合物被认为“生物等价”。药物组合物可提供等价于下面所列药物组合物的体内“曲线下面积(AUC)”值，例如至少80％，如80-125％，90％到125％或100％到125％。
下面的实施例说明本发明的方面，但绝不应被视为限制本发明的范围。
实施例
实施例1-微型片剂组合物
下面的表显示了包含(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺(化合物A)的肠溶包衣的微型片剂组合物：
表1微型片剂组合物
Figure A20078003389800191
每个片剂包含7.5mg化合物A。可将不同数量的微型片剂装填到胶囊内以生产不同的胶囊强度。例如，对于150mg强度，一个胶囊中有20个微型片剂；对于75mg强度，一个胶囊中有10个微型片剂；对于37.5mg强度，一个胶囊中有5个微型片剂。胶囊为明胶或羟基甲基纤维素(HPMC)胶囊。
*干的聚合物重量
胶囊壳：明胶，氧化铁红(E172)，二氧化钛(E171)。
方法：
将药物与赋形剂混合并使用45％(±15％)w/w纯净水造粒。研磨干燥的颗粒以获得100-300微米的粒度D50(中值粒度)，并与赋形剂混合，压成片剂。肠溶包衣是通过下面方法进行的：将甲基丙烯酸共聚物和适宜的增塑剂、润滑剂和表面活性剂混合，并通过Wurster式流化床包衣或锅薄膜包衣(pan film coating)来进行包衣。将微型片剂放在明胶或羟基甲基纤维素(HPMC)组合物的胶囊中。图1显示了按照上面方法制备的肠溶包衣的微型片剂药物组合物的示意图。
按上面所述在没有肠溶包衣情况下制备未包衣的微型片剂。
分步过程：
造粒：
1)称出药物物质。
2)称出甲基纤维素、微晶纤维素(Avicel)并使用20目筛筛选它们。
3)转移各成分到高剪切混合器-造粒器中。
4)干混5-10分钟(如果需要，中间停止以从容器壁刮掉材料然后继续混合)。
5)检查干混合物的堆密度(bulk density)：0.248g/ml。
6)用水造粒直到达到合适的终点。喷涂速度目标为20-24g/min/kg材料。
7)湿筛。
8)干燥颗粒直到达到NMT 2.0％的LOD。
9)在研磨前保存样品(38g)以进行筛析。
10)研磨颗粒(筛尺寸024C，速度1018rpm，洗涤器尺寸225)。
11)进行筛析和研磨后颗粒的堆/振实密度(tapped density)测试(大约保存96g)。
压片：
1)称量各颗粒、胶体二氧化硅(Cab-O-Sil)和硬脂酸镁。使用35-40目筛来筛选胶体二氧化硅(Cab-O-Sil)和硬脂酸镁。
2)将各颗粒和胶体二氧化硅(Cab-O-Sil)添加到混合容器中。在25rpm下混合5-10分钟。
3)向混合容器中加入硬脂酸镁。在25rpm下混合5分钟。
4)在1.0-1.1KN的平均压缩力(KN)下压缩片剂10分钟然后在0.9-1.0KN下压缩30分钟。
肠溶包衣：
将水分配到合适的容器(容器1)中。加热水到70-80℃。使用合适的混合器搅拌水。向水漩涡中缓慢加入聚山梨醇酯80，然后加入柠檬酸三乙酯，然后加入单硬脂酸甘油酯(Imwitor 900K)。在搅拌的同时保持混合物温度70-80℃。然后使混合物冷却到低于30℃，同时继续缓慢搅拌。分配C型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D55)到合适的容器(容器2)中，并缓慢搅拌。在搅拌下将容器1中的内含物加入到容器2中并混合至少30分钟。在将要包衣前，通过60目筛来筛分包衣悬浮液。将芯保温在25-35℃并在包衣过程中继续搅拌悬浮液。将包衣悬浮液喷涂到芯上以获得所需的规格，一旦施加足够的膜包衣就停止包衣(控制膜包衣悬浮液的施加使得排气温度不降到低于35℃)。关闭到进口空气的热空气供应并使片剂冷却。在冷却的同时定期在锅中旋转片剂。
实施例2-药动学(PK)研究
在下面的药动学研究中评价根据实施例1的药物组合物的PK性质。
PK方法
在健康对象中进行2-队列(cohort)、开放性(open-label)、随机的、三阶段(three-session)、交叉研究。在每个研究阶段中，对象接受单口服剂量因子Xa抑制剂(化合物A)，150mg强度剂量，在禁食状态下给药、在开始简单早餐后30分钟给药或在开始高脂肪早餐后30分钟给药。每个阶段被5-7天的最小清除期(washout period)隔开。在给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、18和24小时收集用于PK分析的样品。使用确效的(validated)HPLC-MS/MS分析方法分析血浆样品中的化合物A。
表2a简单早餐(标准食物)的组成
食物 量   碳水化合物(g)   蛋白质(g)   脂肪(g) 卡路里
  谷物(Special K)   1杯   23   6   0   102
  脱脂牛乳   8盎司   11.9   8.4   0.4   78
  土司   1个土司(toast)   12   3   0.5   57
  低脂肪涂抹食品(spread) 1茶匙(tsp) 0 0 3.7 33
果汁(苹果/橘子)   1/2杯(4盎司) 15 0 0 51
  总计：   59.8   15.3   4.5   321
这种食物遵从FDA Guidance for Industry：Food-Effect Bioavailability和FedBioequivalence Studies
表2b  高脂肪早餐(高脂肪食物)的组成
食物 数量   碳水化合物(g)   蛋白质(g)   脂肪(g) 卡路里
  在黄油中煎的2个鸡蛋   2个鸡蛋/1茶匙黄油 1.2 12.6 10+7.6 213
  培根   2条   0   4   5   61
  土豆饼(hashbrown potatoes)   4盎司   15   3   1   80
  全脂奶   8盎司   12   8   8   145
  土司   2片   24   6   1   115
  黄油块   2茶匙   0   0   7.6   68
  总计：   52.2   33.6   40.2   682
这种食物遵从FDA Guidance for Industry：Food-Effect Bioavailability和FedBioequivalence Studies
结果
表3a：肠溶包衣的微型片的药动学汇总
Figure A20078003389800221
1-N指每个研究期接受给药的患者数目。
表3b：肠溶包衣的微型片剂的双单侧检验(two one-sided tests)
Figure A20078003389800222
Figure A20078003389800223
禁食作为参照
＊几何平均比
表4a：未包衣的微型片的药动学汇总
Figure A20078003389800231
1-N指每个研究期接受给药的患者数目。
表4b：未包衣的微型片剂的双单侧检验
Figure A20078003389800232
Figure A20078003389800233
禁食作为参照
结论：
肠溶包衣的微型片剂表现出很小的食物影响，除了在吸收开始时轻微延迟外。这在重复口服给药时被最小化。
“零级”类曲线(“Zero-order”-like profile)证实了在给药间隔上的完全覆盖(complete coverage)。
实施例4：溶出度测定
使用在75或200RPM速度、37℃温度和900ml磷酸盐缓冲液、pH 6.8下工作的USP I仪器(Baskets)生成根据图2的溶出曲线。
在比没有(w/o)微晶纤维素的含K100LV的药物组合物更具有破坏性的条件下(200rpm对比75rpm)，对具有(w)微晶纤维素的包含K15M的药物组合物进行试验，具有微晶纤维素的含K15M的药物组合物表现出更慢的释放和更少的侵蚀。这提供了可信性，在进食状态下在胃中更高的搅动速度下具有微晶纤维素的包含较高分子量聚合物的药物组合物会被保留。
表5：溶出度测定
Figure A20078003389800241
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们整个引入作为参考，就象每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述。

Claims (24)

1、用于口服给药的缓释药物组合物，其包括大量微型片剂，所述微型片剂具有小于5mm的直径并在聚合物基质内包括治疗有效量的因子Xa抑制剂。
2、根据权利要求1的缓释药物组合物，其中微型片剂被包含在胶囊或药囊中。
3、根据权利要求1或权利要求2的缓释药物组合物，其中微型片剂具有小于4.5mm的直径。
4、根据权利要求1-3中任何一项的缓释药物组合物，其中微型片剂为肠溶包衣的。
5、根据权利要求1-4中任何一项的缓释药物组合物，其中肠溶包衣包括甲基丙烯酸共聚物。
6、根据权利要求1-5中任何一项的缓释药物组合物，其中基质聚合物为高分子量聚合物。
7、根据权利要求6的缓释药物组合物，其中高分子量聚合物具有100000-800000道尔顿的分子量。
8、根据权利要求7的缓释药物组合物，其中高分子量聚合物为HPMC。
9、根据权利要求1-8中任何一项的缓释药物组合物，其中微型片剂包括20-60％的基质聚合物，基于除胶囊外的组合物的总重量。
10、根据权利要求9的缓释药物组合物，其中微型片剂包括25-30％的基质聚合物，基于除胶囊外的组合物的总重量。
11、根据权利要求1-10中任何一项的缓释药物组合物，其中微型片剂还包括微晶纤维素。
12、根据权利要求11的缓释药物组合物，其中微型片剂包括20-50％的微晶纤维素，基于除胶囊外的组合物的总重量。
13、根据权利要求12的缓释药物组合物，其中微型片剂包括20-50％的微晶纤维素，基于除胶囊外的组合物的总重量。
14、用于口服给药的缓释药物组合物，其包括因子Xa抑制剂，其具有单次口服剂量给药于健康成人后的体内最大血浆浓度(Cmax)，其中Cmax GMR禁食：进食的比在0.90到1.15之间。
15、用于口服给药的缓释药物组合物，其包括因子Xa抑制剂，其具有单次口服剂量给药于健康成人后的体内曲线下面积(AUC)，其中AUC GMR禁食：进食的比在0.90到1.15之间。
16、根据权利要求14或权利要求15的用于口服给药的缓释药物组合物，其包括因子Xa抑制剂，并且特征在于以下性质中的一个或两个：
a)单次口服剂量给药于健康成人后的体内最大血浆浓度(Cmax)，其中CmaxGMR禁食：进食的比在0.90到1.10之间；和
b)单次口服剂量给药于健康成人后的体内曲线下面积(AUC)，其中AUCGMR禁食：进食的比在0.90到1.10之间。
17、根据权利要求1-16中任何一项的缓释药物组合物，其适合每天给药一次。
18、根据权利要求1-17中任何一项的缓释药物组合物，其中因子Xa抑制剂在整个胃肠道被吸收。
19、根据权利要求1-18中任何一项的缓释药物组合物，其中因子Xa抑制剂为(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺和/或其药学上可接受的溶剂化物。
20、根据权利要求1-19中任何一项的缓释药物组合物，其中每个微型片剂包括5-10mg的因子Xa抑制剂。
21、根据权利要求1-20中任何一项的缓释药物组合物，其用于制备治疗患有易用因子Xa抑制剂改善的病症的患者的药物。
22、根据权利要求1-20中任何一项的缓释药物组合物，其用于治疗易用因子Xa抑制剂改善的病症。
23、治疗或预防易用因子Xa抑制剂改善的病症的方法，包括给药根据权利要求1-20中任何一项的缓释药物组合物。
24、制备根据权利要求1-20中任何一项的缓释药物组合物的方法，包括混合各组分、造粒、干燥、研磨干燥的颗粒以获得50-300微米的粒度D50(中值粒度)，并将混合物压成片剂。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090826