TW200824723A - Pharmaceutical composition - Google Patents

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200824723 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含一有效劑量之Xa因子抑制劑，例如 ⑹-2-(5-氯噻吩-2_基小曱基_2_嗎啉·4_基 5 _2_氧乙基]-2-氧吡咯烷-3-基}乙烯磺醯胺（化合物A)或 ⑹-2-(5-氯·2·噻吩基)-Α4(36>2-氧小(2,3,4,5-四氫_1仏2-苯 氮雜箪-7-基)-3-吼咯烷基]乙烯磺醯胺(化合物Β)的醫藥組成 _ 物’以及其治療或預防需要Xa因子抑制劑的症狀。 10 【先前技術】

Xa因子為類胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶類酵素中的一 員。其為凝血連鎖反應中的一種關鍵酵素。Xa和Va因子與 鈣離子和磷脂的一對一結合可將凝血酶原轉變成凝血酶。凝 血酶藉由將可溶性血漿蛋白、纖維蛋白原轉變成不溶性纖維 15 蛋白而在血液凝固機制中扮演重要角色。穩定初級止血塊需 _ 要不溶性纖維蛋白基質。許多重大疾病狀態均和止血異常有 關。對冠狀動脈血管系而言，動脈硬化斑破裂所形成的異常 血栓為造成急性心肌梗塞及不穩定性心絞痛（unstable angina) 的主要原因。治療阻塞性冠狀動脈企检的企栓溶解法和經皮 2〇 穿腔冠狀動脈成形術(PTCA)通常伴隨著血管患部需即刻進 行處理的急性血栓再閉合。對靜脈血管系而言，在下肢或腹 部區域進行大手術的許多病人常於靜脈形成血拴而影響四 肢的血液流動及易造成肺栓塞。彌漫性血管内凝血異常二般 發生在敗血性休克、某種病毒感染和癌症的血管系統内以及 5 200824723 特徵為快速消耗凝血因子和全身性凝血而在整個血管系統 内形成致命的血栓而導致廣泛性器官衰竭。超過其在形成富 含纖維素血塊的直接角色，已報告凝血酶在血管系和血液内 對許多細胞成分具有奥妙的生物調節效應（Shuman，M.A.， Ann. NY Acad. Sci. > 405 ： 349(1986)) 〇

Xa因子抑制劑可用於治療急性血管疾病（Turpie (2〇〇7)

Arterioscler· Thmm· Vase· Biol· 27 : 〜47 ·，Ehksson 等人 (2006)仏―66(11): 1411〜1429)例如急性冠狀動脈徵候群 (例如初次和二次性預防心肌梗塞和不穩定性心絞痛及治療 10 15 心肌梗基或心衰竭有關的前凝血酶原後遺症）；血栓栓塞症 包括靜脈血栓栓塞症（VTE)(深靜脈栓塞（DVT)和肺栓夷 (PE));與血栓溶解療法和經皮穿腔冠狀動脈成形術有關的= 性血管閉合；短暫缺血發作；末稍動脈血管阻塞；預防血萬 腔狹窄（再狹窄”以及預防與心房顫動有關的血栓栓塞性= 件，例如中風（心房顫動病人的中風預防，SPAF)。因 抑制劑亦可被用於預防血栓症和遺傳上易造成動脈二二Τ 靜脈栓塞及易造成血栓症相關疾病（例如第二型糖尿疒土或 人的併發症。已報告血栓症歸因於肺纖維母細胞的增2之病 此，Xa因子抑制劑可被用於治療一些肺纖維樣變性曰病。’因 因子抑制劑亦可藉由抑制凝血以避免纖維蛋白沈積^。X a 隨促進轉移作用而用於治療轉移的癌症。Xa因子:，伴 經由抑制蛋白酶活化受體(PAR1〜句的FXa介導活P U劑可 有作為抗炎劑的實用性。Xa因子抑制劑可經由抑制=亦具 活性而亦具有作為抗動脈粥樣硬化劑的實用性。 小板 、 ’坑血轉可暮 20 200824723 致神經突觸的回縮而因此可有效用於神經退化性疾病例如 帕金森氏和阿茲海默症（Haas等人（1997) 历叩妙义 1343(1) : 85〜94)。Xa因子抑制劑在有關全血的製造、 儲存、77離或使用中亦具有作為抗凝血劑的實用性。亦曾報 5 告可用於協同血栓溶解劑而可降低血栓溶解劑的使用劑量。

Xa因子抑制劑包括述於pct公開案WO 02100886、 WO 02100830、WO 03043981、WO 03053925、WO φ 04052851、WO 04052878、WO 2004110997、WO 2004110434、WO 2004111045、WO 2004110435、WO 10 2006027186、WO 2006108709 和 WO 2007059952 中者，將 其列述於此以供參照。Xa因子抑制劑亦被討論於下列的刊 物中：Watson 等人（2OO6)5/〇0rg. Med C/zew. Le"· 16(14): 3784〜8 ; Young 等人（2006)万厂g. Med C/zem. 16(23): 5953〜7 ·，Senger 等人（2006) Med C/zem. 16(22): 1 5 5731 〜5 ; Chan 等人（2007) J· Mec/· C/zew· 50(7) : 1546 〜57 ;

Young 專尺（200Ί) Bioorg· Med. Chem. Lett. \Ί(\0) ·· ® 2927〜30 ;以及 Senger 等人（2007)17(10) ·· 2931 〜4。例如， (£>2-(5-氯噻吩-2-基）-，{(3^-1 -曱基-2-嗎啉-4_ 基 -2-氧乙基]-2-氧吡咯烷-3-基}乙烯磺醯胺及/或其醫藥上可接 2〇 受溶劑合物係揭示於WO 02/100886和WO 02/100830中的 Xa因子抑制劑。（五)-2-(5-氣噻吩-2-基)_，{(35>1- [(1¾小曱 基-2-嗎啉-4-基-2-氧乙基]-2-氧吼咯烷-3-基}乙烯磺醯胺具 有下列的構造(化合物A，式I): 7 200824723

Cl • (五)-2-(5_ 氯 _2_ 噻吩基）-A4(3^>2-氧-i-(2,3,4,5-四氫 -1/ί-2-苯氮雜箪-7-基）-3-吨咯烷基]乙烯磺醯胺及/或其醫藥 ίο 上可接受溶劑合物係揭示於WO 2007059952以及具有下列 • 的構造(化合物B，式II):

亟需一種具有特殊釋放性質之Xa因子抑制劑的改良釋 2〇 放組成物。亦必需降低食物影響Xa因子抑制劑之吸收性質 的效應。本發明提供一種Xa因子抑制劑的醫藥組成物，其 可減輕食物效應以及能夠提供Xa因子抑制劑經口服例如在 至少12或24小時之後的長期治療有效度而因此可每天給藥 一或二次。 200824723 一種硫醇化聚碳芬鈣和羥乙基纖維素(HEC)聚合物及具 有2毫米直徑和1毫米厚度的迷你錠劑配方以提供具有xa 因子抑制劑活性的親水性巨分子多糖之低分子量肝素 (LMWH)的胃靶向口服遞送系統，Schmitz等人（2005) 5 /owr/iiz/〇/尸/zarmizceMKca/Sciences，94(5) : 966〜973 〇 同樣， WO 00/48589(Emisphere)述及含有混合載劑之肝素的一種固 態口服劑型而使該劑型被傳遞通過胃腸道之低pH區時可在 • 胃腸道内同時載有肝素和載劑以保護該載劑不被沈澱而有 助於肝素的吸收及/或提高生物可利用率。其所述固態劑型包 1〇 括錠劑和多微粒，例如迷你錠劑。其他述及Xa因子抑制劑 ^ 的公開案中提及可能劑型的微錠劑或迷你錠劑（例如US 6,794,412B1和WO 2006/100565)，但未提及可減少食物效應 及在口服後能產生長期有效Xa因子抑制劑治療濃度的本發 明醫藥配方。 15 φ 【發明内容】 發明之摘要 本發明提供用於口服投與含複數個迷你錠劑（亦稱為迷 你片）的改良釋放醫藥組成物，該迷你錠劑具有小於5毫米 2 〇 的直徑及在聚合物基質内包含治療有效劑量的Xa因子抑制 劑，例如化合物A、化合物B。 本發明亦提供用於口服的改良釋放醫藥組成物，其包含 Xa因子抑制劑及具有下列一或二者性質： (a)健康成人在口服單一劑量之後其體内最高jk聚濃 9 200824723 度(cmax)的禁食：進食Cmax幾何平均比例（GMR)介於〇·9〇至 1·1〇之間；以及 .(b)健康成人在口服單一劑量之後其體内曲線下面積 (AUC)的禁食：進食AUC GMR介於0·90至1·1〇之間。' 5 在一具體實施例中，該改良釋放醫藥組成物包含複數個 腸溶包膜迷你錠劑。該腸溶包膜包含甲基丙烯酸聚合物，例 如Eudragit(例如，Eudragit L30D55)。該迷你錠劑進一步包 _ 含基質聚合物及可進一步包含充填劑、潤滑劑和滑動劑（可 利用多於一種的此類成分）。例如，該組成物根據組成物的 Μ 總重量包含從5〜50%的Xa因子抑制劑、從20〜5〇%的基質 • 聚合物、從20〜5〇%的充填劑、從0·1〜5%的潤滑劑，以及從 〇·1〜5%的滑動劑。該基質聚合物較佳為羥丙基曱基纖維素 (亦稱為hypromellose或HPMC)、該充填劑為微晶纖維素、 該潤滑劑為硬脂酸鎂，以及該滑動劑為二氧化矽膠體。 15 本發明亦提供製造用於治療藉由Xa因子抑制劑減輕病 _ 人疾病之藥物的本發明醫藥組成物、用於治療藉由Xa因子 抑制劑減輕病人疾病之本發明醫藥組成物，以及治療罹患可 藉由Xa因子抑制劑改善之症狀的病人之方法，其包含投予 本發明之醫藥組成物。 2 0 發明之詳細說明 本發明係關於Xa因子抑制劑，例如披露於pct公開案 WO 02100886、WO 02100830、WO 03043981、WO 03053925、WO 04052851、WO 04052878、WO 2004110997、 200824723 W〇 2_10434、W〇 議亀和购腦U〇435 的 Xa ^子抑制劑例如⑹-2-(5·氯㈣_2、基⑽小[⑽小甲 t二琳Γ;基氧乙基]待比π各燒以 或八西樂上可接文溶劑合物(化合物

ΙΌ 15

2 0 砂氧-Η2,3,4,5•略苯氮J二)_；； :錢基]乙稀磺_匕合物Β)。將瞭解化合物Α包括化合 =的溶劑合物（包括水合物）、結晶和非結晶型；化合物B ^括化合物B的溶劑合物（包括水合物）、結晶和非結晶型。 =別的域㈣物(齡錢姊非鏡像異騎）及混合物 均屬於本發明的範圍。 熟習有機化學的技術者將瞭解許多有機化合物可與其 相反應或沈澱或結晶的溶劑形成複合物。這些複合物被稱 為”溶劑合物，，。例如，與水的複合物被稱為，，水合物”。化合 物A和化合物B的溶劑合物屬於本發明的範圍。 屬於本發明範圍内的其他Xa因子抑制劑包括： ^ 4,5,6,7·四氫4-(4-曱氧苯基）_1氧-6-[4-(2-氧-1-哌啶基) 笨基]-1//-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-曱醯胺（Apixaban); 5-氯善({(5扑2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基）苯基]-；i，3-崎唑 ϋ定-5-基}曱基)-2噻吩曱醯胺（Rivaroxaban); (26>2-(4-{[(3幻-1-(胺羰基）-3-吼咯烷基]氧基}苯 基)、M7_[胺基（亞胺基）曱基]·2_萘基}丙酸(DX-9〇65a); 1(2-({5-[胺基（亞胺基)甲基]-2-經基苯基}氧基)_3,5-二 氟甲基-4,5-二氳-1H-咪唑基）苯基]氧基}_4-吡啶 基曱基甘胺酸(ZK807834，Fidexaban);

II 200824723 M3-(胺基曱基）苯基]-Aq3-氟-2’-(曱基磺醯基)-4-聯苯 基]-3-(三氣甲基吡唑_5:曱醯胺(DPC-423); 1-[2-(胺基曱基)苯基]-Λ43-氟-2’-(曱基磺醯基)-4-聯苯 基]_3-(三氟曱基)-1//-吡唑-5-曱醯胺(DPC-602); 1_(3-胺基-1，2-苯并異噚唑-5-基)-Λ44-[2-[二甲胺基]曱 基]-1//-味唾-1-基]-2-氟苯基-3-(三氣曱基）-1//-σ比哇-5-曱醯 胺（razaxaban); 尽[2’-(胺基磺醯基)-3-氟-4-聯苯基]-l-(2,7a-二氫-1，2-苯 并異口号唑-5·基)-1//-四唑-5_曱醯胺（SR374); 4-{[(五)-2-(5-氯-2-嗟吩基)'乙烯基]績酸基}-1-(ι//_π比洛 並[3,2-c]吡啶-2-基曱基）-2-哌嗪酮（RPR209685); (2五)-3-(1-胺基-7-異啥琳基）-7^_[2’-(胺基石黃醯基）-3-漠 -4-聯苯基]-2-氟-2-丁烯醯胺； (2£>尽[2’_(胺基磺醯基)-3-溴-4-聯苯基]-2-氟-3-{3-[(ZH羥基胺基)(亞胺基）曱基]笨基}_2_ 丁烯醯胺； 尽[2’-(胺基磺醯基)-4-聯苯基]-2-[l-(3-氟-2-萘基)·3-曱 基-1//-吡唑-5-基]乙醯胺； 3-曱基-|[2’-(甲基磺醯基）-4-聯苯基]-1-[3-(曱基磺醯 基)-2-萘基]比唾冬曱酸胺； [(({7-[胺基（亞胺基）曱基]-2-萘基}曱基）{4-[(1·乙亞胺 基冬派啶基)氧基]笨基}胺基)礦醯基]乙酸(YM60828); ’（{7-[胺基（亞胺基）甲基]冬萘基}甲基）乙亞 胺基底π定基）氧基]苯基丨各丙胺酸(γΜ169964); 胺基（亞胺基）曱基]苯基}-2-{6-[(1-乙亞胺基-4-哌 12 200824723 啶基）氧基]-2,2-二氧化-4-氧-3,4·二氫-1//·2，1，3-苯并噻二畊 -l-基}乙醯胺（ΥΜ169920); 2-(^-(3-甲脒基苄基)-31 -氧吼啶-4·基)苯曱醯 基胺基]丁酸曱酯（Otamixaban); 5 1 -胺基{2-乳-1 -苯基-2-[4-(4- °比咬基1 -σ辰啡基]乙 基}_7-異喹啉曱醯胺(PMD3112);以及 ，{(1及)-2-[4-(1-曱基-4-哌啶基)-1-哌畊基]-2-氧-1-苯基 ⑩ 乙基吲哚-6-曱醯胺（LY517717); 在本發明的一態樣中，該Xa因子抑制劑係除了肝素或 ίο 類肝素（例如低分子量肝素，LMWH)的藥物。在本發明的另 一態樣中，該Xa因子抑制劑係一種小分子Xa因子抑制劑， 即非為多醣或多肽。 此處”醫藥上可接受”一詞意指可作為醫藥用途的化合 物或組成物。 15 此處”改良釋放組成物”意指與即釋配方比較可長期改 _ 良（或控制地)釋放Xa因子抑制劑之劑型。改良意指例如較 即釋組成物更長時間地釋出Xa因子抑制劑。例如，一改良 釋放組成物可使Xa因子抑制劑至少維持12小時，較佳為 24小時的治療有效但低於毒性含量的血液（例如，血漿)濃 20 度。例如，若改良釋放組成物保有釋出特性及足夠之藥物可 使藥物濃度維持12小時以上時則可每天給藥兩次或更少的 次數。 ' 此處”直徑”意指其最大縱向尺寸。 此處”溶解性質”意指以Xa因子抑制劑的累積釋放量作 13 200824723 為時間函數所繪製之圖。該溶解性質的測定可利用例如根據 USP或歐洲藥典規範特別指根據利用儀器I、II或III之 USP<711 >標準試驗條件的藥物釋出試驗。 此處”禁食”意指在給予240毫升（8流體盘司）水之前隔 5 夜禁食至少10小時並且投藥後禁食至少4小時。在投藥前 後一小時之外需要時可飲用些許的水。 此處”進食”意指在隔夜禁食至少10小時之後給予標準 Φ 餐或高脂肪食物及在給藥前30分鐘開始用餐。該膳食必需 在30分鐘内食用完畢以及在開始用餐後30分鐘投與藥物。 1〇 投藥後至少4小時不得再進食。在投藥前後一小時之外需要 時可飲用些許的水。 此處”標準餐”意指符合FDA產業指導：食物效應生物 可利用率和進食生物等效性試驗約321卡路里的簡便早餐。 此處”高脂肪食物”意指符合FDA產業指導：食物效應 15 生物可利用率和進食生物等效性試驗約682卡路里的高脂肪 ⑩ 早餐。 此處”基質”一詞指將藥物包埋或分散於水溶性或非溶 性聚合物内以達到延釋藥物之目的的組成物。該藥物釋放機 制通常涉及藥物擴散通過黏性膠層或彎曲管道；及/或藥物經 20 由逐漸腐蝕或分解而被溶解。該基質較佳為包含可膨脹/可崩 解聚合物，例如接觸高黏度水型凝膠的親水性聚合物。 此處”腸溶包膜”一詞意指到達小腸之前可延遲迷你錠 劑釋出活性劑而將在十二指腸、迴腸及/或/結腸釋出藥物的 包膜。技術中已習知大部分腸溶包膜為pH-敏感包膜，但是 200824723 此處”腸溶包膜”一詞包括pH·敏感和pH-無關包膜。更明確 而言，此處”腸溶包膜”一詞指可傳遞活性成分至胃後段之胃 腸(GI)道的包膜。 亦可藉由藥物動力學參數描述釋放劑型之特徵。此處” 5 藥物動力學參數”一詞係描述Xa因子抑制劑隨著時間的體 内濃度其包括例如Xa因子抑制劑的體内溶解濃度和血漿濃 度。”Cmax”意指在最高濃度點血漿内所測得的Xa因子抑制 ^ 劑濃度。”C12”意指在第12小時血漿内所測得的活性劑濃 度。”C24”意指在第24小時血漿内所測得的活性劑濃 10 度。”Tmax”意指血漿内具有最高Xa因子抑制劑濃度的時間 點。”AUC”為從一至另一時間測得之Xa因子抑制劑濃度對 時間值所繪製之圖的曲線下面積。 在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物以單一 口服劑 量被投與至健康成人之後所產生的體内最高血漿濃度 is (Cmax)，其中CmaxGMR禁食：進食比為0.90至1.15(例如0.90 至 1.10、0.95 至 1.15、0.95 至 1.10、1.00 至 1·15 或 1.00 至 1.10)0 在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物以單一 口服劑 量被投與至健康成人之後所產生的體内曲線下面積（AUC)， 2〇 其中AUC GMR禁食：進食比為0.90至1.15(例如0.90、至 1·10、0·90 至 1·05、0·95 至 1·15、0·95 至 1.10 或 0.95 至 1.05)。 在本發明的一態樣中，本發明提供一種用於口服之包含 Xa因子抑制劑的醫藥組成物，其具有下列的性質： (a)健康成人在口服單一劑量之後其體内最高金漿濃 15 200824723 度（cmax)的禁食·進食cmax幾何平均比例（GMR)介於〇·9〇至 1.10 之間（例如 0.90 至 1·1〇、〇·95 至 1.15、〇·95 至 1.1〇、1〇〇 至1·15或1·〇〇至1·1〇);以及 (b)健康成人在口服單一劑量之後其體内曲線下面積 5 (AUC)的禁食··進食AUC GMR介於〇·90至1.15之間（例如 0.90 至 1·1〇、〇·90 至 1.05、〇·95 至 1·15、0.95 至 1.10 或 〇 95 至 1·05) 。 · ⑩ 在另一態樣中，本發明提供包含上述Xa因子抑制劑的 醫藥組成物以及其進一步特徵為在標準測試條件下結合溶 ίο 解介質與改良釋放組成物6小時之後具有小於50%、較佳為 小於 40°/。，或 30%(例如，5 至 50%、5 至 40%、5 至 3〇〇/0、 5 至 20%、1〇 至 50%、1〇 至 4〇%、1〇 至3〇%、1〇至2〇%， 或20至40%)的Xa因子抑制劑被釋出之溶解態樣。在另一 具體實施例中，本發明之改良釋放組成物具有在標準測試條 15 件下結合溶解介質與改良釋放組成物6小時之後可保留多於 • 50%、較佳為多於60〇/〇,或7〇〇/0(例如，5〇至95%、60至95%、 70 至 95%、80 至 95%、50 至 90%、60 至 90%、70 至 9〇〇/0， 或80至90%)之醫藥組成物的溶解性質。另一具體例中，本 發明之改良釋放組成物具有在標準測試條件下結合溶解介 20 質與改良釋放組成物12小時後少於80%，較宜少於70%、 60%、50%或40% Xa因子抑制劑釋出的溶解態樣。在另一 具體實施例中’本發明之改良釋放組成物具有在標準測試條 件下結合溶解介質與改良釋放組成物24小時之後可保留多 於30°/〇、較佳為多於4〇%，或5〇%(例如，3〇至75%、4〇至 200824723 75%、50 至 75%、60 至 75%、3〇 至 7〇%、4〇 至 7〇%、5〇 至70%，或60至70%)之醫藥組成物的溶解性質。 在另-態樣中，本發，提供包含上述以因子抑制劑的 改良釋放組成物以及其進_步特徵為具有最高血裝濃度 (Cmax)以及在單一 口服劑量被投與至健康成人％小時之後其 血水/辰度的Cmax對C24比為低於20 :〗（例如，低於15 ·· 1或 低於5 · 1)。在另一具體貫施例中，本發明之改良釋放組成 單一口服劑量(150毫克)至健康成人之❹體内最 10 15 二水/辰度（Cmax)小於900奈克/毫升（例如，小於8〇〇奈克/ ，升，或小於740奈克/毫升）。在另一具體實施例中，本發 =之改良釋放組成物在投與單一口服劑量（15〇毫克）至健康 、人之後其在Cm的體内血漿濃度為至少3〇奈克/毫升(例 士°，至少40奈克/毫升、至少45奈克/毫升，或至少1〇〇奈 克/亳升）。 軏p在本發明的一態樣中，該醫藥組成物能使Xa因子抑制 ^經由胃腸道被吸收，即在十二指腸（小腸前段）、迴腸（小腸 後段、涑亡 田^目腸/結腸。初步藥物動力學分析顯示化合物A可經 月腸道被吸收。因此，此為本發明進一步的態樣。 ^本發明之醫藥組成物在口服投與例如至少12或24小時 之，，佳為可產生Xa因子抑制劑長期的治療有效濃度，因 土:母天僅給藥二或一次。Xa因子抑制劑在被投與之後較 土 ’、、、可維持至少24小時的血漿濃度而可每天給藥一次。 本發明之醫藥組成物包含複數個迷你錠劑（或迷你 例如2至30個迷你錠劑、4至22個迷你纟定劑，或5至 > 0 10 20 200824723 根據本發明的逑你_較佳為被置於用於口 ° 較佳為硬凝膠或M甲基纖維素 物，例如微晶織 中：囊含有微粒充填 Λ二 劑’例如3至7個迷你鍵劑、4至6個迷你 個迷你錠劑或==二如8至13個迷你旋劑、9至。 囊内含有17 5 π 本發明的其他態樣中，膠 19至21個+ 迷你錠劑，例如18至22個迷你錠劑、 至21個迷你錠劑或20個迷你錠劑。 =你錠劑的直徑較佳為小於5亳米、4 3二2;至至二^ 至 35€f . 3 $ s ;2.5 至 4.5 毫米、2·5 至 4 亳米、2.5 3心V〗 至4.5毫米、3至4毫米、3至 〇·2 ^ 4.5 ^ ^ . 0.5 ^ 4.5^ 1 ^ ； 5^：]Τ 4'5 ^ ^ r5毫米、2至4毫二^ =毫;书或2.5毫米。該额劑具 =狀’例如球形或柱形。在本發明的—態樣中，二= =圓形凸面(技術中習知的圓形標準凸面)。例如，v:t _具有3.2毫米直縣2.5毫米厚度的大小。遠杜 本發明的醫藥組成物較佳為根據組成物總重量（除非另 18 200824723 有明述’否則此處％組成物係根據包括任何薄層包膜但不包 括膠囊之核心迷你錠劑組成物的總重量）包含從5至50%的 Xa因子抑制劑，例如化合物A或化合物B。在本發明的一 態樣中，該組成物包含從10至45%的Xa因子抑制劑，例如 5 化合物A或化合物B。在本發明的其他態樣中，本發明之組 成物包含從15至40%的Xa因子抑制劑、從20至40%的Xa 因子抑制劑，或從30至40%的Xa因子抑制劑。 φ 在本發明的一態樣中，該迷你錠劑核心的總重量為20 毫克以及迷你錠劑加上腸溶包膜的總重量為21.6毫克。一 1 0 20亳克迷你鍵劑含有5〜10毫克的Xa因子抑制劑，例如7.5 毫克。包含複數個迷你錠劑的改良釋放組成物含有25〜175 毫克、30〜40毫克、60〜90毫克或125〜175毫克的Xa因子抑 制劑，例如化合物A或化合物B。例如，包含置於膠囊内複 數個迷你錠劑的改良釋放組成物可含有37.5、75、150、200、 1 5 250或300毫克的乂&因子抑制劑，例如化合物八或化合物 赢 B。各迷你錠劑可含有例如0.8〜150毫克的Xa因子抑制劑。 本發明之迷你錠劑包含在聚合物基質内的Xa因子抑制 劑。該Xa因子抑制劑係包埋或分散於該基質聚合物内。該 迷你錠劑較佳為進一步包含充填劑、潤滑劑和滑動劑（可利 20 用一或多種的此類成分）。在一具體實施例中，本發明提供 一種用於口服投與包含複數個迷你錠劑的醫藥組成物，該迷 你錠劑具有4.5毫米或更小的直徑以及包含均勻地摻合（或 混合）入一或多種聚合物之基質内的治療有效劑量之Xa因子 抑制劑。 19 200824723 適合的基質聚合物包括親水性水溶性聚合物，例如高分 子量聚合物（即’ 100,000至800,000道爾頓）如經丙基甲基纖 維素聚合物。HPMC為羥丙基曱基纖維素的簡稱，其在usp 和PhEur的正式名稱為hypromellose。因此，在本發明的一 5 態樣中，該基質聚合物為羥丙基甲基纖維素，例如

MethocelTMW Methocel™ K100M、Methocel™ K15M 或 MethocelTMK4M，其中較佳為 Methocel™K15M。本發明之 _ 組成物較佳為包含從20至60%的基質聚合物。在本發明的 一態樣中，該組成物包含20至50%、20至40%、25至40%、 10 20至30%或從25至30%的基質聚合物。 該迷你鍵錠劑較佳為進一步包含充填劑。適合的充填劑 包括微晶纖維素。在本發明的一態樣中，該充填劑為微晶纖 維素例如AvicelTM PH101。AvicelTM PH101為50微米平均粒 徑的微晶纖維素。本發明的組成物較佳為包含20至50%的 15 充填劑。在本發明的一態樣中，該組成物包含20至40%、 φ 25至、20至30%或從25至30%的充填劑。 該迷你錠錠劑較佳為進一步包含滑動劑。適合的滑動劑 包括二氧化矽膠體和滑石粉。在本發明的一態樣中，該助流 動劑為二氧化矽膠體，例如Cab-0-Sil。本發明之組成物根 20 據組成物的總重量較佳為包含從0.1至5%的滑動劑。在本 發明的一態樣中，該組成物包含從〇丨至1%的滑動劑。 該迷你錠錠劑較佳為進一步包含潤滑劑。適合的潤滑劑 包括硬脂酸和硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎮。在本發明的一態樣 中，該潤滑劑為硬脂酸鎂。本發明的組成物根據組成物的總 20 200824723 、,从观匕3仉0·1至1%的潤滑劑。 你錠射被包膜，或包覆以—或多層的包膜。該迷 物，ϋ土其被包膜。該腸溶包膜可包含ρΗ依賴聚合 灶取物土丙稀酸和丙埽酸曱酉旨的共聚物例如曱基丙稀酸 二=2列* Eudraglt*溶解於約ΡΗ55的Eud邮 5 5、、P 、他 Eudraglt 包括：EudragitL1〇〇_55(溶解於約 pH udragn Ll〇〇(溶解於約pH 6 〇)和別心峨si师容解 10 15

2 0 丄1 ΡΗ 7·〇)。根據組成物的總重量（乾聚合物重量）較佳為包 1G%的腸溶包膜，更佳為6〜8%。該腸溶包膜的形 糸猎^將腸溶聚合物噴灑於上述迷你錠劑核 心的表面。 、遠腸溶包膜較佳為進一步包含增塑劑。本發明之醫藥組 佳為進一步包含一增塑劑例如乙醯檸檬酸三乙酯或 和4豕酸二乙g旨如檸檬酸三乙酯（Citr〇flex)以在薄膜塗佈過程 中幫助薄膜的形成。本發明之組成物根據組成物的總重量較 "[土為包；攸〇· 1至5〇/〇的增塑劑。在本發明的一態樣中，該 組成物包含從0.1至1%的增塑劑。 該腸溶包膜較佳為進一步包含滑動劑。本發明之醫藥組 成物較佳為進一步包含一滑動劑例如滑石粉、白陶土或單硬 月曰酸甘油g旨如單硬脂酸甘油醋（Imwit〇r 900K)以消除在薄膜 塗佈過程中的黏性。本發明之組成物根據組成物的總重量較 佳為包含從〇·1至5%的滑動劑。在本發明的一態樣中，該 組成物包含從0.1至1%的滑動劑。 该腸溶包膜較佳為進一步包含表面活性劑。本發明之醫 21 200824723 樂組成物較佳為進^步包含一表面活性劑例如月桂基硫酸 納、聚乙二醇或聚山梨糖醇酯如Polysorbate 80(Crillet 4HP) 以，成均質的薄膜混合物。本發明之組成物根據組成物的總 重，較佳為包含從約〇1至5%的表面活性劑。在本發明的 5 一恕樣中，該組成物包含從〇·1至1%的表面活性劑。 本發明之組成物需要時可進一步包含一或多種的醫藥 亡,可接受賦形劑。·全部此類的賦形劑必需為”醫藥上可^ •=，即能與醫藥組成物的其他成分相容及不危害病人。駿 樂上可接受賦形劑可包括色素、調味劑如曱醇、甜酉 1。=醇' 防腐劑、穩定劑、抗氧化劑和熟習本技術者;= 的任何其他賦形劑。 考所習知 應瞭解本發明涵蓋上述本發明具體實施 部組合。 您樣的全 本發明的進一步態樣提供製造根據本發明之 15 a的：法。本發明之組成物較佳為在-或多項步驟d 春—夏刀並將其混合物顆粒化、乾燥、研磨和擠壓成餘气、、 具體實施例中，利用技術中習知的濕造粒法製備^么在 例如，結合Xa因子抑制劑、充填劑、聚合物和成 ，粒液體如水並顆粒化、乾燥和研磨而形成顆粒。研，1 20 、喿顆/粒、以達到適當的粒徑，例如使D50(中數粒徑）介於^ ^乾 300微米（从m)如100〜300微米或1〇〇〜2〇〇微米。然播5〇至 例=利用高剪力混合法結合其餘的成分，以及將現合= ，迷仏錢劑。接著以腸溶包膜組成物包覆該錠劑及充填1 = 囊内，或在無包膜下直接充填入膠囊内。然後將膠囊 22 200824723 微粒充填物，例如微晶纖維素。 本發明亦提供用於製造一種可藉由Xa因子抑制劑減輕 病人疾病之治療藥物的本發明醫藥組成物。 本發明亦提供一種用於治療可藉由Xa因子抑制劑減輕 5 疾病之病人的本發明醫藥組成物。 本發明亦提供一種治療可藉由Xa因子抑制劑減輕疾病 之病人的方法，其包含投與本發明的醫藥組成物。 φ 在本發明的一態樣中，可藉由Xa因子抑制劑減輕的疾 病係選自急性血管性疾病例如急性冠狀動脈徵候群包括急 10 性冠狀動脈徵候群後（例如初次和二次性預防心肌梗塞和不 穩定性心絞痛及治療心肌梗塞或心衰竭有關的前凝血酶原 後遺症）；血栓栓塞症包括靜脈血栓栓塞症(VTE)(深靜脈栓塞 (DVT)和肺栓塞(PE));與血栓溶解療法和經皮穿腔冠狀動脈 成形術有關的急性企管閉合；短暫缺血發作；末猶動脈血管 15 阻塞；預防血管腔狹窄（再狹窄）；以及預防與心房顫動有關 的血栓栓塞性事件，例如中風（心房顫動病人的中風預防， SPAF)。 在另一態樣中，可藉由Xa因子抑制劑減輕的疾病係選 自急性冠狀動脈徵候群（例如初次和二次性預防心肌梗塞和 2 0 不穩定性心絞痛及治療心肌梗塞或心衰竭有關的前凝血酶 原後遺症）；肺栓塞；深靜脈栓塞；以及預防與心房顫動有 關的血栓栓塞性事件，例如中風。 此處“治療”及其衍生詞例如”處理”包括治療和預防。 對於上述的用途及Xa因子抑制劑的指示用量將視許多 23 200824723 因素而定包括被治療疾病的嚴重程度和病人的本質以及最 後必需決定於看診醫師或獸醫。通常，醫生將會評估最適合 一個別生物體的實際劑量。用於任何個體的特定劑量濃度及 給藥頻率有所不同及將視許多因素而定包括所使用特定化 5 合物的活性；化合物的代謝穩定性和作用時間；病人的年 齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食；給藥的模式和時間； 排泄速率；合併用藥；特定疾病的嚴重程度，以及治療中的 φ 個體。然而該組成物通常投與有效治療或預防適用Xa因子 抑制劑之疾病的劑量。在特定的具體實施例中，每天投與30 ίο 毫克至1000毫克（特別指30至300毫克）的Xa因子抑制劑。 在一具體實施例中，該組成物係每天給藥兩次（例如， 每8〜16、10〜14或12小時）。例如，將上述的劑量分成每天 兩次給藥。在另一具體實施例中，該醫藥組成物係每天給藥 一次。在另一具體實施例中，該醫藥組成物係在進食狀態下 15 被給藥。

Xa因子抑制劑亦可結合其他的治療劑。因此在進一步 的態樣中本發明提供包含Xa因子抑制劑及一或多種其他治 療劑的醫藥組成物。Xa因子抑制劑可結合其他的抗血栓藥 (例如，凝血酶抑制劑、血栓烧受體拮抗劑、環前列腺素類 20 似物、磷酸二酯酶抑制劑、纖維蛋白原拮抗劑、血栓溶解劑 如組織纖溶酶原啟動劑和鏈球菌激酶、非類固醇抗炎劑如阿 斯匹靈等）；抗高血壓劑（例如，血管收縮素轉化酶抑制劑、 血管收縮素Π受體拮抗劑、ACE/NEP抑制劑、/3-阻斷劑、 鈣管道阻斷劑、PDE抑制劑、醛固酮阻斷劑）；抗動脈粥樣 24 200824723 硬化/脂質代謝異常劑（例如HMG-CoA還原酶抑制劑）及抗心 律不整劑。在本發明的一態樣中，該Xa因子抑制劑係結合 CYP3A4抑制劑例如酮康嗤（ketoconazole)、硫氮輩晒 (diltiazem)或維拉帕米（verapamil)。 10 15 2 0 當Xa因子抑制劑結合第二治療劑時，其各別化合物的 使用劑量與單獨使用時不同。熟習本發明之技術者可輕易地 瞭解其適當劑量。應瞭解本發明化合物用於治療的所需劑量 將視被治療疾病的性質及病人年齡而不同並且最後必需決 疋於看診醫師或獸醫。當兩種成分結合於一相同配製物内時 應瞭解其必需與配製物的其他成分具有穩定性和相容性。 本發明亦提供被置於附有使用說明書之藥物包裝内的 複數個醫藥組成物。 、

具體貫鈀例中，該組成物被投與至有 riL· ^ τά I 物，更明確而言為人類。 本發明亦延伸至與下列醫藥組成物具有相同吸收 ^私度之生物等效的醫藥組成物，其於例如口 r勿管理局及討論於所謂的，，橘皮書，，(通過等效性評 與參考藥物比較其區域 ）内 80〜125%範圍内的醫筚έ日士、仏y & UL1))在 ^ ^ ^未成物稱為具有，，生物等效性，，。該嫛 樂組成物可產生與下列罄銥知Λ、此， 茨酉 命，，北μ /ATT j西樂組成物例如至少80%的相箄胪 内，，曲線下面積（AUC)，，值，如l W目寺體 . 值例如 80 至 125%、90 至 ι25〇/， 或 100 至 125%。 25 200824723 【實施方式】 實例1 一速你錠劑組成物 下列錠劑為含有〇δ>2-(5-氣噻吩_2_基）-，{(35>1-[(1幻 -1-曱基·2_嗎琳-4-基-2-氧乙基]-2-氧η比洛烧—3-基}乙烯石黃酉| 胺（化合物Α)的腸溶包膜迷你錠劑組成物： 表1 迷你錠劑組成物 組成物 毫克/錠劑 錠劑核心 化合物A 7.50 羥丙基甲基纖維素(Methocel ΚΙ 5M) 6.00 微晶纖維素，AvicelPHlOl 6.24 二氧化矽膠體(Cab-O-Sil) 0.10 硬脂酸鎂 0.16 腸溶包膜 甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitL30D55) L37* 檸檬酸三乙酯(Citroflex 2) 0.14 單硬脂酸甘油醋(Imwitor 900K) 0.06 醇酯 80(Crillet4HP) 0.03 總量 21.60 各錠劑含有7·5毫克的化合物Α。膠囊内充填入各種數 目的迷你錠劑以遞送各種的膠囊強度。例如，150毫克強度 26 200824723 的膠囊内含有20顆迷你錠劑；75毫克強度含有1〇顆迷你錠 劑；37.5毫克強度含有5顆迷你錠劑。該膠囊為凝膠或羥甲 基纖維素(HPMC)膠囊。 …工 * 乾聚合物重 5 膠囊殼··凝膠、紅色氧化鐵(E172)、二氧化鈦卬171)。 方法: φ 利用5%)重量/重量的純水混合及顆粒化藥物和 賦形劑。研磨乾燥顆粒而使其粒徑為100〜300微米然後現人 10 賦形劑並壓製成錠劑。藉由混合曱基丙烯酸與適量增塑割^ 潤滑劑和表面活性劑然後利用Wurster式流化床塗佈法或趣 式薄膜塗佈法進行包覆腸溶包膜。將迷你錠劑置入凝膠或Μ 甲基纖維素(HPMC)組成物的膠囊内。第1圖顯示根據上述 方法所製造之腸溶包膜迷你錠劑的醫藥組成物。 15 依上述方法製造未包覆腸溶包膜的未包覆迷你錠劑。 鲁 步驟： 顆粒化 (1)稱取所需藥物； 2 0 (2)稱取Methocel、Avicel然後篩滤通過20號篩網； (3) 將各成分置入高剪力混合粒化機内； (4) 乾混合5〜10分鐘(需要時在過程中停機並刮除容器 壁上的材料然後繼績混合）， (5) 檢查乾混合物的總體密度：0·248克/毫升； 27 200824723 (6) 以水顆粒化直至達到適當終點為止。其噴灑標的速 率為20〜24克/分鐘/公斤材料； (7) 濕篩濾； (8) 乾燥該顆粒直至達到2.0% NMT的LOD(乾燥減重） 5 時為止； (9) 研磨前取樣本(38克）進行篩析； (10) 研磨該顆粒（篩號024C，速度1018 rpm，塾片尺寸 • 225)； (11) 進行研磨後顆粒的篩分和總體/壓實密度試驗（約 !〇 保留96克）。 壓製 (1)稱取該顆粒、Cab-0-Sil和硬脂酸鎂。利用35〜40 號篩網篩濾Cab-0-Si]和硬脂酸鎂； 15 (2)將該顆粒和Cab-0-Sil置入混合容器内。在25 rpm • 下混合5〜10分鐘； (3) 將硬脂酸鎂加入混合容器内。在25 rpm下混合5 分鐘； (4) 在1.0〜1.1平均壓力（KN)下將錠劑壓縮1〇分鐘接著 20 在〇·9〜1·0ΚΝ下壓縮30分鐘。 溶包膜： 將水置入一適當的容器（容器丨）内。將水加熱至70〜80 C °利用適當的混合機攪拌水。在激烈的攪拌下緩慢加入 28 200824723 9Ρ〇〇Γ11Γ接著加入摔樣酸三乙酿，然後力认1贿-在攪拌過程中使混合保持在70〜80。。的溫度。缺後在 級使混合物冷卻至3叱以下。使Eud哪⑽咖 (容器2)内然後緩慢地授拌。纖中 將谷二1的物負加入容器2内然後混合至少3〇分鐘。在汾 10 佈之别，將塗佈懸浮液篩濾通過6G號篩網。將核心加敎至 25〜35尸後在塗佈過程中持續地攪拌該懸浮液。將塗佈縣 =液％麗於核心上直至達到所欲規格為止，然後在達到足夠 薄膜厚度時停止㈣（㈣該薄膜塗㈣浮㈣塗佈量 排氣溫度不會落至35。(：以下）。„供應至空“口的 然後冷卻該㈣。在冷卻過程中定期地旋轉細的鍵劑。 實例2—藥物動力學（PKU式給 在下列藥物動力學試驗中測定根據實例丨之醫藥組 15 物的藥物動力學性質。 ,、 藥物動力學測定法： _ 在健康生物體内進行2-組群、開放標簽、隨機、三模式 的交叉試驗。在各模式的試驗中，生物體在禁食狀熊下、人 用簡單早餐之後30分鐘，或食用高脂肪早餐之後分鐘二 2 0 與150毫克強度的單一口服劑量Xa因子抑制劑。各模气均 以5〜7天的最少沖淡期相隔開。收集投藥後0.25、 卜1.5、2、3、4、6、8、10、12、18和24小時的藥物動力 學分析樣本。利用驗證式HPLC-MS/MS檢測法檢測血漿樣 本内的化合物A ° ’ 29 200824723 表2a簡單早餐(標準餐）的組成物 食物 數量 碳水化合物(克） 蛋白質(克） 脂肪(克） 卡路里 縠類(特級K) 1杯 23 6 0 102 脫脂奶 8盎斯 11.9 8.4 0.4 78 土司 1片 12 3 0.5 57 低脂塗醬 1茶匙 0 0 3.7 33 果汁（蘋果/ 桔） 1/2杯 (4盎斯） 15 0 0 51 總量 59.8 15.3 4.5 321 此餐符合FDA產業輔導：食物效應生物可利用率和生 物等效性試驗 表2b 南脂肪早餐（南脂餐）的組成物 食物 數量 碳水化合物(克） 蛋白質(克） 脂肪(克） 卡路里 奶油煎蛋2 蛋2個/1 1.2 12.6 10+7.6 213 個 茶匙奶油 培根 2條 0 4 5 61 馬鈐薯塊 4盎斯 15 3 1 80 全脂奶 8盎斯 12 8 8 145 土司 2片 24 6 1 115 奶油 2茶匙 0 0 7.6 68 總量 52.2 33.6 40.2 682 30 200824723 此餐符合FDA產業輔導：食物效應生物可利用率和生 物等效性試驗 表3a 腸溶包膜迷你片的藥物動力學摘要 AUC(0 〜t) Cmax Tmax C24 禁食 N1 13 13 13 13 中數 5149 428 12 104 平均 4858 418 8.9 125 CV% 46% 45% 61% 83% 標準 N1 13 13 13 12 中數 5098 396 12 95 平均 4779 4278 8.5 88.4 CV% 54% 43% 53% 92% 南脂 N1 13 13 13 13 中數 4832 505 12 168 平均 4938 454 9.4 131 CV% 47% 42% 45% 92% 1 N指各試驗階段服用藥物的病人數目 表3b 腸溶包膜迷你片的兩項單侧檢驗 參數 +處理 GMR* 90%信心區間 AUCt 標準餐 0.98 (0.73 〜1.33) 高脂 1.02 (0·75 〜1.37) Cmax 標準餐 1.02 (0.78 〜1.33) 局脂 1.09 (0.83 〜1.42) ίο +禁食對照組 *幾何平均比例 31 200824723 表4a 無腸溶包膜迷你片的藥物動力學摘要 AUC(0 〜t) C-x T臟 C24 禁食 N1 15 15 15 14 中數 5098 598.3 3 68.0 平均 5221 575.4 3.45 59.6 CV% 31.2% 31.0% 29.3% 96.8% 標準 N1 15 15 15 13 中數 5314 759.8 3 33.2 平均 5764 815.1 3.6 35.0 CV% 31.7% 29.9% 24.9% 54.3% 尚脂 N1 15 15 15 10 中數 5982 987.3 8 24.9 平均 5697 921.8 7.3 31.2 CV% 32.6% 31.6% 64.8% 79.7% 1 N指各試驗階段服用藥物的病人數目 5 表4b 無腸溶包膜迷你片的兩項單侧檢驗 參數 +處理 GMR 90%信心區間 AUCt 標準餐 1.10 (0·92 〜1.33) 高脂 1.09 (0.91 〜1·32) C^x 標準餐 1.42 (1·18〜1·70) 高脂 1.60 (1.33 〜1·92) +禁食對照組 32 200824723 結論· ♦腸溶包膜迷你錠劑除了吸收稍微延後之外不受食物的 影響。此將在重複口服投藥之後被減輕。 •呈”零級”狀分佈以及顯示完全覆蓋其投藥區間。 f例4一溶解試驗 利用在75或200 rpm速度、37。〇溫度和pH 6.8之9〇〇 毫升磷酸鹽緩衝液的USP I裝置（籃式法)產生根據第2圖的 溶解分佈圖。 以較無（W/0)微晶醫藥組成物⑽對75 rpm)之K1 〇〇 LV 更具破壞性的條件下處理含有(w)微晶纖維素之K15M的醫 藥組成物，其顯示含微晶纖維素Μ組成㈣K15M較慢被 釋出及較低㈣度。此證明錢食後的胃膽㈣動速度之 下仍可保，留含有較高分子量聚合物之微晶纖維素的醫藥組 成物性。 溶解試驗 表5 在75rpm的溶解(無微晶纖維素的 hypromellose K100LV) 時間(小時） %保留 %崩解 0 100 100 2 88 一、 81 4 75 67 小時) 在2〇〇rpm的溶解(含微晶纖維素的 hypromellose K15M) %保留 100 98 96 100 _96_ 94 33 200824723

12 16 24 等 此專利說明書所引述的全部公開案，包括但 利及專利中請案’係將各獨立公告案視為納人艮於專 之明確及獨立敘述的完整說明。 处作為參考 【圖式簡單說明】 lb 第1圖為根據本發明之醫藥組成物的腸 劑。參考第丨圖，膠囊化組成物1G整體包含—凝膠膠=、叙 在膠囊η内為複數個進-步詳述於下的迷你錠#M=、= 迷你錠劑12具有3.2毫米（圓形標準凸面）直徑（如上^^ =包膜溶解於離胃㈣pH>5.5。㈣η可被 = 維素的充填物13。 ^ 第2圖為含和不含微晶纖維素之單個改良 溶解性質比較。 …玉的 ^第3圖為禁食狀恶下口服投與150毫克化合物a腸溶包 ，迷你錠劑醫藥組成物時在巾數血漿濃度之相過程的人 颍PK忒馭圖。各線的數據點代表個別生物體的數據。 第4圖為標準餐下口服投與150毫克化合物A腸溶包臈 34 200824723 迷你錠劑醫藥組成物時在中數血漿濃度之時間過程的人類 PK試驗圖。各線的數據點代表個別生物體的PK數據。 第5圖為高脂肪餐下口服投與150毫克化合物A腸溶包 膜迷你錠劑醫藥組成物時在中數血漿濃度之時間過程的人 類PK試驗圖。各線的數據點代表個別生物體的PK數據。 【主要元件符號說明】

10 10 膠囊化組成物 11 凝膠膠囊 12 迷你錠劑 13 充填物

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Claims (1)

1. 200824723 十、申請專利範圍： 細^於D服投與包含複數個迷你錠劑的改良釋放醫藥 有㈣^迷你旋劑具有小於5毫米的直徑以及包含治療 5 月丨里之聚合物基質内的Xa因子抑制劑。 .專利範圍第"員之改良釋放醫藥組成物，其中該迷 仏錠劑係被置於膠囊或藥包内。 • · 圍第1或2項之改良釋放醫藥組成物，其中 • 迷彳小錠劑具有小於4.5毫米的直徑。 1〇 . 利範圍第1〜3項中任—項之改良釋放醫藥組成 ，、中該迷你錠劑被腸溶包膜。 Hi利範圍# 1〜4項中任—項之改良釋放醫藥組成 6 /、中该腸溶包膜包含甲基丙烯酸共聚物。 ’:申，專利範_丨〜5項中任—項之改請放醫藥組成 15 7 ，I、中該基質聚合物為高分子量聚合物。 八2專㈣圍第6項之改良釋放醫藥組成物，其中該高 • 1子1聚合物具有從1〇〇，_至_，_道爾頓的分子 里 ° 20 八^ =專利範圍第7項之改良釋放醫藥組成物，其中該高 9 畺永合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。 物申二專㈣圍第1〜8項巾任—項之改良釋放醫藥組成 /、该迷你錠劑根據不包括膠囊之組成物的總重量含 百20至60%的基質聚合物。 1〇t請專利範圍第9項之改良釋放醫藥組成物，其中該迷 +、疋劑根據不包括膠囊之組成物的總重量含有2()至3〇% 36 200824723 的基質聚合物。 11·如申請專利範圍第1〜10項中任一項之改良釋放醫藥組成 物，其中該迷你錠劑進一步包含微晶纖維素。 12. 如申請專利範圍第11項之改良釋放醫藥組成物，其中該 5 迷你錠劑根據不包括膠囊之組成物的總重量含有20至 50%的微晶纖維素。 13. 如申請專利範圍第12項之改良釋放醫藥組成物，其中該 ^ 迷你錠劑以不包括膠囊之組成物的總重量為準，含有20 至50%的微晶纖維素。 ίο 14.—種用於口服投與之包含Xa因子抑制劑的改良釋放醫藥 組成物，其包含具有單一口服劑量投與至健康成人之後所 產生的體内最高血漿濃度(Cmax)，其中Cmax GMR禁食： 進食比為0.90至1.15。 15. —種用於口服投與之包含Xa因子抑制劑的改良釋放醫藥 15 組成物，其包含具有單一口服劑量投與至健康成人之後所 產生的體内曲線下面積(AUC)，其中Cmax GMR禁食：進 食比為0.90至1.15。 16. 如申請專利範圍第14或15項之用於口服投與的改良釋放 醫藥組成物，其包含Xa因子抑制劑及具有下列一或二者 2 〇 性質： (a) 健康成人在口服單一劑量之後其體内最高血漿 濃度（Cmax)的禁食：進食Cmax幾何平均比例（GMR)介於 0.90至1.10之間；以及 (b) 健康成人在口服單一劑量之後其體内曲線下面 37 1 ο 15 2〇 200824723 積(AUC)的禁食：進食AUC GMR介於〇 9〇至i ι〇之 申請專㈣圍第㈣射任—項之改請放醫藥組日成 物’其適合每天給藥一次。 1δ.ΠΓ範圍第1〜17項中任—項之改良釋放醫藥組成 /、中該Xa因子抑制劑係通過胃腸道被吸收。 圍第1〜18射任—項之改良釋放醫藥組成 A 因子抑制劑為⑹_2-(5·氯噻吩么 -{叫1-_小甲基_2•嗎琳_4_基_2_氧乙基从氧呢 20如二磺職及/或其醫藥上可接受溶劑合物。 .二專二範圍第1〜19項中任—項之改良釋放醫藥組成 21:申各迷，錠劑包含5至10毫克㈣因子抑制劑。 物：利耗圍第1〜2G項中任—項的改良釋放醫藥組成 人的藥物於製造可治療藉由办因子抑制劑減輕疾病之病 I申圍第1〜2〇項中任-項的改良釋放醫藥組成 23 療可藉由&因子抑·減輕的疾病。 放醫藥組成物—1〜2〇項中任-項的改良釋 24,ii重f造包含如申請專利範圍第項中任—項之改戶 釋放醫藥組成物的T1項之改良 燥、研磨兮梦Γ、 / ，，、匕3結合該成分、顆粒化、乾 心=顆粒以達到介於5〇〜300微㈣ (甲數粒仏），以及將該混合物壓製成錠劑。 38