JP5985719B2 - 血小板の循環レベルを減少させる薬剤の制御放出組成物およびそのための方法 - Google Patents

血小板の循環レベルを減少させる薬剤の制御放出組成物およびそのための方法 Download PDF

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Description

優先権の利益を、「血小板の循環レベルを減少させる薬剤の制御放出組成物およびそのための方法」と題する米国仮出願第６１／１３２，４２９号（２００８年６月１６日出願）および「血小板の循環レベルを減少させる薬剤の制御放出組成物およびそのための方法」と題する米国仮出願第６１／２０９，０５６号（２００９年３月２日出願）（これら出願のそれぞれはＰａｕｌ Ｆ．Ｇｌｉｄｄｅｎ、Ａｌｉｓｏｎ Ｊ．ＰｉｌｇｒｉｍおよびＳｔｅｐｈｅｎ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎに対する）；ならびに「血小板の循環レベルを減少させる薬剤の制御放出組成物およびそのための方法」と題する英国特許出願第０９ ０５５６７．４号（２００９年３月３１日出願）（この出願は米国仮出願第６１／１３２，４２９号および第６１／２０９，０５６号に対して優先権を主張する）に対して主張する。
本願は、「血小板の循環レベルを減少させる薬剤の制御放出組成物およびそのための方法」と題する米国出願第１２／４５６，４４３号（２００９年６月１６日出願）（この出願も米国仮出願第６１／１３２，４２９号および第６１／２０９，０５６号ならびに英国特許出願第０９ ０５５６７．４号に対して優先権を主張する）に関連する。
可能なところで、上に挙げた出願のそれぞれの対象は、その全体が参考として本明細書の一部を構成する。
対象の循環血小板数を減少させるため、ならびに、血小板に関連する症状、疾患および／または障害、あるいは他の疾患および障害を処置および／または防止するための組成物および方法が提供される。
血栓または血栓塞栓事象に起因する症状が、西洋文明における成人の病気および死亡の主原因である。血小板は、いくつかの血栓および他の血管閉塞障害の病因において役割を演ずる。大量の努力および財源が、血栓または血栓塞栓事象を含む血管閉塞疾患に関与する機序を理解することに向けられている。これらの努力は多数の治療薬剤を生み出した。投資された努力および財源にもかかわらず、これらの症状は、なお先進国の成人人口における病気および死亡の圧倒的多数を占めている。即ち、血液学的増殖性障害、骨髄増殖性障害ならびに血栓および他の血管閉塞障害を含む血小板に関連する症状または障害の処置および／または防止のための組成物および方法が必要とされている。従って、本発明の目的の中で、１つの目的は、血液学的増殖性障害、骨髄増殖性障害ならびに血栓および他の血管閉塞障害を含む血小板に関連する症状または障害の処置および／または防止のための組成物および方法を提供することである。
本発明で提供されるのは、対象の循環血小板数を減少させるため、ならびに、血小板に関連する症状、疾患および／または障害、あるいは他の疾患および障害を処置および／または防止するための組成物ならびに予防および治療方法である。
本発明で提供されるのは、実質的水溶性、膨潤性または不溶性の物質からなる固体支持体コア；所望による予備コート、ここで、該予備コートは組成物の０〜５重量％である；バインダーおよび５０μｇ〜１０ｍｇの血小板数減少剤の微粒子を含む基材層、ここで、該血小板減少剤は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する形態で存在し、該バインダーは、組成物の０．１〜５重量％の重量で存在し、該微粒子の少なくとも９０％は、２５ミクロンまたはそれ未満である；該血小板数減少剤の制御放出に有効な放出制御成分、ここで、該放出制御成分は、組成物の０〜１０重量％の重量で存在する；および、所望による仕上げコートおよび／または腸溶コーティング、ここで、該仕上げコートおよび／または腸溶コーティングは、組成物の０〜１０重量％の重量で存在する；を含む組成物である。
一部の態様において、本組成物は、基材層上に実質的水溶性のポリマーを含む封止コート層をさらに含み、ここで、該封止コートは、基材層と放出制御成分の間に配置され、該封止コートは、血小板減少剤と放出制御成分および／または血小板減少剤と所望による仕上げコートの間の化学的相互作用を低減する。一部の態様において、封止コートが存在する場合、それは、組成物の０．１〜１０重量％の重量で、特に組成物の１〜５重量％の重量で存在する。
また提供されるのは、
(ｉ）実質的水溶性、膨潤性または不溶性の物質からなる固体支持体コア；
(ｉｉ）所望による予備コート、ここで、該予備コートは組成物の０〜５重量％である；
(ｉｉｉ）バインダーおよび５０μｇ〜１０ｍｇの血小板数減少剤の微粒子を含む基材層、ここで、（ａ）該バインダーは、組成物の０．１〜５重量％の重量で存在し、（ｂ）該微粒子の少なくとも９０％は、２５ミクロンまたはそれ未満であり、そして（ｃ）該血小板減少剤は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する形態にある；
(ｉｖ）該血小板数減少剤の制御放出に有効な放出制御成分、ここで、該放出制御成分は、組成物の０〜１０重量％の重量で存在する；
(ｖ）実質的水溶性のポリマーを含む封止コート層、ここで、該封止コートは、組成物の０〜１０重量％の重量で存在する；および
(ｖｉ）所望による仕上げコートおよび／または腸溶コーティング、ここで、該仕上げコートおよび／または腸溶コーティングは、組成物の０〜１０重量％の重量で存在する；
ここで、該封止コートは、基材層と放出制御成分の間に配置され、該封止コートは、血小板減少剤と放出制御成分および／または血小板減少剤と所望による仕上げコートの間の化学的相互作用を低減する；
を含む組成物である。
基材層は、１０ｎｇ〜１０，０００μｇの血小板数減少剤の微粒子を含むことができる。基材層中の微粒子の量は、血小板減少剤に依存して変化することができ、５０μｇ〜５０００μｇの微粒子、または１５０μｇ〜５００μｇの微粒子、または２００μｇ〜４００μｇの血小板数減少剤の微粒子の量で存在することができる。一部の態様において、血小板数減少剤の量は、約１０ｎｇ〜約１００ｎｇ、約１０ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約１０ｎｇ〜約５００ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１００ｎｇ、約１０ｎｇ〜約１０００ｎｇ、約１０ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約２５ｎｇ〜約２５０ｎｇ、約５０ｎｇ〜約５００ｎｇ、約７５ｎｇ〜約７５０ｎｇ、約１００ｎｇ〜約１０００ｎｇ、約２５０ｎｇ〜約２５００ｎｇ、約５００ｎｇ〜約５０００ｎｇ、約７５０ｎｇ〜約７５００ｎｇ、約１０００ｎｇ〜約１００００ｎｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約２μｇ〜約２０μｇ、約５μｇ〜約２５μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１００μｇ〜約５００μｇ、約５００μｇ〜約７５０μｇ、約７２５μｇ〜約１０００μｇ、約７５０μｇ〜約１１２５μｇ、約８００μｇ〜約１２００μｇ、約１０００μｇ〜約１５００μｇ、約１２５０μｇ〜約２５００μｇ、５０μｇ〜１０ｍｇ、１０００μｇ〜１ｍｇ、５０００μｇ〜５ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１．５ｍｇおよび０．２５ｍｇ〜１．２５ｍｇの中から選択される範囲内にある。一部の態様において、少なくとも５０％の微粒子が１２ミクロンまたはそれ未満である。
一部の態様において、血小板数減少剤は水和結晶形態にある。一部の態様において、血小板数減少剤は一水和物の結晶形態にある。一部の態様において、血小板減少剤の水和結晶形態は、少なくとも３ヶ月間、または少なくとも６ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間の貯蔵安定性を有する。
本発明で提供される組成物の基材層中のバインダーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ジェランガム、キサンタンゴム、カラギーナン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、デキストリン、およびデンプンまたはデンプン誘導体、またはこれらの組合せの中から選択される。一部の態様において、基材層中のバインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他の態様において、基材層中のバインダーはポビドンである。
本発明で提供される組成物は、固体支持体コアを含んでいる。固体支持体コアは、任意の適当な物質から調製されていてよい。例示の固体支持体コアには、糖、デンプンまたはその誘導体、アルギン酸塩、ジェランガム、ポリオール、またはこれらの組合せの中から選択される物質から調製された球形またはほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズが含まれる。一部の態様において、固体支持体コアは非パレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）糖球である。
封止コートの実質的水溶性ポリマーは、水に実質的溶解性である任意の皮膜形成ポリマーを含むことができる。例示の実質的水溶性のポリマーには、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、デキストリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ポリメタクリレート、およびこれらの組合せが含まれる。一部の態様において、実質的水溶性のポリマーは、ＨＰＭＣ、特に低分子量ＨＰＭＣである。
また、本発明で提供される組成物は、血小板減少剤（アナグレリド塩酸塩一水和物など）を含有する投薬形態の安定性を大きく低減することなく、可塑剤を導入することもできる。例えば、本発明で提供されるのは、放出制御成分および／または所望による仕上げ層が可塑剤を含み、封止コート層が血小板減少剤と可塑剤の間の有害相互作用を低減する組成物である。
本発明で提供される組成物において、放出制御成分は組成物の１〜５重量％の重量で存在する。放出制御成分は皮膜形成ポリマーを含むことができる。例示の皮膜形成ポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこのようなセルロース誘導体の２つまたはそれ以上の混合物、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、架橋デンプン、架橋キトサン、架橋ゼラチン、架橋ヒアルロン酸、架橋ポリビニルアルコール、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシポリメチレン、ゼインまたはこれらの組合せ、特にエチルセルロースまたはポリ酢酸ビニルまたはポリ酢酸ビニルとポビドンの組合せが含まれる。
また、本発明で提供される組成物の放出制御成分は、孔形成剤を含むこともできる。孔形成剤が存在する場合、それは、組成物の０．１〜１０重量％の重量で、特に組成物の約０．２５％〜約１０重量％の重量で存在する。一部の態様において、放出制御成分中の孔形成剤：皮膜形成ポリマーの比は、約１：１〜約１：１２である。一部の態様において、放出制御成分中の孔形成剤：皮膜形成ポリマーの比は、約１：２〜約１：１０である。一部の態様において、放出制御成分中の孔形成剤：皮膜形成ポリマーの比は、約１：３である。一部の組成物において、孔形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一部の組成物において、放出制御成分は、約６０〜約９５重量％のエチルセルロースおよび約４０〜約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。
本発明で提供される組成物において、血小板減少剤は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する形態にある。一部の態様において、血小板減少剤は水和結晶形態にある。一部の態様において、血小板減少剤は一水和物の結晶形態にある。一部の態様において、血小板減少剤は、水和結晶形態のアナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、アナグレリドの誘導体もしくは類似体、またはこれらの組合せである。
本発明で提供される有利な組成物は、血小板減少剤の水和結晶形態を実質的に維持する方法によって形成された基材層を含んでいる。例えば、本発明で提供されるのは、血小板減少剤が固体支持体上に噴霧乾燥された組成物である。
一部の態様において、約１〜約１０重量％の有効水分レベルを有する組成物が提供される。有効水分とは、完成した投薬形態中の血小板減少剤に供された水分である。有効水分レベルは、血小板減少剤が血小板減少剤粒子の結晶性を維持するのに十分な水和レベルを有するように、結晶水分子を定位置に維持するのに十分である。一部の態様において、約１％〜約３％の水分含量を有する組成物が、血小板減少剤の水和結晶形態を維持する有効水分を与える。
一部の態様において、血小板減少剤は、０．５％〜約１０％の水分含量を有する。一部の態様において、血小板減少剤は、約１％〜約８％の水分含量を有する。一部の態様において、血小板減少剤は、約２％〜約７％の水分含量を有する。一部の態様において、血小板減少剤は、約３％〜約６％の水分含量を有する。
一部の態様において、本発明で提供される組成物は、約０．５％〜約５重量％の水分含量を有する。一部の態様において、本組成物は、約１％〜約３％の水分含量を有する。一部の態様において、本組成物は、２％またはそれ未満の水分含量を有する。
一部の態様において、血小板数減少剤はアナグレリドである。例えば、本発明で提供されるのは、基材層が１０ｎｇ〜１００００μｇ、例えば５０μｇ〜１００００μｇの微粒子アナグレリド（アナグレリドの遊離塩基に基づいて測定）を含んでいる組成物である。アナグレリドは、遊離塩基として、またはその塩、例えばアナグレリド塩酸塩として存在することができる。一部の態様において、血小板減少剤はアナグレリド塩酸塩一水和物である。一部の態様において、本組成物は、血小板減少剤を、ヒドロキシ尿素と組合せて含んでいる。一部の態様において、本組成物は、血小板減少剤を、血小板粘着阻害剤、血小板凝集阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子受容体（ＰＡＲ）阻害剤、抗炎症剤、抗血栓剤、ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、血小板粘着阻害剤、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、フィブリン溶解剤、脂質低減剤、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、降圧剤、Ｐ２Ｙ１２受容体に不可逆的に結合する化合物、化学療法抗癌薬物およびアルキル化剤（ヒドロキシ尿素など）、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤、トロンボキサンＡ２生成を阻害する化合物、細胞シグナル伝達分子およびＪＡＫ−２阻害剤の中から選択される薬剤と組合せて含んでいる。
また本発明で提供されるのは、約１０ｎｇ〜約１００００μｇ量の少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する血小板減少剤を含むほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズを含んでいる単位投薬形態である。このほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズは、実質的水溶性、膨潤性または不溶性の物質からなる固体支持体コア；所望による予備コート；血小板数減少剤を含む基材層；基材層上に実質的水溶性のポリマーを含む封止コート層；血小板減少剤の制御放出に有効な放出制御成分；および、所望による仕上げコートおよび／または腸溶コーティング；を含んでいる。該単位投薬形態は、血小板数減少剤の即時放出配合物によって得られるよりも少なくとも５０％低い血小板数減少剤のピーク血漿レベルを与え、また、該封止コートは、基材層と放出制御成分の間に配置され、血小板減少剤と放出制御成分および／または血小板減少剤と所望による仕上げコートの間の化学的相互作用を低減する。
一部の態様において、単位投薬形態中の血小板数減少剤は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性、特に、６ヶ月間または１２ヶ月間またはそれ以上の貯蔵安定性を有する形態にある。血小板数減少剤は、水和結晶形態で、例えば一水和物結晶形態で存在することができる。１つの態様において、血小板数減少剤は、自由流動性微粒子の形態で供される。血小板数減少剤は、循環血小板を低減する任意の薬剤、例えば、アナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、アナグレリドの類似体もしくは誘導体、およびこれらの医薬的に許容しうる塩を含むことができる。一部の態様において、単位投薬形態はアナグレリド塩酸塩一水和物を含んでいる。また、血小板減少剤の組合せも、組成物、例えば単位投薬形態に含まれうる。特に、単位投薬形態は、ヒドロキシ尿素を、アナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、アナグレリドの類似体もしくは誘導体、およびこれらの医薬的に許容しうる塩と組合せて含むことができる。ヒドロキシ尿素は、１μｇ〜５００ｍｇの量で存在することができる。単位投薬形態は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性、特に、６ヶ月間または１２ヶ月間またはそれ以上の貯蔵安定性を有する。
本発明で提供される組成物において、単位投薬形態のほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズを、カプセル、錠剤、丸剤、トローチ、芳香錠、糖衣錠、ウエハー、カプレットまたはロゼンジに成形するか、あるいはエリキシル剤、懸濁剤、シロップまたは溶解性フィルムに分散させるか、あるいはカプセルに充填することができる。
本発明で提供される単位投薬形態は、即時放出形態の血小板数減少剤を含むことができる。単位投薬形態中の即時放出形態の血小板数減少剤は、約１０ｎｇ〜約１０００μｇ量の血小板数減少剤を含む顆粒、ペレットまたはビーズを含むことができる。血小板減少剤に加えて、即時放出形態の血小板減少剤は、実質的水溶性、膨潤性または不溶性の物質からなる固体支持体コア；所望による予備コート；血小板数減少剤を含む基材層；および、基材層上の実質的水溶性ポリマーを含む所望による封止コート層；を含んでいる。即時放出形態の血小板数減少剤は、微粒子の形態にあることができる。
即時放出形態の血小板数減少剤を含む単位投薬形態において、即時放出形態は、投薬形態の５０％またはそれ未満を構成する。一部の態様において、即時放出形態の血小板数減少剤は、投薬形態の２５％またはそれ未満、特に投薬形態の１０％またはそれ未満、例えば投薬形態の３％またはそれ未満を構成する。
また提供されるのは、対象の血小板カウントを低減するための方法である。この方法は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する形態にある血小板数減少剤の制御放出組成物を対象に投与することを含み、この際に、該組成物は、対象の血小板カウントを処置前レベルの少なくとも１０％低減するのに有効な血小板数減少剤の量を供給し、この際に、該制御放出組成物は、血小板数減少剤の治療使用を妨げるかまたは制限する臨床症候を明白に引き起こすことがない。一部の態様において、該減少剤は水和結晶形態、例えば一水和物結晶形態にある。一部の態様において、血小板減少剤の水和結晶形態は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵期間にわたって実質的に維持される。一部の態様において、血小板減少剤の水和結晶形態は、少なくとも６ヶ月間の貯蔵期間にわたって実質的に維持される。一部の態様において、血小板減少剤の水和結晶形態は、少なくとも１２ヶ月間の貯蔵期間にわたって実質的に維持される。この方法において使用する血小板数減少剤は、循環血小板を低減する任意の薬剤、例えば、アナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、アナグレリドの類似体もしくは誘導体、およびこれらの医薬的に許容しうる塩を含むことができる。一部の態様において、この方法は、アナグレリド塩酸塩一水和物を投与することを含んでいる。また、血小板減少剤の組合せを、この方法において使用することもできる。一部の方法において、１つまたはそれ以上の血小板減少剤と別の治療薬の組合せを投与する。一部の態様において、組成物は、血小板減少剤を、血小板粘着阻害剤、血小板凝集阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子受容体（ＰＡＲ）阻害剤、抗炎症剤、抗血栓剤、ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、血小板粘着阻害剤、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、フィブリン溶解剤、脂質低減剤、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、降圧剤、Ｐ２Ｙ１２受容体に不可逆的に結合する化合物、化学療法抗癌薬物およびアルキル化剤（ヒドロキシ尿素など）、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤、トロンボキサンＡ２生成を阻害する化合物、細胞シグナル伝達分子およびＪＡＫ−２阻害剤の中から選択される薬剤と組合せて含んでいる。特に、ヒドロキシ尿素と、アナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、アナグレリドの類似体もしくは誘導体、およびこれらの医薬的に許容しうる塩との組合せを、本方法において使用することができる。
別の態様は、対象の血小板カウントを低減するための方法であって、該方法が、本明細書中に記載される制御放出組成物を対象に投与することを含み、該組成物が、対象の血小板カウントを処置前レベルの少なくとも１０％低減するのに有効な血小板数減少剤の量を供給し、該制御放出組成物による血小板数減少剤の供給が、血小板数減少剤の治療使用を妨げるかまたは制限する臨床症候を明白に引き起こすことがない方法を提供する。
また提供されるのは、血小板に関連する症状または障害（血液学的増殖性障害、骨髄増殖性障害ならびに血栓および血管閉塞障害を含む）の処置および／または防止のための組成物および方法である。処置は、対象の循環血小板の数を低減することによって達成される。
血小板数を低減するように本発明で提供される組成物を配合するが、本組成物は、このような血小板数減少剤およびその組成物にこれまで伴われていた有害反応を示さない。これを達成するために、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性を臨床的に有意な程度にまで阻害することなくトロンボポイエチン（ＴＰＯ）誘導の血小板産生を阻害して、望ましくないかまたは観察される副作用および／または有害反応または臨床症候（ＰＤＥ活性の阻害に伴われる）が排除または低減されるように、本発明で提供される組成物を配合および投与する。
本発明で提供されるのは、血小板数減少剤、例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体の効果を有するが、その既知の臨床副作用をそれがあるとしても低下したレベルで示す医薬組成物である。
本発明で提供される組成物は、血小板数減少剤の治療使用を妨害／制限する臨床症候を明白に引き起こすことなく対象の血小板数を低減する量および速度で放出される血小板数減少剤を含んでいる。
本発明で提供されるのは、循環血小板数を低減するのに十分な暴露を維持しながら即時放出配合物に対して低下したＣｍａｘを有する、血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の最適薬物動態プロフィールを与える組成物である。本発明で提供される例示組成物は、血小板数減少剤の即時放出配合物の５０％またはそれ未満のＣｍａｘ（４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％および１５％を含む）を与え、かつ、血小板数減少剤の即時放出配合物の５５％またはそれを超えるＡＵＣ（５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％および１２５％を含む）を与えるのに十分な量および速度で血小板数減少剤を放出する。
また提供されるのは、即時放出配合物に対して低下したＣｍａｘを有し、かつ、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）誘導の血小板産生の阻害により血小板数を低減するのには十分であるが、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性を有意に阻害するのには十分ではない（例えば、ＰＤＥ活性の阻害に伴われる有害反応または臨床症候を明白に引き起こさない）量および速度で血小板数減少剤を放出するという血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の薬物動態プロフィールを与える組成物である。この組成物は、ＰＤＥ（ＰＤＥ ＩＩＩおよびＰＤＥ Ｖなど）の阻害に伴われる効果を含む副作用または有害事象の顕著な低減を与える。このような組成物は、有害事象、例えば細胞ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰレベルの増加によって媒介される有害事象を最少化または排除する。ある種の血小板数減少剤（例えば、アナグレリド塩酸塩一水和物）の投与に伴われる有害事象は、治療薬としての該薬物の中止を導くことが多い。本発明で提供される組成物は、このような有害事象を最少化または排除するので、血小板数減少剤（例えば、アナグレリド塩酸塩一水和物）を治療薬剤として比較的大きな集団において使用することを可能にし、有害事象による治療の中止を最少化する。
また提供されるのは、血小板の巨核球産生を阻害するのには十分であるが、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性を阻害するのには十分ではなく、これにより有害事象を最少化または排除する循環濃度で血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）を供するように、配合と用量の組合せによって設計した組成物である。
また提供されるのは、血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の見掛け半減期を、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５倍またはそれ以上に増加させる組成物である。
また提供されるのは、ＴＰＯ誘導の血小板産生には影響を及ぼすが、ホスホジエステラーゼ活性には有意に影響を及ぼさない（例えばホスホジエステラーゼ活性に伴われる有害反応または臨床症候、例えばＰＤＥ ＩＩＩまたはＰＤＥ Ｖ活性に伴われる有害反応または臨床症候を誘導しない）血小板数減少剤の血漿レベルを選択的に生じることによって、血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の有害事象プロフィールを低減する組成物である。
また提供されるのは、ホスホジエステラーゼおよび巨核球生成に対するアナグレリドおよび／または３−ＯＨアナグレリドの作用機序を２つに分ける組成物である。
本発明で提供される組成物は、約５０μｇ〜約１０００μｇの血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の投薬量を含んでいる。一部の態様において、本組成物は、１０００μｇまたはそれ未満の投薬量を含んでいる。一部の態様において、本組成物は、約１００μｇ〜約９００μｇの血小板数減少剤の投薬量を含んでいる。一部の態様において、本組成物は、約２００μｇ〜約８００μｇの血小板数減少剤の投薬量を含んでいる。一部の態様において、本組成物は、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇまたは１０００μｇの血小板数減少剤の投薬量を含んでいる。
また提供されるのは、即時放出配合物の５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％または１５％またはそれ未満であるＣｍａｘを与える血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の組成物である。
また提供されるのは、Ｔｍａｘが約１時間〜約８時間（１、２、３、４、５、６、７または８時間を含む）延期される血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の組成物である。
また提供されるのは、少なくとも２４時間、または少なくとも３６時間、または約８〜約４８時間（８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間を含む）の薬剤の血清中暴露を与える血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の組成物である。
また提供されるのは、血小板数を低減するのに十分な全暴露を維持しながら血小板数減少剤の即時放出配合物の５０％またはそれ未満のＣｍａｘを与える量および速度で放出するように配合された供給形態で、対象の循環血小板数を低減するのに有効な、循環血小板数を低減する薬剤の量を含む制御放出組成物である。一部の態様において、Ｃｍａｘは、血小板減少剤の即時放出配合物の４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％またはそれ未満である。一部の態様において、曲線下の面積（ＡＵＣ０−∞）は、即時放出配合物の５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％または１２５％である。
また提供されるのは、血小板数減少剤の見掛け半減期が即時放出配合物に対して少なくとも２倍で増加する放出のために配合された供給形態で、対象の循環血小板の数を低減するのに有効な、循環血小板の数を低減する薬剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の量を含む制御放出組成物である。一部の態様において、血小板数減少剤の見掛け半減期を、少なくとも４時間に、特に、少なくとも６または８または１０または１２時間に増加させる。
また提供されるのは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間またはそれ以上の血小板数減少剤の活性の有効持続期間を与える供給形態で、対象の循環血小板数を低減するのに有効な、循環血小板の数を低減する薬剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の量を含む制御放出組成物である。
また提供されるのは、６用量またはそれより少ない用量以内に血小板数減少剤の定常状態血漿レベルを達成するように配合された供給形態で、対象の循環血小板数を低減するのに有効な、循環血小板の数を低減する薬剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の量を含む制御放出組成物である。
例示の血小板数減少剤には、アナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、アナグレリドの類似体もしくは誘導体、およびこれらの医薬的に許容しうる塩が含まれる。血小板数減少剤は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）系、例えば、ＰＤＥ ＩＩＩおよびＰＤＥ Ｖに有意の影響を及ぼすことなく（例えば、該系に伴われる有害反応を誘導することなく）、循環血小板数を低減し、これにより血小板数減少剤の有害事象プロフィールを低減する量および速度で放出されうる。本組成物は、血小板数減少剤を、ＰＤＥ系を有意に阻害することなくＴＰＯ誘導の血小板産生を妨げるのに十分な限定された血漿濃度範囲に調節することができる。また、本組成物は、血小板数減少剤を、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの細胞レベルに有意に影響を及ぼすことなく（例えば、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの細胞レベルの調整に伴われる有害反応を誘導することなく）、対象の循環血小板数を低減する限定された血漿濃度範囲を供する量および速度で放出することもできる
また本発明で提供されるのは、所望による予備コートを有する複数の固体支持体コア；血小板数減少剤を含む基材層；基材層上のまたはそれを包む実質的水溶性のポリマーを含む所望による封止コート層；血小板数減少剤の制御放出に有効な放出制御成分；所望による仕上げコートおよび／または所望による腸溶コーティング；を含む組成物である。固体支持体コアは、ほぼ球形、特に球形であってよい。固体コアは、実質的水溶性、膨潤性または不溶性の物質またはこれらの組合せを含むほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズであってよい。例示の固体支持体コア物質には、糖、デンプンまたはその誘導体、アルギン酸塩、ジェランガム、ポリオール、またはこれらの組合せが含まれる。例えば、固体コアは非パレイル糖球であってよい。
本組成物は、固体コア上のまたはそれを包む予備コートを含むことができる。この予備コートは、親水性ポリマーを含むことができる。例示の親水性ポリマーには、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、グアーガム、キサンタンゴム、デンプン（アミロースおよびアミロペクチンを含む）、修飾デンプンまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。
本発明で提供される組成物において、血小板数減少剤は、微粒子の形態であることができる。微粒子は、薬剤の利用性を維持するかまたは増大させ、その溶解性を高めることができる。血小板数減少剤の微粒子は、約２５μｍまたはそれ未満の直径、例えば、約０．０５〜約２５．０μｍの範囲内の直径（１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６または０．０５ミクロンに等しいかまたはそれ未満の直径を含む）を有することができる。微粒子は、均一に１つのサイズ（例えば１０ミクロン）のものであるように選択することができるか、またはサイズ分布（例えば、少なくとも９０％が２５ミクロン未満または少なくとも５０％が１２ミクロンに等しいかまたはそれ未満）を有することができる。血小板数減少剤微粒子のサイズは、広い範囲内で変化することができ、薬剤の所望の放出速度ならびに最終製品の物理的安定性および機械的特性によって設定される。
本発明で提供される組成物は、賦形剤、例えばバインダー、界面活性剤、充填剤、またはこれらの組合せを含むことができる。例示のバインダーには、水溶性、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、アラビアゴム、ジェランガム、キサンタンゴム、カラギーナン、ポリエチレンオキシド、デキストリン、デンプンまたはデンプン誘導体、ポビドンおよびポリメタクリレートが含まれる。例示の充填剤には、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、キシリトール、イソマルトおよびエリトリトール）、水素化デンプン加水分解物、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および酢酸セルロース、またはこれらの混合物が含まれる。一部の態様において、組成物は界面活性剤を含んでいる。
本発明で提供される組成物は、放出制御成分を含むことができる。放出制御成分は、活性薬剤（血小板数減少剤など）の放出特性を調整する任意のポリマーを含むことができる。例示のポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこのようなセルロース誘導体の２つまたはそれ以上の混合物、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、架橋デンプン、架橋キトサン、架橋ゼラチン、架橋ヒアルロン酸、架橋ポリビニルアルコール、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシ−ポリメチレン、ゼインまたはこれらの組合せ、特にエチルセルロースまたはエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの組合せ、またはポリ酢酸ビニル、またはポリ酢酸ビニルとポビドンの組合せが含まれる。
本発明で提供される組成物は、所望により放出制御成分上のまたはそれを包む仕上げコートを含んでいる。仕上げコートは親水性ポリマーを含むことができる。例示の親水性ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、他のセルロースエーテル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、デンプン、キサンタンゴム、ジェランガム、修飾デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびこれらの組合せが含まれる。また、組成物は、腸溶コーティングを含むこともでき、これには選択的溶解性ポリマーが含まれる。一般に、腸溶コーティングのポリマーは、指定したｐＨにおいて、通常は胃よりも高いアルカリ性のｐＨにおいて選択的に水和する。例示の腸溶コーティングには、アクリル樹脂、脂肪、脂肪酸、ワックス、ワックス混合物、セラック、アンモニア処理セラック、フェニルサリチレート、メタクリル酸コポリマー、マレイン酸コポリマー、例えば、スチレンマレイン酸コポリマー、および以下のポリマーのフタル酸塩またはコハク酸塩：酢酸セルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリ酢酸ビニル、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定はされない。
組成物を、錠剤またはカプセルまたは食用フィルムなどの供給形態で、あるいは、サシェまたは懸濁液などの自由流動性配合物として供することができる。一部の態様において、供給形態には、即時放出形態の血小板数減少剤を、本明細書中に記載される制御放出組成物と組合せたものが含まれる。
また提供されるのは、対象の高レベルの循環血小板カウントを近正常または正常レベルまで低減するのに有効な量で血小板数減少剤を放出するように配合した血小板数減少剤を含む組成物である。
また提供されるのは、対象の循環血小板カウントを低正常または正常以下レベルまで低減するのに有効な量で血小板数減少剤を放出するように配合した血小板数減少剤を含む組成物である。
また提供されるのは、血小板数減少剤および別の治療薬剤を含む組成物である。例示のこのような他の治療薬剤は、抗炎症剤、抗血栓剤、ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、フィブリン溶解剤、脂質低減剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン系阻害剤、化学療法抗癌薬物、アルキル化剤、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤、細胞シグナル伝達分子およびＪＡＫ−２阻害剤である。
また提供されるのは、約１０ｎｇ〜約１０００μｇ量の血小板数減少剤の微粒子を含む、ほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズから形成される錠剤またはそれを含有するカプセルを含む単位投薬形態であり、ここで、該ほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズは、実質的水溶性、膨潤性または不溶性の物質からなる固体支持体コア；所望による予備コート；血小板数減少剤の微粒子を含む基材層；基材層上のまたはそれを包む、実質的水溶性のポリマーを含む所望による封止コート層；血小板数減少剤の制御放出に有効な放出制御成分；および、所望による仕上げコート；を含み、ここで、該単位投薬形態は、即時放出配合物によって得られるよりも少なくとも５０％低い血小板数減少剤のピーク血漿レベルを与える。一部の態様において、このような単位投薬形態は、即時放出形態の血小板数減少剤を含んでいる。一部の態様において、即時放出形態の血小板数減少剤は、約１０ｎｇ〜約１０００μｇ量の血小板数減少剤を含むほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズを含んでおり；該ほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズは、実質的水溶性、膨潤性または不溶性の物質からなる固体支持体コア；所望による予備コート；および血小板数減少剤の微粒子を含む基材層；を含んでいる。
また提供されるのは、対象の循環血小板数を低減する方法である。この方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物のいずれかを対象に投与することを含んでいる。一部の態様において、本組成物は、対象の循環血小板カウントを処置前レベルの少なくとも１０％低減するのに有効な血小板数減少剤の量を供給する。一部の態様において、高い循環血小板カウントを、少なくとも正常レベルまで低減する。一部の態様において、循環血小板カウントを、少なくとも低正常レベルまで低減する。一部の態様において、対象は、処置前に正常血小板カウントを有する。一部の態様において、対象は、処置前に正常を超える血小板カウントを有する。本発明で提供される方法において、血小板数減少剤は、血小板減少剤の即時放出配合物に伴われる有害事象を軽減する量および速度で放出される。本発明で提供される方法において、血小板数減少剤は、血小板数減少剤の治療使用を妨げるかまたは制限する臨床症候を明白に引き起こすことなく対象の循環血小板数を低減する量および速度で放出される。血小板数減少剤が、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの代謝産物もしくは誘導体もしくは類似体である態様において、この薬剤は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、例えばＰＤＥ ＩＩＩおよびＰＤＥ Ｖまたはこれらの組合せを最少に阻害するかまたは阻害することなく、対象の循環血小板数を低減する量および速度で放出され、こうして血小板数減少剤の有害事象プロフィールを低減する。
また提供されるのは、対象の血管閉塞事象を阻害するか、あるいは血栓または血栓塞栓事象を処置または防止する方法である。この方法は、このような処置を必要としている対象に、本明細書中に記載される血小板数減少剤の制御放出組成物（この組成物は、対象の循環血小板カウントを処置前レベルの少なくとも１０％低減するのに有効な血小板数減少剤の量を供給する）のいずれかを投与することを含んでいる。一部の態様において、高い循環血小板カウントを、少なくとも正常レベルまで低減する。一部の態様において、循環血小板カウントを、少なくとも低正常レベルまで低減する。一部の態様において、対象は、処置前に正常血小板カウントを有する。一部の態様において、対象は、処置前に正常を超える血小板カウントを有する。
また提供されるのは、血管疾患を有する対象を処置する方法である。この方法は、このような処置を必要としている対象に、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物（この組成物は、対象の循環血小板カウントを処置前レベルの少なくとも１０％低減するのに有効な血小板数減少剤の量を供給する）を投与することを含んでいる。血管疾患は、動脈硬化症、心血管疾患、脳血管疾患、腎血管疾患、腸間膜血管疾患、肺血管疾患、眼血管疾患または末梢血管疾患であってよい。
また提供されるのは、高コレステロール血症、高血圧および／またはアテローム性動脈硬化症を処置するための方法であって、このような処置を必要としている対象に、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を投与することを含んでいる方法である。
一部の態様において、本発明で提供される組成物を、外科手術前に投与する。血小板数減少剤を含む組成物を、少なくとも１巡の血小板回転が起こるのに十分な手術前の時点で投与する。約１０〜２０％の正常血小板が毎日更新される。即ち、正常血小板について、血小板回転の完全な１巡は５〜１０日ごとに起こるのが普通である。従って、血小板数減少剤を含む組成物を、手術の約５〜１０日前に投与する。一部の態様において、血小板数減少剤を、少なくとも２巡の血小板回転が起こるのに十分な手術前の時点で投与する。即ち、血小板数減少剤を含む組成物を、手術の約１０〜２０日前に投与する。例示の外科手術には、冠動脈血管造影、冠動脈ステント配置、冠動脈バイパス手術、頚動脈手術、末梢ステント配置、血管移植、血栓切除、末梢血管手術、血管手術、器官移植、人工心臓移植、血管形成、血管レーザー治療、血管置換および血管ステント移植が含まれる。
一部の態様において、本発明で提供される組成物を、外科手術後に、例えば、冠動脈血管造影、冠動脈ステント配置、冠動脈バイパス手術、頚動脈手術、末梢ステント配置、血管移植、血栓切除、末梢血管手術、血管手術、器官移植、人工心臓移植、血管形成、血管レーザー治療、血管置換および血管ステント移植後に対象に投与する。
また提供されるのは、血栓、血栓塞栓または血管閉塞事象を処置または防止する方法であって、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物と別の治療薬剤とを同時投与することを含む方法である。同時投与されうる例示の他の治療薬剤には、抗炎症剤、抗血栓剤、ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、フィブリン溶解剤、脂質低減剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン系阻害剤、化学療法抗癌薬物、アルキル化剤、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤、細胞シグナル伝達分子およびＪＡＫ−２阻害剤が含まれる。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えて抗炎症剤を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物と抗炎症剤との同時投与を含んでいる。例示の抗炎症剤には、アルクロフェナック；アルクロメタゾンジプロピオネート；アルゲストンアセトニド；アルファアミラーゼ；アムシナファール；アムシナフィド；アムフェナクナトリウム；アミプリロース塩酸塩；アナキンラ；アニロラック；アニトラザフェン；アパゾン；アスピリン；バルサラジド二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；ベンジダミン塩酸塩；ブロメライン類；ブロペラモール；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン；クリプロフェン；クロベタゾールプロピオネート；クロベタゾンブチレート；クロピラック；クロチカゾンプロピオネート；コルメタゾンアセテート；コルトドキソン；デフラザコルト；デソニド；デソキシメタゾン；デキサメタゾンジプロピオネート；ジクロフェナックカリウム；ジクロフェナックナトリウム；ジフロラゾンジアセテート；ジフルミドンナトリウム；ジフルニサール；ジフルプレドネート；ジフタロン；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリゾン；エンリモマブ；エノリカムナトリウム；エピリゾール；エトドラック；エトフェナメート；フェルビナック；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェナック；フェンクロラック；フェンドサール；フェンピパロン；フェンチアザック；フラザロン；フルザコルト；フルフェナミン酸；フルミゾール；フルニソリドアセテート；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；フルオロメトロンアセテート；フルクアゾン；フラービプロフェン；フルレトフェン；フルチカゾンプロピオネート；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；ハロベタゾールプロピオネート；ハロプレドンアセテート；イブフェナック；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダップ；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；イソフルプレドンアセテート；イソキセパック；イソキシカム；ケトプロフェン；ロフェミゾール塩酸塩；ロルノキシカム；ロテプレドノールエタボネート；メクロフェナメートナトリウム；メクロフェナミン酸；メクロリゾンジブチレート；メフェナム酸；メザラミン；メセクラゾン；メチルプレドニゾロンスレプタネート；モルニフルメート；ナブメトン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；パラニリン塩酸塩；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；フェンブタゾングリセリン酸ナトリウム；ピルフェニドン；ピロキシカム；ピロキシカムシンナメート；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナゼート；プリフェロン；プロドリン酸；プロクアゾン；プロキサゾール；プロキサゾールシトレート；リメキソロン；ロマザリット；サルコレックス；サルナセジン；サルサレート；サリチレート類；サンギナリウムクロリド；セクラゾン；セルメタシン；スドキシカム；スリンダック；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルメート；タロサレート；テブフェロン；テニダップ；テニダップナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド；テトリダミン；チオピナック；チキソコルトールピバレート；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド；トリフルミデート；ジドメタシン；グルココルチコイド類；およびゾメピラックナトリウム；が含まれる。特に、抗炎症剤はアスピリンである。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えてＡＤＰ受容体アンタゴニストを含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物とＡＤＰ受容体アンタゴニストとの同時投与を含んでいる。例示のＡＤＰ受容体アンタゴニストには、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、スルフィンピラゾン、ＡＺＤ６１４０、ＡＺＤ６９３３およびＡＲ−Ｃ６９９３１が含まれる。一部の態様において、ＡＤＰ受容体アンタゴニストはクロピドグレルである。一部の態様において、ＡＤＰ受容体アンタゴニストはプラスグレルである。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えて糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物と糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤との同時投与を含んでいる。例示の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤には、アブシキマブ、フラダフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、オルボフィバン、ロキシフィバン、シブラフィバン、チロフィバンおよびキセミロフィバンが含まれる。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えて抗凝固剤を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物と抗凝固剤との同時投与を含んでいる。例示の抗凝固剤には、ビタミンＫアンタゴニスト、クマリンおよびクマリン誘導体、ワルファリンナトリウム；ヘパリン；アルデパリンナトリウム；ビバリルジン；ブロミンジオン；クマリンダルテパリンナトリウム；デシルジン；ジクマロール；リアポレートナトリウム；ナファモスタットメシレート；フェンプロクモンスルファチド；およびチンザパリンナトリウムが含まれる。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えて血栓溶解剤を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物と血栓溶解剤との同時投与を含んでいる。例示の血栓溶解剤には、アンクロッド、アニストレプラーゼ、ビソブリンラクターゼ、ブリノラーゼ、ハーゲマン因子（即ち、ＸＩＩ因子）フラグメント、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、モルシドミン、プラスミノーゲン活性化因子、例えば、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）およびウロキナーゼ、プラスミンおよびプラスミノーゲン、ならびにＸａ因子、ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｖａ因子、ＶＩＩＩａ因子、ＸＩａ因子、ＸＩＩａ因子およびＸＩＩＩａ因子の阻害剤が含まれる。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えて脂質低減剤を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物と脂質低減剤との同時投与を含んでいる。例示の脂質低減剤には、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ロニフィブレートおよびシムフィブレート；スタチン、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシムバスタチン、ナイアシンまたはナイアシン誘導体、例えば、アシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、ニセリトロール（ペンタエリトリトールテトラニコチネート）、ニコフラノースおよびニコチニルアルコール、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレキシトラン、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、アナセトラピブ、ベンフルオレックス、コレスチラミン、デキストロチロキシン、エゼチミブ、ラロピプラント、メグルトール、オメガ−３−トリグリセリド、ポリコサノール、プロブコールおよびチアデノールが含まれる。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えてシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物とＣＯＸ−２阻害剤との同時投与を含んでいる。例示のＣＯＸ−２阻害剤には、アスピリン、セレコキシブ（例えば、商標ＣｅｌｅｂｒｅｘＲのもとで市販されているもの）、ルミラコキシブ（例えば、商標ＰｒｅｘｉｇｅＲのもとで市販されているもの）およびエトリコキシブ（例えば、商標ＡｒｃｏｘｉａＲのもとで市販されているもの）が含まれる。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えてアンギオテンシン系阻害剤を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物とアンギオテンシン系阻害剤との同時投与を含んでいる。例示のアンギオテンシン系阻害剤には、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリル、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、アンギオテンシンＩＩの異化を活性化する薬剤、およびアンギオテンシンＩ（これからアンギオテンシンＩＩが最終的に誘導される）の合成を妨げる薬剤が含まれる。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えて化学療法癌薬物を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物と化学療法癌薬物との同時投与を含んでいる。例示の化学療法癌薬物には、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ドクソルビシン、エストラムスチン、ヘプスルファン、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）、イフォスファミド、ロムスチン、メルファラン、メトトレキサート、ピポブロマンおよびチオＴＥＰＡが含まれる。一部の態様において、化学療法癌薬物はヒドロキシカルバミドである。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えてトロンボキサンシンテターゼ阻害剤を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物とトロンボキサンシンテターゼ阻害剤の同時投与を含んでいる。例示のトロンボキサンシンテターゼ阻害剤には、アスピリン、β−［４−（２−カルボキシ−１−プロペニル）ベンジル］ピリジン塩酸塩（ＯＫＹ−１５５５）および１−カルボキシヘキシル−、１−カルボキシヘプチル−、および１−カルボキシオクチル−イミダゾール、４（Ｚ）−６−［（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル］ヘキサ−４−エン酸、ＢＭ−５７３、カモナグレル、ＣＧＳ−１２９７０、ダルトロバン、ダズメグレル、ＤＴＴＸ３０、Ｅ−６７００、ＦＣＥ−２７２６２、イミトロダスト（ＣＳ−５１８）、イスボグレル（ＣＶ−４１５１）、ケトコナゾール、ＫＫ−５０５、ＫＹ−０６３、ナファグレル（ＤＰ−１９０４）、オザグレル（ＯＫＹ−０４６）、ピコタミド、ピルマグレル（ＣＧＳ−１３０８０）、リドグレル、ＳＱ２９５４８、ロラファグレル（ＦＣＥ−２２１７８）、サチグレル（Ｅ−５５１０）、スロトロバン、テルボグレルおよびＵＫ３８４８５が含まれる。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えて細胞シグナル伝達分子を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物と細胞シグナル伝達分子との同時投与を含んでいる。例示の細胞シグナル伝達分子には、サイトカイン、成長因子、インターロイキン、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、形質転換成長因子−β、好中球活性化ペプチド−２およびその類似体、マクロファージ炎症性タンパク質およびその類似体、および血小板第４因子が含まれる。
一部の態様において、本組成物は、血小板数減少剤に加えてＪＡＫ−２阻害剤を含んでいる。一部の態様において、本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤組成物とＪＡＫ−２阻害剤との同時投与を含んでいる。例示のＪＡＫ−２阻害剤には、ＡＴ９２８３、ＶＸ−６８０、ＭＫ０４５７、ＴＧ１０１２０９、ＩＮＣＢ０１８４２４、ＬＳ１０４、ＸＬＯ１９、ＴＧ１０１３４８、ボリノスタット、４−アリール−２−アミノ−ピリジンおよび４−アリール−２−アミノアルキル−ピリジン（国際公開第２００７／０８９７６８号に記載）および米国特許第７，０７０，９７２号に記載される阻害剤が含まれる。
本方法は、血小板カウントが少なくとも２０％低減する、一部の態様においては、血小板カウントが少なくとも５０％低減する血小板数減少剤量の投与を含むことができる。本方法は、血小板カウントが２００×１０３血小板／μｌを下回るまで、例えば約１５０×１０３血小板／μｌのレベルまで低減する血小板数減少剤量の投与を含むことができる。本方法は、血小板カウントが少なくとも１０％および２００×１０３血小板／μｌを上回る量まで低減する血小板数減少剤量の投与を含むことができる。一部の態様において、本方法は、血小板カウントが少なくとも１０％および２００×１０３血小板／μｌを下回る量まで低減する血小板数減少剤量の投与を含んでいる。
また提供されるのは、対象の骨髄増殖性疾患または障害を処置するための方法である。この方法は、骨髄増殖性疾患または障害（例えば、特発性骨髄線維症、本態性血小板血症および真性赤血球増加症）を有する対象において、６００×１０３血小板／μｌ未満の血小板カウントを目標として、循環血小板カウントを少なくとも１０％低減するのに有効な量および速度で薬剤を放出する本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む組成物を投与することを含んでいる。一部の態様において、循環血小板カウントを、４５０×１０３血小板／μｌに等しいかまたはそれ未満まで、または正常範囲まで低減する。
図１は、３種類のｐＨ条件における、異なるアナグレリドＣＲカプセル（６８１Ｆ−０７４５−Ｉ００２、水性配合物）の溶解プロフィールを示すグラフである。７時間が無限大とみなされる（２５０ｒｐｍで１時間撹拌）。 図２は、３種類のｐＨ条件における、異なるアナグレリドＣＲカプセル（Ｆ−２８８７−０４４ＢおよびＦ−２８８７−０４４Ｃ、有機配合物）の溶解プロフィールを示すグラフである。７時間が無限大とみなされる（２５０ｒｐｍで１時間撹拌）。 図３は、模擬胃液（ＳＧＦ）における異なるアナグレリドＣＲカプセル（Ｆ−２８８７−０２８、有機配合物）の溶解プロフィールを示すグラフである。７時間が無限大とみなされる（２５０ｒｐｍで１時間撹拌）。 図４は、加速貯蔵安定性試験後の模擬胃液における異なるアナグレリドＣＲカプセル（Ｆ−２８８７−０４４Ｃ、有機配合物）の溶解プロフィールを示すグラフである。７時間が無限大とみなされる（２５０ｒｐｍで１時間撹拌）。
詳細な説明
Ａ．定義
Ｂ．血小板の役割および健康
Ｃ．血小板に関連する症状および疾患
１．血栓事象
２．血管閉塞事象
３．血管疾患
４．骨髄増殖性障害
ａ．本態性血小板血症（ＥＴ）
ｂ．真性赤血球増加症（ＰＶ）
ｃ．特発性骨髄線維症（ＩＭ）
５．他の症状
Ｄ．アナグレリド
１．化学
２．代謝産物
３．アナグレリドの誘導体および類似体
４．薬物動態特性
５．作用機序
Ｅ．組成物
１．形態
ａ．コア
ｂ．血小板数減少剤
ｃ．微粒子
ｄ．コーティング
ｉ．所望による予備コート
ｉｉ．基材層
ｉｉｉ．所望による封止コート層
ｉｖ．制御放出成分
ｖ．所望による仕上げコート
２．医薬供給形態
ａ．経口投与のための組成物
ｂ．他の投与経路のための組成物
Ｆ．組成物において使用するための被覆粒子の製造方法
Ｇ．製造物品
Ｈ．血小板数減少剤の活性を測定するためのアッセイ
Ｉ．組成物を用いる処置の方法
Ｊ．組合せ療法
１．血小板粘着阻害剤
２．血小板凝集阻害剤
３．抗炎症剤
４．プラスミノーゲン活性化因子受容体アンタゴニスト
５．抗血栓剤
６．ＡＤＰ受容体アンタゴニスト
７．糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤
８．抗凝固剤および／またはフィブリン溶解剤
９．脂質低減剤
１０．シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤
１１．アンギオテンシン系阻害剤
１２．降圧剤
１３．化学療法抗癌薬物およびアルキル化剤
１４．トロンボキサン合成阻害剤
１５．細胞シグナル伝達分子
１６．ＪＡＫ−２阻害剤
Ｋ．投与
Ｌ．実施例
Ａ．定義
特定の定義が供されていなければ、本明細書中に記載される分析化学、生化学、合成有機化学ならびに薬および医薬化学に関連して使用する命名法ならびにそれら化学の実験室操作および方法は、当分野で既知のものである。本明細書中の全開示において言及される全ての特許、特許出願および出版物は、他に記すことがなければ、あらゆる目的のためにその全体が参考として本明細書の一部を構成する。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合には、このセクションのものが優先する。ＵＲＬまたは他のそのような識別子またはアドレスに言及される場合、そのような識別子は変わることがあり、インターネット上の特定の情報は現れたり消えたりすることがあるが、インターネットを検索することによって等価な情報を見つけることができるものと解される。それへの参照は、該情報の利用可能性および公然の普及の証拠となる。
前記の一般的記載および後記の詳細な記載は、例示および説明のためだけのものであり、特許請求の範囲に記載される対象を限定するものではないことを理解すべきである。
標準的な方法を、化学合成、化学分析、医薬の調製、配合および供給、ならびに対象の処置のために使用することができる。標準的な方法を、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換のために使用することができる（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）。反応および精製法は、例えば、製造元の仕様書に従ってキットを用いて、または当分野で普通に行われているように、または本明細書中に記載されているように行うことができる。通常、前記の方法および操作は、当分野で周知の従来法に従って、ならびに本明細書中で引用および議論する様々な一般的文献およびより具体的な文献に記載されているように行う。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ［第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、（１９８９）］を参照。
本明細書中で使用する場合、あらゆる保護基、アミノ酸および他の化合物の省略形は、他に示すことがなければ、それらの普通の使用法、認められた省略形、または「生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１１：９４２−９４４）」に従う。
本明細書中で使用する場合、単数形の使用は、他に特記することがなければ、複数形を包含する。
本明細書中で使用する場合、「または」は、他に記すことがなければ、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む」ならびに他の形態、例えば「包含する」および「含まれる」の使用は、限定的ではない。
本明細書中で使用する場合、用語「処置する」または「処置」は、例えば、疾患または障害の症候の開始を阻害、遅延または延期するように、症候または疾患状態の完全または部分的な低減を達成するように、そして／または、疾患または障害および／またはその症候を軽減、改善、減少または治癒するように設計した、応答的および／または予防的手段を包含する。
本明細書中で使用する場合、「疾患または症状を有する対象を処置する」は、処置後に対象の症候が部分的もしくは完全に軽減されるか、または変化しないままであることを意味する。
本明細書中で使用する場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症候の改善とは、該化合物または組成物の投与に帰することができるかまたはそれに伴う重篤性のあらゆる減少、開始の延期、進行の遅延、または期間の短縮を指す（永久的または一時的であるか、持続的または一過的であるかを問わない）。
本明細書中で使用する場合、「予防」は、可能性ある疾患の防止および／または症候の悪化または疾患の進行の防止を指す。
本明細書中で使用する場合、「防止」は、特定の疾患または障害の絶対的な防止あるいは疾患または障害を発症するリスクの低減を指す。一般に、疾患または障害が決して発症しないかどうかを確かめることができないので、防止には、疾患または障害を有するかまたは発症するリスクの低減が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「誘導体」は、類似構造の別化合物の修飾によって得られるかまたは製造される化合物である。誘導体は、当分野で既知の１つまたはそれ以上の修飾工程によって製造することができる。
本明細書中で使用する場合、「曲線下の面積またはＡＵＣ」は、ピーク型シグナルにおけるピークとベースラインの間の面積を指す。曲線下の面積は、総和法を用いて、または数学関数、例えば、観察されたデータのピーク形状を近似する「最良適合」関数を用いて「最良適合」ピーク関数下の面積を正味面積として報告することによって算出することができる。
本明細書中で使用する場合、用語「組合せ」は、２つまたはそれ以上の事項または要素の間のあらゆる連合を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「モニタリング」は、効果または効果の不存在を観察することを指し、臨床対象の観察を包含する。例えば、薬剤（例えば、血小板数減少剤）の効果を、所与の血液体積中の血小板の数を計数することによってパラメーター（例えば、血小板カウント）でモニターすることができる。また、対象を観察して、何らかの有害事象が治療薬剤の投与後に起こるか否かを決定することもできる。比較として、プラシーボ処置した対象を、対照として使用することができる。繰返し投与のために、一定期間にわたって定期的に対象をモニターすることができる。
本明細書中で使用する場合、用語「接触させる」は、２つまたはそれ以上の物質を、それらが相互作用しうるに十分な近さまで接近させることを指す。ある種の態様において、接触を、例えば、試験管、フラスコ、ペトリ皿または混合タンクなどの容器において行うことができる。ある種の態様において、接触を、追加の物質の存在下で行うことができる。
本明細書中で使用する場合、用語「対象」は、動物、通常は哺乳動物であり、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウシ、ブタまたは齧歯類を包含する。
本明細書中で使用する場合、用語「見掛けは健康な対象」は、処置の時点で、疾患の徴候または症候を示さない対象である。換言すると、そのような個体は、医療専門家が検査したときに、健康かつ疾患の症候がないと特徴づけられるであろう。しかし、この見掛けは健康な対象は、該対象を高い血栓事象リスクに置きうる特定のリスク因子をなお示すことができる。例えば、そのような対象は、見掛けは健康であるが、血栓症に関連する障害の家族歴をなお有することができる。また、対象は、血管閉塞性疾患の症候（例えば、胸痛、心臓動悸、息切れ、ならびに、通常の医者には周知である広範囲の他の症候）を有することができるか、またはそのような疾患があると診断されうる。
本明細書中で使用する場合、用語「患者」は、ヒトおよび動物対象を包含する。
本明細書中で使用する場合、用語「担体」は、細胞または組織への化合物の導入を容易にする化合物を指す。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が、細胞または組織へのある種の有機化合物の導入を改善するために普通に使用される担体である。
本明細書中で使用する場合、用語「血小板数減少剤」は、対象の循環血小板数を減少させるあらゆる薬剤、化学物質または化合物を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「医薬組成物」は、対象において所望の治療効果を誘導しうる化学的コンパウンドまたは組成物を指す。ある種の態様において、医薬組成物は、所望の治療効果を誘導する薬剤である活性薬剤を含有する。ある種の態様において、医薬組成物は、例えば、担体や賦形剤などの不活性成分を含有する。
本明細書中で使用する場合、用語「治療有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な医薬組成物の量を指す。この有効量は、投与の様式、処置される特定の症状および所望の結果に依存するであろう。また、それは、疾患または症状（もしあれば）の段階、対象の年齢および身体状態、いずれかの同時治療の性質、および医者には周知である同様の因子に依存するであろう。予防適用のためには、それは、処置される特定の症状の開始を延期するか、その進行を阻害するか、またはそれを完全に停止させるのに十分な量であり、それによって患者の利益を生じる量である。治療適用のためには、それは、医学的に望ましい結果を達成するのに十分な量であり、それによって患者の利益を生じる量である。ある場合には、患者の利益を、罹患率および／または死亡率の減少によって測定することができる。ある場合に、これは、細胞の成熟および／または増殖の減少である。巨核球の場合、医学的に望ましい結果は、巨核球の成熟、核内倍加および／または増殖のブロックによって血栓症を阻害することでありうる。他の場合に、それは、血小板の消費、排出または死の増加である。最後に、投与される量は、例えば骨髄増殖性障害を有する対象における高い血小板カウントを、正常血小板カウントを目標として、６００×１０３血小板／μｌ未満まで、特に４５０×１０３血小板／μｌまたはそれ未満まで減少させるのに有効な量である。骨髄増殖性障害を有さない対象において、投与される量は、対象において、低正常レベルまで、一部の態様においては正常以下レベルまで減少させるのに有効な量である。
本明細書中で使用する場合、用語「医薬的に許容しうる」は、配合された化合物が対象に投与されたときに、化合物の生物学的活性、薬理学的活性および／または他の特性を有意に無効化しない化合物の配合を指す。ある種の態様において、医薬的に許容しうる配合物は、対象に有意の刺激を引き起こさない。
本明細書中で使用する場合、化合物の医薬的に許容しうる誘導体には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれるが、これらに限定はされない。このような誘導体は、このような誘導体化のための既知の方法を用いて、当業者なら容易に製造することができる。製造した化合物を、大きな毒性作用なしに動物またはヒトに投与することができ、これら化合物は、医薬的に活性であるか、またはプロドラッグのいずれかである。医薬的に許容しうる塩には、アミン塩、例えば、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン、１−パラ−クロロ−ベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンの塩（これらに限定はされない）；アルカリ金属塩、例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム塩（これらに限定はされない）；アルカリ土類金属塩、例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩（これらに限定はされない）；遷移金属塩、例えば、亜鉛塩（これに限定はされない）；および他の金属塩、例えば、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウム塩（これらに限定はされない）；が含まれるが、これらに限定はされず、また、無機酸の塩、例えば、塩酸塩および硫酸塩（これらに限定はされない）；および有機酸の塩、例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩（これらに限定はされない）；が含まれるが、これらに限定はされない。医薬的に許容しうるエステルには、酸性基（カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を包含するが、これらに限定はされない）のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが含まれるが、これらに限定はされない。医薬的に許容しうるエノールエーテルには、式：Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）［式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］で示される誘導体が含まれるが、これらに限定はされない。医薬的に許容しうるエノールエステルには、式：Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）［式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］で示される誘導体が含まれるが、これらに限定はされない。医薬的に許容しうる溶媒和物および水和物は、化合物と１つまたはそれ以上の溶媒または水分子、あるいは１〜約１００、あるいは１〜約１０、あるいは１〜約２、３または４つの溶媒または水分子との複合体である。
本明細書中で使用する場合、「血管閉塞事象」は、対象において血流を妨げる程度にまで局所的または全身的に血管内部直径が減少することを特徴とするか、またはそのような減少の結果になる事象を指す。血管閉塞事象は、病的な性質のものであることもある。即ち、血管閉塞事象は、ステント、血管移植片または血管の病的狭窄または完全閉塞を包含する。血管閉塞事象は、血管の狭窄または閉塞（血栓事象、血栓塞栓事象および内膜過形成など）ならびにそのような血管の狭窄に起因する症状（心筋梗塞および虚血性脳卒中など）を引き起こす事象を包含する。また、血管閉塞事象は、血小板およびそれが分泌する因子の存在によって誘導される異常血管増殖をも包含する。この後者形態の血管閉塞事象の例は、内膜過形成であり、これは、血管壁の内膜層の細胞の過増殖による血管狭窄（即ち、局所的または延長した血管セグメント全体にわたる血管直径の減少）の結果になる。
本明細書中で使用する場合、「病的狭窄または閉塞」は、障害および／または疾患に関連する狭窄または閉塞を指す。
本明細書中で使用する場合、「血栓」は、細胞要素の取り込みを伴う血液因子（主に血小板およびフィブリン）の凝集体を指し、その形成の時点で血管閉塞を引き起こすことが多い。
本明細書中で使用する場合、「血栓事象」は、対象における血栓の形成または存在に、特に血管系に存在するときに伴われる事象を指す。血栓事象は、局所原発部位ならびに遠位部位（即ち、血栓塞栓症）における血栓症および遠位血栓事象（例えば、塞栓性脳卒中などの血栓塞栓事象）を包含する。
本明細書中で使用する場合、「血栓症」は、集合的に、血栓の形成、成長または存在によって引き起こされる症状を指す。本明細書中で使用する場合、用語「血栓症」は、血栓塞栓症を包含することが意図されている。
本明細書中で使用する場合、「血栓塞栓症」は、血流によって遠位部位に運ばれた血栓による、血栓形成の初発部位以外における血管のブロックによって特徴付けられる症状を指す。
本明細書中で使用する場合、「血管閉塞事象を阻害する」は、血管閉塞事象の生成の防止、あるいは既に確立された血管閉塞事象の進行および／または結果の低減、あるいは血管閉塞事象の逆行の誘導を指す。
本明細書中で使用する場合、「末梢血管疾患」は、心臓および脳の外側の血管の疾患を指す。用語「末梢血管疾患」には、あらゆる血管に影響を及ぼすあらゆる障害が含まれる。この用語は、末梢動脈疾患の同義語として使用されることも多い。末梢血管疾患は、血管における構造修飾（狭窄および炎症を含む）によって引き起こされることが多い。この構造修飾には、血管壁への物質の堆積、例えば、正常血流を阻害またはブロックする脂肪またはプラークの蓄積が含まれうる。
本明細書中で使用する場合、「間欠性跛行」は、脚に血液を供給する動脈の狭窄を指し、これは、脚筋肉への酸素の供給が限定される結果になる。間欠性跛行は、脚において痙攣、疼き、および時には灼熱痛として現れることが多い（その性質が間欠性である）。動脈の狭窄は、例えば血管痙攣によるために一過性であるか、または、例えばアテローム性動脈硬化症によるために永久的であることができる。
本明細書中で使用する場合、「心筋梗塞」は、心筋への不可逆性損傷を指す。一般に、心筋梗塞は、冠動脈の血栓閉塞（例えば、血栓塞栓症）に続く冠血流の突然の減少に起因する。多くの場合に、血栓は、疾患を有する冠動脈における動脈硬化性プラークの破裂後に生成する。このような損傷は、喫煙、高血圧および脂質蓄積などの因子と深く関係している。
本明細書中で使用する場合、「脳卒中」は、動脈破裂または脳出血（出血性脳卒中）によるか、または動脈を閉塞する血栓または塞栓（虚血性脳卒中）を含む脳血管障害によって引き起こされることが多い、脳への減少した血流によって引き起こされる脳細胞の突然死を指す。
本明細書中で使用する場合、「一過性虚血発作」または「ＴＩＡ」は、脳循環における血栓塞栓症に起因する一過性の急性神経機能障害を指す。
ＴＩＡは脳卒中様の症候を生じるが、通常は永久的な損傷を生じないので、それは「警告脳卒中」または「軽度脳卒中」とも称される。ＴＩＡに随伴することが多い症候は、脳卒中に伴われるものと同様であり、突然の眩暈、平衡または協調の損失、突然の視覚障害、例えば片目または両目の視力損失、混乱、会話困難または突然の理解力損失、および顔面または四肢（例えば、腕もしくは脚または両方）における突然の衰弱または無感覚（身体の一方の側面にのみ作用することが多い）が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「一過性黒内障」は、網膜血管系における血栓塞栓症に起因する一時的単眼盲を指す。
本明細書中で使用する場合、「一次血管閉塞事象」は、対象が経験した最初の既知の血管閉塞事象を指す。
本明細書中で使用する場合、「二次血管閉塞事象」は、血管閉塞事象（即ち、一次血管閉塞事象）を以前に経験していると診断されたかまたはそれがわかっている対象において起こる血管閉塞事象を指す。
本明細書中で使用する場合、「正常血小板カウント」は、年齢や性別など処理した個体として同様の特徴を有する対象を含む対照集団中の平均対象における血小板の数を指す。また、「正常」レベルは、例えば、ある集団を用いて対象が入る特定の群についてベースライン範囲を得たところの範囲であることもできる。即ち、「正常」値は、選択した特定の集団に依存することができる。「正常」レベルは、血小板媒介障害の以前の履歴を持たない見掛けは健康な対象のレベルである。次いで、このような「正常」レベルを、個体が入るカテゴリーを考慮して、予め選択した値として確立することができる。適切な範囲およびカテゴリーは、当業者により定型的にすぎない実験を用いて選択することができる。範囲内の平均または別の予め選択した数のいずれかを、予め選択した正常値として確立することができる。当分野で知られているように、「健康」ヒト対象における血小板の典型的な範囲は、約１５０×１０３〜４５０×１０３血小板／μｌ血液（平均３００×１０３血小板／μｌ）である。平均健康集団について、正常血小板カウントは、約２５０±５０×１０３血小板／μｌである。
本明細書中で使用する場合、平均健康集団における「正常以下レベル」の血小板との言及は、通常は約１５０×１０３血小板／μｌまたはそれ未満であるが約１００×１０３血小板／μｌ以上である血小板カウントを指す。１００×１０３血小板／μｌ未満の血小板カウントを有するヒト対象は、血小板減少症とみなされる。２５×１０３血小板／μｌ未満の血小板カウントは、重篤な血小板減少症を示す。
本明細書中で使用する場合、「低正常レベル」は、集団の中央血小板カウントと１５０×１０３血小板／μｌの間である対象の血小板カウントを指す。
本明細書中で使用する場合、「近正常レベル」は、集団の正常血小板カウントの範囲の約１０％上である血小板カウントを指す。即ち、上記した平均健康集団について、近正常レベルは、約５００×１０３血小板／μｌであろう。
本明細書中で使用する場合、「高正常レベル」は、集団の正常血小板カウントの上限範囲の１０％以内である血小板カウントを指す。即ち、上記した平均健康集団について、高正常レベルは、約４５０×１０３血小板／μｌ〜約４００×１０３血小板／μｌであろう。
本明細書中で使用する場合、用語「血小板レベル」、「血小板数」および「血小板カウント」は、対象の所与の血液体積あたりの血小板の数を指すように交換可能に使用する。血小板カウントは、多数の方法で言及することができる（例えば、血液１μｌあたり、血液１ｍｌあたりなど）。通常、血小板カウントは、本明細書中では血液１μｌあたりの血小板の数（即ち、血小板／μｌ）として言及するが、他の単位を使用することもできる。
本明細書中で使用する場合、「対象の処置」は、予防および治療処置を指し、症候または血管閉塞事象の発生を完全に制限または排除することを指す。
本明細書中で使用する場合、「同時投与」は、単一組成物における混合物として２つまたはそれ以上の化合物を同時に投与すること、あるいは、化合物が付加的またはさらに相乗作用を発揮しうるように十分に接近した時間で連続して投与することを指す（即ち、心血管疾患において心筋細胞死を減少させる際に）。例示の組合せは、アナグレリドと、例えば心血管疾患の処置において有益であることが知られている薬剤（例えば、アスピリン）である。
本明細書中で使用する場合、「アテローム血栓症」は、血液成分（血小板および凝固因子など）と血管の急性血栓症および閉塞を導くアテロームに罹患している血管壁の領域との相互作用を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「孔形成剤」は、使用環境においてコーティングから溶解、抽出または浸出されうるあらゆる物質を指す。使用環境において液体（例えば、生物学的液体）に暴露されたときに、孔形成剤は、例えば溶解し、環境液体で満たされる経路および孔が形成される。
本明細書中で使用する場合、用語「製造物品」は、製造および販売され、容器およびパッケージ、および所望により製品使用のための指示書を含む製品である。本発明の目的のために、製造物品は、本明細書中で開示したようなパッケージされた制御放出組成物を包含する。
本明細書中で使用する場合、「消失速度定数」（Ｋｅｌと省略する）は、身体からの薬物排泄を記述する一次速度定数を指す。これは、代謝および排出を含む全排泄過程による薬物の除去を記述する全体の消失速度定数である。この消失速度定数（Ｋｅｌ、λｚに等しい）を算出するために、回帰分析を、時間（ｘ）−対−血漿濃度値（ｙ）の自然対数（Ｌｎ）において行うことができる。算出は、対数線形排泄相が始まる時点（ＴＬＩＮ）と、定量限界より上の最後の濃度（ＬＱＣＴ）が現れた時点の間で行うことができる。Ｋｅｌは、（−１）を掛けた傾きとして得ることができる。
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃｔ」は、最後に観察された非ゼロ濃度を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「ＡＵＣ」は、濃度−時間曲線下の面積を指し、これを医薬暴露の程度の基準として使用することができる。
本明細書中で使用する場合、用語「暴露」はＡＵＣを指す。
本明細書中で使用する場合、用語「ＡＵＣ０−∞」または「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」は、時間ゼロから無限大（外挿）までの濃度−時間曲線下の面積を指す。ＡＵＣ０−∞は、ＡＵＣ０−ｔ＋（Ｃｔ／Ｋｅｌ）［ここで、Ｃｔは時間ｔにおける算出値である］として算出することができる。
本明細書中で使用する場合、用語「全暴露」はＡＵＣ０−∞を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「ＡＵＣ０−ｔ」は、時間ゼロから最後の非ゼロ（最後の測定可能）濃度の時間までの濃度−時間曲線下の面積を指す。線形台形公式を使用してＡＵＣ０−ｔを算出した。
本明細書中で使用する場合、用語「ＡＵＣｔ／∞」は、ＡＵＣ０−ｔのＡＵＣ０−∞に対する比を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃｍａｘ」は、最大（ピーク）観察された血漿濃度を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃｍｉｎ」は、最小観察された血漿濃度を指す（これを、トラフ濃度と称することもできる）。
本明細書中で使用する場合、用語「Ｔｍａｘ」は、最大（ピーク）観察された血漿濃度Ｃｍａｘに達する時間を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「見掛け半減期」または「ｔ１／２」、「終末期半減期」または「ｔ１／２ ｅｌ」は、生物に投与された薬物または他の物質の量の半分が代謝または排泄されるのに要する見掛け時間を指す。見掛け終末期半減期（Ｔ１／２ ｅｌ）は、（ｌｎ ２）／Ｋｅｌである。
本明細書中で使用する場合、用語「Ｗ５０」は、Ｃｍａｘの５０％における血漿濃度−対−時間曲線の幅を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「アンギオテンシン系阻害剤」は、アンギオテンシンＩＩの機能、合成または異化を妨げる薬剤を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「微粒子」は、ナノメートルからマイクロメートルまでの直径を有する小粒子を指し、不規則、非球形または球形の形状の固体粒子を指し、ミクロンまたはサブミクロン寸法の結晶性粒子を包含する。
本明細書中で使用する場合、用語「即時放出配合物に本質的に等しいかまたはそれより大きい全暴露」は、即時放出配合物によって供される全暴露の約５０％〜約２５０％である暴露を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「ホスホジエステラーゼ」または「ＰＤＥ」は、プリン環状ヌクレオチド基質に特異性を示し、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および／または環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）加水分解を触媒する環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを指す［例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａ．Ｔｈｅｒ．５１：１３−３３（１９９１）を参照］。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの定常状態レベルを調節し、環状ヌクレオチドシグナルの大きさおよび持続期間を調整する。少なくとも８種類の異なるが相同である遺伝子ファミリーが、哺乳動物組織において存在する。ほとんどのファミリーは、別個の遺伝子を含み、その多くが、機能的に独特の別のスプライス変異体として異なる組織において発現される［例えば、Ｂｅａｖｏ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７５：７２５−７４８（１９９５）および米国特許第５７９８２４６号を参照］。３型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ ＩＩＩ）は、心血管系においてｃＡＭＰによって媒介される応答の重要な調節物質であり、血栓形成において極めて重要な役割を果たす。ＰＤＥ ＩＩＩは巨核球において発現される。５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）は、ｃＧＭＰによって媒介される応答の重要な調節物質である。
本明細書中で使用する場合、用語「有害事象プロフィール」は、薬物に関連する有害事象または薬物に普通に伴われる副作用を指す。例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、例えばＰＤＥ ＩＩＩおよびＰＤＥ Ｖの阻害剤の有害事象プロフィールには、頭痛、動悸、頻脈、心不整脈、無力、体液貯留、血管拡張、吐気および下痢が含まれる。これらの作用は、主にｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの増加によって媒介される。ホスホジエステラーゼ ＩＩＩの阻害に特異的に関連している有害事象には、頭痛、下痢および異常便、斑状出血、浮腫、眩暈、動悸、頻脈、狭心症、不整脈、心室性期外収縮、鼻炎、吐気および嘔吐、消化不良、鼓腸、発疹、掻痒、胸痛、腹痛、無力、増大した心筋収縮能、加速した房室結節伝道、増大した心室自動能、心拍数、および冠血流が含まれる［例えば、Ｎｏｌａｎら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．３５：３４３−３４９（１９９２）；Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ−Ｐｌｅｔａｌ（シロスタゾール）、２００３；およびＫｕｍａｒら、Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０（３）：２２７−２３７（２００４）を参照］。ホスホジエステラーゼ Ｖの阻害に特異的に関連している有害事象には、頭痛、目の視神経への一過性の血流減少（突然の失明を引き起こす）、一過性の低血圧、顔面紅潮、消化不良、鼻炎、および鼻閉塞が含まれる［例えば、Ｋｉｒｏｇｌｕら、Ｔｏｈｏｋｕ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０８（３）：２５１−２５４（２００６）；Ｖｉｔｅｚｉｃ、Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．２４（４）：２５５−６５（２００１）；Ｇｏｌａｎら、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ、（第２版、（ｐａｐｅｒｂａｃｋ、２００８）、ｐ．３７７）およびＬｉｎｃｏｌｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６６（１）：１１−１３（２００４）を参照］。これらの副作用は、血管拡張を引き起こすことが知られている環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）レベルを上昇させるＰＤＥ−Ｖ阻害の薬理を反映する。有害事象プロフィールの減少は、上に挙げたものを含む有害事象または副作用のいずれかの発生、重症度または再発生を低減または排除することを意味する。
本明細書中で使用する場合、用語「臨床的に有意な程度まで阻害する」は、系または酵素（ホスホジエステラーゼなど）を、有害事象が明白である程度まで阻害することを意味する。例えば、用語「臨床的に有意な程度までホスホジエステラーゼを阻害する」は、ホスホジエステラーゼの阻害が、有害事象（例えば、頭痛、動悸、頻脈、心不整脈、体液貯留、血管拡張、吐気または下痢）が対象において明白である程度までであることを意味する。用語「臨床的に有意な程度までホスホジエステラーゼを阻害することなく」は、ホスホジエステラーゼの阻害が、有害事象が対象において明白ではない程度までであることを意味する。
本明細書中で使用する場合、用語「血小板の巨核球産生を阻害する」には、正常な基礎的状態の血小板産生を有する対象における血小板の基礎的産生ならびに刺激された血小板の巨核球産生（例えば、血小板由来の成長因子および他の成長因子による）の阻害が含まれる。個々の対象は、個々の血小板要求に依存して、それら自身の基礎的血小板産生レベルを有することができる。Ｍｐｌリガンド、トロンボポイエチンは、血小板産生の負のフィードバック調節を与えるが、これは、未結合Ｍｐｌリガンドの循環レベルが、巨核球から血小板への濃度依存性受容体媒介の増殖性および抗増殖性成熟を誘導すると考えられるためである。循環血小板の数が増加するにつれて、循環Ｍｐｌリガンドは血小板に結合し、より少ないリガンドが、巨核球への結合に利用可能になる。循環血小板数が減少するにつれて、より多くのＭｐｌリガンドが溶解可能および未結合であり、かつ巨核球への結合に利用可能になり、最終的に血小板の数を増加させる。また、他の因子（血小板由来の成長因子を含む）によって巨核球を刺激して血小板を産生させることもできる。例えば、高い血漿レベルの基礎的線維芽細胞成長因子が、本態性血小板血症および真性赤血球増加症を有する患者において観察されている。即ち、本明細書中で使用する場合の血小板の巨核球産生の阻害には、血小板の基礎的産生の阻害および／または低減ならびに刺激された血小板産生（例えば、骨髄増殖性疾患または障害における）の阻害が含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「アナグレリド」は、６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンを指し、その遊離塩基形態［ＣＡＳ Ｎｏ．６８４７５−４２−３］およびその塩形態、例えばその塩酸塩一水和物［ＣＡＳ Ｎｏ．５８５７９−５１−４］を包含する［Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（第１３版、２００１）、エントリー６２９、ページ１０５を参照］。それは、塩酸塩一水和物、例えば、米国およびカナダにおいて商標 ＡｇｒｙｌｉｎＲのもとで市販されているもの、および欧州において商標 ＸａｇｒｉｄＲのもとで市販されているものであり、これは、骨髄増殖性障害を有する患者における血栓性出血性事象の改善および高い血小板カウントの低減のために市販されている。
本明細書中で使用する場合、用語「貯蔵安定性」は、貯蔵中の完成製品または組成物中に含まれる医薬生物の活性の低下または有意の損失に耐える完成製品または組成物の能力を指す。化合物、完成製品または組成物は、医薬成分の活性が、貯蔵期間の開始時に薬剤の活性の少なくとも９５％または元の投与配合物の活性の少なくとも９５％である場合に、貯蔵安定性を示す。
本明細書中で使用する場合、用語「通常の貯蔵条件」は、周囲温度または約２０〜２５℃を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「加速試験」は、高い温度、例えば約２５℃の温度、および約７５％の相対湿度を含む貯蔵条件を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「水分含量」または「水分レベル」は、化合物または組成物中の水の量を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「有効水分」は、完成投薬形態にある血小板減少剤に供される水分である。有効水分レベルは、結晶水分子（結晶化の水）を定位置に維持するのに十分であり、従って、血小板減少剤は、血小板減少剤粒子の結晶性を維持するのに十分な水和レベルを有する。
本明細書中で使用する場合、活性薬剤の「即時放出形態」は、活性薬剤が大きく遅れることなく生物利用可能になるように、胃液または他の生物学的液体と接触したときに実質的即時に活性薬剤を放出することを指す。即時放出形態の活性薬剤は、活性薬剤の大部分を、比較的短時間内に、例えば、経口摂取後の約３０〜６０分以内に放出する。
本明細書中で使用する場合、用語「生物学的液体」は、生物学的生物によって産生される任意の１つまたはそれ以上の液体を指す。例示の生物学的液体には、胃液、腸液、唾液または他の口腔液、粘液、涙液、尿、血液または血液分画、血清および血漿が含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「有害相互作用」は、活性薬剤の生物学的利用能または安定性に負の影響を及ぼす、活性薬剤と別の化合物または組成物の間のあらゆる化学的または物理的相互作用を指す。例えば、有害相互作用には、水和結晶形態の活性薬剤から組成物の隣接分子または成分への結晶水の損失が含まれる。また、有害相互作用には、別の化合物または組成物との相互作用によってまたはそれによって加速される活性薬剤の分解、例えば、配合物の成分（可塑剤など）との相互作用によって触媒されるかまたはそれによって加速される加速安定性試験中の活性薬剤の分解も含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「水和結晶形態を実質的に維持する」は、結晶水の損失を最少にすることを指す。活性薬剤が水和結晶形態を維持するのに十分な水和レベルを有するように、水和結晶形態を、活性薬剤の水和結晶形態の結晶水分子のほとんどまたは全てを定位置に、または結晶に近接して保つことによって維持する。結晶水の損失は、半水和結晶形態の形成の結果を与えることができる。ある種の場合に、半水和物は、水和結晶形態と同じほど安定ではない。例えば、アナグレリドの半水和物は、塩酸塩一水和物の結晶形態と同じほど安定ではないことが当分野で知られている。
本明細書中で使用する場合、用語「単位用量」または「単位投薬量」は、予め決めた量の活性成分、例えば、所望の治療効果を生じるように算出された活性成分を含む本発明で提供される組成物を含有する物理的に分離している単位、入れ物または容器（錠剤またはカプセルなど）を指す。単位投薬量は、活性薬剤が供給される配合物である。単位用量が投与されるとき、それは、任意の分離している単位で、例えば、錠剤またはカプセルの形態で供することができる。投与される投薬量は、患者の身体的特徴、患者の症候の重症度、および薬物投与に使用する手段に依存して変化することができる。所与の患者のための具体的用量は、通常、主治医の判断によって設定される。１日投薬量は、１つまたは複数の投薬量単位を必要とすることがある。投薬量は、例えば、１日あたり約１０ｎｇ〜１０ｍｇであることができる。例えば、錠剤またはカプセルは、１０ｎｇ〜１０ｍｇの活性薬剤または１０ｎｇ〜１０ｍｇの活性薬剤を含む組成物を含むことができ、１日投薬量は、１日あたり１つまたはそれ以上のカプセルであることができる。
対象の体重に基づいて供される投薬量、例えば、μｇ／ｋｇまたはｍｇ／ｋｇの形態で、あるいはμｇ／ｋｇ／日またはｍｇ／ｋｇ／日として供される投薬量を算出する目的のため、平均体重８０ｋｇを対象に対して使用する（これは、雌性対象の平均体重 約７４ｋｇおよび雄性対象の平均体重 約８６ｋｇに基づく）。例えば、０．１μｇ／ｋｇ／日の１日投薬量は、８μｇ／日であり、３７．５μｇ／ｋｇ／日の１日投薬量は、３０００μｇ／日である。
Ｂ．血小板の役割および健康
血小板は、止血に関与する血液の重要な細胞成分である。また、血小板は、血栓および／または血栓塞栓事象における因子でもある。正常な血小板カウントは、約１５０，０００〜４５０，０００血小板／μｌ血液の範囲内であると考えられる［例えば、Ｓｌｏａｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈ．４：３７−４６（１９５１）を参照］。「正常」血小板カウントは、正常な止血に決定的であると長く考えられていた。血小板カウントが低いときには、出血および／またはあざが容易に起こる。例えば、血液学的増殖性障害（例えば、本態性血小板血症など）に起因する異常に高い血小板カウントは、血栓形成における重要なリスク因子であると認識されていた。非常に大きい数（６００，０００血小板／μｌ血液を超える数）において、血小板は、異常出血および血管における凝固を引き起こしうる。シクロオキシゲナーゼを阻害することが知られ、それによって血小板におけるトロンボキサンＡ２の産生を妨げるアスピリンは、血栓および血栓塞栓事象の発生を低下させることが当分野で受け入れられていた。
血小板について、これまで報告されていた治療処方は、主に血小板機能の阻害（例えば、血小板粘着、凝集または因子放出の阻害）をその照準として有している。ある種の骨髄増殖性障害およびある種の血液悪性疾患において、治療処方は、異常に高いレベルを有する患者の血小板カウントを、正常レベルに近いレベルまで低減することに照準を当てている。骨髄増殖性障害のない対象において、血小板カウントを低正常または正常以下レベルまで低減する治療介入は提案されていなかったが、これは主に、正常な血小板カウントが正常な止血にとって決定的であると考えられていたためである。
血栓または血栓塞栓事象に起因する症状が、西洋文明における成人の病気および死亡の主原因である。例えば、アテローム血栓症（アテロームによって既に損傷した血管系の領域において急性血栓症が生じ、それで、脳卒中、心筋梗塞または肢虚血が急に引き起こされる）は、先進国世界における死亡および身体障害の主原因である。急性血栓事象における血小板凝集の重要性は、該事象の発生を減少させる血小板阻害剤（アスピリンおよびクロピドグレルなど）の効果によって立証される。血小板阻害剤によって達成される相対的リスク低減は、２５〜３０％程度にすぎず、かなりの改善余地を残す。
データの事後解析に基づいて、対象（正常レベルの循環血小板を有する対象および高レベルの循環血小板を有する対象を含む）は、低正常または正常以下レベルへの血小板カウントの低減によって、血小板カウント低減の結果としての重大な有害帰結なしに、医学的利益を得ることができる。この利益は、広い安全範囲内の血小板カウントの低減に比例的または相関的でありうる。本発明で提供される組成物および方法は、正常レベルの循環血小板を有する対象、ならびに高レベルの循環血小板を有する対象（骨髄増殖性障害を有する対象など）を含む対象において血小板数を減少させるのに有用である。
Ｃ．血小板に関連する症状および疾患
本発明で提供される組成物および方法を用いて、血小板に関連する症状または疾患を有する対象を処置することができる。例えば、該組成物および方法を、過去において一次血管閉塞事象を有していたか、または血管閉塞事象を経験している対象（血栓症を有するか、または血栓事象を有すると診断された対象を含む）の処置に使用することができる。また、本発明で提供される組成物および方法を用いて、血管の障害治癒を示す対象または骨髄増殖性障害に罹患している対象を処置することもできる。
１．血栓事象
血栓事象（血栓塞栓事象を含む）は、特に、これらが決定的重要器官（脳および心筋を含む）への血流の減少を引き起こすことができるので、重大な医学的症状でありうる。血栓事象の例には、ステントおよび移植片血栓症、心臓血栓症、冠動脈血栓症、心臓弁血栓症を含む動脈血栓症および静脈血栓症が含まれるが、これらに限定はされない。心臓血栓症は、心臓における血栓症である。動脈血栓症は、動脈における血栓症である。冠動脈血栓症は、冠動脈における閉塞性血栓の発生であり、突然死または心筋梗塞を引き起こすことが多い。静脈血栓症は、静脈における血栓症である。心臓弁血栓症は、心臓弁における血栓症である。ステント血栓症は、血管ステントに起因し、そして／またはその周辺に位置する血栓症である。移植片血栓症は、埋め込まれた移植片（特に血管移植片）に起因し、そして／またはその周辺に位置する血栓症である。
血栓事象に起因する症状または障害の例には、心筋梗塞、脳卒中、一過性虚血発作、一過性黒内障、閉塞した自己動静脈瘻、動静脈（ＡＶ）瘻における血栓症、大動脈弁狭窄症、心臓狭窄症、冠動脈狭窄症および肺動脈狭窄症が含まれるが、これらに限定はされない。狭窄症は、管または導管の狭窄または狭小化である。冠動脈狭窄症は、冠動脈の狭窄または狭小化である。心臓狭窄症は、いずれかの心臓通路または空洞の狭窄または縮小である。肺動脈狭窄症は、肺動脈と右心室の間の開口部の狭窄である。大動脈弁狭窄症は、心臓の大動脈口または大動脈それ自体の狭窄である。脳卒中は、１つまたはそれ以上の閉塞性血栓に起因しうる脳への酸素の不足に起因する症状である。冒された脳の領域に依存して、脳卒中は、一過性の虚血発作から死亡までにわたる広範囲の症候の結果になりうる（例えば、昏睡、可逆性または不可逆性の麻痺、会話障害または認知症）。本発明で提供される組成物および方法を用いて、血栓事象（例えば、脳卒中）のリスクを低減することができる。
また、異常に高い脳卒中（例えば非出血性脳卒中）のリスクを有する対象を、本発明で提供される組成物および／または方法を用いて処置することもできる。異常に高い虚血性脳卒中のリスクを有する対象は、従来医療に従って決定されるカテゴリーであり、該対象は、従来医療において、既知の脳卒中リスク因子をゆうするとして、または高い脳血管事象リスクを有するとして識別されることもある。一次リスク因子には、高血圧、高コレステロール血症、および喫煙が含まれる。また、異常に高い虚血性脳卒中リスクを有する対象には、脳への血流の減少を導きうるいずれかの心臓症状、例えば、心房細動、心室頻脈、拡張型心筋症および抗凝固を必要とする他の心臓症状を有する個体も含まれる。また、異常に高い虚血性脳卒中リスクを有する対象には、例えば、狼瘡、血管の先天性疾患、例えば、カダシル症候群、または片頭痛（特に長期出現）によって引き起こされる動脈疾患または脳血管炎を含む症状を有する個体も含まれる。
また、処置される対象は、異常に高い血栓事象リスクにある対象であることもできる。処置される対象は、血栓事象を起こしやすい対象であることもできる。このカテゴリーの対象に含まれるのは、（１）外科手術を受け、該手術後に固定された対象、（２）慢性鬱血性心不全を有する対象、（３）動脈硬化性血管疾患を有する対象、（４）異常に高い血小板カウントの結果を与える血液悪性疾患以外の悪性疾患を有する対象、および（５）妊娠している対象である。血栓事象を起こしやすいヒト対象の大部分は、止血においてどのような観察可能な混乱をも示さない。
異常に高い血栓事象リスクを有する対象の１つのカテゴリーは、一次血栓事象を既に経験している対象である。また、異常に高い血栓事象リスクを有する対象には、（ｉ）血栓症に対する傾向を受け継いだ対象、例えば、血栓症に関連する障害の家族歴を有する対象、（ｉｉ）血栓事象リスクを獲得した対象、例えば手術患者、および（ｉｉｉ）血栓症の高リスク指標と考えられるライフスタイル習慣を有する対象も含まれる。
ライフスタイルリスク因子には、喫煙、運動しないこと、および他のリスク因子、例えば、肥満、高コレステロール、高脂質血症および高血圧（即ち、高血圧症）に影響を及ぼす程度までの食餌が含まれる。高コレステロール（即ち、高コレステロール血症）、高血圧（即ち、高血圧症）、高脂質血症、および肥満は、間違いなく様々な非食餌の原因要素（遺伝的因子および環境因子を含む）によっても誘導される。
高脂質血症の対象は、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルが、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の対象に対して本明細書中の記載のように設定した限界に等しいかまたはそれを超えている対象と定義される。高コレステロール血症の対象（即ち、高コレステロールを有する対象）は、ＬＤＬ（即ち、低密度リポタンパク質）レベルが＞１６０ｍｇ／ｄＬであるか、またはＬＤＬレベルが＞１３０ｍｇ／ｄＬであって、かつ男性、早期冠動脈性心疾患の家族歴、喫煙（１日あたり１０本を超えるシガレット）、高血圧、低ＨＤＬ（＜３５ｍｇ／ｄＬ）、糖尿病、高インスリン血症、腹部肥満、高リポタンパク質（ａ）、および脳血管疾患または閉塞性末梢血管疾患の個人歴からなる群から選択される少なくとも２つのリスク因子を有する。高トリグリセリド血症の対象は、トリグリセリド（ＴＧ）レベルが＞２５０ｍｇ／ｄＬである。
また、高血圧である対象（即ち、高い血圧を有する対象）も、血栓事象リスクにある。高血圧対象は、持続的に高い動脈血圧を経験している対象である。高血圧は、既知の原因を持たないこともあり、その場合、それは本態性または特発性高血圧と称される。また、高血圧は、他の一次疾患に伴われることもあり、その場合、それは二次高血圧と称される。一般に、それは心疾患、末梢血管疾患、脳卒中および腎臓疾患の進行のリスク因子と考えられている。成人において、８５ｍｍＨｇを下回る拡張期圧は正常とみなされ、８５〜８９ｍｍＨｇは高正常とみなされ、９０〜１０４ｍｍＨｇは穏やかな高血圧とみなされ、１０５〜１１４ｍｍＨｇは中程度の高血圧とみなされ、１１５ｍｍＨｇ以上は重度の高血圧とみなされる。拡張期圧が９０ｍｍＨｇを下回るとき、１４０ｍｍＨｇを下回る収縮期圧は正常血圧を示し、１４０〜１５９ｍｍＨｇは境界収縮期高血圧であり、１６０ｍｍＨｇ以上は収縮期高血圧である。即ち、一般に、正常対象は１４０／９０またはそれ未満の血圧を有する対象である。
高い血栓事象リスク、およびそのような血栓事象の根底にある障害（例えば、動脈硬化症）に寄与する他のリスク因子には、高脂質血症、高血糖症および糖尿病、ストレスおよび性格、低指数の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、男性、年齢、高インスリン血症、高リポタンパク質（ａ）および脳血管疾患または閉塞性末梢血管疾患の個人歴が含まれる。高血糖症は、高すぎる血中グルコースレベルに伴われる症状であり、ときには未制御の糖尿病を示すものである。それは、身体が十分なインスリンを有していないか、またはインスリンを有効に使用してグルコースを代謝することができないときに起こる。この症状は、糖尿病、クッシング病、およびクッシング症候群に伴われることもある。高血糖症の徴候は、有意の口渇、口内乾燥、および頻尿である。
２．血管閉塞事象
血管閉塞事象には、血管狭窄が必ずしも血栓に起因するものではなく、むしろ血管壁の肥厚（例えば内膜過形成による）に起因する障害が含まれる。内膜過形成は、血管壁の内膜層の細胞の異常増殖によって特徴付けられる症状を指す。内膜過形成は、血管の損傷に対する身体の応答である。内膜過形成は、動静脈移植不全の主原因であり、閉塞性の血管移植疾患を伴う。また、内膜過形成は、冠動脈バイパス移植片を有する対象における加速アテローム性動脈硬化症の原因としても示唆されている。また、内膜過形成は、再狭窄症の原因因子としても確認されている。
本発明で提供される組成物および方法を用いて、一次または二次血管閉塞事象（血栓事象など）のリスクを低減するか、またはそのような事象の進行を阻害することができる。また、本発明で提供される組成物および方法を用いて、特定の血管閉塞事象を経験する異常に高いリスクにある対象を処置することもできる。例えば、異常に高い心筋梗塞リスクを有する対象を、本発明で提供される組成物または方法を用いて処置することができる。対象を予防的に処置して、一次または二次心筋梗塞のリスクを低減することができる。これには、不安定狭心症、複数の冠リスク因子、およびプリンツメタル異型狭心症を有する対象、ならびに一般性が低い病因因子（凝固性亢進、冠動脈塞栓、コラーゲン血管疾患、およびコカイン乱用を含む）のいずれかを有する対象を処置することが含まれる。
本発明で提供される組成物および方法を用いて、内膜過形成のリスクを低減すること、ならびに内膜過形成を有する対象を処置することができる。本発明で提供される方法において、内膜過形成を有するかまたは内膜過形成を発症するリスクにある対象に、血小板カウントを処置前レベルの少なくとも１０％〜少なくとも９５％低減するのに有効な量で血小板減少剤を供給する本発明で提供される制御放出組成物を投与する。一部の態様において、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、血小板カウントを処置前レベルの少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減するのに有効な量で投与する。
３．血管疾患
異常に高い血栓症リスクを有する対象の別カテゴリーは、血管疾患を有する対象である。血管疾患は、小および大の動脈および静脈を含む血管（集合的に血管系として知られる）ならびに血流の全障害を広く包含する用語である。最も多い血管疾患の形態は、動脈硬化症、即ち、動脈壁の肥厚および硬化に伴われる症状である。本明細書中で使用する動脈硬化症または動脈硬化性症状は、古典的アテローム性動脈硬化症、加速アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症病変および望ましくない内皮および／または血管平滑筋の細胞増殖によって特徴付けられるいずれかの他の動脈硬化性症状（糖尿病の血管合併症を含む）を意味する。それは、米国および最も西洋化した社会における多くの死亡の原因である。
大血管の動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化症と称される。アテローム性動脈硬化症は、冠動脈疾患、大動脈瘤、下肢の動脈疾患および脳血管疾患などの障害における主な根底因子である。他の種類の動脈硬化症には、局所石灰沈着性動脈硬化症（メンケベルグ硬化症）および細動脈硬化症が含まれる。動脈硬化症以外の動脈疾患には、先天性構造欠陥、炎症性または肉芽腫性の疾患（例えば、梅毒性大動脈炎）、および小血管の障害（例えば、高血圧および自己免疫疾患）が含まれる。早期動脈硬化症に伴われる障害には、糖尿病、高血圧、家族性の高コレステロール血症、家族性の複合高脂質血症、家族性の異常βリポタンパク質血症、家族性の低αリポタンパク質血症、甲状腺機能低下、コレステロールエステル蓄積症、全身性の紅斑性狼瘡、ホモシステイン血症、慢性腎不全、慢性ビタミンＤ中毒、弾性線維性仮性黄色腫、幼児における特発性動脈石灰化、高齢者における大動脈弁石灰化およびウェルナー症候群が含まれる。
また、心血管疾患、脳血管疾患および／または末梢血管疾患（例えば、糖尿病足、失敗移植片）を有する対象も、異常に高い血栓事象リスクにあると考えられる。心血管疾患は、多数の心臓および血管系の障害を指す。脳血管疾患は、多数の脳血管の障害を指す。末梢血管疾患は、末梢血管系（下肢の血管系を含む）の障害を包含する。
異常に高い血栓事象リスクを有する対象の別カテゴリーは、血管修復および／または血管再生の目的で外科的または機械的介入手術を受けるようとする対象または既に受けた対象である。このような手術は、その性質として治療用または診断用であることができ、従って選択的または緊急的な処置であることができ、塞栓の解放または血栓の形成のリスクが関与している可能性が最も高い。このカテゴリーに入る手術には、血管手術（末梢血管手術を含む）、血管移植、血管レーザー治療、血管置換（人工弁置換を含む）および血管ステント移植、心室補助手術、人工心臓移植、心臓および他の器官の移植（これは、移植器官と移植受容者の血管系との整合を必要とする）、血栓切除、冠動脈血管造影、冠動脈および末梢ステント配置、頚動脈手術（頚動脈内膜切除を含む）、脳血管造影、血管を圧迫または閉塞する神経外科手術、心臓カテーテル、血管形成（バルーン血管形成、冠動脈血管形成、経皮経管冠動脈血管形成、内膜下血管形成、浅大腿動脈（ＳＦＡ）血管形成を含む）、ＳＦＡリモート動脈内膜切除、および冠動脈バイパス手術が含まれるが、これらに限定はされない。外科手術中またはその直後の血栓形成リスクに加えて、外科手術を受け、手術後に現在固定されている対象に対するリスクも存在する。従って、本発明で提供される組成物および方法は、外科手術前、手術中および手術後に対象を処置することを意図している。
対象を異常に高い血栓事象リスクにしむける他の因子は、遺伝的リスク因子およびライフスタイル習慣である。受け継がれた症状は、一般に、凝固亢進状態または前血栓状態とみなすことができる。この前血栓対象は、該対象が、明らかな素因となる症状の不存在下で早期（即ち、青年期または若い成人として）および／または反復の血栓塞栓事象の個人歴および／または血栓症に関連する症状の家族歴を呈する場合に、確認されることもある。歩行痛、虚血（即ち、血管の機能的収縮または閉塞による身体の領域への血流の不足）、壊疽（即ち、通常は大きさが相当なものであり、一般に血流の損失と関係している組織死）、跛行（即ち、歩行時または運動時の下肢における筋肉痛、うずき、さしこみ、無感覚または倦怠感、これは、休息によっておさまるのが普通であり、脚におけるブロックされた動脈によって引き起こされることが多い）、決定的な肢虚血（即ち、血流を重度に減少させる四肢への動脈の閉塞、これは、慢性虚血性痛み、治癒しない痛みおよび潰瘍、壊疽および最終的に四肢欠損の結果を与える）、および胸痛を経験した対象を、動脈血栓症または脳卒中の個人歴を有するとみなすことができ、従って、血栓事象リスクのもとにもある。また、血栓事象のリスク因子には、相続可能な血液学的異常、例えば、あらゆる因子（抗トロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳおよび凝固因子Ｖを含む）における不足および／または機能障害も含まれる。また、心血管障害、即ち、心血管系の先天性構造障害も、血栓事象のリスク因子であると考えられる。また、血管障害、例えば動脈硬化性プラーク破裂も、リスク因子であると考えられる。
本発明で提供される組成物および方法を用いて、血管疾患リスクを軽減ならびに血管疾患を有する対象を処置することができる。本発明で提供される方法において、血管疾患を有するかまたは血管疾患を発症するリスクにある対象に、血小板カウントを処置前レベルの少なくとも１０％〜少なくとも９５％低減するのに有効な量で血小板数減少剤を供給する本発明で提供される制御放出組成物を投与する。一部の態様において、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、血小板カウントを処置前レベルの少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減するのに有効な量で投与する。
４．骨髄増殖性障害
本発明で提供される組成物および方法を用いて、骨髄増殖性障害または疾患を有する対象を処置することができる。多数の病的症状または過程が、例えば、増殖性障害（骨髄増殖性障害など）に起因する高レベルの循環血小板によって、一部において媒介されている。骨髄増殖性障害は、骨髄が多すぎる赤血球、白血球および／または血小板を作る一群の疾患を包含する。骨髄増殖性障害には、大量の異常赤血球、白血球および／または血小板が骨髄および末梢血において増殖し、そして広がる進行の遅い血液癌が含まれる。血小板数が高まる骨髄増殖性障害には、例えば、真性赤血球増加症、特発性骨髄線維症および本態性血小板血症または本態性血小板増加症が含まれる。高い血小板数を有するそのような障害に苦しむ対象を、本発明で提供される組成物および方法を用いて処置して、血小板カウントを近正常または正常レベルに低下させることができる。ＪＡＫ−２遺伝子の体細胞点突然変異（後天性Ｖ６１７Ｆ突然変異）は、典型的な骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）に大きく関係していることが確認されている［例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌら、Ｌａｎｃｅｔ ３６６：１９４５−１９５３（２００５）を参照］。Ｖ６１７Ｆ突然変異は、真性赤血球増加症と診断された対象に多く見られ、本態性血小板血症および特発性骨髄線維症と診断された対象においても見られる［Ｗａｇｓｔａｆｆら、Ｄｒｕｇｓ ６６（１）：１１１−１３１（２００６）］。ＪＡＫ−２突然変異は、対象において特異なリスクプロフィールを示すようである。骨髄増殖性障害を有する患者における血栓症のリスク因子として対象のＪＡＫ−２ Ｖ６１７Ｆ突然変異状態を使用する価値が研究されている［例えば、Ｖａｎｎｕｃｃｈｉら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２１：１９５２−１９５９（２００７）およびＦｉｎａｚｚｉら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９２：１３５−１３６（２００７）を参照］。
ａ．本態性血小板血症
高レベルの循環血小板によって一部媒介される例示の増殖性障害は、本態性血小板血症（ＥＴ）である。本態性血小板血症は、血液中の血小板（トロンボサイト）の数の増加を特徴とする骨髄の過増殖性疾患である。本態性血小板血症は、世界保健機関（ＷＨＯ）の基準によれば、６００×１０９／Ｌを超える、多くは１，０００×１０９／Ｌまたはそれ以上の血小板増加症、および骨髄における巨核球過形成と定義される。本態性血小板血症における血小板の関与が、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ４２（４）：２３０−２３８（２００５）、およびＮｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３：１，３３−４５（２００５）において報告されている。血栓塞栓事象は、この患者群における死亡の主原因である。血小板カウントの厳格な制御が血栓塞栓の合併症の発生を減少させる証拠が存在する。
ＥＴは、骨髄巨核球の自律的クローン増殖による高い血小板カウントを特徴とする多数の慢性骨髄増殖性障害の１つである。この増殖の根底原因は知られていないが、細胞および細胞外サイトカインレベルの変化に加えて骨髄の微環境における変化が、重要な役割を果たすと提案されている［Ｔｅｆｆｅｒｉ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：１２５５−１２６５（２０００）］。
血小板血症に関連する多数の臨床的合併症が知られている。これらには、狭心症、心臓梗塞、毛細血管閉塞、肺塞栓症、脳卒中および血栓症が含まれる。また、血小板血症は、頭痛および視覚障害を含む血管運動症候を引き起こすことも知られている。血小板血症を有する対象は、数年間にわたり症状に苦しめられることがあり、この症状は平均余命に影響するようには見えないが、動脈および静脈血栓症を含む血管合併症は、対象の死亡につながることもある。
骨髄増殖性障害における高血小板カウントを低減するための多数の治療法が開発されている。これらには、物理的方法、例えば血小板フェレーシスおよび分画遠心、ならびに医薬治療法が含まれる。例えば、血小板カウントを低減させるためにＥＴ（本態性血小板血症）を処置する治療法には、ヒドロキシカルバミド（以前はヒドロキシ尿素と称される）、アナグレリド（低用量のアセチルサリチル酸と組合せることが多い）、およびある種の集団においてはインターフェロン−α、ブスルファンおよびピポブロマンによる処置が含まれる［例えば、Ｄｅ Ｓｔｅｆａｎｏら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９３（３）：３７２−３８０（２００８）；Ｂａｒｂｕｉ ＆ Ｆｉｎａｚｚｉ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５３（１）：８５−８６（２００５）；Ｂａｒｂｕｉ ＆ Ｆｉｎａｚｚｉ、Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９（５）：２４３−２５２（２００５）；Ｗａｇｓｔａｆｆ ＆ Ｋｅａｔｉｎｇ、Ｄｒｕｇｓ ６６（１）：１１１−１３１（２００６）；Ｂａｒｂｕｉ ＆ Ｆｉｎａｚｚｉ、Ｂｌｏｏｄ １０９（１２）：５１０４−５１１１（２００７）；Ｎａｊｅａｎら、Ｂｌｏｏｄ、９０（９）：３３７０−３３７７（１９９７）を参照］。骨髄増殖性疾患を診断および処置するための診断指針は、当分野で既知である［例えば、Ｂａｒｂｕｉら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ８９（２）：２１５−２３２；ＭｃＭｕｌｌｉｎら、Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍ １３０：１７４−１７５（２００５）；Ｎｏｒｄｉｃ ＭＰＤ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ、「真性赤血球増加症、本態性血小板血症および特発性骨髄線維症を有する患者の診断および処置のための指針」（２００７）；Ｂａｒｂｕｉ ＆ Ｆｉｎａｚｚｉ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５３（１）：８５−８６（２００５）；およびＴｅｆｆｅｒｉ ＆ Ｖａｒｄｉｍａｎ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２２：１４−２２（２００８）を参照］。
この症状のための処置処方には、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素としても知られる）および他のアルキル化剤の投与が含まれる。ヒドロキシカルバミドは、骨髄における血球前駆体の産生を抑制する抗新生物薬物である。ヒドロキシカルバミドは、造血幹細胞に直接作用し、従って、血小板数の低減に特異的ではない［例えば、Ｐｅｔｒｉｄｅｓ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ５（８）：１７８１−１７９８（２００４）を参照］。通常、ヒドロキシカルバミドは、他の代替物が利用可能ではないときに対象において使用する。高リスク対象において、ヒドロキシカルバミドは、ときには低用量のアスピリンと組合せて広く使用されている。既知の副作用は、ＧＩ合併症、皮膚変化（腫瘍を含む）または肺炎である。単剤療法としてヒドロキシカルバミドを用いて処置した患者は、低（３〜６％）リスクの白血病性形質転換を有する［例えば、Ｃｏｒｔｅｌａｚｚｏら、Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ３３２：１１３２−１１３６（１９９５）、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ ７９：４０−４２（２０００）、およびＦｉｎａｚｚｉら、Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １１０：５７７−５８３（２０００）を参照］。ＩＦＮ−αは、より最近のＥＴの処置のための治療薬剤であるが、それは高価であり、注入可能な薬物として投与しなければならず、その急性副作用（例えば、倦怠、抑鬱、インフルエンザ様症候、高肝臓酵素、食欲不振、脱毛症、神経精神症候）が、多数の患者においてその中止を導く［Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ １０６（１１）：２３９７−２４０５（２００６）およびＦｒｕｃｈｔｍａｎ、Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ．２９：４８１−４９１（２００５）］。また、ブスルファンおよびピポブロマン、既知の発癌の可能性を有するアルキル化抗新生物剤を用いて、ＥＴを処置することもできる。
ｂ．真性赤血球増加症
高レベルの循環血小板によって一部媒介される別の例示の増殖性障害は、真性赤血球増加症（ＰＶ）である。真性赤血球増加症における血小板の関与が、当分野で報告されている［例えば、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｓ ３２（３）：２６７−２７５（２００６）を参照］。真性赤血球増加症は、慢性の骨髄増殖性障害である。真性赤血球増加症は、造血細胞（赤血球および血小板を含む）の過剰産生を引き起こす造血幹細胞のクローン性後天性疾患である。真性赤血球増加症を有する対象における血小板カウントは、４００×１０９／Ｌを超えることが多く、ある種の場合には１，０００×１０９／Ｌを超える［例えば、Ｔｕｒｇｅｏｎ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、第４版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）、ｐ．３１３を参照］。
ｃ．特発性骨髄線維症
高レベルの循環血小板によって一部媒介される別の例示の増殖性障害は、特発性骨髄線維症である。特発性骨髄線維症は、通常は骨髄中の単一造血幹細胞のＤＮＡにおける異常変化から始まる造血幹細胞のクローン性後天性疾患である［例えば、Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｔｈｅ Ｌｅｕｋｅｍｉｃ ＆ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｎｏ．１４（２００７）を参照］。異常細胞の産生は、正常細胞の産生に取って代わり、骨髄の進行性の線維症または瘢痕化が起こり、血球を産生するその能力を低減させる。代償として、血球は、他の器官、例えば脾臓および肝臓において産生されるが、これらは、血球の産生において血液髄ほど効率的ではない。特発性骨髄線維症において、過剰の巨核球（血小板を産生する細胞）が、通常は骨髄におけるサイトカインの同時放出を伴って産生される。骨髄における過剰のサイトカインは、骨髄において線維性組織の産生を刺激することができる。特発性骨髄線維症を有する対象における血小板カウントは、６００×１０９／Ｌを超えることが多い。
５．他の症状
冠動脈疾患を有する対象において、線維素溶解後の残留血栓の量および経皮的介入後の冠動脈事象の頻度を、ベースライン血小板カウントと関連させうることが示されている［例えば、Ｓｔｏｎｅら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ３４６：９５７−９６６（２００２）およびＮｉｋｏｌｓｋｙら、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．９９（８）：１０５５−１０６１（２００７）を参照］。血小板カウントが増加するにつれて、アテローム血栓事象のリスクが増加する傾向にあることが示されている。従って、アテローム血栓事象のリスクにある対象において、正常または低正常範囲内またはそれ以下への血小板カウントの低減は、これら事象の低減につながりうる。
さらに、正常レベルの循環血小板によって一部媒介される病的症状または過程を阻害することが望ましい状況において、対象を処置して血小板カウントを低正常レベルまたは正常以下レベルまで低下させることができ、これにより、症状の発症、進行または伝播を阻害するか、またはその逆行を促進または増強する。また、血小板の数を減少させると、血小板の存在によって誘導される異常血管増殖の発生の低減にもつながる。
さらに、冠動脈、脳および末梢循環におけるアテローム血栓事象は、先進国世界における死亡および身体障害の主原因であり、これら事象の有病率は、いわゆる「西洋ライフスタイル」（それに付随して高レベルの高血圧、肥満、糖尿病および脂質異常症を伴う）が世界的に広がるにつれて増加しつつある［例えば、Ｇｒａｎｔ、Ｂｒ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｖａｓｃ Ｄｉｓ ２：３４７−３４８（２００２）、Ｌｏｐｅｘら、Ｎａｔ Ｍｅｄ ４：１２４１−１２４３（１９９８）、およびＫａｎｎｅｌら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ５９：８−１３（１９７９）を参照］。血小板は、アテローム血栓症の発病において主要な役割を果たすことが知られており、これが、様々な臨床状況においてそのような事象の発生を低減する際の抗血小板剤（アスピリンおよびクロピドグレルなど）の効力によって示される［例えば、Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ、ＢＭＪ ３２４：７１−８６（２００２）、ＣＡＰＲＩＥ Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、Ｌａｎｃｅｔ ３４８：１３２９−１３３９（１９９６）、Ｇｅｒｓｃｈｕｔｚら、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊ Ｍｅｄ ６９：３７７−３８５（２００２）；Ｋｎｅｉｄら、Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．１６３：１１４５−１１５３（２００３）、Ｙｕｓｕｆら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３４５：４９４−５０２（２００１）を参照］。血小板凝集に関与する主な機序が、アスピリン（トロンボキサンＡ２産生を阻害するため、およびシクロオキシゲナーゼ経路を阻害するため）およびクロピドグレル（アデノシン二リン酸誘導の血小板凝集経路を阻害するため、およびＰ２Ｙ１２受容体をブロックするため）を用いる併用療法を用いて向けられているときであっても、心血管事象の低減は、２５〜３０％程度であるにすぎず、関連した出血の増加があり、これが重篤であることもあり、生命を脅かすことすらある。循環血小板の数の減少によって利益を受けうる他の例示の症状または障害には、粘着性血小板症候群、末梢血管疾患（末梢動脈疾患を含む）、急性冠不全症候群、間欠性跛行、および虚血（腸虚血、心臓虚血、脳虚血、結腸虚血、決定的肢虚血、腸虚血、肺虚血再灌流損傷（ＬＩＲＩ）、腸間膜虚血、腎臓虚血および網膜虚血を含む）が含まれる。
Ｄ．アナグレリド
血小板数を減少させる１つの薬剤はアナグレリドである。アナグレリド（６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オン）は、当初は血小板凝集の阻害剤として開発され、後にＥＴに苦しむ患者の処置のための血小板数減少剤として価値を有することがわかった経口イミダゾキナゾリンである。アナグレリドは、遊離塩基として、および塩形態、通常は塩酸塩一水和物として存在するが、他の塩形態も存在する。この塩酸塩一水和物（６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オン一塩酸塩一水和物）は、米国およびカナダにおいて商標ＡＧＲＹＬＩＮＲのもとで、および欧州において商標ＸＡＧＲＩＤＲのもとで市販されている。米国において、アナグレリドは、骨髄増殖性障害に関連する血小板血症を有する患者における血栓性出血性事象の改善および高血小板カウントの低減に使用されている。欧州において、アナグレリドは、現在の治療法に寛容ではないか、または現在の治療法によっては高血小板カウントが許容しうるレベルまで減少しない、本態性血小板血症を有するリスク患者における高血小板カウントの低減に使用されている。
アナグレリドは、選択的なトロンボサイト減少剤である［例えば、Ｐｅｓｃａｔｏｒｅら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ １（３）：５３７−５４６（２０００）を参照］。本態性血小板血症を有する患者において、３ｍｇ／日の即時放出形態の投薬量（これを分割用量で投与することができる）が、循環血小板プールが１回転した後に、即ち約１０日後に、約３０〜５０％の循環血小板数の減少を与え、アナグレリドが巨核球生成を調整することを示すであろう。
１．化学
アナグレリドは、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに貧可溶性であり、水に極めてわずかに可溶性であるイミダゾキナゾリンである。アナグレリドは、ジエチルエーテルまたはｎ−ヘプタンに不溶性である。アナグレリドは、当分野で知られる方法のいずれかを用いて製造することができる（例えば、米国特許第３，９３２，４０７号；第４，１４６，７１８号；第４，２０８，５２１号；第４，３５７，３３０号；再発行特許第３１，６１７号；第５，８０１，２４５号、および第６，３８８，０７３号および国際公開第２００２／００８２２８号を参照）。商業的には、米国特許第５，８０１，２４５号に議論されているように、アナグレリドは、中間体のエチル Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシンから、熱アルコール溶液中での臭化シアンとの反応によって、または優先的には、非プロトン性溶媒中での臭化シアン（ＣＮＢｒ）との反応によって、イミノキナゾリン中間体を製造し、これを単離し、次いで熱アルコール溶液中で塩基と反応させてアナグレリド塩基を形成させることにより、塩酸塩一水和物として製造されている。例えば、アナグレリドは、以下のスキームＩに示すように、２−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル−アミノ）酢酸エチルを、トルエン中で還流下にＣＮＢｒで処理して２−（５，６−ジクロロ−２−イミノ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸エチルを得ることによって製造することができ、これを、エタノール中で還流下にトリエチルアミンで処理すると、アナグレリド遊離塩基が得られる。この遊離塩基を、ＨＣｌで適切に処理することによって、アナグレリド塩酸塩一水和物に変換することができる。アナグレリド一塩酸塩のＣＡＳＲ登録番号は、５８５７９−５１−４である。
スキームＩ：アナグレリドの製造
Figure 0005985719
アナグレリド（遊離塩基および塩酸塩一水和物）は、市販されている（例えば、Ｓｈｉｒｅ ｐｌｃ，Ｗａｙｎｅ，ペンシルバニア；Ａｓｈ Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｖｅｒｖｉｅｗ，ミシガン；Ｈａｌｌｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｓｉｃｈｕａｎ，中国；およびＣｉｐｌａ Ｌｔｄ．，Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，インド）。
２．代謝産物
アナグレリドは、ヒトにおいて２つの主要な代謝産物に大きく代謝される：３−ヒドロキシアナグレリド（６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、ＢＣＨ２４４２６およびＳＰＤ６０４としても知られ、３−ＨＡとも称される）、およびその後の生体内変換生成物２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＲＬ６０３としても知られる）：
Figure 0005985719
 ６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン
３−ヒドロキシアナグレリド
Figure 0005985719
２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン
本態性血小板血症（ＥＴ）または他の骨髄増殖性疾患を有する患者の研究において、３−ヒドロキシアナグレリド（３−ＨＡ）は、血液中の主要な循環成分であることがわかり、血漿中の全ての薬物関連生成物の約４５％を示した。他の代謝産物（ＲＬ６０３）は、これらの患者において血漿成分の約３３％を構成した。アナグレリドそれ自体は、血漿構成成分の約２０％未満を示した。アナグレリドに対して観察された半減期は約１．７時間であり、それに続いて３−ＨＡは半減期３．９時間を有し、最後にＲＬ６０３は半減期８．７時間を有していた。（例えば、ウエブサイト：
ｆｄａ．ｇｏｖ／ｏｈｒｍｓ／ｄｏｃｋｅｔｓ／ｄａｉｌｙｓ／０４／ａｕｇ０４／０８１６０４／０４ｐ−０３６５−ｃｐ００００１−０８−Ｔａｂ−Ｇ−ｖｏｌ１．ｐｄｆにおいて利用可能な、「付属書Ｇ：薬物の臨床活性におけるアナグレリドの主要な代謝産物３−ヒドロキシアナグレリドの主な役割の証拠」と題するＦＤＡのファイル上のＳｈｉｒｅデータの要約）。
３−ヒドロキシアナグレリドは、巨核球生成に対するそのインビトロ効果においてアナグレリドと等効力を有し、従って、潜在的に血小板を低下させるが、それはＰＤＥＩＩＩ阻害剤として、従って、イノトロープ（ｉｎｏｔｒｏｐｅ）、クロノトロープ（ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｅ）および血管拡張剤として、４０倍以上強力である。さらなる代謝産物ＲＬ６０３は、本質的に不活性である。
３．アナグレリドの誘導体および類似体
アナグレリドの類似体および誘導体は、多数のグループによって報告されている。Ｊｏｎｅｓらは、類似体ＲＳ−８２８５６（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（７−オキシ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンの合成を報告している［Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：２９５−３０３（１９８７）］。また、アナグレリドの側鎖の直接置換によって合成されるアナグレリドの誘導体も、報告されている［例えば、Ｍｅａｎｗｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２６７２−２６８７（１９９２）を参照］。他のアナグレリド類似体が、米国特許第３，９３２，４０７号、第４，１４６，７１８号および再発行特許第３１，６１７号に記載されている。例えば、Ｂｅｖｅｒｕｎｇ，Ｊｒ．ら［米国再発行特許第３１，６１７号（１９８４）］は、所望により置換された１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンおよび６（Ｈ）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オンを開示している。これらには、以下のものが含まれる：１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、７−ニトロ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、７−アミノ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、６−ヒドロキシ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、７−ヒドロキシ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、８−ブロモ−６−［Ｈ］−１，２，３，４−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、６−メチル−７−ニトロ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、７−ブロモ−６−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、７−クロロ−６−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、６−クロロ−７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、６，７−ジクロロ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、７−アミノ−６−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、７−アミノ−６−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、６−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、３−（カルボキシメチル）−３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−メチレン−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、３−（カルボキシメチル）−４，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン、２−クロロ−３−カルボエトキシメチル−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン、５，６−ジメチル−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］−キナゾリン−２−オン、３−（カルボエトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−６−メチレン−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、３−（カルボエトキシメチル）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン、２−クロロ−３−カルボエトキシメチル−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン、５，７−ジメチル−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン、５−メチル−３−（カルボエトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２−オン、２−クロロ−３−カルボエトキシメチル−５−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン塩酸塩および６−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２−オン。
上記したアナグレリドの代謝産物、類似体および／または誘導体の全てが、本発明で提供される組成物および方法において使用して、対象の血小板カウントを、血管閉塞事象を防止または処置する目的で、正常血小板カウントを有する対象において低正常または正常以下レベルまで、あるいは高血小板カウントを有する対象において近正常または正常レベルまで低減するのに適している。一部の場合において、これらの利益は、血小板カウントを低正常レベルまで低減することによって達成されるが、他の場合において、血小板カウントは、正常以下レベルまで低減する。
４．薬物動態特性
ヒトにおけるアナグレリドの薬物動態は、０．５〜２ｍｇ用量範囲において直線的である。市販の即時放出配合物の経口投与後に、アナグレリドは、胃腸管において約７０％まで迅速に吸収され、薬物は、主に初回通過中に、２つの主な代謝産物、即ち、活性な３−ヒドロキシアナグレリドおよび不活性な５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾール−２−イルアミンに代謝される。アナグレリドの別のその後の尿代謝産物は、Ｎ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナザリン−２−イル）−２−オキソアセトアミドである。絶食対象において、ピーク血漿レベルは、０．５ｍｇ即時放出用量の約１時間後に生じる。用量比例性が、約０．５ｍｇ〜２ｍｇの用量範囲において見られる。アナグレリドは、主にＣＹＰ１Ａ２によって代謝され、１％未満がアナグレリドとして尿中に回収される。
市販の瞬間放出配合物中で投与したときのアナグレリドおよびその活性代謝産物３−ヒドロキシアナグレリドの終末期半減期は、１．７および３．９時間である。アナグレリド投薬量の個々の滴定は、年齢または肝臓もしくは腎臓損傷の効果を考慮に入れることを可能にする。アナグレリドは、特異的に、可逆的に、および用量依存的に後期巨核球の成熟をブロックし、こうして対象における血小板カウントを低減する。この薬物は、血小板凝固機能を正常化し、骨髄線維症の進行を刺激せず、ヒドロキシ尿素とは異なり、血管形成またはＤＮＡへの損傷を伴わないようである。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩＩＩを含む）に対するアナグレリドおよび４０倍以上強力な３−ヒドロキシアナグレリド代謝産物の阻害効果は、陽性変力効果および他のＰＤＥ阻害剤との薬力学相互作用の可能性を与える［Ｇｉｓｓｌｉｎｇｅｒ、Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ ３２：４３０−４３６（２００６）］。また、アナグレリドがトロンボポイエチン（ＴＰＯ）受容体の活性化を妨げることも示されている［Ｐｅｔｒｉｄｅｓ、Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ．３２（４）：３９９−４０８（２００６）］。アナグレリドは、血小板の巨核球産生においてトロンボポイエチンの効果を妨げることによって作用し、それによって血小板数を低減するものと考えられている。アナグレリドの他の効果が、当分野において記載されている（例えば、米国特許第３，９３２，４０７号および第４，１４６，７１８号を参照）。
アナグレリドは、シトクロムＰ４５０ １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２と省略する）、即ちシトクロムＰ４５０混合機能オキシダーゼ系の一員を阻害し、それによって代謝される。この阻害は、治療暴露において予測されるよりもはるかに高いレベルで起こり（約９００倍）、従って臨床暴露とは関係しないと考えられる。ラットおよびイヌ血漿におけるヒト代謝産物（ＲＬ６０３およびＳＰＤ６０４）の存在は、代謝的に見て、これらの種が、ヒト安全性評価のための適切な毒性学的モデルとして適することを確証する。アナグレリドとヒドロキシカルバミドまたはアスピリンの間に、薬物−薬物相互作用は確認されなかった。
５．作用機序
アナグレリドは、ｃ−Ｍｐｌ受容体（ｃ−ｍｐｌ遺伝子によってコードされる）によるＴＰＯ誘導シグナル伝達の阻害が関与すると考えられている巨核球に対する直接効果によって、血小板カウントを低減する。培養巨核球のインビトロ研究は、ＴＰＯ／ｃ−Ｍｐｌ系に対するアナグレリドの阻害効果が、非常に低いアナグレリド濃度において起こることを示した。また、アナグレリドおよびその３−ヒドロキシ代謝産物は、ホスホジエステラーゼ（ホスホジエステラーゼＩＩＩおよびＶを含む）をも阻害する。最も普通の薬物関連の有害事象（頭痛、動悸、体液貯留、吐気および下痢）は、環状ＡＭＰホスホジエステラーゼＩＩＩおよび／または環状ＧＭＰホスホジエステラーゼＶの阻害によるものであると考えられる。一般に、有害事象は用量依存的であり、直接の陽性イオンチャンネル効果による血管拡張を含むＰＤＥ効果を伴う。これらの効果は、主にｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの増加によって媒介される。動悸、頻脈および心不整脈が、最も普通に報告されている心血管有害事象である。血管拡張に伴う他の有害事象には、吐気、嘔吐および頭痛が含まれる。ｃＧＭＰの増加に特異的に関連する別の有害事象は、視覚障害である。総合して、アナグレリドの使用による報告されている有害作用の大多数は、ＰＤＥ阻害活性に帰することができる。
本発明で提供される組成物は、アナグレリドおよびその活性代謝産物に対して独立した作用機序が存在するという事実を利用する：即ち、１つは、ホスホジエステラーゼに対する効果により細胞レベルのｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対してその効果を示す機序、ならびに、第２は、ＴＰＯ誘導の巨核球刺激が関与するこれまで完全には明確にされていない機序によって生じる機序。本発明で提供される組成物は、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの誘導体または類似体の治療使用を制限するかまたは妨げる臨床症候をあからさまに引き起こすことなく、血小板数減少剤を、循環血小板数を低減するのに有効な限定された血漿濃度範囲に調節する。
当分野で既知の市販配合物は、即時放出配合物である。即時放出配合物の薬物動態は、非常に鋭い血漿ピークの生成、それに続く迅速な分布および排泄段階によって特徴付けられる。即時放出配合物において、ピーク血漿濃度は、絶食対象への投与の１時間後に生じ、次いで迅速に低下する。シトクロムＰ４５０代謝は、ＣＹＰ１Ａ２アイソザイムの関与が確認されており、アナグレリドは排泄物中に排出されるが（ヒトにおいて約１０％の１４Ｃ標識アナグレリド）、この分子は、親化合物（＜１％）として、あるいは２つの主な尿代謝産物、即ち２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリンおよびＮ−（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナザリン−２−イル）−２−オキソアセトアミドのどちらかとして、主に腎臓を介して排泄される（ヒトにおいて＞７０％の１４Ｃ標識アナグレリド）。いくつかの研究により、親化合物およびその３−ＯＨ血漿代謝産物が、ＰＤＥ ＩＩＩ酵素およびＴＰＯ誘導の巨核球刺激に対して活性であることが確認された。別の血漿代謝産物であるＲＬ６０３は、どちらの薬理学的系においても不活性であると考えられる。
培養巨核球のインビトロ研究は、アナグレリドによるＴＰＯ阻害効果が、非常に低い濃度（０．０１〜５μｇ／ｍＬ、０．０３２〜０．１６μＭに等しい、３１０．５５ｇ／モルにおいて）において見られ、より高い濃度が、より高い応答を生じないことを示した。超音波処理したヒト血小板を用いたｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのＰＤＥ活性の阻害に関する生体外研究は、それぞれ０．０５４および３４μＭのアナグレリドＩＣ５０濃度を示した。さらに、いくつかのモデルにおいてアナグレリドを用いた生体内研究は、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害効果が、比較的高い血漿濃度（０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの有効経口用量）において生じることを示唆する。
本発明で提供される組成物は、活性成分の有効血清濃度を生成し、その持続性暴露（濃度−時間曲線下の面積、ＡＵＣ）を維持しながら、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を低減するための、アナグレリドおよびその代謝産物ならびに医薬的に許容しうる塩、誘導体および類似体の薬物動態プロフィールを提供する。本発明で提供される組成物は、許容できないことが多い有害作用プロフィールを低減しながら、血小板低下効果を保持する。例えば、アナグレリドを含む本明細書中に記載される制御放出（ＣＲ）組成物を、市販のアナグレリドの即時放出配合物（ＸＡＧＲＩＤＲ）と、１回用量交差研究において０．５ｍｇの用量で比較した。本発明で提供されるＣＲ組成物は、対象間変動を最少にしながら、低下したＣｍａｘを示した。
本発明で提供される組成物は、アナグレリドおよびその活性な代謝産物３−ＯＨアナグレリドによって影響を受ける２つの薬理学的系の間の有効濃度の差を利用する。本発明で提供される組成物は、アナグレリドに対して独立した作用機序が存在するという事実を利用する：即ち、１つは、ホスホジエステラーゼに対する効果により細胞レベルのｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対してその効果を示す機序、ならびに、第２は、巨核球に対するＴＰＯ受容体が関与するこれまで完全には明確にされていない機序によって生じ、それにより血小板数を低減する機序。
Ｅ．組成物
本発明で提供されるのは、血小板減少剤の制御放出または持続放出のための組成物である。提供されるのは、実質的水溶性、膨潤性または不溶性の物質からなる固体支持体コア；所望による予備コート、ここで、該予備コートは組成物の０〜５重量％である；バインダーおよび５０μｇ〜１０ｍｇの血小板数減少剤の微粒子を含む基材層、ここで、該バインダーは、組成物の０．１〜５重量％の重量で存在し、該血小板減少剤は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する形態、例えば水和結晶形態にあり、該微粒子の少なくとも９０％は、２５ミクロンまたはそれ未満である；該血小板数減少剤の制御放出に有効な放出制御成分、ここで、該放出制御成分は、組成物の０〜１０重量％の重量で存在する；および、所望による仕上げコートおよび／または腸溶コーティング、ここで、該仕上げコートおよび／または腸溶コーティングは、組成物の０〜１０重量％の重量で存在する；を含む組成物である。
１つの態様において、本組成物は、基材層上に実質的水溶性のポリマーを含む封止コート層をさらに含み、ここで、該封止コートは、組成物の０〜１０重量％の重量で存在し；該封止コートは、基材層と放出制御成分の間に配置され、該封止コートは、血小板減少剤と放出制御成分および／または血小板減少剤と所望による仕上げコートの間の化学的相互作用を低減する。
本明細書中に記載される封止層は、改善された組成物を与える。例えば、血小板減少剤が水和結晶形態にある本明細書中に記載される組成物において、該水和結晶形態の血小板減少剤は、少なくとも３ヶ月間、通常は６ヶ月間またはそれ以上の貯蔵期間にわたって実質的に維持される。さらに、本明細書中に記載される改善された安定性を有する組成物は、より良好な生物学的利用能プロフィールを与える。例えば、本明細書中に記載されるアナグレリド一水和物を含有する組成物は、従来の制御放出配合物、例えばＢｕｒｎｓｉｄｅら（米国特許出願公開第２００４／００６２８００号）が開示する配合物と比較して、改善された生物学的利用能を与える。
本発明で提供される組成物において、血小板減少剤（アナグレリド塩酸塩一水和物など）を含む投薬形態の安定性を低減することなく、可塑剤を使用することができる。例えば、本発明で提供されるのは、放出制御成分および／または所望による仕上げ層が可塑剤を含み、封止層が血小板減少剤と可塑剤の間の有害相互作用を軽減する組成物である。
一部の態様において、本発明で提供される組成物は、血小板減少剤の水和結晶形態を実質的に維持する方法によって形成した基材層を含んでいる。例えば、本発明で提供されるのは、血小板減少剤が固体支持体上に噴霧乾燥されている組成物である。
一部の態様において、血小板減少剤は、０．５％〜約１０％の水分含量を有する。一部の態様において、血小板減少剤は、約１％〜約８％の水分含量を有する。一部の態様において、血小板減少剤は、約２％〜約７％の水分含量を有する。一部の態様において、血小板減少剤は、約３％〜約６％の水分含量を有する。一部の態様において、血小板減少剤は、少なくとも６％の水分含量を有する。一部の態様において、血小板減少剤は、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％または１０％の水分含量を有する。
水分含量は、当分野で既知のいずれかの方法を用いて測定することができる。例えば、水分含量は、水含量を測定するためのカール・フィッシャー分析によって測定することができる［これは、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ，２４（１）：５４３８−５４４１（１９９８年１月−２月）に記載されている］。また、カール・フィッシャー試薬を用いるＭｅｔｔｌｅｒ ＤＬ−３５装置またはＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ ＣＡ−０６水分計（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、東京、日本）を用いる滴定法を使用することもできる。水分含量を測定するための別の方法は、熱重量分析（ＴＧＡ）である。ＴＧＡは、物質の熱的に誘導された重量損失を、適用した温度の関数として測定するものである。当業者なら、水分含量を測定するための他の普通に使用されている熱分析を使用することもできることを理解するであろう（例えば示差走査熱量計）。
一部の態様において、本発明で提供される組成物は、約０．５％〜約５重量％の水分含量を有する。一部の態様において、本組成物は、約１％〜約３％の水分含量を有する。一部の態様において、本組成物は、０．５％、０．７５％、１％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２％、２．２５％、２．５％、２．７５％、３％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４％、４．２５％、４．５％、４．７５％または５％の水分含量を有する。１つの態様において、少なくとも約５重量％の水分含量を有する組成物が提供される。一部の態様において、本組成物は、２％またはそれ未満の水分含量を有する。
血小板減少剤が水和結晶形態にある態様において、組成物の有効水分は、結晶水分子を定位置に維持するのに十分なものであり、従って、血小板減少剤は、血小板減少剤粒子の結晶性を維持するのに十分な水和レベルを有する。有効水分は、特定の血小板数減少剤に対して実験的に決定することができる。一部の態様において、本組成物は、少なくとも１％の有効水分を有する。一部の態様において、本発明で提供される組成物は、１％〜１０％の有効水分を有する。一部の態様において、本発明で提供される組成物は、５％を超える有効水分を有する。一部の態様において、血小板減少剤はアナグレリド塩酸塩一水和物であり、本組成物は、少なくとも６％の有効水分含量を有する。一部の態様において、約１％〜約３％の水分含量を有する組成物は、血小板減少剤の水和結晶形態を維持するのに、例えばアナグレリド塩酸塩一水和物をその水和結晶形態に維持するのに十分な有効水分を有する。
一部の態様において、封止コートは、基材に適用されたときに、基材層からの水移動を制御するように配合することができる。例えば、組成物の基材層から他の層への水分の移動または損失を妨げることによって、例えば、封止コートを、基材層中の血小板減少剤の水分を維持するように配合することができる。血小板減少剤が水和結晶形態にある態様において、封止コートを、基材層中の有効水分を維持するように配合して、結晶水が血小板減少剤中で維持され、該減少剤が、長期間にわたって、例えば、少なくとも３ヶ月間または少なくとも６ヶ月間または少なくとも１２ヶ月間またはそれ以上にわたって水和結晶形態にあるようにすることができる。
水和結晶形態にある一部の血小板減少剤について、結晶水の損失は、該減少剤の分解または活性の損失の結果につながることがある。例えば、アナグレリドの貯蔵または誤った取扱い中の結晶水の損失は、アナグレリドのラクタム環の加水分解の結果につながることがある。アナグレリドのラクタム環の加水分解は、従来のアナグレリド医薬配合物（例えば、米国特許第６，３８８，０７３号を参照）に対して長期安定性の課題を与える。結晶水の損失は、半水和結晶形態の形成の結果を与えることができる。アナグレリドの半水和物は、塩酸塩一水和物の結晶形態と同じほど安定ではないことが当分野で知られている。組成物の封止コートを用いて、基材層からの水損失を最少化または排除することができ、アナグレリド塩酸塩一水和物からの結晶水の損失を最少化し、これによりアナグレリドのラクタム環の加水分解を最少化または排除することができる。一部の態様において、封止コートを、基材層からの水移動を最少化するように配合し、これにより結晶水分子を定位置に維持するのに十分な局所化有効水分を与えて、血小板減少剤が、長期間にわたって血小板減少剤粒子の結晶性を維持するのに十分な水和レベルを有するようにする。
本発明で提供される組成物は、周囲温度で少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する。一部の態様において、本組成物は、室温で少なくとも６ヶ月間の貯蔵安定性を有する。一部の態様において、本組成物は、室温で少なくとも１２ヶ月間の貯蔵安定性を有する。また、本発明で提供される組成物は、加速貯蔵安定性試験下で高い安定性を示す。一部の態様において、本発明で提供される組成物は、約４０℃および約７５％相対湿度での貯蔵の少なくとも２ヶ月後に、血小板減少剤の初期活性（貯蔵期間の開始時に測定）の少なくとも９５％を維持する。一部の態様において、本発明で提供される組成物は、約４０℃および約７５％相対湿度での貯蔵の少なくとも３ヶ月後に、血小板減少剤の初期活性の少なくとも９５％を維持する。一部の態様において、本発明で提供される組成物は、約４０℃および約７５％相対湿度での貯蔵の少なくとも６ヶ月後に、血小板減少剤の初期活性の少なくとも９５％を維持する。
血小板減少剤は、循環血小板の数を減少させるいずれの薬剤であってもよい。１つの態様において、血小板数減少剤はアナグレリドである。一部の態様において、このアナグレリドは水和結晶形態として存在する。一部の態様において、血小板減少剤はアナグレリド塩酸塩一水和物である。例えば、本発明で提供されるのは、基材層が１μｇ〜１００００μｇの微粒子アナグレリド（遊離塩基として測定）を含む組成物である。一部の態様において、基材層は、１０μｇ〜１０００μｇの微粒子アナグレリドを含んでいる。一部の態様において、基材層は、１００μｇ〜８００μｇの微粒子アナグレリドを含んでいる。一部の態様において、基材層は、２００μｇ〜６００μｇの微粒子アナグレリドを含んでいる。
また本発明で提供されるのは、約１０ｎｇ〜約１００００μｇ量の血小板減少剤を含むほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズを含む単位投薬形態であり、ここで、該血小板減少剤は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する形態で存在し；ここで、該ほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズは、実質的水溶性、膨潤性または不溶性の物質からなる固体支持体コア；所望による予備コート；血小板数減少剤を含む基材層；基材層上に実質的水溶性のポリマーを含む封止コート層；血小板減少剤の制御放出に有効な放出制御成分；および、所望による仕上げコートおよび／または腸溶コーティング；を含み、ここで、該単位投薬形態は、血小板数減少剤の即時放出配合物によって得られるよりも少なくとも５０％低い血小板数減少剤のピーク血漿レベルを与え；該封止コートは、基材層と放出制御成分の間に配置され、血小板減少剤と放出制御成分および／または血小板減少剤と所望による仕上げコートの間の化学的相互作用を低減する。１つの態様において、血小板数減少剤は、水和した結晶の形態にある。１つの態様において、血小板数減少剤は、自由流動性微粒子の形態で供される。
また本発明で提供されるのは、有害事象または副作用を最少にしながら対象の血小板カウントを低減する血小板数減少剤の最適薬物動態プロフィールを与える組成物である。１つの態様において、本発明で提供されるのは、薬剤の血小板減少能力を維持しながらＣｍａｘの低下を伴って血小板数減少剤アナグレリドまたはその代謝産物、類似体もしくは誘導体または医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグの最適薬物動態プロフィールを与える組成物である。一部の態様において、アナグレリドはアナグレリド塩酸塩一水和物である。一部の態様において、血小板数減少剤は、３−ヒドロキシアナグレリドまたはその医薬的に許容しうる塩である。一部の態様において、血小板数減少剤は、アナグレリドの誘導体もしくは類似体またはこれらの医薬的に許容しうる塩である。
本発明で提供される組成物は、市販の即時放出配合物、例えばＸＡＧＲＩＤＲ（Ｓｈｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）において見られるピーク／谷の特徴を生じない血漿濃度プロフィールを与える。一部の態様において、Ｃｍａｘは、即時放出の対照配合物、例えばＸＡＧＲＩＤＲ（Ｓｈｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の５０％またはそれ未満である。一部の態様において、Ｃｍａｘは、即時放出配合物の２５％またはそれ未満である。一部の態様において、Ｃｍａｘは、即時放出配合物の５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％あるいは１５％またはそれ未満である。
一部の態様において、本発明で提供される組成物は、即時放出の対照配合物と比較して、暴露の持続期間を増加させ、ピーク血漿濃度を低下させる。
血小板数減少剤がアナグレリドである態様において、例えば、約１００ｐｇ／ｍＬ〜約５０００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、５００〜４５００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、６００〜４０００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、７００〜３５００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、８００〜３０００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、９００〜２５００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、１０００〜２０００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、組成物は、１０５０ｐｇ／ｍＬ、１１００ｐｇ／ｍＬ、１１５０ｐｇ／ｍＬ、１２００ｐｇ／ｍＬ、１２５０ｐｇ／ｍＬ、１３００ｐｇ／ｍＬ、１３５０ｐｇ／ｍＬ、１４００ｐｇ／ｍＬ、１４５０ｐｇ／ｍＬ、１５００ｐｇ／ｍＬ、１５５０ｐｇ／ｍＬ、１６００ｐｇ／ｍＬ、１６５０ｐｇ／ｍＬ、１７００ｐｇ／ｍＬ、１７５０ｐｇ／ｍＬ、１８００ｐｇ／ｍＬ、１８５０ｐｇ／ｍＬ、１９００ｐｇ／ｍＬ、１９５０ｐｇ／ｍＬ、２０００ｐｇ／ｍＬ、２０５０ｐｇ／ｍＬ、２１００ｐｇ／ｍＬ、２１５０ｐｇ／ｍＬ、２２００ｐｇ／ｍＬ、２２５０ｐｇ／ｍＬ、２３００ｐｇ／ｍＬ、２３５０ｐｇ／ｍＬ、２４００ｐｇ／ｍＬ、２４５０ｐｇ／ｍＬ、２５００ｐｇ／ｍＬ、２５５０ｐｇ／ｍＬ、２６００ｐｇ／ｍＬ、２６５０ｐｇ／ｍＬ、２７００ｐｇ／ｍＬ、２７５０ｐｇ／ｍＬ、２８００ｐｇ／ｍＬ、２８５０ｐｇ／ｍＬ、２９００ｐｇ／ｍＬ、２９５０ｐｇ／ｍＬ、３０００ｐｇ／ｍＬ、３０５０ｐｇ／ｍＬ、３１００ｐｇ／ｍＬ、３１５０ｐｇ／ｍＬ、３２００ｐｇ／ｍＬ、３２５０ｐｇ／ｍＬ、３３００ｐｇ／ｍＬ、３３５０ｐｇ／ｍＬ、３４００ｐｇ／ｍＬ、３４５０ｐｇ／ｍＬ、３５００ｐｇ／ｍＬ、３５５０ｐｇ／ｍＬ、３６００ｐｇ／ｍＬ、３６５０ｐｇ／ｍＬ、３７００ｐｇ／ｍＬ、３７５０ｐｇ／ｍＬ、３８００ｐｇ／ｍＬ、３８５０ｐｇ／ｍＬ、３９００ｐｇ／ｍＬ、３９５０ｐｇ／ｍＬ、４０００ｐｇ／ｍＬ、４０５０ｐｇ／ｍＬ、４１００ｐｇ／ｍＬ、４１５０ｐｇ／ｍＬ、４２００ｐｇ／ｍＬ、４２５０ｐｇ／ｍＬ、４３００ｐｇ／ｍＬ、４３５０ｐｇ／ｍＬ、４４００ｐｇ／ｍＬ、４４５０ｐｇ／ｍＬ、４５００ｐｇ／ｍＬ、４５５０ｐｇ／ｍＬ、４６００ｐｇ／ｍＬ、４６５０ｐｇ／ｍＬ、４７００ｐｇ／ｍＬ、４７５０ｐｇ／ｍＬ、４８００ｐｇ／ｍＬ、４８５０ｐｇ／ｍＬ、４９００ｐｇ／ｍＬ、４９５０ｐｇ／ｍＬまたは５０００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。
一部の態様において、約１００ｐｇ／ｍＬ〜約１０００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、約２００ｐｇ／ｍＬ〜約８００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、組成物は、２５０〜７５０ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。一部の態様において、組成物は、３００〜７００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。一部の態様において、組成物は、３５０〜５５０ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。一部の態様において、組成物は、１００ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬ、５００ｐｇ／ｍＬ、５５０ｐｇ／ｍＬ、６００ｐｇ／ｍＬ、６５０ｐｇ／ｍＬ、７００ｐｇ／ｍＬ、７５０ｐｇ／ｍＬ、８００ｐｇ／ｍＬ、８５０ｐｇ／ｍＬ、９００ｐｇ／ｍＬ、９５０ｐｇ／ｍＬまたは１０００ｐｇ／ｍＬのアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。
一部の態様において、約２５０〜約５０００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、約５００ｐｇ／ｍＬ〜約４５００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、約６００ｐｇ／ｍＬ〜約４０００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、約７００ｐｇ／ｍＬ〜約３５００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、約８００ｐｇ／ｍＬ〜約３０００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、約９００ｐｇ／ｍＬ〜約２５００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、約１０００ｐｇ／ｍＬ〜約２０００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与えるように組成物を設計する。一部の態様において、組成物は、１０５０ｐｇ／ｍＬ、１１００ｐｇ／ｍＬ、１１５０ｐｇ／ｍＬ、１２００ｐｇ／ｍＬ、１２５０ｐｇ／ｍＬ、１３００ｐｇ／ｍＬ、１３５０ｐｇ／ｍＬ、１４００ｐｇ／ｍＬ、１４５０ｐｇ／ｍＬ、１５００ｐｇ／ｍＬ、１５５０ｐｇ／ｍＬ、１６００ｐｇ／ｍＬ、１６５０ｐｇ／ｍＬ、１７００ｐｇ／ｍＬ、１７５０ｐｇ／ｍＬ、１８００ｐｇ／ｍＬ、１８５０ｐｇ／ｍＬ、１９００ｐｇ／ｍＬ、１９５０ｐｇ／ｍＬ、２０００ｐｇ／ｍＬ、２０５０ｐｇ／ｍＬ、２１００ｐｇ／ｍＬ、２１５０ｐｇ／ｍＬ、２２００ｐｇ／ｍＬ、２２５０ｐｇ／ｍＬ、２３００ｐｇ／ｍＬ、２３５０ｐｇ／ｍＬ、２４００ｐｇ／ｍＬ、２４５０ｐｇ／ｍＬ、２５００ｐｇ／ｍＬ、２５５０ｐｇ／ｍＬ、２６００ｐｇ／ｍＬ、２６５０ｐｇ／ｍＬ、２７００ｐｇ／ｍＬ、２７５０ｐｇ／ｍＬ、２８００ｐｇ／ｍＬ、２８５０ｐｇ／ｍＬ、２９００ｐｇ／ｍＬ、２９５０ｐｇ／ｍＬ、３０００ｐｇ／ｍＬ、３０５０ｐｇ／ｍＬ、３１００ｐｇ／ｍＬ、３１５０ｐｇ／ｍＬ、３２００ｐｇ／ｍＬ、３２５０ｐｇ／ｍＬ、３３００ｐｇ／ｍＬ、３３５０ｐｇ／ｍＬ、３４００ｐｇ／ｍＬ、３４５０ｐｇ／ｍＬ、３５００ｐｇ／ｍＬ、３５５０ｐｇ／ｍＬ、３６００ｐｇ／ｍＬ、３６５０ｐｇ／ｍＬ、３７００ｐｇ／ｍＬ、３７５０ｐｇ／ｍＬ、３８００ｐｇ／ｍＬ、３８５０ｐｇ／ｍＬ、３９００ｐｇ／ｍＬ、３９５０ｐｇ／ｍＬ、４０００ｐｇ／ｍＬ、４０５０ｐｇ／ｍＬ、４１００ｐｇ／ｍＬ、４１５０ｐｇ／ｍＬ、４２００ｐｇ／ｍＬ、４２５０ｐｇ／ｍＬ、４３００ｐｇ／ｍＬ、４３５０ｐｇ／ｍＬ、４４００ｐｇ／ｍＬ、４４５０ｐｇ／ｍＬ、４５００ｐｇ／ｍＬ、４５５０ｐｇ／ｍＬ、４６００ｐｇ／ｍＬ、４６５０ｐｇ／ｍＬ、４７００ｐｇ／ｍＬ、４７５０ｐｇ／ｍＬ、４８００ｐｇ／ｍＬ、４８５０ｐｇ／ｍＬ、４９００ｐｇ／ｍＬ、４９５０ｐｇ／ｍＬまたは５０００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。
一部の態様において、組成物は、約２５０ｐｇ／ｍＬ〜約１０００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。一部の態様において、組成物は、約３００ｐｇ／ｍＬ〜約９００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。一部の態様において、組成物は、約３５０ｐｇ／ｍＬ〜約８５０ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。一部の態様において、組成物は、約４００ｐｇ／ｍＬ〜約８００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。一部の態様において、組成物は、約４５０ｐｇ／ｍＬ〜約７５０ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。一部の態様において、組成物は、約５００ｐｇ／ｍＬ〜約７００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。一部の態様において、組成物は、約６００ｐｇ／ｍＬ〜約８００ｐｇ／ｍＬの３−ＯＨアナグレリドのピーク血漿濃度を与える。一部の態様において、組成物は、２５０ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬ、５００ｐｇ／ｍＬ、５５０ｐｇ／ｍＬ、６００ｐｇ／ｍＬ、６５０ｐｇ／ｍＬ、７００ｐｇ／ｍＬ、７５０ｐｇ／ｍＬ、８００ｐｇ／ｍＬ、８５０ｐｇ／ｍＬ、９００ｐｇ／ｍＬ、９５０ｐｇ／ｍＬまたは１０００ｐｇ／ｍＬのピーク血漿濃度を与える。
一部の態様において、本組成物は、高レベルの血小板数減少剤、例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの誘導体もしくは類似体の長期提示を与える。例えば、一部の態様において、本発明で提供される制御放出組成物は、即時放出配合物のＷ５０の約１．２５〜約５倍のＷ５０（Ｃｍａｘの５０％における血漿濃度−対−時間曲線の幅）を与える。一部の態様において、制御放出組成物のＷ５０は、即時放出配合物のＷ５０の約３〜約５倍である。一部の態様において、制御放出組成物のＷ５０は、即時放出対照のＷ５０より約５０％〜４００％大きい。一部の態様において、Ｗ５０は、即時放出対照より約７５％〜３００％大きい。一部の態様において、Ｗ５０は、即時放出対照より約１００％〜２５０％大きい。一部の態様において、Ｗ５０は、即時放出対照のＷ５０より２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％、４２５％、４５０％、４７５％または５００％大きい。一部の態様において、本発明で提供される組成物のＷ５０は、約０．５〜約１０時間である。一部の態様において、本発明で提供される組成物のＷ５０は、約０．７５〜約８時間である。一部の態様において、本発明で提供される組成物のＷ５０は、約１〜約６時間である。一部の態様において、本発明で提供される組成物のＷ５０は、約７〜約１０時間である。一部の態様において、本発明で提供される組成物のＷ５０は、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．２５、４．５、４．７５、５、５．２５、５．５、５．７５、６、６．２５、６．５、６．７５、７、７．２５、７．５、７．７５または８時間である。
一部の態様において、Ｔｍａｘは約１時間〜約６時間延期する。一部の態様において、Ｔｍａｘは２〜４時間延期する。一部の態様において、Ｔｍａｘは３〜６時間延期する。一部の態様において、Ｔｍａｘは２〜３時間延期する。一部の態様において、本発明で提供される組成物は、約６時間〜約１２時間の血清中での暴露を達成する放出特性を供する。一部の態様において、本発明で提供される組成物は、約６時間〜約８時間の血清中での暴露を達成する放出特性を供する。一部の態様において、本発明で提供される組成物は、約８時間〜約１２時間の血清中での暴露を達成する放出特性を供する。一部の態様において、本発明で提供される組成物は、約１０時間〜約１２時間の血清中での暴露を達成する放出特性を供する。一部の態様において、本発明で提供される組成物は、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５または１２時間の血清中での暴露を達成する放出特性を供する。
また、本発明で提供される組成物は、薬物の見掛け半減期の増大を与える。１つの態様において、見掛け半減期は、即時放出配合物における約１．３時間から約１０時間またはそれ以上に増大する。本発明で提供される組成物によるヒトにおける１．３時間から１０時間またはそれ以上への見掛けｔ１／２の増大のゆえに、定常状態血漿レベルを、少数の投与で得ることができる。一部の態様において、見掛け半減期は、９、９．２５、９．５、９．７５、１０、１０．２５、１０．５、１０．７５、１１、１１．２５、１１．５、１１．７５、１２、１２．２５、１２．５、１２．７５、１３、１３．２５、１３．５、１３．７５、１４、１４．２５、１４．５、１４．７５または１５時間増大する。
本発明で提供される組成物は、ＰＤＥ系（特に、ＰＤＥ ＩＩＩおよびＰＤＥ Ｖ）への影響を回避しながら、ＴＰＯ誘導の巨核球生成に影響を及ぼす血小板数減少剤の血漿レベルを選択的に生じることによって、有害事象プロフィールを低減する。本発明で提供される組成物の投与処方は、１日１回または１日複数回に調節することができる。例えば、１つの態様において、組成物は、１日２回投与される活性成分の量を供して、定常状態を達成し、所望の薬力学効果を得る。他の態様において、組成物は、１日１回投与される活性成分の量を供して、定常状態を達成し、所望の薬力学効果を得る。
１つの態様において、本発明で提供されるのは、１日１回または１日２回で投与するのに適し、かつ、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間またはそれ以上の活性の有効持続期間を有する持続放出の経口投与可能な投薬単位形態である。別の態様において、本発明で提供される組成物には、活性成分としてアナグレリドまたはその活性な代謝産物、またはこれらの医薬的に許容しうる誘導体、類似体または塩を含有する経口投与可能な持続放出の投薬単位形態が含まれ、ここで、該組成物は、投与後に低下したピーク血漿レベルおよび約８時間またはそれ以上、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間の持続性暴露を与える。
本発明で提供される組成物は、Ｃｍａｘの低下を伴ってアナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体の最適薬物動態プロフィールを与え、これにより対象の血小板数を減少させる。本組成物は、アナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体を、ＴＰＯを阻害するのに十分であるが、ＰＤＥ（ＰＤＥ ＩＩＩまたはＰＤＥ Ｖなど）を有意に阻害しない量および速度で放出し、これにより、ＰＤＥに関連する有害事象、例えば、細胞ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰレベルの増加によって媒介される有害事象を最少化または排除する。例えば、いくつかのモデルにおいてアナグレリドを用いたインビボ研究は、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害効果が、ＴＰＯ阻害効果に必要な血漿濃度よりも高い血漿濃度（０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの有効経口用量）におけることを示唆する。
単一の投薬単位形態（例えば、カプセル、錠剤、丸剤、トローチ、芳香錠、糖衣錠、ウエハー、粉剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、カプレット、ロゼンジまたは溶解性フィルム）中に含まれる血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の例示の投薬量は、約５０μｇ〜約２５００μｇの範囲、例えば、２５００μｇ、２０００μｇ、１９００μｇ、１８００μｇ、１７００μｇ、１６００μｇ、１５００μｇ、１４００μｇ、１３００μｇ、１２００μｇ、１１００μｇ、１０００μｇ、９００μｇ、８００μｇ、７００μｇ、６００μｇ、５００μｇ、４００μｇ、３００μｇ、２００μｇ、１００μｇまたは５０μｇであることができる。
正確な投薬量および処置の持続期間は、処置する疾患または症状の関数であり、インビボまたはインビトロ試験データからの外挿によって、または既知の試験プロトコールを用いて実験的に決定しうることが理解される。濃度および投薬量の値は、軽減すべき疾患または症状の重症度によっても変化しうることに注意すべきである。さらに、いずれかの特定の対象のために、特定の投薬処方を、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って時間とともに調節しうること、ならびに、本明細書中に記載した濃度範囲が、例示のためだけのものであり、本発明で提供される組成物、方法および他の対象の範囲または実施の制限を意図するものではないことを理解すべきである。投薬量は、単一の１日用量として、１日あたり２〜４つの分割用量として、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、１週間に１回、１０日に１回、２週間に１回、１月に１回、またはそれ以上に１回として投与することができる。
一部の態様において、本発明で提供される組成物は、アナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体を、血小板の巨核球産生に対する成長因子阻害効果を誘導するのに十分な循環濃度を生じるように放出し、これにより、血小板数を減少させるが、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性を臨床的に有意な程度にまで阻害するのに十分ではない濃度を生じるように放出し、これにより、有害事象を最少化または排除する。
アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体の投薬量を適切に選択すること、ならびに、それを複数の薬物を担持した固体コア（制御放出成分を含む）を含む制御放出組成物中の微粒子として供することによって、アナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体の見掛け半減期は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５倍またはそれ以上に増加する。また、本発明で提供される組成物は、Ｔｍａｘを、約１時間〜約６時間延期する。また、本発明で提供される組成物は、約６時間〜約１８時間（６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７および１８時間を含む）の血清中の暴露を与える。
本発明で提供される組成物は、巨核球生成には影響を及ぼすが、ＰＤＥ系（ＰＤＥ ＩＩＩおよび／またはＰＤＥ Ｖ系を含む）を臨床的に有意な程度にまで阻害しないアナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体の血漿レベルを選択的に生じることによって、アナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体の有害事象プロフィールを低減する。
また本発明で提供されるのは、治療有効量のアナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、これらの類似体もしくは誘導体、またはこれらの医薬的に許容しうる塩を含有する経口持続放出性の医薬単位投薬形態であり、ここで、該単位投薬形態は、約１０ｎｇ〜約１０００μｇ量のアナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、これらの類似体もしくは誘導体、またはこれらの医薬的に許容しうる塩を含む、ほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズから形成される錠剤またはそれを含有するカプセルであり、該ほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズは、実質的水溶性、膨潤性または不溶性の物質からなるコア；所望による予備コート；アナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、これらの類似体もしくは誘導体、またはこれらの医薬的に許容しうる塩の微粒子を含む基材層；基材層上の、実質的水溶性のポリマーを含む所望による封止コート層；活性成分の制御放出に有効な放出制御成分；および、所望により仕上げコートおよび／または腸溶コーティング；を含み、こうして、該単位投薬形態は、即時放出配合物によって得られるよりも少なくとも５０％低いアナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体のピーク血漿レベルを与え、かつ、循環アナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体を、少なくとも４時間にわたって与える。一部の態様において、アナグレリド、３−ヒドロキシアナグレリド、これらの類似体もしくは誘導体、またはこれらの医薬的に許容しうる塩の微粒子を、組成物において使用する。
１．制御放出組成物の形態
１つの態様において、本発明で提供される組成物は、複数の水溶性、膨潤性または不溶性コア（所望により、コア上のまたはそれを包む予備層を含む）、血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの医薬的に許容しうる塩、誘導体もしくは類似体）を含有する基材層、基材層上のまたはそれを包む所望による封止コート層、制御放出層、および、制御放出層上のまたはそれを包む所望による仕上げコートおよび／または腸溶コーティングを含んでいる。この複数のコアは、一緒になって複数単位系を構成する別個の粒子である。その小さいサイズのゆえに、別個の粒子は、単一の単位配合物よりも大きい表面積を供する。また、制御放出粒子は、胃排出に依存することが少なく、比較的良好に分布し、あらゆる局所刺激を最少化する。基材層、封止コート層（存在するとき）、および制御放出層の重量および組成を調節することによって、組成物を修飾して所望の薬物放出プロフィールを達成する。
ａ．コア
例示の水溶性、膨潤性または不溶性コアには、非パレイル種子（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ ｓｅｅｄ）、ビーズ、顆粒、およびペレットが含まれるが、これらに限定はされない。１つの態様において、コアはビーズを含んでいる。１つの態様において、コアは、非パレイル種子またはペレットを含んでいる。コアは、可溶性または不溶性の物質、例えば、糖、デンプン（修飾デンプンを含む）、またはポリオール、またはこれらの組合せを含んでいる。コアは、約１００〜約１５００ミクロンの範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約５００ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約１０００ミクロン〜約１５００ミクロンの範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約１００〜約５００ミクロンの範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約２００〜約２５０ミクロンの範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約１０００〜約１４００ミクロン（１４〜１８メッシュ篩）の範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約６００〜約７００ミクロン（２５〜３０メッシュ篩）の範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約１０００〜約１２００ミクロン（１６〜１８メッシュ篩）の範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約５００〜約６００ミクロン（３０〜３５メッシュ篩）の範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約８５０〜約１２００ミクロン（１６〜２０メッシュ篩）の範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約４２５〜約５００ミクロン（３５〜４０メッシュ篩）の範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約８５０〜約１０００ミクロン（１８〜２０メッシュ篩）の範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約２５０〜約４２５ミクロン（４０〜６０メッシュ篩）の範囲内のサイズを有する。一部の態様において、コアは、約７００〜約８５０ミクロン（２０〜２５メッシュ篩）の範囲内のサイズを有する。
本発明で提供される組成物の放出プロフィールを、固体コアのサイズの選択によって調整することができる。比較的小さいサイズのコアを選択して、血小板数減少剤の提示のための比較的大きい表面積を供することができ、血小板数減少剤の溶解のための生物学的液体（胃液など）への提示を容易にすることができる。比較的大きい固体コアを選択することにより、生物学的液体への血小板数減少剤の提示のための比較的小さい表面積を得ることができ、溶解速度を遅くすることができる。一部の態様において、異なるサイズの固体コアの組合せを本発明で提供される組成物の製造のために選択して、目標の溶解速度を達成することができる。
ｂ．血小板数減少剤
対象の血小板数を低減するあらゆる化合物を、本発明で提供される組成物において使用することができる。例示の血小板数減少剤には、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、およびこれらの類似体および誘導体；ヒドロキシカルバミド（以前はヒドロキシ尿素と称される）；ブスルファン；シクロホスファミド；ラニムスチンおよびピポブロマンが含まれる［例えば、Ｄｅ Ｓｔｅｆａｎｏら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９３（３）：３７２−３８０（２００８）；Ｂａｒｂｕｉ ＆ Ｆｉｎａｚｚｉ、Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９（５）：２４３−２５２（２００５）；Ｗａｇｓｔａｆｆ ＆ Ｋｅａｔｉｎｇ、Ｄｒｕｇｓ ６６（１）：１１１−１３１（２００６）；Ｂａｒｂｕｉ ＆ Ｆｉｎａｚｚｉ、Ｂｌｏｏｄ １０９（１２）：５１０４−５１１１（２００７）、およびＮａｊｅａｎら、Ｂｌｏｏｄ、９０（９）：３３７０−３３７７（１９９７）を参照］。一部の態様において、抗血小板剤は、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、アナグレリドの誘導体もしくは類似体、またはアナグレリドもしくは３−ＯＨアナグレリドの医薬的に許容しうる塩、またはこれらの組合せである。一部の態様において、血小板数減少剤は、ヒドロキシカルバミドと、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、アナグレリドの誘導体もしくは類似体、またはアナグレリドもしくは３−ＯＨアナグレリドの医薬的に許容しうる塩、またはこれらの組合せとの組合せである。
ｃ．微粒子
一部の血小板数減少剤は、水に貧可溶性である。例えば、アナグレリドは、水に貧可溶性である。本明細書中に記載されるように、この薬物および他のそのような薬物は、小粒子の形態で供したときに、より高い生物学的利用能にすることができる。一部の態様において、血小板数減少剤、例えば、アナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの誘導体もしくは類似体もしくは医薬的に許容しうる塩は、微粒子の形態にある。このような微粒子は、比較的高い表面積を与え、改善された経口生物学的利用能を与える。微粒子は、微粉化法によって血小板数減少剤のサイズを小さくすることによって製造することができる。当分野で既知のあらゆる微粉化法を使用することができる（例えば、米国特許第５，１４５，６８４号、第５，３０２，４０１号および第５，４７０，５８３号を参照）。例示の微粉化法には、超音波処理、微細流動化、ホモジナイズ法、湿式粉砕、および製粉（回転衝撃製粉、回転子固定子コロイド製粉、ジェット製粉および空気衝撃製粉を含む）が含まれる（例えば、米国特許第５，０９１，１８７号、第５，０９１，１８８号、第５，９７２，３６６号および第６，９９４，２８３号を参照）。商業製造業者は、微粉化サービスを提供している（例えば、Micron Technologies, Inc., Exton、ペンシルバニアを参照）。一部の態様において、血小板数減少剤を微粉化して、約０．０５ミクロン〜約２５ミクロンの範囲内の直径を有する微粒子を得る。一部の態様において、血小板数減少剤を微粉化して、２５ミクロン未満の直径を有する微粒子を得る。一部の態様において、血小板数減少剤を微粉化して、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．７５または０．５ミクロンに等しいかまたはそれ未満の直径を有する微粒子を得る。
また、微粒子は、意図したサイズ範囲内にあるように成長させた血小板数減少剤の結晶であることもできる。血小板減少剤の結晶性微粒子は、当分野で既知の任意の方法によって製造することができ、任意の適する方法（濾過、遠心または噴霧乾燥を含む）によって回収することができる［例えば、米国特許第４，５９５，４１８号および第６，６８２，７６１号、国際公開第０２／０６５３８号、Ｖｅｈｒｉｎｇら、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２５（５）：９９９−１０２２（２００８）、およびＲａｓｅｎａｃｋら、Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１４３−１４４巻、第２９１−２９６頁（２００４）を参照］。薬物微粒子のサイズは、薬物の所望の放出速度によって、ならびに、最終製品の物理的安定性および機械的特性によって決定される大きな制限内で変化することができる。一部の態様において、血小板数減少剤の結晶は、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．７５または０．５ミクロンに等しいかまたはそれ未満の直径を有する微粒子を与えるように成長させ、回収する。
一部の態様において、血小板数減少剤の粒子サイズを薬剤の微粉化によって必要サイズおよび表面積まで減少させるか、または必要サイズおよび表面積の血小板数減少剤の結晶を成長させて、改善されたかまたは持続性の生物学的利用能；固体コア上への活性薬剤の微粒子の適用のために活性薬剤の表面積を増加する微粒子（２５ミクロンに等しいかまたはそれ未満、例えば、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．７５または０．５ミクロンに等しいかまたはそれ未満の微粒子を含む）を得ること、および血小板数減少剤の制御放出に有効な放出制御成分を用いることを組合せることによって、所望の放出プロフィールを達成する。
血小板数減少剤のサイズを減少させて微粒子を得ることによって、血小板数減少剤の放出プロフィールを調整することができる。例えば、血小板数減少剤の微粒子のサイズを増加させて薬剤の可溶性を低くすることによって、Ｃｍａｘを低くすることができる。逆に、微粒子のサイズを減少させて薬剤の可溶性を高くすることによって、Ｃｍａｘを高くすることができる。また、血小板数減少剤の微粒子のサイズを調節して、ＴｍａｘおよびＡＵＣまたは暴露を調整することもできる。一部の態様において、微粒子サイズの分布または比較的大きいおよび比較的小さい微粒子の組合せを用いて、血小板数減少剤の遅いおよび速い溶解性の組合せを得る。
ｄ．コーティング
本発明で提供される組成物は、１つまたはそれ以上のコーティングが積層された固体コアを含んでいる。このコーティングは、本発明で提供される組成物の放出プロフィールを調整する。１つまたはそれ以上のコーティングの存在、該コーティングの組成、例えば選択したポリマー、その分子量または生物学的液体における溶解性、該コーティング中に含まれるいずれかの賦形剤の特性、および該コーティングの厚みを調節して、所望の放出プロフィールを達成することができる。
本発明で提供される例示組成物は、固体コアとして糖ビーズ（これには所望により予備コートが積層されている）；該固体コア上のまたはそれを包む血小板数減少剤の微粒子を含む基材層；該基材層上のまたはそれを包む所望による封止コート層；制御放出層；および、該制御放出層上のまたはそれを包む所望による仕上げコート層および／または腸溶コーティング層；を含んでいる。固体コアのサイズまたはサイズ分布、基材層中の血小板数減少剤の微粒子のサイズおよび／またはサイズ分布、封止コート層（存在するとき）の厚みおよび組成、制御放出層の厚みおよび組成、ならびに、仕上げコート層および／または腸溶コーティング層（存在するとき）の厚みおよび組成を適切に選択することによって、組成物の所望の放出プロフィールを達成することができる。組成物のこれら成分の調節によって、組成物の薬物動態特性（Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣなど）の調整が可能になる。
ｉ．所望による予備コート
一部の態様において、所望による予備コートを、コアと活性成分を含有する基材層の間のコア表面に適用する。この予備コートは、コアに適用したときに、乾燥した予備コートが、組成物の重量に約０．１〜約５重量％を加えるように調製することができる。例示の予備コート重量には、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１％、１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．３５％、１．４％、１．４５％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．８５％、１．９％、１．９５％、２％、２．０５％、２．１％、２．１５％、２．２％、２．２５％、２．３％、２．３５％、２．４％、２．４５％、２．５％、２．５５％、２．６％、２．６５％、２．７％、２．７５％、２．８％、２．８５％、２．９％、２．９５％、３％、３．０５％、３．１％、３．１５％、３．２％、３．２５％、３．３％、３．３５％、３．４％、３．４５％、３．５％、３．５５％、３．６％、３．６５％、３．７％、３．７５％、３．８％、３．８５％、３．９％、３．９５％、４％、４．０５％、４．１％、４．１５％、４．２％、４．２５％、４．３％、４．３５％、４．４％、４．４５％、４．５％、４．５５％、４．６％、４．６５％、４．７％、４．７５％、４．８％、４．８５％、４．９％、４．９５％および５％が含まれる（重量％に基づく）。所望による予備コート中に含まれうる例示のポリマーには、セルロース誘導体［ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む］、キサンタンゴム、デンプン［アミロースまたはアミロペクチンを含む］、修飾デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびこれらの組合せが含まれる。予備コートは、コアの表面を滑らかにして表面積がロット間でより一貫するようにし、これにより、活性成分を含有する基材層が適用されたときに、表面積および全体のコーティング品質を改善する。
ｉｉ．基材層
本発明で提供される組成物において、血小板減少剤は、少なくとも１つの賦形剤（例えば、バインダー、界面活性剤および充填剤であるが、これらに限定はされない）を含む基材層を介して、固体支持体コアの表面上に、またはコア上の所望による予備層上に被覆することができる。例示のバインダーには、水溶性の親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ジェランガム、キサンタンゴム、カラギーナン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、デキストリン、およびデンプンまたはデンプン誘導体、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定はされない。一部の態様において、バインダーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。１つの態様において、バインダーには、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。一部の態様において、バインダーにはポビドンが含まれる。
バインダーが基材層中に含まれる場合、バインダーは、組成物の重量の約０．１〜５％（重量％）の量で存在することができる。例えば、基材層中のバインダーは、最終組成物において乾燥したときに、最終組成物の重量の０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１％、１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．３５％、１．４％、１．４５％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．８５％、１．９％、１．９５％、２％、２．０５％、２．１％、２．１５％、２．２％、２．２５％、２．３％、２．３５％、２．４％、２．４５％、２．５％、２．５５％、２．６％、２．６５％、２．７％、２．７５％、２．８％、２．８５％、２．９％、２．９５％、３％、３．０５％、３．１％、３．１５％、３．２％、３．２５％、３．３％、３．３５％、３．４％、３．４５％、３．５％、３．５５％、３．６％、３．６５％、３．７％、３．７５％、３．８％、３．８５％、３．９％、３．９５％、４％、４．０５％、４．１％、４．１５％、４．２％、４．２５％、４．３％、４．３５％、４．４％、４．４５％、４．５％、４．５５％、４．６％、４．６５％、４．７％、４．７５％、４．８％、４．８５％、４．９％、４．９５％または５％であることができる。
一部の態様において、基材層は充填剤を含んでいる。適する充填剤の例には、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、キシリトール、イソマルト、エリトリトール、および水素化デンプン加水分解物（いくつかの糖アルコールのブレンド）、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および酢酸セルロース、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定はされない。一部の態様において、基材層は界面活性剤を含んでいる。界面活性剤は、陰イオン性、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＵＳＰ）およびその誘導体、陽イオン性、例えば第４アンモニウムハロゲン化物（例えば塩化セチルピリジニウム）、あるいは非イオン性、例えば直鎖脂肪アルコールエトキシレートまたはポリオキシエチレン縮合生成物［例えば、ＳｐａｎおよびＴｗｅｅｎまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコール、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．，Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ、ニュージャージーから入手可能）］、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−またはトリ−ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、脂肪および脂肪酸のプロピレングリコールモノおよびジエステル、ソルビタンモノステアレート、ポロキサマーおよびその誘導体、中鎖トリグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＰＥＧ−６オリーブ油、ＰＥＧ−６ピーナツ油、ＰＥＧ−６水素化パーム核油、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ラウリルグルタミン酸ナトリウム、ココアンホジ酢酸二ナトリウム、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２３ラウリルエステルおよびこれらの組合せであってよい。
ｉｉｉ．封止コート層
本発明で提供される組成物は、１つまたはそれ以上の血小板減少剤を含む基材層の上にある封止コート層を含んでいる。この封止コート層を、血小板数減少剤を含む基材層と制御放出層の間の物理的または化学的相互作用（例えば疎水性相互作用）を防止するために供することができる。また、この封止コート層を用いて、組成物の放出プロフィールを調整することもできる。例えば、封止コート層を含ませて生物学的液体に暴露したときの溶解速度を低下させ、これにより、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣまたは暴露を調整することができる。例えば、封止コート層の厚みを増大させることによって、または生物学的液体中で徐々に水和するポリマーを選択することによって、または高分子量を有するポリマーまたは水和したときに高粘度を示すポリマーを選択することによって、またはこれらの任意の組合せによって、溶解速度を遅くすることができる。所望による封止コート層において使用するポリマーの水和特性は、該高分子の構造、サイズおよび特性によって支配される。また、封止コート層の溶解性を、所望により少なくとも１つの賦形剤（例えば、バインダー、界面活性剤、または充填剤）を含ませることによって調整することもできる。
封止コート層中に含ませうる適するポリマーの例には、水溶性の親水性ポリマー、例えばポビドン（ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン）、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低分子量カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、低分子量エチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アラビアゴム、デキストリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、およびポリメタクリレート、およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定はされない。１つの態様において、封止コート層はＨＰＭＣを含んでいる。一部の態様において、例えば制御放出層が脂肪酸または脂肪酸エステルを含んでいる場合、制御放出層のコーティング前に、基材層に封止コート層を上被覆する。特に、制御放出層がオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびラウリン酸の中から選択される脂肪酸を含み、かつ、血小板数減少剤がアナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの誘導体もしくは類似体である場合、制御放出層のコーティング前に、基材層に封止コート層を上被覆する。制御放出層の適用前の封止コート層による基材層の積層は、アナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリドと制御放出層中の脂肪酸の間の疎水性相互作用を排除することができる。このような活性成分と脂肪酸の間の疎水性相互作用は、得られる制御放出組成物からの活性成分の放出プロフィールに負の影響を及ぼす脂肪酸／活性成分の複合体を生じる結果になりうる。
封止コート層は、組成物の重量の約１％〜約１０％（重量％）の量で存在することができる。例えば、封止コート層は、最終組成物において乾燥したときに、ほぼ球形の複数微粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）（被覆された固体コア）の重量の１％、１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．３５％、１．４％、１．４５％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．８５％、１．９％、１．９５％、２％、２．０５％、２．１％、２．１５％、２．２％、２．２５％、２．３％、２．３５％、２．４％、２．４５％、２．５％、２．５５％、２．６％、２．６５％、２．７％、２．７５％、２．８％、２．８５％、２．９％、２．９５％、３％、３．０５％、３．１％、３．１５％、３．２％、３．２５％、３．３％、３．３５％、３．４％、３．４５％、３．５％、３．５５％、３．６％、３．６５％、３．７％、３．７５％、３．８％、３．８５％、３．９％、３．９５％、４％、４．０５％、４．１％、４．１５％、４．２％、４．２５％、４．３％、４．３５％、４．４％、４．４５％、４．５％、４．５５％、４．６％、４．６５％、４．７％、４．７５％、４．８％、４．８５％、４．９％、４．９５％、５％、５．０５％、５．１％、５．１５％、５．２％、５．２５％、５．３％、５．３５％、５．４％、５．４５％、５．５％、５．５５％、５．６％、５．６５％、５．７％、５．７５％、５．８％、５．８５％、５．９％、５．９５％、６％、６．０５％、６．１％、６．１５％、６．２％、６．２５％、６．３％、６．３５％、６．４％、６．４５％、６．５％、６．５５％、６．６％、６．６５％、６．７％、６．７５％、６．８％、６．８５％、６．９％、６．９５％、７％、７．０５％、７．１％、７．１５％、７．２％、７．２５％、７．３％、７．３５％、７．４％、７．４５％、７．５％、７．５５％、７．６％、７．６５％、７．７％、７．７５％、７．８％、７．８５％、７．９％、７．９５％、８％、８．０５％、８．１％、８．１５％、８．２％、８．２５％、８．３％、８．３５％、８．４％、８．４５％、８．５％、８．５５％、８．６％、８．６５％、８．７％、８．７５％、８．８％、８．８５％、８．９％、８．９５％、９％、９．１％、９．１５％、９．２％、９．２５％、９．３％、９．３５％、９．４％、９．４５％、９．５％、９．５５％、９．６％、９．６５％、９．７％、９．７５％、９．８％、９．８５％、９．９％、９．９５％または１０％であることができる。
ｉｖ．放出制御成分
また、本発明で提供される組成物の放出プロフィールを、放出制御成分を含ませることによって調整することができる。一部の態様において、本発明で提供される組成物のほぼ球形の複数微粒子は、血小板数減少剤の制御放出に有効な放出制御成分を含んでいる。医薬組成物からの活性薬剤の放出を調整することができる当分野で既知のあらゆる皮膜形成ポリマーを、組成物において使用することができる（例えば、米国特許第３，０６５，１４３号；第３，４２７，３７８号；第３，４４４，２９０号；第３，４５８，６２２号；第３，５５５，１５１号；第３，５７４，８２０号；第３，９７６，７６４号；第４，１４０，７５５号；第４，１７３，６２６号；第４，２４８，８５７号；第４，２５２，７８６号；第４，２５９，３１４号；第４，３０９，４０４号；第４，３０９，４０５号を参照）。皮膜コーティングに使用するポリマーの特性は、該高分子の構造、サイズおよび特性によって支配される。放出制御コーティング層を含ませて生物学的液体に暴露したときの溶解速度を低下させ、これにより、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣまたは暴露を調整することができる。
本発明で提供される組成物において使用しうる非腸溶物質として医薬において使用される通常の皮膜形成ポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこのようなセルロース誘導体の２つまたはそれ以上の混合物、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、架橋デンプン、架橋キトサン、架橋ゼラチン、架橋ヒアルロン酸、架橋ポリビニルアルコール、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシポリメチレン、ゼインまたはこれらの組合せが含まれる。
例示の皮膜形成ポリマーは、エチルセルロースであり、これはそれ自体でまたは他の皮膜形成ポリマーと組合せて使用される。エチルセルロースは、塩化エチルとアルカリ性セルロースとの反応によって得られるセルロースエーテルであり、通常は水および胃腸液に不溶性である。これは、強靭にするためまたは皮膜の溶解速度に影響を及ぼすために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他の皮膜形成剤と組合せて使用するのが普通である。エチルセルロースの溶解特性のゆえに、このポリマーを、水性分散液または有機溶媒分散液として適用することができる。水性のエチルセルロース分散液は、分散剤、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、消泡剤、可塑剤および溶解助剤を含むことができる。例示の可塑剤には、アセチル化モノグリセリド；アセチルグリコール；クエン酸アセチルトリブチル；グリコール酸ブチルフタリルブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；グリコール酸エチルフタリルエチル；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリアセチン；クエン酸トリブチル；およびトリプロピオニン（トリプロピオン酸グリセリル）が含まれる。例えば、エチルセルロースを、セバシン酸ジブチルおよびオレイン酸アンモニウムとブレンドして、安定化および可塑化したエチルセルロース粒子の分散液を製造することができる（例えば、米国特許第４，１２３，４０３号および第４，５０２，８８８号を参照）。エチルセルロースの有機溶媒分散液は、任意の適する有機溶媒を含むことができる。例示の有機溶媒には、アルコール（例えば、エタノール、プロパノールおよびブタノール）、アセトン、酢酸エチルおよび乳酸エチルが含まれる。また、エチルセルロースの有機溶媒分散液は、分散助剤、界面活性剤および可塑剤を含むこともできる。有機溶媒コーティング系は、水を含むことができ、従って厳密には非水性ではない。この系は、混合分散液中の比較的多い割合の有機溶媒のゆえに、その性質において有機性が優勢である。一部の態様において、制御放出層はエチルセルロースを含んでいる。
別の例示の皮膜形成ポリマーは、ポリ酢酸ビニルであり、これはそれ自体でまたは他の皮膜形成ポリマー（ポビドンなど）と組合せて使用される。ポリ酢酸ビニルは、水性分散液に配合することができ、優れた皮膜形成特性およびｐＨ−非依存性の放出速度調節を与える。水性ポリ酢酸ビニル分散液は、分散助剤、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、消泡剤、可塑剤および溶解助剤を含むことができる。例示の可塑剤には、アセチル化モノグリセリド；アセチルグリコール；クエン酸アセチルトリブチル；グリコール酸ブチルフタリルブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；グリコール酸エチルフタリルエチル；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリアセチン；クエン酸トリブチル；およびトリプロピオニンが含まれる。ポリ酢酸ビニルを含有する市販の皮膜コーティング配合物を使用することができる。放出制御成分中に含ませることができる例示の市販配合物には、ポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化したポリ酢酸ビニルの水性分散液、例えば、商標ＫＯＬＬＩＣＯＡＴＲ（ＢＡＳＦ、Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ニュージャージーから）のもとで販売されている市販配合物が含まれる。
一部の態様において、制御放出層は、親水性の孔形成剤を含んでいる。制御放出層中に含まれる孔形成剤は、制御成分と一緒に使用するのに適合する任意の当分野で認められている孔形成化学種であることができる。例えば、制御放出成分がエチルセルロースを含んでいるときには、エチルセルロース分散液と適合するように親水性の孔形成剤を選択する。孔形成剤は、水溶性の親水性ポリマー、タンパク質、糖または糖アルコールであることができる。例示の孔形成剤には、セルロースエーテル（ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、プルラン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ラクトース、マンノース、ガラクトース、およびソルビトールが含まれる。１つの態様において、孔形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
制御放出層中に含まれる孔形成剤の量は、選択した孔形成剤の化学にある程度は依存するが、限定のためではなく例示の目的で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを孔形成剤として選択したときには、それを、約０．１％〜約１０％（約０．２５％〜約５．０％を含む）の範囲内で使用することができる。一部の態様において、孔形成剤は、適用される溶液の大きな部分であることができる（例えば；適用される溶液の２５％）。孔形成剤を含有する溶液が適用された後の組成物の重量増加の見地から、孔形成剤は、ほぼ球形の複数微粒子の重量の０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１％、１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．３５％、１．４％、１．４５％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．８５％、１．９％、１．９５％、２％、２．０５％、２．１％、２．１５％、２．２％、２．２５％、２．３％、２．３５％、２．４％、２．４５％、２．５％、２．５５％、２．６％、２．６５％、２．７％、２．７５％、２．８％、２．８５％、２．９％、２．９５％、３％、３．０５％、３．１％、３．１５％、３．２％、３．２５％、３．３％、３．３５％、３．４％、３．４５％、３．５％、３．５５％、３．６％、３．６５％、３．７％、３．７５％、３．８％、３．８５％、３．９％、３．９５％、４％、４．０５％、４．１％、４．１５％、４．２％、４．２５％、４．３％、４．３５％、４．４％、４．４５％、４．５％、４．５５％、４．６％、４．６５％、４．７％、４．７５％、４．８％、４．８５％、４．９％、４．９５％または５％を構成することができる（即ち、適用された孔形成剤に基づく、被覆された固体コアの重量増加）。制御放出層中の孔形成剤と制御放出ポリマー（エチルセルロースなど）の相対的な量を変化させて放出速度を調節することができ、小さい割合の孔形成剤と比較して、大きい割合の孔形成剤ほど、速い放出速度を与える結果になる。一部の態様において、制御放出層は、約６０〜約９５重量％のエチルセルロースおよび約４０〜約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。一部の態様において、制御放出層は、約９０％のエチルセルロースおよび約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。一部の態様において、制御放出層は、約８５％のエチルセルロースおよび約１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。制御放出層中のエチルセルロースと孔形成剤の比は、約１：１〜約１２：１の範囲であってよい。一部の態様において、この比は、１０：１または９：１のエチルセルロース：孔形成剤である。一部の態様において、この比は、約２：１〜約４：１のエチルセルロース：孔形成剤である。
エチルセルロースを制御放出皮膜形成ポリマーとして使用するときには、有効量の適する可塑剤を含ませることができる。可塑剤の添加は、皮膜の物理的特性を調整する。適する可塑剤の例には、長鎖の脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール、ミリスチルアルコールおよびステアリルアルコール、脂肪酸、例えば、オレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびラウリン酸、脂肪酸エステル、例えば、ソルビチル誘導体およびグリセリド、アセチル化モノグリセリド、グリセリド、例えば、脂肪酸または水素化脂肪族酸のグリセリルエステル、例えば、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ヒマシ油およびその誘導体、水素化ヒマシ油のグリセリルエステル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチルおよび他のフタル酸エステル、グリセリン、プロピレングリコール、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンが含まれるが、これらに限定はされない。
制御放出層は、最終被覆生成物の約０．１％〜約２５重量％、例えば、約０．１５〜約２０％、または約０．２〜約１５％、または約０．２５〜約１０％でありうるコートまたは層を与える１つまたはそれ以上の皮膜形成ポリマーの堆積によって調製する。一部の態様において、制御放出層は、組成物の重量の約０．２５〜約５％である。一部の態様において、制御放出層は、組成物の重量の約２．５％〜約７．５％である。一部の態様において、制御放出層は、組成物の重量の約４％〜約１２％である。例えば、治療活性薬剤の物理的特性および所望の放出速度、可塑剤が組成物に導入されているか否か、および該可塑剤の導入方法（それが使用されているとき）に依存して、制御放出層を、比較的小さいまたは比較的大きい重量増加において適用することができる。一部の態様において、制御放出層は、ほぼ球形の複数微粒子（被覆された固体コア）の重量の約０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１％、１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．３５％、１．４％、１．４５％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．８５％、１．９％、１．９５％、２％、２．０５％、２．１％、２．１５％、２．２％、２．２５％、２．３％、２．３５％、２．４％、２．４５％、２．５％、２．５５％、２．６％、２．６５％、２．７％、２．７５％、２．８％、２．８５％、２．９％、２．９５％、３％、３．０５％、３．１％、３．１５％、３．２％、３．２５％、３．３％、３．３５％、３．４％、３．４５％、３．５％、３．５５％、３．６％、３．６５％、３．７％、３．７５％、３．８％、３．８５％、３．９％、３．９５％、４％、４．０５％、４．１％、４．１５％、４．２％、４．２５％、４．３％、４．３５％、４．４％、４．４５％、４．５％、４．５５％、４．６％、４．６５％、４．７％、４．７５％、４．８％、４．８５％、４．９％、４．９５％、５％、５．０５％、５．１％、５．１５％、５．２％、５．２５％、５．３％、５．３５％、５．４％、５．４５％、５．５％、５．５５％、５．６％、５．６５％、５．７％、５．７５％、５．８％、５．８５％、５．９％、５．９５％、６％、６．０５％、６．１％、６．１５％、６．２％、６．２５％、６．３％、６．３５％、６．４％、６．４５％、６．５％、６．５５％、６．６％、６．６５％、６．７％、６．７５％、６．８％、６．８５％、６．９％、６．９５％、７％、７．０５％、７．１％、７．１５％、７．２％、７．２５％、７．３％、７．３５％、７．４％、７．４５％、７．５％、７．５５％、７．６％、７．６５％、７．７％、７．７５％、７．８％、７．８５％、７．９％、７．９５％、８％、８．０５％、８．１％、８．１５％、８．２％、８．２５％、８．３％、８．３５％、８．４％、８．４５％、８．５％、８．５５％、８．６％、８．６５％、８．７％、８．７５％、８．８％、８．８５％、８．９％、８．９５％、９％、９．０５％、９．１％、９．１５％、９．２％、９．２５％、９．３％、９．３５％、９．４％、９．４５％、９．５％、９．５５％、９．６％、９．６５％、９．７％、９．７５％、９．８％、９．８５％、９．９％、９．９５％または１０％である。
エチルセルロースの分散液は市販されている。例えば、市販のエチルセルロースの水性分散液が、商標ＡＱＵＡＣＯＡＴＲ（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ペンシルバニア、米国）のもとで販売されている。ＡＱＵＡＣＯＡＴ ＥＣＤＲは、２４．５〜２９．５重量％のエチルセルロース、０．９〜１．７％のラウリル硫酸ナトリウムおよび１．７〜３．３％のセチルアルコールを含む水ベースの系である。別の市販のエチルセルロースの水性分散液が、商標ＳＵＲＥＬＥＡＳＥＲ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、ペンシルバニア、米国）のもとで販売されている。この製品は、製造過程中に、可塑剤（オレイン酸アンモニウムなど）をエチルセルロースの分散液に導入することによって製造されている（例えば、米国特許第４，１２３，４０３号および第４，５０２，８８８号を参照）。
制御放出層を、基材層に直接、または基材層に適用した所望による封止コート層に適用する。本発明で提供される組成物の放出プロフィールを、放出制御成分の厚みならびに放出制御成分として選択したポリマーの性質によって調整することができる。
ｖ．所望による仕上げコート
一部の態様において、仕上げコートを制御放出層上に適用して、均一性を供するか、または浸食されうる層を供する。これは、ほぼ球形の複数微粒子からの活性成分の放出速度を操作するため、または抗血小板剤の標的放出のための生体接着剤として、または粘着性のないビーズ表面を供するためである。一部の態様において、所望による仕上げコートを用いて、ほぼ球形の複数微粒子の取扱いおよび計量を助ける（例えば、カプセル充填または錠剤化のため）。仕上げコートは、親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、他のセルロースエーテル、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、デンプン、キサンタンゴム、ジェランガム、修飾デンプン、アクリルポリマーまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはこれらの組合せを含むことができる。また、仕上げコートは、可塑剤および追加の固体、例えば、タルクまたは酸化チタンを含むこともできる。通常、仕上げコート溶液／懸濁液は、約０．２５〜約１５％の合計固体内容物、例えば、約０．５〜約１０％のポリマー−可塑剤固体を含んでいる。
一部の態様において、仕上げコート層は、ほぼ球形の複数微粒子（被覆されたコア）の全重量の約０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１％、１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、１．２５％、１．３％、１．３５％、１．４％、１．４５％、１．５％、１．５５％、１．６％、１．６５％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．８５％、１．９％、１．９５％、２％、２．０５％、２．１％、２．１５％、２．２％、２．２５％、２．３％、２．３５％、２．４％、２．４５％、２．５％、２．５５％、２．６％、２．６５％、２．７％、２．７５％、２．８％、２．８５％、２．９％、２．９５％、３％、３．０５％、３．１％、３．１５％、３．２％、３．２５％、３．３％、３．３５％、３．４％、３．４５％、３．５％、３．５５％、３．６％、３．６５％、３．７％、３．７５％、３．８％、３．８５％、３．９％、３．９５％、４％、４．０５％、４．１％、４．１５％、４．２％、４．２５％、４．３％、４．３５％、４．４％、４．４５％、４．５％、４．５５％、４．６％、４．６５％、４．７％、４．７５％、４．８％、４．８５％、４．９％、４．９５％、５％、５．０５％、５．１％、５．１５％、５．２％、５．２５％、５．３％、５．３５％、５．４％、５．４５％、５．５％、５．５５％、５．６％、５．６５％、５．７％、５．７５％、５．８％、５．８５％、５．９％、５．９５％、６％、６．０５％、６．１％、６．１５％、６．２％、６．２５％、６．３％、６．３５％、６．４％、６．４５％、６．５％、６．５５％、６．６％、６．６５％、６．７％、６．７５％、６．８％、６．８５％、６．９％、６．９５％、７％、７．０５％、７．１％、７．１５％、７．２％、７．２５％、７．３％、７．３５％、７．４％、７．４５％、７．５％、７．５５％、７．６％、７．６５％、７．７％、７．７５％、７．８％、７．８５％、７．９％、７．９５％、８％、８．０５％、８．１％、８．１５％、８．２％、８．２５％、８．３％、８．３５％、８．４％、８．４５％、８．５％、８．５５％、８．６％、８．６５％、８．７％、８．７５％、８．８％、８．８５％、８．９％、８．９５％、９％、９．０５％、９．１％、９．１５％、９．２％、９．２５％、９．３％、９．３５％、９．４％、９．４５％、９．５％、９．５５％、９．６％、９．６５％、９．７％、９．７５％、９．８％、９．８５％、９．９％、９．９５％および１０％である。ある種の適用のために、少量の非水性溶媒または担体を仕上げコート中に含ませうることが意図される。
市販の皮膜コーティング配合物を使用することができる。所望による仕上げコート中に含ませうる例示の市販配合物は、ポリマーとして低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいる。これは、例えば、商標ＯＰＡＤＲＹＲ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、ペンシルバニア）のもとで販売されている市販配合物である。任意の適する可塑剤を含ませることができる。また、消泡剤を含ませることもできる。例示の消泡剤には、シリコーンまたはポリジメチルシロキサン、例えば、Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇＲ ＭＥＤＩＣＡＬ ＡＮＴＩＦＯＡＭ Ａ ＣＯＭＰＯＵＮＤ（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ミシガン）（これは、シメチコーンＵＳＰである）が含まれる。
所望による仕上げコートを、水性コーティング系または有機溶媒コーティング系を用いて堆積された制御放出層上に積層することができる。一部の態様において、有機溶媒コーティング系を用いて堆積された制御放出層は、十分に滑らかであり、所望による仕上げコートが不要である。
２．医薬供給形態
本発明で提供される組成物を、経口または他の投与経路に適する形態で供することができる。
ａ．経口投与のための組成物
ある種の態様において、固体、ゲルまたは液体のいずれかである経口医薬投薬形態が提供される。本明細書中に記載されるように調製した被覆複数微粒子、例えば、球形またはほぼ球形の顆粒、ペレットまたはビーズを、投薬単位形態、例えば、カプセル、錠剤、丸剤、トローチ、芳香錠、糖衣錠、ウエハー、粉剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、カプレット、ロゼンジまたは溶解性フィルムとして、またはいずれかの他の適する投薬形態で供することができる。一部の態様において、異なる放出速度を有する被覆複数微粒子を調製し、混合する。例えば、血小板数減少剤を６〜８時間の時間枠にわたって放出する被覆複数微粒子を、血小板数減少剤を２〜４時間の時間枠にわたって放出するか、または血小板数減少剤を１０〜１２時間の時間枠にわたって放出する被覆複数微粒子とブレンドすることができる。
一部の態様において、制御放出複数粒子を、血小板数減少剤を含む０〜５０％の即時放出微粒子と混合することができる。一部の態様において、血小板数減少剤の即時放出配合物を含む即時放出微粒子５０％と本明細書中に記載される制御放出微粒子５０％のブレンドを、経口医薬投薬形態（例えば、固体、ゲルまたは液体）で、特にカプセルまたは錠剤の形態で供する。
本発明で提供される１つまたはそれ以上の血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、対象に投与するための固体投薬形態に含ませることができる。１つの態様において、胃液によって摂取および接触されたときに有効な制御放出用量を供するのに十分な量で、制御放出ビーズをカプセルに入れる。カプセルは、硬質または軟質ゼラチンカプセルであることができるか、または非ゼラチン物質から作られていてよい（例えば、米国特許第５，３４２，６２６号および第６，２１４，３７６号を参照）。ある種の態様において、本発明で提供される経口投与のための医薬組成物は、ゼラチンまたは他の適するポリマーから作られた押し込み型カプセルを含んでいる。ある種の態様において、本発明で提供される経口投与のための医薬組成物は、ゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作られた軟質の封止されたカプセルを含み、これに、本発明で提供される血小板数減少剤を含む制御放出組成物が入れられる。
また、本発明で提供される制御放出組成物を、当分野で既知の任意の方法を用いて錠剤に圧縮することもできる。例えば、本発明で提供される組成物を、医薬的に許容しうる母材と混合し、錠剤に圧縮することができる。圧縮した錠剤を、例えば、本発明で提供される組成物と結合特性および／または崩壊特性の付加を意図した賦形剤とを混合することによって製造することができる。この混合物を、当業者には既知の方法および機械装置を用いて、直接圧縮するか、または顆粒化した後に圧縮する。次いで、得られた圧縮錠剤投薬単位を、市場の必要性に応じてパッケージすることができる（例えば、単位用量、ロール、大きい瓶またはブリスターパック）。例えば、溶融したステアリルアルコールを、本発明で提供される組成物と混合し、次いでタルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合してブレンドを得ることができる。次いで、得られたブレンドを、錠剤プレスを用いて錠剤に圧縮することができる。従来の打錠機および操作（直接圧縮を含む）を使用することができる。医薬固体投薬形態の製造に従事している各個人は、医薬工業において固体投薬形態の製造に使用する方法および機械装置に精通している。経口錠剤の種類には、圧縮錠剤、ロゼンジおよび被覆錠剤（腸溶−、糖−または皮膜−コーティングを含む）が含まれる。
ある種の態様において、本発明で提供される制御放出組成物は、経口、舌下または口腔投与に使用される。ある種のこのような医薬組成物は、従来のように配合された錠剤またはロゼンジである。また、経口配合物は、本明細書中に記載される制御放出組成物を含む食用フィルムまたは易溶解性フィルムであることもできる。易溶解性の食用フィルムおよびその製造方法は、当分野で周知である（例えば、米国特許第６，５９６，２９８号；第６，６５６，４９３号；第６，９２３，９８１号；および第７，２４１，４１１号を参照）。
ある種の態様において、本明細書中に記載される制御放出組成物を含む固体投薬形態、例えば、錠剤、丸剤、カプセルおよびトローチは、結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑剤；流動促進剤；甘味剤；および湿潤剤のいずれかまたはこれらの組合せを含有する。
本発明で提供される組成物において使用するための結合剤の例には、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチンおよびデンプンペーストが含まれる。滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムおよびステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが含まれる。流動促進剤には、コロイド二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定はされない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、あらゆる認可され承認された水溶性ＦＤおよびＣ染料、これらの混合物、およびアルミナ水和物上に浮遊させた水不溶性ＦＤおよびＣ染料が含まれる。甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味剤、例えば、サッカリン、スクラロース、ネオテーム、アセサルフェームカリウムおよびアスパルテームが含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。
一部の態様において、所望による腸溶コーティングを含ませて、制御放出投薬形態を胃の酸性環境から保護する。例えば、組成物を、胃においてその完全性を維持し、腸において活性薬剤を放出する外側の腸溶コーティングを含むように配合することができる。腸溶コーティングは当分野で周知である。例えば、腸溶コーティングには、以下に挙げるものが含まれるが、これらに限定はされない：アクリル樹脂、脂肪、脂肪酸、ワックス、ワックス混合物、セラック、アンモニア処理セラック、フェニルサリチレート、メタクリル酸コポリマー（商標ＥＵＤＲＡＧＩＴＲポリマーのもとで市販されているものなど）、マレイン酸コポリマー、例えば、スチレンマレイン酸コポリマー、ポリ（メチルビニルエーテル）マレイン酸（商標ＧＡＮＴＲＥＺＲモノエステル樹脂のもとで市販されているものなど）、ならびに、以下のポリマーのフタル酸またはコハク酸塩：酢酸セルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリ酢酸ビニル、またはこれらの組合せ。
また、本発明で提供される制御放出組成物は、組成物の成分、例えば、懸濁液として投与することもできる。懸濁液は、医薬的に許容しうる懸濁剤、例えば、キサンタンゴム、カラギーン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、グアーまたはクレー（例えば、商標ＶＥＥＧＵＭＲのもとで市販されているもの）、および防腐剤を使用する。
ｂ．他の投与経路のための組成物
また、他の投与経路（直腸投与など）も、本発明において意図されている。ある種の態様において、医薬組成物を局所投与（直腸投与など）のために製造する。直腸投与のための医薬投薬形態には、全身性作用のための直腸座剤、カプセルおよび錠剤が含まれるが、これらに限定はされない。ある種の態様において、本発明で提供される制御放出組成物を、直腸投与（座剤など）のために製造する。直腸座剤は、体温で溶融または軟化するように配合された直腸に挿入するための固体投薬形態である。直腸座剤において使用する医薬的に許容しうる物質は、ベース媒剤、例えば、ココアバター、ポリオキシエチレングリコール（例えば、商標ｃａｒｂｏｗａｘＴＭのもとで入手可能）、メトキシポリエチレングリコール、グリセリン−ゼラチンの組合せ、および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドの適当な混合物を含んでいる。様々なベース媒剤の組合せを使用することができる。座剤は、所望により融点を高める薬剤を含むことができる。座剤の融点を高める薬剤には、例えば、鯨ろうおよびワックスが含まれる。直腸座剤は、圧縮法または成形のいずれかによって製造することができる。直腸投与のための錠剤およびカプセルは、経口投与のための配合物のものと同一の医薬的に許容しうる物質および同一の方法を用いて製造される。
Ｆ．被覆微粒子の製造方法
本発明で提供される制御放出組成物の被覆微粒子は、当分野で既知の任意の適当な方法を用いて製造することができる。例えば、様々なコーティング層を、従来のコーティング法、例えば、パンコーティング、流動床コーティング、流動床底部噴霧コーティング、空気サスペンションコーティング、圧縮コーティング、噴霧乾燥、噴霧凝固、溶媒蒸発、コアセルベーション、および界面複合化などによって、固体支持体（例えば、水溶性、膨潤性または不溶性コア）に適用することができる。ポリマーの溶液または懸濁液を、従来のコーティングパンにおいて、あるいは、自動システム、例えば、Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ Ｂｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（例えば、Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ Ｉｎｃ．，Ｒａｍｓｅｙ、ニュージャージーから入手可能）または頂部噴霧または底部噴霧流動床塗布機（例えば、ＰＲＥＣＩＳＩＯＮ ＣＯＡＴＥＲＴＭ、Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ、メリーランドから入手可能）を用いて適用することができる。流動床は、粒子の間を上方に通過する空気または気体の流れの中に浮遊する固体粒子の床（ベッド）であり、その中でコーティング物質がエアロゾル化される。空気が粒子床を通って進むときに、粒子は、気体または空気の流れの中でコーティング物質と混合され、こうして被覆され、また乾燥される。
１つの態様において、複数の水溶性、膨潤性または不溶性コア微粒子、例えば、非パレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）ビーズに、血小板数減少剤（例えば、アナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリド）を含む基材層を被覆し、そして制御放出層を積層する。この態様においては、例えば、血小板数減少剤を水に分散させ、次いで分散させた活性薬剤を基材（例えば、非パレイル１８／２０ビーズ）上に適用することによって、治療活性量の血小板数減少剤を被覆したビーズを調製する。分散液は、当分野で既知の任意の方法、例えば、噴霧、流動床加工またはパンコーティングによって適用することができる。また所望により、血小板数減少剤（例えば、アナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの誘導体もしくは類似体）の固体支持体への結合を助けるために、固体支持体（例えば、非パレイルビーズ）への適用前に、追加の成分を基材層溶液に加える。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはこれらのブレンドを基材層溶液に加え、この基材層溶液を、基材層溶液の固体支持体上への適用前に混合することができる（例えば、約６０〜１２０分間）。次いで、得られた基材層を含む被覆固体支持体コア（例えば、アナグレリドまたは３−ＯＨアナグレリドを含む基材層を含む非パレイルビーズ）に、所望により封止コート層を上被覆して、例えば、血小板数減少剤を制御放出層から分離することができる。適する封止コート層の例は、セルロース誘導体ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。当分野で既知の任意の皮膜形成ポリマーを使用することができる。
次いで、基材層および所望により封止コート層を含む固体支持体コアに、１つまたはそれ以上の制御放出ポリマーを含む溶液を上被覆する。１つの態様において、制御放出ポリマーを含む溶液は、エチルセルロースの水性分散液、例えば、予め配合したエチルセルロースの水性分散液、例えば、商標ＡＱＵＡＣＯＡＴＲまたは商標ＳＵＲＥＬＥＡＳＥＲのもとで市販されている水性分散液である。制御放出ポリマーを、活性成分を含む基材層または封止コート層（存在するとき）上に、当分野で既知の任意の適する噴霧装置を用いて噴霧することによって適用することができる。被覆された基材が水溶液（例えば胃液）に暴露されたときに、活性成分の予め決めた制御放出を得るのに十分な量の制御放出ポリマーを適用する。制御放出ポリマー層を適用した後に、さらなる仕上げコート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）の上被覆を、所望によりビーズに適用する。この仕上げコートは、それが存在するとしても、ビーズの凝集を低減するため、および加工を助けるために供することができる。
着色剤を、基材層、所望による封止コート層、制御放出層または所望による仕上げコーティングのいずれかに加えることができる。例えば、着色剤を、エチルセルロースの水性分散液または血小板数減少剤を含む溶液に加えることができる。着色剤には、例えば、あらゆる認可され承認された水溶性ＦＤおよびＣ染料、これらの混合物；およびアルミナ水和物上に浮遊させた水不溶性ＦＤおよびＣ染料、製粉したアルミニウムレーキおよび不透明化剤（二酸化チタンなど）が含まれる。
例えば、アナグレリド基材層溶液（アナグレリドコーティング溶液）を、固体コア上に噴霧被覆することができる。このコーティング溶液は、使用する製造装置および条件に対して適切な量の固体を含んでいる。アナグレリド被覆したビーズを、本明細書中ではアナグレリド担持ビーズと称する。このアナグレリド担持ビーズを用いて、即時放出および制御放出配合物を製造する。コーティング溶液を、薬物担持ビーズのために調製することができる。投薬形態（錠剤およびカプセルを含む）を、制御放出ビーズまたは即時放出ビーズと制御放出ビーズの組合せから製造して、血小板数減少剤（例えば、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリド、またはこれらの類似体もしくは誘導体）の所望の放出プロフィールを達成することができる。本明細書中に記載される制御放出組成物を含有するカプセルを製造するための例示の製造スキームを、以下のスキームＩＩに示す。
スキームＩＩ：アナグレリドカプセル製造方法のフローチャート
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Ｇ．製造物品
本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、パッケージ用物質、該パッケージ用物質中の本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物（これは、対象の血小板数の低減に、あるいは、高い血小板カウントによって特徴付けられる疾患または障害あるいは血小板が関与している疾患または障害の１つまたはそれ以上の症候の防止または改善に有効である）、および本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む組成物が、対象の血小板数の低減に、あるいは、血小板媒介の疾患または障害あるいは血小板が関与している疾患または障害の１つまたはそれ以上の症候の処置、防止または改善に使用するものであることを示すラベルを含有する製造物品としてパッケージすることができる。
本発明で提供される製造物品は、パッケージ用物質を含有する。医薬製品をパッケージする際に使用するためのパッケージ用物質は、当業者にとって周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号および第５，０３３，２５２号を参照。医薬パッケージ用物質の例には、ブリスターパック、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、ならびに選択した配合物および意図する投与および処置の様式に適するあらゆるパッケージ用物質が含まれるが、これらに限定はされない。本発明で提供される制御放出組成物は、血小板が症候または原因に対する媒介物または寄与物であるあらゆる疾患または障害のための処置を意図するものである。
ある種の態様において、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を含有する１つまたはそれ以上の単位投薬形態を含有しうるパックまたはディスペンサーデバイス中に供された医薬組成物として供することができる。このパックは、例えば、金属またはプラスチックホイルを含有することができる（ブリスターパックなど）。このパックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための指示を伴うことができる。また、このパックまたはディスペンサーは、医薬の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に付随する掲示を伴うこともできる（この掲示は、ヒトまたは獣医学投与のための薬物の形態の該機関による認可を示すものである）。このような掲示は、例えば、処方薬に対して米国食品医薬品局により認可されたラベル、または認可された製品挿入物であることができる。また、適合性の医薬担体中に配合された本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を含有する組成物を、調製し、適当な容器に入れ、示された症状の処置についてラベルを貼ることもできる。
Ｈ．血小板数減少剤の活性を測定するためのアッセイ
血小板カウントを低減する一部の薬剤は、他の細胞系統、特に他の造血細胞系統にも影響を及ぼすことができる。本発明で提供される方法において、恐らくは巨核球系統に対して独占的ではないが、血小板数減少剤が他の細胞型に対して限定された特異性を有するように、該血小板数減少剤を選択することができる。推定的有用薬剤を試験する１つの方法は、血小板または血小板前駆体（例えば、巨核球または巨核球前駆体）を試験化合物に暴露し、その後に、その形態学（例えば、適当な細胞染色法、例えばＷｒｉｇｈｔ染色を用いる）、その数（例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターを用いる）および／またはそのコロニー形成能力を試験するインビトロアッセイを行うことである。この後者アッセイは、巨核球系統または巨核球系統に分化することが知られているセルライン（そのいくつかは当分野で樹立されており、その例にはＢａ／Ｆ３およびＵＴ−７／ＧＭセルラインが含まれる）、または一次造血組織（骨髄など）のいずれかを用いて行うことができる。巨核球コロニーの数および性質を、推定的有用薬剤の存在および不存在の関数として測定することができる。
細胞を半固体培養物において細胞集団からの最大巨核球コロニー成長を刺激するのに十分なトロンボポイエチンの量で培養することによって、アッセイを行うことができる。次いで、推定的有用薬剤を培養物に漸増して入れて、巨核球コロニー形成を低減するのに必要な量を測定する。このようにして、巨核球成長を完全に阻害するのに必要な推定的有用薬剤の量に加えて、特定の百分率で成長を阻害する量を決定することもできる。例えば、インビボで血小板カウントの低減を達成するために巨核球成長および増殖を５０％低減することが望ましい場合、アッセイを用いて巨核球コロニー成長を５０％阻害するにの必要な推定的有用薬剤の量を決定することができる。クローン形成アッセイの重要な利点は、多種多様の造血細胞型に対する推定的有用薬剤の効果を分析する能力である。成長因子の適切なカクテルを用いて、様々な造血系統の成長を培養物において刺激することができるので、各系統に対する推定的有用薬剤の効果を研究することができる。即ち、推定的有用薬剤を、巨核球系統に対するその選択的作用について、さらにスクリーニングすることができる。クローン形成アッセイは、当業者によって日常的に使用されており、高処理能力スクリーニングになじみやすい。
推定的有用薬剤の生物学的活性を測定する別の方法は、動物（マウスなど）に化合物を注射し（例えば静脈内）、次いで巨核球成長および増殖または血小板産生について分析するインビボアッセイを行うことである。造血性集団（骨髄および脾臓など）を、処置した動物から収穫し、インビトロ半固体クローン形成培養物にプレーティングして、巨核球に対する推定的有用薬剤の効果を測定することができる。試験動物に由来する巨核球コロニーの数および性質を、対照担体（例えば、塩水）を注射した動物のものと比較すべきである。別法によれば、動物の血小板カウントを直接アッセイすることができる。これを多数の方法で行うことができ、これには、動物から採血し（通常は尾静脈または眼窩後静脈から）、血小板の数を自動細胞カウンター（例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンター）の使用によって、または血球計を用いて手動で数えることによる方法が含まれる。
また、このようにして推定的有用薬剤を注射した動物において、有害副作用を試験することもできる。１つの可能な有害副作用は、血小板の重度の低減のゆえに凝固ができないことでありうる。凝固機能を評価するために、実験的に引き起こした傷からの出血が凝固（即ち停止）するのに必要な時間を測定する通常の出血アッセイを使用することができる。血小板カウントおよび出血アッセイは、血小板カウントおよび血小板活性の尺度として、ヒト対象において日常的に行われている。１００×１０３血小板／μｌ血液を超える血小板カウントを有するヒト対象は、一般に無症候であり、その出血時間は正常範囲内である。１０分未満の出血時間が正常と考えられる。血小板カウントが１００×１０３血小板／μｌを下回ると、出血時間が延び、血小板カウントに直線的に関連するようである。５０×１０３血小板／μｌ未満の血小板カウントを有するヒト対象は、容易なあざを体験し、一方、２０×１０３血小板／μｌ未満の血小板カウントを有する対象は、自然発生的な内部出血を起こしやすい。血小板カウントおよび出血アッセイは、当業者により日常的に実施されており、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、ニューヨーク（１９９４）に教示されている。
Ｉ．組成物の使用方法
本発明で提供されるのは、対象の血小板カウントを低減するための方法である。１つの態様において、この方法は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する形態にある血小板数減少剤の制御放出組成物を対象に投与する工程を含み、この際に、該組成物は、対象の血小板カウントを処置前レベルの少なくとも１０％低減するのに有効な血小板数減少剤の量を供給し、この際に、該制御放出組成物は、血小板数減少剤の治療使用を妨げるかまたは制限する臨床症候を明白に引き起こすことがない量で血小板減少剤を放出する。一部の態様において、血小板減少剤は水和結晶形態にある。一部の態様において、血小板減少剤の水和結晶形態は、少なくとも６ヶ月間の貯蔵期間にわたって実質的に維持される。一部の態様において、血小板減少剤の水和結晶形態は、少なくとも１２ヶ月間の貯蔵期間にわたって実質的に維持される。
別の態様は、対象の血小板カウントを低減するための方法であって、該方法が、本明細書中に記載される制御放出組成物を対象に投与することを含み、該組成物が、対象の血小板カウントを処置前レベルの少なくとも１０％低減するのに有効な血小板数減少剤の量を供給し、該制御放出組成物が、血小板数減少剤の治療使用を妨げるかまたは制限する臨床症候を明白に引き起こすことがない速度および量で血小板減少剤を供給する方法を提供する。
本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、単独でまたは血小板数減少剤の即時放出配合物と組合せて使用する（例えば、処置のために投与する）方法が提供される。この方法は、対象の血小板数を低減するため、ならびに、血小板が関与している疾患または障害（例えば、血栓または血栓塞栓事象、血管疾患および骨髄増殖性障害）の１つまたはそれ以上の症候の処置、防止および／または改善のために、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を対象に投与することを含んでいる。
正常血小板カウントを有するとみなされる集団における血小板数の関連性が、他では健康な人における冠動脈性心疾患の死亡率が、高正常血小板カウントを有する対象において上昇するという発見によって示唆されていた［例えば、Ｔｈａｕｌｏｗら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８４：６１３−６１７（１９９１）を参照］。さらに、ＣＡＤＩＬＬＡＣ試験（心筋梗塞直後の２０００人を超える患者におけるＰＴＣＡ−対−ステント挿入およびアブシキマブ有り−対−アブシキマブ無しの前向きランダム化２×２要因計画研究）の結果の分析は、比較的高い血小板カウントを有する患者が比較的高いピーク心筋酵素レベルを有していたことを示し、比較的高い血小板カウントを有する患者が広範囲の血栓症および比較的多い梗塞を有していたことを示唆した［例えば、Ｓｔｏｎｅら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ３４６：９５７−９６６（２００２）、およびＮｉｋｏｌｓｋｙら、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ９９：１０５５−１０６１（２００７）を参照］。低用量のアナグレリドを用いて控えめにのみ正常血小板カウントを低下させると（低正常範囲、即ち止血を損なわないレベルまで）、アテローム血栓事象の発生を顕著に減少させ、アスピリンまたはクロピドグレルよりも好ましいリスク／利益プロフィールを示すであろう。さらに、アスピリンおよび／またはクロピドグレルと組合せた血小板低下療法は、有意の追加リスクを伴わずに抗血栓効果をさらに高めるであろう。
骨髄増殖性障害（本態性血小板血症など）を有する対象にとって、血小板カウントは非常に高くなっており、閉塞性心血管事象は普通のことである。本態性血小板血症において、血小板数の低減は、アテローム血栓リスクの低減における重要因子として認識されている［例えば、Ｃｏｒｔｅｌａｚｚｏら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ８：５５６−５６２（１９９０）、およびＦｅｎａｕｘら、Ｃａｎｃｅｒ ６６：５４９−５５６（１９９０）］。血小板カウントの低下は、このような事象のリスクを薬理学的に低減する。
即ち、正常レベルの循環血小板を有する対象および高い循環血小板数を有する対象（例えば、ある種の骨髄増殖性疾患または障害において普通である）を含む対象は、低正常または正常以下レベルへの血小板カウントの低減によって、血小板カウント低減の結果としての重大な有害帰結を伴うことなく、医学的利益を得ることができる。この利益は、広い安全性範囲において、血小板カウントの低減に比例的または相関的であることができる。即ち、正常レベルの循環血小板によって一部媒介される病的症状または過程を阻害することが望ましい状況において、対象を処置して血小板カウントを低正常または正常以下レベルまで低下させることができ、それにより、症状の発症、進行または伝播を阻害するか、またはその逆行を促進または増強する。一部の態様において、本方法は、骨髄増殖性疾患（例えば、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症または真性赤血球増加症）と診断された対象の循環血小板の数を、高レベルから近正常、正常、または低正常レベルい低減する。また、本発明で提供される方法は、血小板の存在によって誘導される異常血管増殖の発生を低減するためにも有用である。
本発明で提供されるのは、少なくとも一部が血小板によって媒介される有害症状の発症のリスクを低減するため、または有害症状の進行および結果を阻害するために、対象を処置する方法である。１つの態様において、血小板カウントを低正常レベルに低減するために対象を処置する。この方法は、医薬的有効量の本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を投与し、これにより対象の血小板カウントを低減することを含んでいる。
また提供されるのは、循環血小板の数の低下によって利益を受ける対象を処置する方法である。例えば、提供されるのは、既存の血栓の成長の阻害または血管閉塞事象（血栓事象など）のリスクの低下によって利益を受ける対象を処置する方法である。また提供されるのは、血管閉塞事象を防止または処置するために、対象の血小板カウントを、例えば、高い血小板カウントを有する対象においては正常レベルに、正常血小板カウントを有する対象においては低正常または正常以下レベルに低減する方法である。また提供されるのは、血管疾患を有すると診断された対象を処置する方法である。また提供されるのは、血液学的増殖性障害、例えば、骨髄増殖性疾患または障害（本態性血小板血症、真性赤血球増加症および特発性骨髄線維症を含む）を有すると診断された対象を処置する方法である。また提供されるのは、血管修復および／または血管再生の目的で外科的または機械的介入手術を受けようとする対象または既に受けた対象を処置する方法である。
本発明で提供される方法の一部の態様において、対象は、血小板数減少剤による処置を求める症候を他には有さない。対象は見掛け上健康であってよい。一部の態様において、対象は、特に血小板カウントを低減する薬剤による処置を通例は求める症候を示さない。例として、対象は、アナグレリドが通常は処方される障害（例えば、骨髄増殖性疾患）の徴候、症候または証拠を他には有さない対象であってよい。一部の態様において、対象は、骨髄増殖性疾患または障害を有すると診断されている。一部の態様において、対象は、真性赤血球増加症を有すると診断されている。一部の態様において、対象は、本態性血小板血症を有すると診断されている。一部の態様において、対象は、特発性骨髄線維症を有すると診断されている。一部の態様において、対象は、血液学的増殖性障害によっては引き起こされない異常に高い血小板レベル（即ち、正常範囲よりも高い血小板カウント）を有している。一部の態様において、対象は、正常範囲を超える血小板カウントを有していることもあるが、どのような根底にある血液学的増殖性障害をも伴わない。一部の態様において、対象は、血小板数低下療法の必要性を示す血液学的増殖性障害（例えば、骨髄増殖性疾患または障害）を有すると診断されていない。一部の態様において、対象は、処置前に正常血小板カウントを有している。一部の態様において、対象は、平均正常レベルよりも高い血小板カウントを有しているが、なお正常範囲内とみなされる。例として、４５０×１０３血小板／μｌの血小板カウントを有する対象が、正常範囲の上限にあると考えられ、本発明で提供される方法によって処置することが意図されている。
本発明で提供される方法において、血管閉塞事象を防止または処置するために、対象の循環血小板の数を、高い血小板カウントを有する対象においては近正常または正常レベルに、正常血小板カウントを有する対象においては低正常または正常以下レベルに低減することができる。
本方法は、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、血小板カウントの低減を与える投薬量で投与することを含んでいる。一部の態様において、本方法は、骨髄増殖性障害を有する対象に、本明細書中に記載される組成物を投与して循環血小板を低減し、医学的に許容しうるレベルまでの血小板カウントを得ることを含んでいる。一部の態様において、本方法は、骨髄増殖性障害を有する対象に、本明細書中に記載される組成物を投与して循環血小板を低減し、医学的に許容しうるレベルの血小板カウントを得ることを含んでいる。一部の態様において、本方法は、骨髄増殖性障害を有する対象に本明細書中に記載される組成物を投与して循環血小板を低減し、１，０００×１０３、９５０×１０３、９００×１０３、８５０×１０３、８００×１０３、７５０×１０３、７００×１０３または６５０×１０３、６００×１０３、５９０×１０３、５８０×１０３、５７０×１０３、５６０×１０３、５５０×１０３、５４０×１０３、５３０×１０３、５２０×１０３、５１０×１０３、５００×１０３、４９０×１０３、４８０×１０３、４７０×１０３、４６０×１０３、４５０×１０３、４４０×１０３、４３０×１０３、４２０×１０３、４１０×１０３、４００×１０３、３９０×１０３、３８０×１０３、３７０×１０３、３６０×１０３、３５０×１０３、３４０×１０３、３３０×１０３、３２０×１０３、３１０×１０３、３００×１０３、２９０×１０３、２８０×１０３、２７０×１０３、２６０×１０３、２５０×１０３、２４０×１０３、２３０×１０３、２２０×１０３、２１０×１０３、２００×１０３、１９０×１０３、１８０×１０３、１７０×１０３、１６０×１０３または１５０×１０３血小板／μｌに等しいかまたはそれ未満の血小板カウントを得ることを含んでいる。
一部の態様において、本方法は、心血管疾患または血栓または血管閉塞障害を有する対象あるいは心血管疾患または血栓または血管閉塞障害のリスクにある患者に、本明細書中に記載される組成物を投与して循環血小板を低減し、４１０×１０３、４００×１０３、３９０×１０３、３８０×１０３、３７０×１０３、３６０×１０３、３５０×１０３、３４０×１０３、３３０×１０３、３２０×１０３、３１０×１０３、３００×１０３、２９０×１０３、２８０×１０３、２７０×１０３、２６０×１０３、２５０×１０３、２４０×１０３、２３０×１０３、２２０×１０３、２１０×１０３、２００×１０３、１９０×１０３、１８０×１０３、１７０×１０３、１６０×１０3または１５０×１０3血小板／μｌに等しいかまたはそれ未満の血小板カウントを得ることを含んでいる。
一部の態様において、血小板カウントを、ヒト対象において、２５０×１０３血小板／μｌを下回るが、１５０×１０３血小板／μｌに等しいかまたはそれを上回るまで低減する。一部の態様において、血小板カウントを、１５０×１０３血小板／μｌまで低減する。一部の態様において、血小板カウントを、ヒト対象において、１５０×１０３血小板／μｌを下回るが、１００×１０３血小板／μｌを上回るまで低減する。
一部の場合において、正常範囲の血小板カウントを有する対象を処置してその血小板カウントを低減し、これによって血管閉塞事象のリスクを低減することが望ましいこともある（たとえ、処置後の血小板カウントがなお正常範囲にあるとしても）。例として、本発明で提供される方法を用いて、４５０×１０３血小板／μｌの血小板カウント（これは高いがなお正常範囲内にある）を有する対象を処置することができる。対象を処置して、血小板カウントを、正常範囲内の比較的低いレベル（例えば、本明細書中に記載した低正常レベル）まで、または正常以下レベルまで低減することができる。
血小板数の低減を、対象の処置前血小板カウントの百分率（％）として測定することができる。即ち、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、血小板カウントを処置前レベルの少なくとも１０％〜少なくとも９５％低減するのに有効な量で投与することができる。一部の態様において、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、血小板カウントを処置前レベルの少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減するのに有効な量で投与する。一部の態様において、対象は、血液学的増殖性障害のゆえでありうる異常に高いレベルの循環血小板（例えば、５００×１０３血小板／μｌを超える、または６００×１０３血小板／μｌを超える血小板カウント）を有さない正常対象である。一部の態様において、対象は、正常範囲内である高レベルの循環血小板を有する正常対象である。一部の態様において、対象は、正常範囲を上回る血小板カウントを有するが、それでも血液学的増殖性障害を有さない対象であってよい。一部の態様において、血小板を、処置前レベルの少なくとも２０％低減する。一部の態様において、血小板を、処置前レベルの少なくとも２０％〜少なくとも９０％低減する。さらなる他の態様において、血小板を、処置前レベルの５０％を超えて低減する。
絶対レベルを下回る血小板カウントの低下（例えば、２００×１０３血小板／μｌを下回るなど）および処置前レベルに対する血小板カウントの特定の百分率低下（例えば、少なくとも１０％など）を達成するように、対象を処置することができる。例として、血小板カウントを少なくとも２０％低減し、２００×１０３血小板／μｌ未満の血小板カウントを達成するように、対象を処置することができる。
本発明で提供される処置方法は、対象の循環血小板数を低減する薬剤を含む本明細書中に記載される制御放出組成物を、対象に投与することを含んでいる。循環血小板数を低減するあらゆる薬剤を、本発明で提供される方法において使用することができる。例示の血小板数減少剤には、アナグレリド、３−ＯＨアナグレリドおよび上記したアナグレリドの活性な代謝産物、類似体および／または誘導体の全てが含まれる。別の例示の血小板数減少剤は、ヒドロキシ尿素単独またはアナグレリド、３−ＯＨアナグレリドおよび上記したアナグレリドの活性な代謝産物、類似体および／または誘導体の全てと組合せたヒドロキシ尿素である。
一部の態様において、循環血小板カウントのみを低減する特異的効果を有するが、他の細胞型のレベルに影響を与えない血小板数減少剤を選択する。一部の態様において、血小板数を低減し、かつ他の細胞型のレベルをも低減することができる血小板数減少剤を選択する（ただし、この後者の低減が、該他の細胞型の低減に伴われる許容しえないレベルの有害副作用を誘導しない場合）。例えば、薬剤は、血小板の前駆体である巨核球の倍数性を低減することができ、他の細胞型に対してどのような望ましくない臨床的に重要な副作用をも有することなく血小板の産生速度を低減することができる。なお別の例において、薬剤は、巨核球の機能を阻害することができる。このような薬剤をどのように選択および区別するかは、当業者には明らかであろう。
一部の態様において、本方法は、血管閉塞事象のリスクにある対象を処置する。これらの対象は、以前の血管閉塞事象を有していてもよいし、有していなくてもよい。一部の態様において、本方法は、血管閉塞事象前に、血管閉塞事象時に、および／または血管閉塞事象後に対象を処置する。１つの態様において、対象は、血管閉塞事象の症候を示すことができる。一部の態様において、本方法は、異常に高い血管閉塞事象（血栓事象など）のリスクを有する対象を処置する。対象は、血管疾患を有していてもよい。血管疾患は、動脈硬化症、心血管疾患、脳血管疾患、腎血管疾患、腸間膜血管疾患、肺血管疾患、眼血管疾患または末梢血管疾患の中から選択することができる。
一部の態様において、処置する対象は、一次血管閉塞事象（一次血栓事象など）を有している。一部の態様において、対象を処置して、二次血栓事象のリスクを低減するか、または既存の血栓事象の伝播を阻害する。血栓事象は、動脈血栓症、冠動脈血栓症、心臓弁血栓症、冠動脈狭窄症、ステント血栓症および移植片血栓症の中から選択することができる。また、血管閉塞事象は、血栓事象または血栓塞栓事象に起因しうる障害または症状を含み、これに関して、血管閉塞事象には、心筋梗塞、脳卒中および一過性虚血発作が含まれるが、これらに限定はされない。一部の態様において、血管閉塞事象は心筋梗塞である。１つの態様において、対象は心筋梗塞を有している。また、高コレステロール血症、高血圧またはアテローム性動脈硬化症を有する対象を、本発明で提供される方法によって処置することもできる。１つの態様において、提供されるのは、血管閉塞事象（血栓による完全または部分的な血管ブロックを導きうる血栓事象などであるが、これに限定はされない）、または過剰の細胞増殖による動脈狭窄症からの対象の死亡率または罹患率を低減するために対象を処置する方法である。
提供される方法において、本明細書中に記載される制御放出組成物を、対象の血小板カウントを低減する投薬量を供給するのに有効な量で投与する。１つの態様において、血小板カウントを、少なくとも低正常レベルまで低減する。
一部の態様において、本方法は、血小板数減少剤がアナグレリドである本明細書中に記載される制御放出組成物を投与することを含んでいる。１つの態様において、血小板数減少剤は３−ＯＨアナグレリドである。１つの態様において、血小板数減少剤はアナグレリドの誘導体である。１つの態様において、血小板数減少剤はアナグレリドの類似体である。
１つの態様において、血小板数減少剤を、約０．１μｇ／ｋｇ／日〜約５００μｇ／ｋｇ／日の範囲内の量で投与する。
一部の態様において、血小板数減少剤を、約０．１５μｇ／ｋｇ／日〜約４００μｇ／ｋｇ／日の範囲内の量で投与する。一部の態様において、血小板数減少剤を、約０．２５μｇ／ｋｇ／日〜約２５０μｇ／ｋｇ／日の範囲内の量で投与する。一部の態様において、血小板数減少剤を、約０．５μｇ／ｋｇ／日〜約２００μｇ／ｋｇ／日の範囲内の量で投与する。一部の態様において、血小板数減少剤を、約１μｇ／ｋｇ／日〜約１５０μｇ／ｋｇ／日の範囲内の量で投与する。一部の態様において、血小板数減少剤を、約２．５μｇ／ｋｇ／日〜約１００μｇ／ｋｇ／日の範囲内の量で投与する。一部の態様において、血小板数減少剤を、約５μｇ／ｋｇ／日〜約７５μｇ／ｋｇ／日の範囲内の量で投与する。一部の態様において、血小板数減少剤を、０．１、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５または３００μｇ／ｋｇ／日の量で投与する。
一部の態様において、本方法は、５０〜２５００μｇの血小板数減少剤の投薬量（１回用量としてまたは２〜４分割した用量として投与される）を供する本発明で提供される制御放出組成物の投与を含んでいる。一部の態様において、本発明で提供される制御放出組成物を、５０μｇ〜１０００μｇの血小板数減少剤の投薬量を含む投薬形態として供する。一部の態様において、本発明で提供される制御放出組成物を、１００μｇ〜６００μｇの血小板数減少剤の投薬量を含む投薬形態として供する。一部の態様において、本発明で提供される制御放出組成物を、２００μｇ〜５００μｇの血小板数減少剤の投薬量を含む投薬形態として供する。一部の態様において、本発明で提供される制御放出組成物を、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ、２６０μｇ、２６５μｇ、２７０μｇ、２７５μｇ、２８０μｇ、２８５μｇ、２９０μｇ、２９５μｇ、３００μｇ、３０５μｇ、３１０μｇ、３１５μｇ、３２０μｇ、３２５μｇ、３３０μｇ、３３５μｇ、３４０μｇ、３４５μｇ、３５０μｇ、３５５μｇ、３６０μｇ、３６５μｇ、３７０μｇ、３７５μｇ、３８０μｇ、３８５μｇ、３９０μｇ、３９５μｇ、４００μｇ、４０５μｇ、４１０μｇ、４１５μｇ、４２０μｇ、４２５μｇ、４３０μｇ、４３５μｇ、４４０μｇ、４４５μｇ、４５０μｇ、４５５μｇ、４６０μｇ、４６５μｇ、４７０μｇ、４７５μｇ、４８０μｇ、４８５μｇ、４９０μｇ、４９５μｇ、５００μｇ、５０５μｇ、５１０μｇ、５１５μｇ、５２０μｇ、５２５μｇ、５３０μｇ、５３５μｇ、５４０μｇ、５４５μｇ、５５０μｇ、５５５μｇ、５６０μｇ、５６５μｇ、５７０μｇ、５７５μｇ、５８０μｇ、５８５μｇ、５９０μｇ、５９５μｇ、６００μｇ、６０５μｇ、６１０μｇ、６１５μｇ、６２０μｇ、６２５μｇ、６３０μｇ、６３５μｇ、６４０μｇ、６４５μｇ、６５０μｇ、６５５μｇ、６６０μｇ、６６５μｇ、６７０μｇ、６７５μｇ、６８０μｇ、６８５μｇ、６９０μｇ、６９５μｇ、７００μｇ、７０５μｇ、７１０μｇ、７１５μｇ、７２０μｇ、７２５μｇ、７３０μｇ、７３５μｇ、７４０μｇ、７４５μｇ、７５０μｇ、７５５μｇ、７６０μｇ、７６５μｇ、７７０μｇ、７７５μｇ、７８０μｇ、７８５μｇ、７９０μｇ、７９５μｇ、８００μｇ、８０５μｇ、８１０μｇ、８１５μｇ、８２０μｇ、８２５μｇ、８３０μｇ、８３５μｇ、８４０μｇ、８４５μｇ、８５０μｇ、８５５μｇ、８６０μｇ、８６５μｇ、８７０μｇ、８７５μｇ、８８０μｇ、８８５μｇ、８９０μｇ、８９５μｇ、９００μｇ、９０５μｇ、９１０μｇ、９１５μｇ、９２０μｇ、９２５μｇ、９３０μｇ、９３５μｇ、９４０μｇ、９４５μｇ、９５０μｇ、９５５μｇ、９６０μｇ、９６５μｇ、９７０μｇ、９７５μｇ、９８０μｇ、９８５μｇ、９９０μｇ、９９５μｇまたは１０００μｇの血小板数減少剤の投薬量を含む投薬形態として供する。
Ｋ．組合せ療法
一部の態様において、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、別の薬剤、例えば別の血小板数減少剤、または対象に普通に必要とされる別の薬剤を含むように配合する。一部の態様において、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、別の薬剤、例えば対象に普通に必要とされる薬剤とともに投与する。一部の態様において、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、他の治療薬剤と実質的に同時に投与することができる。実質的に同時とは、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、他の治療薬剤の投与と時間的に十分近接して対象に投与し、これにより、２つの化合物が付加的な効果またはさらには相乗効果を発揮しうること（例えば、血小板数を低減することおよびその凝集能力を阻害すること）を意味する。他の態様において、本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物を、他の治療薬剤の投与前または投与後に投与することができる。
本明細書中に記載される血小板数減少剤を含む制御放出組成物は、いくつかのカテゴリーの治療薬剤を含むことができるか、またはそれとともに投与することができる。これらの薬剤は、それらの機能の点で、またはそれらが必要とされる異常の点で分類することができる。このような薬剤のいくつかの有用なカテゴリーには、血小板粘着阻害剤、血小板凝集阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子受容体（ＰＡＲ）阻害剤、抗炎症剤、抗血栓剤、ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、血小板粘着阻害剤、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、フィブリン溶解剤、脂質低減剤、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、降圧剤、Ｐ２Ｙ１２受容体に不可逆的に結合する化合物、化学療法抗癌薬物およびアルキル化剤（ヒドロキシ尿素など）、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤、トロンボキサンＡ２生成を阻害する化合物、細胞シグナル伝達分子およびＪＡＫ−２阻害剤が含まれるが、これらに限定はされない。
１．血小板粘着阻害剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる１つの広いカテゴリーの薬剤には、血小板粘着阻害剤が含まれる。これらには、コラーゲンに強く結合し、コラーゲンへの血小板粘着を阻害する化合物が含まれる［例えば、米国特許第７，０９０，９８６号およびＭｏｒｉｔａら、ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２７３：２９５５−２９６２（２００６）を参照］。血小板粘着阻害剤は、当分野で既知のアッセイ、例えば、米国特許第５，６８６，５７１号および米国特許出願公開第２００７／０２０２１０８号に記載されている血小板粘着阻害剤アッセイを用いて同定することができる。例示の血小板粘着阻害剤には、カリン、ジャララギン、ヒル抗血小板タンパク質（ＬＡＰＰ）、サラチンおよびトリプラチンが含まれるが、これらに限定はされない。
２．血小板凝集阻害剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、血小板凝集阻害剤が含まれる。任意の血小板凝集阻害剤を、組成物中に含ませることができるか、または本発明で提供される組成物と組合せて投与することができる。活性化された血小板への粘着性タンパク質の結合をブロックし、血小板凝集を阻害するいくつかの種類のペプチドが、当分野において記載されている（例えば、米国特許第４，５７８，０７９号、第４，６１４，５１７号、第４，６６１，４７１号、第４，７９２，５２５号および第５，３１８，８９９号を参照）。血小板凝集阻害剤には、低分子量ポリペプチド因子、例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に対して極めて高い親和性を有するヘビ毒からの因子が含まれる［例えば、Ｇａｎら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６３：１９８２７−１９８３２（１９８８）；Ｈｕａｎｇら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６２：１６１５７−１６１６３（１９８７）；およびＨｕａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８：６６１−６６６（１９８９）を参照］。血小板凝集阻害剤には、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（即ち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト）が含まれる。また、ネズミ抗ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａモノクローナル抗体も、刺激された血小板への粘着性タンパク質の結合をブロックする。このようなモノクローナル抗体を用いて、イヌにおける組織プラスミノーゲン活性化因子による再灌流後の冠動脈再閉塞を防止している［例えば、Ｙａｓｕｄａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ８１：１２８４−１２９１（１９８８）を参照］。例示の血小板凝集阻害剤には、アルボラブリン、アプラギン、アスピリン、バルボウリン、バシリシン、バトロキソスタチン、ビチスタチン、セラスチン、クロピドグレル、コチアリン、クロタトロキシン、ジピリダモール、エキスタチン、エレガンチン、エリスチコフィン、フラボビリジン、ハリシン、ヘメンチン、ホリジン、イフェトロバン、ラケシン、ルトシン、モロシン、モウバチン、パリジピン、ルベリン、サルモシン、サクサトリリン、テルゲミニン、チクロピジン、トリグラミンおよびビリジアンが含まれるが、これらに限定はされない。
３．抗炎症剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、抗炎症剤が含まれる。抗炎症剤には、アルクロフェナック；アルクロメタゾンジプロピオネート；アルゲストンアセトニド；アルファアミラーゼ；アムシナファール；アムシナフィド；アムフェナクナトリウム；アミプリロース塩酸塩；アナキンラ；アニロラック；アニトラザフェン；アパゾン；バルサラジド二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；ベンジダミン塩酸塩；ブロメライン類；ブロペラモール；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン；クリプロフェン；クロベタゾールプロピオネート；クロベタゾンブチレート；クロピラック；クロチカゾンプロピオネート；コルメタゾンアセテート；コルトドキソン；デフラザコルト；デソニド；デソキシメタゾン；デキサメタゾンジプロピオネート；ジクロフェナックカリウム；ジクロフェナックナトリウム；ジフロラゾンジアセテート；ジフルミドンナトリウム；ジフルニサール；ジフルプレドネート；ジフタロン；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリゾン；エンリモマブ；エノリカムナトリウム；エピリゾール；エトドラック；エトフェナメート；フェルビナック；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェナック；フェンクロラック；フェンドサール；フェンピパロン；フェンチアザック；フラザロン；フルザコルト；フルフェナミン酸；フルミゾール；フルニソリドアセテート；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；フルオロメトロンアセテート；フルクアゾン；フラービプロフェン；フルレトフェン；フルチカゾンプロピオネート；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；ハロベタゾールプロピオネート；ハロプレドンアセテート；イブフェナック；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダップ；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；イソフルプレドンアセテート；イソキセパック；イソキシカム；ケトプロフェン；ロフェミゾール塩酸塩；ロルノキシカム；ロテプレドノールエタボネート；メクロフェナメートナトリウム；メクロフェナミン酸；メクロリゾンジブチレート；メフェナム酸；メザラミン；メセクラゾン；メチルプレドニゾロンスレプタネート；モルニフルメート；ナブメトン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；パラニリン塩酸塩；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；フェンブタゾングリセリン酸ナトリウム；ピルフェニドン；ピロキシカム；ピロキシカムシンナメート；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナゼート；プリフェロン；プロドリン酸；プロクアゾン；プロキサゾール；プロキサゾールシトレート；リメキソロン；ロマザリット；サルコレックス；サルナセジン；サルサレート；サリチレート類；サンギナリウムクロリド；セクラゾン；セルメタシン；スドキシカム；スリンダック；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルメート；タロサレート；テブフェロン；テニダップ；テニダップナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド；テトリダミン；チオピナック；チキソコルトールピバレート；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド；トリフルミデート；ジドメタシン；グルココルチコイド類；およびゾメピラックナトリウムが含まれる。１つの特定の抗炎症剤はアスピリンである。
４．プラスミノーゲン活性化因子受容体アンタゴニスト
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、プラスミノーゲン活性化因子受容体（ＰＡＲ）アンタゴニストが含まれる。
２種類の既知のプラスミノーゲン活性化因子：ウロキナーゼまたはｕＰＡおよび組織プラスミノーゲン活性化因子またはｔＰＡ；が存在する。両酵素は、血漿中に存在し、線維素溶解において決定的な役割を果たす。ｔＰＡは、血漿中で重要なプラスミノーゲン活性化因子であるようであるが、ウロキナーゼは、特異的な細胞表面ウロキナーゼ受容体（ｕＰＡＲ、ＣＤ８７）への結合の結果として、細胞表面プラスミノーゲン活性化に関係している。ｕＰＡＲは、細胞プラスミノーゲン活性化の調節に決定的な役割を果たす。また、プラスミノーゲンは細胞表面結合するので、プラスミン生成の過程が細胞表面においてより効率的に進行し、プラスミンそれ自体は、細胞表面において活性であるときに阻害の影響を受けにくい［例えば、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ７２：１−２２（１９９７）を参照］。既知のプラスミノーゲン活性化因子は、その生物学的半減期およびそのフィブリンに対する優先性などの特性において大きく異なる。プラスミノーゲン活性化因子は、例えば、心筋梗塞、脳卒中および動脈閉塞における血栓症の処置のための血栓溶解剤として広く使用されている（例えば、米国特許第５，０９８，８４０号、第５，００４，６０９号、第４，８５１，３４５号および第４，２５８，０３０号を参照）。アンタゴニストは、抗体、ペプチド、タンパク質、核酸または小さい有機分子であってよい。例示のＰＡＲアンタゴニストには、２−アルキリデンヒドロキシクマラノン誘導体（米国特許第６，２００，９８９号に記載）、シクロ［２１，２９］［Ｄ−Ｃｙｓ２１Ｃｙｓ２９］−ｕＰＡ２，−３ｏおよびその模倣薬（米国特許出願公開第２００３／２３２３８９号に記載）、スピロノラクトン、イミダプリル、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ、カプトプリル、またはエナラプリル）、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（ＡＩＩＲＡ）、デフィブロチド（ポリデオキシリボヌクレオチド）、およびポルフィリン類（欧州特許第０７９２６４７号に記載）が含まれる。
５．抗血栓剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、抗血栓剤が含まれる。抗血栓剤には、多数の可能性ある機序によって血栓の形成を妨げる薬剤が含まれ、これには、フィブリン溶解剤、抗凝固剤、および血小板機能の阻害剤が含まれる。抗血栓剤には、凝固経路のいずれかの段階で介入することができる化学的および生物学的化合物が含まれる。具体的な化合物の例には、Ｘａ因子の活性を阻害する小分子ならびにＸａ因子およびトロンビンを阻害しうるヘパリノイド型薬剤（直接的または間接的のいずれかによる）、例えば、ヘパリン、硫酸ヘパリン、低分子量ヘパリンなど（例えば、商標ＣＬＩＶＡＲＩＮＲのもとで市販されているもの）、および合成オリゴ糖（例えば、商標ＡＲＩＸＴＲＡＲのもとで市販されているもの）が含まれるが、これらに限定はされない。また含まれるのは、直接的トロンビン阻害剤（例えば、メラガトラン、キシメラガトラン、アルガトロバン、イノガトランなど）、およびトロンビンのためのＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇフィブリノーゲン基質の結合部位のペプチド模倣薬である。別種類の抗血栓剤には、ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子阻害剤、例えば、抗−ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子抗体、ｒＮＡＰｃ２、および組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）が含まれる。また、抗血栓剤には、アボキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ダゾキシベン塩酸塩、デキストラン、硫酸エフェガトラン、エミナーゼ、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバンおよびイフェトロバンナトリウム、プラスミノーゲン、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼ、およびワルファリンも含まれる。
６．ＡＤＰ受容体アンタゴニスト
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、ＡＤＰ受容体アンタゴニストが含まれる。これらの薬物は、血小板アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体の１つ（Ｐ２Ｙ１２受容体）における非競合拮抗作用によって作用する。このＰ２Ｙ１２受容体は、環状アデノシン一リン酸酸性を阻害し、血小板凝集を高める。例示のＡＤＰ受容体アンタゴニストには、チエノピリジン誘導体クロピドグレル（商標ＰＬＡＶＩＸＲのもとで市販されている）、チクロピジンおよびプラスグレル（ＣＳ−７４７としても知られ、商標ＥＦＦＩＥＮＴＴＭのもとで市販される；Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｃｏ．により開発されたものであり、チエノピリジンプロドラッグである）、スルフィンピラゾン、ＡＺＤ６１４０、ＡＺＤ６９３３およびＡＲ−Ｃ６９９３１（クロピドグレルと同様の効果を有するアンタゴニストである）が含まれる。
７．糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤が含まれる。これらの薬剤は、血小板または巨核球によって特異的に発現される細胞表面受容体を阻害する。この受容体に結合するアンタゴニストは、可逆的または永久的に血小板−血小板の相互作用を阻害することができる。糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体のアンタゴニストには、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に結合し、フィブリノーゲンおよび他の粘着リガンドを調整するポリクローナルまたはモノクローナル抗体またはＦａｂフラグメントが含まれる。例示の抗−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体抗体は、アブシキマブである。糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の非抗体非ペプチド経口活性アンタゴニストには、アルギニン−グリシン−アスパルテート−模倣エプチフィバチド（これは、血小板に可逆的に結合する）、フラダフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、オルボフィバン、ロキシフィバン、シブラフィバン、チロフィバンおよびキセミロフィバンが含まれる。
８．抗凝固剤および／またはフィブリン溶解剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、抗凝固剤およびフィブリン溶解剤が含まれる。抗凝固剤は、血塊の形成に必須である因子の産生、蓄積、切断および／または活性化に負の影響を及ぼすことによって凝固経路を阻害する薬剤である。タイミングまたは投与は議論の余地があるが、再発心原性塞栓を防止するために、抗凝固剤を開始することができる。凝固溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化因子およびストレプトキナーゼを含む）が、急性脳卒中のごく初期の処置に対して評価されつつある。ニモジピンは、虚血性脳卒中後の生存および臨床結末を改善することが示されている。抗凝固剤には、ビタミンＫアンタゴニスト、例えばクマリンおよびクマリン誘導体（例えば、ワルファリンナトリウム）；グリコソアミノ−グリカン、例えば未分画形態および低分子量形態のヘパリン；アルデパリンナトリウム、ビバリルジン、ブロミンジオン、クマリンダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リアポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、スルファチド、およびチンザパリンナトリウムが含まれるが、これらに限定はされない。
フィブリン溶解剤は、通常は酵素作用によるフィブリンの溶解によって血栓（例えば、血塊）を溶解する薬剤として定義される。血栓溶解剤の例には、アンクロッド、アニストレプラーゼ、ビソブリンラクターゼ、ブリノラーゼ、ハーゲマン因子（即ち、ＸＩＩ因子）フラグメント、モルシドミン、プラスミノーゲン活性化因子、例えば、ストレプトキナーゼ、ＴＦＰＩ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）およびウロキナーゼ、ならびにプラスミンおよびプラスミノーゲンが含まれるが、これらに限定はされない。また、抗凝固剤には、トロンビン（ＦＩＩａ）、ＦＶａ、ＦＶＩＩａ、ＦＶＩＩＩａ、ＦＩＸａ、ＦＸａ、ＦＸＩａ、ＦＸＩＩａおよびＦＸＩＩＩａの阻害剤も含まれる。
他の抗凝固剤および／またはフィブリン溶解剤には、ウロキナーゼ：アニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体、プロウロキナーゼ（Ｐｒｏ−ＵＫ）、ｒＴＰＡ（アルテプラーゼまたはアクチバーゼ；ここで、ｒは組換えを示す）、ｒＰｒｏ−ＵＫ、アボキナーゼ、エミナーゼ、ストレプターゼ、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ダゾキシベン塩酸塩、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、チンザパリンナトリウム、レテプラーゼ、トリフェナグレル、ワルファリン、デキストラン、抗凝固剤クエン酸デキストロース溶液、抗凝固剤クエン酸リン酸デキストロースアデニン溶液、抗凝固剤クエン酸リン酸デキストロース溶液および抗凝固剤クエン酸ナトリウム溶液が含まれる。
９．脂質低減剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、脂質低減剤およびコレステロール調整剤が含まれる。例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（通常はスタチンと称される）は、コレステロール代謝の制御において周知の機序を有しており、通常は心血管疾患のリスクにあるかまたはそれを有する対象のコレステロールレベルを低下させるために使用する。例示の脂質低減剤および／またはコレステロール調整剤には、両親媒性カルボン酸（フィブレート類、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ロニフィブレートおよびシムフィブレートを含む）；スタチン（アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシムバスタチンを含む）；ナイアシンおよびナイアシン誘導体（アシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、ニセリトロール（ペンタエリトリトールテトラニコチネート）、ニコフラノースおよびニコチニルアルコールを含む）；胆汁酸捕捉剤（コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレキシトランを含む）；ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、アナセトラピブ、ベンフルオレックス、コレスチラミン、デキストロチロキシン、エゼチミブ、ラロピプラント、メグルトール、オメガ−３−トリグリセリド、ポリコサノール、プロブコールおよびチアデノール）；が含まれる。
１０．シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤が含まれる。非ステロイド抗炎症薬物は、シクロオキシゲナーゼの阻害により、その抗炎症、鎮痛および解熱活性のほとんどを発揮し、ホルモン誘導の子宮収縮およびある種の癌成長を阻害する。対照的に、誘導可能な形態ＣＯＸ−２は、プロスタグランジンの病的効果（酵素の迅速な誘導が、炎症剤、ホルモン、成長因子、およびサイトカインなどの薬剤に応答して生じる）の主な原因であると考えられている。ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、従来の非ステロイド抗炎症薬物と同様の抗炎症、解熱および鎮痛特性を有する。特に、ＣＯＸ−２阻害剤は、低減した胃腸毒性の可能性、低減した腎臓副作用の可能性、低減した出血時間に対する効果、そして恐らくは、減少したアスピリン感受性喘息対象において喘息発作を誘導する可能性を有すると考えられる。例示のＣＯＸ−２阻害剤には、アスピリン、セレコキシブ（例えば、商標ＣＥＬＥＢＲＥＸＲのもとで市販されているもの）、ルミラコキシブ（例えば、商標ＰＲＥＸＩＧＥＲのもとで市販されているもの）、エトリコキシブ（例えば、商標ＡＲＣＯＸＩＡＲのもとで市販されているもの）、メロキシカム、ニメスリド、ならびに以下の米国特許のいずれかに記載されているものが含まれる（米国特許第５，４７４，９９５号；第５，５２１，２１３号；第５，５３６，７５２号；第５，５５２，４２２号；第５，６０４，２５３号；第５，６０４，２６０号；第５，６３９，７８０号；第５，６４３，９３３号；第５，６７７，３１８号；第５，６９１号；第５，６９８，５８４号；第５，７１０，１４０号；第５，７３３，９０９号；第５，７８９，４１３号；第５，８１７，７００号；第５，８４９，９４３号；第５，８６１，４１９号；第５，９２２，７４２号；および第５，９２５，６３１号）。他のＣＯＸ−２阻害剤には、バルデコキシブ（例えば、商標ＢＥＸＴＲＡＲのもとで市販されているもの）およびロフェコキシブ（例えば、商標ＶＩＯＸＸＲのもとで市販されているもの）が含まれるが、これらは、市場から除外されている。上記したＣＯＸ−２阻害剤の多くは、選択的ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグであり、活性かつ選択的なＣＯＸ−２阻害剤へのインビボでの変換によってその作用を発揮する。上記したＣＯＸ−２阻害剤プロドラッグから生成する活性かつ選択的なＣＯＸ−２阻害剤は、国際公開第９５／００５０１号；国際公開第９５／１８７９９号および米国特許第５，４７４，９９５号に詳しく記載されている。
１１．レニン−アンギオテンシン系阻害剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、アンギオテンシン系阻害剤が含まれる。アンギオテンシン系阻害剤には、アンギオテンシンＩＩの機能、合成または異化を妨げる薬剤が含まれる。これらの薬剤には、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリル；アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；アンギオテンシンＩＩの異化を活性化する薬剤；およびアンギオテンシンＩ（これからアンギオテンシンＩＩが最終的に誘導される）の合成を妨げる薬剤；が含まれるが、これらに限定はされない。レニン−アンギオテンシン系は、血液動力学および水および電解質バランスの調節に関与している。血液体積、腎臓灌流圧、または血漿中のＮａ＋濃度を低下させる因子は、系を活性化する傾向があるが、一方、これらのパラメーターを高める因子は、その機能を抑制する傾向がある。
アンギオテンシンＩおよびアンギオテンシンＩＩは、酵素のレニン−アンギオテンシン経路によって合成される。この合成プロセスは、酵素レニンが、アンギオテンシノーゲン（血漿中の偽グロブリン）に作用してデカペプチドのアンギオテンシンＩを産生するときに開始される。アンギオテンシンＩは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテンシンＩＩ（アンギオテンシン−［１−８］オクタペプチド）に変換される。この後者は、様々な哺乳動物種（例えば、ヒト）の高血圧のいくつかの形態における原因物質として関与している活性な昇圧物質である。
アンギオテンシン（レニン−アンギオテンシン）系阻害剤は、アンギオテンシノーゲンまたはアンギオテンシンＩからのアンギオテンシンＩＩの産生を妨げるか、またはアンギオテンシンＩＩの活性を妨げるように作用する化合物である。このような阻害剤は当業者には周知であり、これには、アンギオテンシンＩＩの最終的な産生に関与している酵素（レニンおよびＡＣＥを含む）を阻害するように作用する化合物が含まれる。また、これらには、産生されたときのアンギオテンシンＩＩの活性を妨げる化合物も含まれる。このような化合物群の例には、抗体（例えば、レニンに対するもの）、アミノ酸およびその類似体（比較的大きい分子にコンジュゲート化しているものを含む）、ペプチド（アンギオテンシンおよびアンギオテンシンＩのペプチド類似体を含む）、プロレニン関連の類似体が含まれる。最も強力かつ有用なレニン−アンギオテンシン系阻害剤には、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、およびアンギオテンシンＩＩアンタゴニストが含まれる。一部の態様において、レニン−アンギオテンシン系阻害剤は、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、およびアンギオテンシンＩＩアンタゴニストである。
アンギオテンシンＩＩアンタゴニストは、アンギオテンシンＩＩ受容体に結合し、その活性を妨げることによって、アンギオテンシンＩＩの活性を妨げる化合物である。アンギオテンシンＩＩアンタゴニストは周知であり、これには、ペプチド化合物および非ペプチド化合物が含まれる。ほとんどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニストは、８位のフェニルアラニンがある種の他のアミノ酸で置換されてアゴニスト活性が減弱されたわずかに修飾された同属種である（インビボでの変性を遅くする他の置換によって安定性を高めることができる）。アンギオテンシンＩＩアンタゴニストの例には、以下のものが含まれる：ペプチド性化合物（例えば、サララシン、［（Ｓａｒ１）（Ｖａｌ５）（Ａｌａ８）］アンギオテンシン−（１−８）オクタペプチドおよび関連の類似体）；Ｎ−置換イミダゾール−２−オン（米国特許第５，０８７，６３４号）；イミダゾールアセテート誘導体、例えば２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（２−クロロベンジル）イミダゾール−５−酢酸［Ｌｏｎｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４７（１）、１−７（１９８８）を参照］；４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸および類似誘導体（米国特許第４，８１６，４６３号）；Ｎ２−テトラゾール β−グルクロニド類似体（米国特許第５，０８５，９９２号）；置換ピロール、ピラゾールおよびトリアゾール（米国特許第５，０８１，１２７号）；フェノールおよび複素環式誘導体、例えば１，３−イミダゾール（米国特許第５，０７３，５６６号）；イミダゾ融合した７員の複素環（米国特許第５，０６４，８２５号）；ペプチド（例えば、米国特許第４，７７２，６８４号）；アンギオテンシンＩＩに対する抗体（例えば、米国特許第４，３０２，３８６号）；およびアラルキルイミダゾール化合物、例えばビフェニル−メチル置換イミダゾール（例えば、欧州特許第２５３，３１０号、１９８８年１月２０日）；ＥＳ８８９１（Ｎ−モルホリノアセチル−（−１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４，チアゾリル）−Ｌ−アラニル（３５，４５）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−シクロヘキサ−ペンタノイル−Ｎ−ヘキシルアミド、Ｓａｎｋｙｏ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．、東京、日本）；ＳＫＦ１０８５６６（Ｅ−α−２−［２−ブチル−１−（カルボキシフェニル）メチル］ １Ｈ−イミダゾール−５−イル［メチレン］−２−チオフェンプロパン酸、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ペンシルバニア）；ロサルタン（ＤＵＰ７５３／ＭＫ９５４、ＤｕＰｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）；レミキリン（ＲＯ４２−５８９２、Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ ＡＧ）；Ａ２アゴニスト（Ｍａｒｉｏｎ Ｍｅｒｒｉｌｌ Ｄｏｗ）、およびある種の非ペプチド複素環（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）。
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの変換を触媒する酵素である。ＡＣＥ阻害剤には、アミノ酸およびその誘導体、ペプチド（ジ−およびトリ−ペプチドを含む）およびＡＣＥに対する抗体（これらは、ＡＣＥの活性を阻害し、それにより昇圧物質アンギオテンシンＩＩの生成を低減または排除することによってレニン−アンギオテンシン系に介入する）が含まれる。ＡＣＥ阻害剤は、高血圧、鬱血性心不全、心筋梗塞および腎臓疾患を処置するために医学的に使用されている。ＡＣＥ阻害剤として有用であることが知られている化合物の種類には、アシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン、例えばカプトプリル（米国特許第４，１０５，７７６号）およびゾフェノプリル（米国特許第４，３１６，９０６号）、カルボキシアルキルジペプチド、例えばエナラプリル（米国特許第４，３７４，８２９号）、リシノプリル（米国特許第４，３７４，８２９号）、キナプリル（米国特許第４，３４４，９４９号）、ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号）およびペリンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号）、カルボキシアルキルジペプチド模倣薬、例えばシラザプリル（米国特許第４，５１２，９２４号）およびベナゼプリル（米国特許第４，４１０，５２０号）、ホスフィニルアルカノイルプロリン、例えばフォシノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号）およびトランドロプリルが含まれる。
１２．降圧剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、降圧剤が含まれる。例示の降圧剤には、レニン阻害剤、例えばアリスキレン、ベータ遮断薬、例えばアセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール、アドレナリンアゴニスト、例えばアロチノロール、カルベジロール、セリプロロール、クロニジン、ドキサゾシン、グアネチジン、グアンフェシン、インドラミン、ラベタロール、ロフェキシジン、メチルドーパ、モキソニジン、プラゾシン、リルメニジン、ヒドララジン塩酸塩、血管拡張剤、例えばジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシドおよびフェントラミン、セロトニンアンタゴニスト、例えばケタンセリン、およびエンドテリン受容体アンタゴニスト、例えばアンブリセンタン、ボセンタンおよびシタックスセンタン、レセルピン、および利尿薬、例えばベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクレタニン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メルサリル、メトラゾン、キネタゾン、テオブロミンおよびトラセミドが含まれる。
１３．化学療法抗癌薬物およびアルキル化剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別の広いカテゴリーの薬剤には、化学療法抗癌薬物およびアルキル化剤が含まれる。多くの抗新生物および化学療法癌薬物を、循環血小板の数を低減するために使用することができる。化学療法薬物の一部はアルキル化剤である。アルキル化剤は、ＤＮＡを架橋または切断する化合物であり、複製を阻害するか、または回復不可能な修飾を引き起こし、アポトーシスの結果を与える。血小板数を低減するために使用しうる例示の化学療法癌薬物には、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ドクソルビシン、エストラムスチン、ヘプスルファン、ヒドロキシカルバミドまたはヒドロキシ尿素、イフォスファミド、ロムスチン、メルファラン、メトトレキサート、ピポブロマンおよびチオＴＥＰＡが含まれる［例えば、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．６２：２２９−２３７（１９８６）、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３３２：１１３２−１１３６（１９９５）、Ｂｒ Ｊ Ｒａｄｉｏｌ ７０：１１６９−１１７３（１９９７）、Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ ３７：３０６−３０９（１９８６）、およびＪ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ １１２：２２２−２２８（１９８２）を参照］。
１４．トロンボキサンシンテターゼ阻害剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別のカテゴリーの薬剤には、トロンボキサンシンテターゼ阻害剤が含まれる。トロンボキサンシンテターゼ阻害剤には、ピリジンおよびイミダゾール誘導体が含まれる。例示のピリジン誘導体は、β−［４−（２−カルボキシ−１−プロペニル）ベンジル］−ピリジンＨＣｌ（ＯＫＹ−１５５５）であり、例示のイミダゾール誘導体には、１−カルボキシヘキシル−、１−カルボキシヘプチル−、および１−カルボキシオクチル−イミダゾールが含まれる。他の例示のトロンボキサンシンテターゼ阻害剤には、４（Ｚ）−６−［（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル］ヘキサ−４−エン酸、ＢＭ−５７３、カモナグレル、ＣＧＳ−１２９７０、ダルトロバン、ダズメグレル、ＤＴＴＸ３０、Ｅ−６７００、ＦＣＥ−２７２６２、イミトロダスト（ＣＳ−５１８）、イスボグレル（ＣＶ−４１５１）、ケトコナゾール、ＫＫ−５０５、ＫＹ−０６３、ナファグレル（ＤＰ−１９０４）、オザグレル（ＯＫＹ−０４６）、ピコタミド、ピルマグレル（ＣＧＳ−１３０８０）、リドグレル、ＳＱ２９５４８、ロラファグレル（ＦＣＥ−２２１７８）、サチグレル（Ｅ−５５１０）、スロトロバン、テルボグレルおよびＵＫ３８４８５が含まれる。
１５．細胞シグナル伝達分子
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別のカテゴリーの薬剤には、細胞シグナル伝達分子が含まれる。また、細胞シグナル伝達分子（サイトカイン、例えばインターロイキンを含む）を用いて、血小板レベルを調整することもできる（例えば、巨核球の血小板への変換を調整することによって）。例示のシグナル伝達分子には、サイトカイン、成長因子およびインターロイキン、例えばα−インターフェロン（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １９８７ ２５：２６６−７３）、γ−インターフェロン、形質転換成長因子−β、好中球活性化ペプチド−２およびその類似体（米国特許第５，４７２，９４４号）、マクロファージ炎症性タンパク質およびその類似体（米国特許第５，３０６，７０９号）、および血小板または巨核球のいずれかにより分泌される化合物、例えば血小板第４因子（米国特許第５，１８５，３２３号）、トロンビンおよびトロンボスポンジンおよびそのアミノ（１〜１７４アミノ酸）末端フラグメント［Ｊ Ｌａｂ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ １２９：２３１−２３８（１９９７）］が含まれる。
１６．ＪＡＫ−２阻害剤
本発明で提供される組成物中に含まれうるか、または血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物とともに投与されうる別のカテゴリーの薬剤には、ＪＡＫ−２阻害剤が含まれる。ヤヌス（Ｊａｎｕｓ）ファミリーキナーゼ（ＪＫＡ）は、受容体媒介のシグナル伝達に決定的であるタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）のファミリーである。ＪＫＡは、細胞表面受容体と相互作用する様々な細胞外因子によって開始される膜シグナル伝達事象に関与している。ＪＫＡは、タンパク質チロシンキナーゼドメインを欠くサイトカイン受容体の細胞質シグナル伝達カスケードを開始する。ＪＡＫ−２遺伝子の体細胞点突然変異（後天性Ｖ６１７Ｆ突然変異）は、典型的な骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）に大きく関係していることが確認されている［例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌら、Ｌａｎｃｅｔ ３６６：１９４５−１９５３（２００５）を参照］。突然変異が、真性赤血球増加症を有する多くの患者において生じ、本態性血小板血症または特発性骨髄線維症と診断された対象の約半分において見出されうることがわかっている。ＪＫＡ−ＳＴＡＴシグナル伝達［シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質］の過剰活性化が、骨髄増殖性障害を含む多くの疾患または症状［本態性血小板血症（ＥＴ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）および特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）を含む］に関係している。ＪＡＫ−２阻害剤は開発下にある。例示のＪＡＫ−２阻害剤には、ＡＴ９２８３、ＶＸ−６８０、ＭＫ０４５７、ＴＧ１０１２０９、ＩＮＣＢ０１８４２４、ＬＳ１０４、ＸＬＯ１９、ＴＧ１０１３４８、ボリノスタット、４−アリール−２−アミノ−ピリジンおよび４−アリール−２−アミノアルキル−ピリジン（国際公開第２００７／０８９７６８号に記載）および米国特許第７，０７０，９７２号に記載される阻害剤が含まれる。
Ｋ．投与
本発明で提供される方法において、血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物は、医学的に許容しうる任意の投与様式を用いて対象に投与することができる。これは、臨床的に許容しえない有害作用を引き起こすことなく有効レベルの活性化合物を与える任意の腸内または非経口様式を意味する。例示のこのような投与様式には、経口、直腸、腔内、皮下、筋肉内、経皮または局所経路が含まれる。
血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物を、対象に治療および／または予防の利益を供するのに十分な長さの時間にわたって投与する。一般に、血小板数減少剤を含有する本発明で提供される制御放出組成物を、少なくとも１日間投与する。一部の態様において、本発明で提供される組成物を、少なくとも１回の血小板回転サイクル、または５〜１０日間にわたって投与する。一部の態様において、本発明で提供される組成物を、少なくとも２回の血小板回転サイクル、または１０〜２０日間にわたって投与する。一部の場合に、特に対象が血管閉塞事象を有しているとき、または対象がそのような事象のリスクにあるときには、本発明で提供される制御放出組成物を、対象の寿命の残り期間にわたって投与することができる。薬剤を投与する速度は、使用する制御放出組成物によって決定され、投与様式および対象の要求に依存して変化することができる。一部の態様において、一度達成された所望の血小板カウントを維持するために、比較的少ない用量を投与する。投与の頻度は変化することができる。薬剤を、１日１回、１日２回、１日４回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、１週間に１回、１０日に１回、２週間に１回、１ヶ月またはそれ以上に１回で、あるいは、これらの間の任意の回数（あたかも、このような回数が本明細書中に明示されているかのように）で投与することができる。
一部の態様において、例えば、骨髄増殖性障害を有する対象を処置するために、本発明で提供される組成物を含む１つまたはそれ以上の投薬形態（例えば、カプセルまたは錠剤）（約３００μｇ〜約１０００μｇの血小板数減少剤の用量を含む）を、１日１回または１日複数回で投与することができる（食物とともに、または食物なしで摂取する）。例えば、本発明で提供される組成物を含む２つの経口投薬形態（例えば、錠剤またはカプセル）（それぞれが１０００μｇの血小板数減少剤の用量を含む）を、１日４回投与して、８ｍｇ／日の血小板数減少剤の用量を供することができる。一部の態様において、約１０ｍｇまでの血小板数減少剤を、１日あたりに投与することができる（１回用量は約２５００μｇまたはそれ未満である）。一部の態様において、１０００μｇの血小板数減少剤の用量を１日２回投与する。一部の態様において、５００μｇの血小板数減少剤の用量を１日４回投与する。一部の態様において、４００μｇの血小板数減少剤の用量を１日２回投与する。
一部の態様において、例えば、血栓または血管閉塞事象の予防または処置のために、あるいは、心血管疾患または障害またはそれに関連する症候の開始を阻害、遅延または延期するために、本発明で提供される組成物を含む１つまたはそれ以上の投薬形態（約５０μｇ〜約１０００μｇの血小板数減少剤の用量を含む）を、１日１回または１日複数回で投与することができる（食物とともに、または食物なしで摂取する）。例示の投薬形態には、約１０００μｇまたはそれ未満の血小板数減少剤の用量（１０００μｇ、９００μｇ、８００μｇ、７００μｇ、６００μｇ、５００μｇ、４００μｇ、３００μｇ、２００μｇ、１００μｇまたは５０μｇを含む）が含まれる。例えば、本発明で提供される組成物を含む２つの経口投薬形態（それぞれが約１００μｇの血小板数減少剤の用量を含む）を、１日４回投与して、８００μｇ／日の血小板数減少剤の用量を供することができる。一部の態様において、約１０００μｇまでの血小板数減少剤を、１日あたりに投与することができる。一部の態様において、５００μｇの血小板数減少剤の用量を１日２回投与する。一部の態様において、２５０μｇの血小板数減少剤の用量を１日４回投与する。一部の態様において、４００μｇの血小板数減少剤の用量を１日２回投与する。一部の態様において、３００μｇの血小板数減少剤の用量を１日２回投与する。一部の態様において、２００μｇの血小板数減少剤の用量を１日２回投与する。一部の態様において、１００μｇの血小板数減少剤の用量を１日２回投与する。
Ｌ．実施例
実験および得られた結果を含む以下の実施例は、説明の目的のためだけに挙げたものであり、特許請求の対象を限定するものと解するべきではない。
１．例示組成物の調製
アナグレリドの瞬間放出および制御放出組成物を、以下の操作を用いて調製した。
Ａ．基材層を含むビーズの製造
血小板減少剤アナグレリド塩酸塩一水和物を含む基材層を被覆した固体コアを、固体コアとして非パレイル２０／２５糖ビーズを用いて調製し、アナグレリド担持ビーズ（基材被覆したビーズ）を得た。このアナグレリド担持ビーズの組成を表１に示す。
Figure 0005985719
基材層：
基材層のための溶液を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ Ｅ５ ＵＳＰまたはＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ Ｅ５ ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍ、これらはＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ミシガンから市販されている）を精製水に溶解することによって調製した。精製水ＵＳＰ（６９１ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５２ｇ）を、全ての固体が溶解するまで混合した。次いで、アナグレリド（３．３１６８ｇ）を加え、全ての固体が十分に分散するまで混合した。超音波処理を用いて分散を助けた。この混合物を、５，０００ｒｐｍで少なくとも２０分間ホモジナイズし、溶液を１時間以上放置して脱気した。脱気後に、穏やかな撹拌を用いて溶液を混合して、溶液中に空気を引き込むことなく未溶解の固体を懸濁させたまま保った。この溶液を用いて、基材層を固体コア（非パレイル２０／２５ビーズ）に適用した。
流動床加工を用いる基材層の適用：
コーティングユニットを、以下のパラメーター：空気体積（約４０ｓｃｆｍ）、大気圧（１４〜１８ｐｓｉ）、噴霧速度（２〜９ｇ／分）、およびフィルター（２０ｐｓｉ）；を用いるプロセスのために、制御条件下での加工用に準備し、目標入口温度６０℃および出口温度３２℃に予備加熱した。
次いで、このコーティングユニットに非パレイル２０／２５ビーズを入れた。
出口温度が温度３２℃に達したときに、コーティングを、基材層溶液を用いて１０分間開始した。完全な基材層が適用されるまで、基材層を、それぞれ１０分間の３段階で適用した。
溶液の容器を精製水ＵＳＰで洗い流した。
被覆した非パレイルを、目標入口温度３８℃で５分間乾燥し、被覆した非パレイルを、ポリエチレンバッグに排出した。アナグレリドを含む基材層が被覆されたビーズを、１８メッシュ通し３５メッシュ超え（−１８／＋３５メッシュ）でふるい分けた。
Ｂ．アナグレリドＩＲ仕上げビーズの製造
アナグレリドの瞬間放出組成物を、以下の操作を用いて調製した。
即時放出（ＩＲ）コーティング溶液の調製
精製水ＵＳＰ（２１０ｇ）を混合容器に入れ、ミキサー速度を、強い渦を生じるのに十分なエネルギーに設定した。
ＨＰＭＣ（ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ Ｅ５ ＵＳＰまたはＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ Ｅ５ ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍ、これらはＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ミシガンから市販されている）（１８．２ｇ）を、渦に徐々に加えて塊およびフィッシュアイの形成を最少にし、全ての固体が溶解するまで溶液を混合した。
流動床加工を用いるＩＲ層の適用
コーティングユニットを、以下のパラメーター：空気体積（約４０ｓｃｆｍ）、およびフィルター（２５ｐｓｉ）；を用いるプロセスのために、制御条件下での加工用に準備し、目標入口温度７１℃に予備加熱した。
コーティングユニットに、アナグレリド担持ビーズ（基材層被覆したビーズ、８９４．６ｇ、−１８／＋３５メッシュ）を入れた。
全てのＩＲコーティング溶液が適用されるまで、ＩＲコーティングを、目標入口温度７１℃、出口温度４２℃、大気圧（約２０ｐｓｉ）、および噴霧速度 約５ｇ／分で適用した。
被覆したビーズを、入口温度３２℃で乾燥し、この物質をポリエチレンバッグに排出した。
ＩＲ配合物でコーティングした後、ＩＲ被覆したアナグレリド含有ビーズを、−１８／＋３５メッシュでふるい分けした。ＩＲビーズ配合物の組成を表２に示す。
Figure 0005985719
Ｃ．アナグレリドＣＲ仕上げビーズの製造
アナグレリドの制御放出組成物（封止コートを有する組成物を含む）を、以下の操作を用いて調製した。
１．組成物１：「速」放性、封止コートなし
制御放出コーティング溶液の調製
精製水ＵＳＰ（１１０．８ｇ）を、フィルターまたはスクリーンを通して混合タンクに入れた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ Ｅ５ ＵＳＰまたはＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ Ｅ５ ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍ、これらはＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ミシガンから市販されている）（３．７ｇ）を、一定に混合しながら渦に徐々に加えて塊およびフィッシュアイの形成を避け、全ての固体が溶解するまで溶液を混合した。混合速度を、起泡を避けるのに必要なように調節した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを孔形成剤として使用した。
制御放出コーティングはエチルセルロースを含んでいた。可塑剤を含むエチルセルロースの水性分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０４０；Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、ペンシルバニアから入手可能）を使用した。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０４０は、約２５％の固体を含有し、その約２０％がエチルセルロースである。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ−７−１９０４０（３３．６ｇ）を、一定に混合しながら溶液に加え、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅの添加が完了した後に３０分間以上、溶液を混合した。
流動床加工を用いるＣＲ層の適用：
コーティングユニットを、以下のパラメーター：空気体積（約４０ｓｃｆｍ）、およびフィルター（２５ｐｓｉ）；を用いるプロセスのために、制御条件下での加工用に準備し、目標入口温度７１℃に予備加熱した。
コーティングユニットに、アナグレリド担持ビーズ（基材層被覆したビーズ、８９４．６ｇ、−１８／＋３５メッシュ）を入れた。
全てのＩＲ溶液が適用されるまで、ＣＲコーティングを、目標入口温度７１℃、出口温度４２℃、大気圧（約２０ｐｓｉ）、および噴霧速度 約５ｇ／分で適用した。
被覆したビーズを、入口温度３２℃で乾燥し、この物質をポリエチレンバッグに排出した。ＣＲ組成物でコーティングした後、ＣＲ被覆したアナグレリド含有ビーズを、−１８／＋３５メッシュでふるい分けした。封止コートを含まない「速放性」組成物である制御放出組成物１の組成を表３に示す。
Figure 0005985719
２．組成物２：「速」放性、封止コートあり
封止コートを含むアナグレリドの「速」放性の制御放出組成物を、上記した操作を用い、表４に記載した組成を用いて調製した。
Figure 0005985719
３．組成物３：「徐」放性、封止コートなし
アナグレリドの「徐」放性の制御放出組成物を、上記した操作を用い、表５に記載した組成を用いて調製した。
Figure 0005985719
投薬形態の調製
通常の装置を用いて、ビーズを錠剤に錠剤化することができるか、またはゼラチンカプセルまたはゼラチン以外の物質から作られたカプセルに分配することができる。上記スキームＩＩに示すように、ＩＲ被覆ビーズ、ＣＲ被覆ビーズ（封止コートを含むかまたは含まない）またはこれらのブレンドを、ゼラチンカプセルに入れた。封止コートなしのＣＲ被覆ビーズを含む代表的バッチのためのカプセルの組成を表７に示す。
Figure 0005985719
 アナグレリド組成物の製造に使用した全ての賦形剤は、公定書グレード（ＥＰ／ＵＳＰ／ＮＦ）であった。
後記で議論するように、表６に示した投薬形態は、有利なヒト薬物動態プロフィールを与えたが、カプセルは、分解物質の増加とは関係なく活性医薬成分（ＡＰＩ）含量の損失として特徴付けられる不安定性の証拠を示した。表６に示すように、制御放出層は、ＳｕｒｅｌｅａｓｅＲ Ｅ７ １９０４（エチルセルロースの水性分散液）の適用によって製造した。
ＡＰＩと様々な賦形剤（エチルセルロース、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ ＲＳおよびＲＬ、ＡｑｕａｃｏａｔＲ ＥＣＤ３０、オレイン酸アンモニウムおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ Ｅ７ １９０４）との二元混合物を用いる予備配合研究を、高感度熱量計を等温モードで用いて行った。賦形剤を、飽和塩化ナトリウム溶液の存在下／不存在下に、それ自体でおよび混合物として比較した。この方法において、試料［ＡＰＩ単独、賦形剤単独、ＡＰＩ：賦形剤（１：１の比）］の熱変化を、３０〜８０℃の温度範囲において２４時間にわたってモニターした。ＡＰＩとエチルセルロースは、適合性の証拠を示した。ＡＰＩとＡｑｕａｃｏａｔのデータは、適合性に関して確実ではなかった。ＡＰＩとＥｕｄｒａｇｉｔ（ＲＳおよびＲＬ）、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅおよびオレイン酸アンモニウムの全ては、不適合性の証拠を示した。改善された投薬形態が、賦形剤系においてエチルセルロースを使用し、水へのエチルセルロースの不溶解性のゆえに有機（エタノール）噴霧適用を含む適用様式を使用することによって得られた。
表７は、有機配合物を利用する説明のためのアナグレリドＣＲの成分および機能を示す。この系を、非パレイルビーズにＷｕｒｓｔｅｒ様式での流動床噴霧コーティングとして適用した。ＡＰＩの層を、バインダーとしてＨＰＭＣの存在下に適用した。次いで、５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ封止コートを、薬物担持ビーズに適用し、続いて、エチルセルロース、ＨＰＭＣ、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、およびタルクを含む制御放出層を、３．５％（ｗ／ｗ）の目標重量増まで適用した。
Figure 0005985719
２．インビトロ溶解の検討
アナグレリド１００μｇＣＲ組成物、３００μｇＣＲ組成物、１００μｇＩＲ／ＣＲブレンド、３００μｇＩＲ／ＣＲブレンドおよび２００μｇＣＲ（封止コートを含む）（表７の５００μｇと同様の配合物、２００μｇ投薬形態を示すように調整した）のインビトロ溶解速度を、標準ＵＳＰ法を用いて模擬胃液において調べ、対照の市販即時放出アナグレリド０．５ｍｇＩＲカプセル（ＸＡＧＲＩＤＲ、Ｓｈｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｎｔｒａｃｔｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ、英国）の溶解と比較した。これらの結果を表８−ａに示す。
Figure 0005985719
封止コートを有するアナグレリドＣＲ配合物のインビトロ溶解プロフィール、安定性および水分含量を、表８−ｂ、８−ｃおよび８−ｄならびに図１〜４に示す。
水性条件下で行ったアナグレリドＣＲ生成物の溶解を、３種類の条件で調べた（図１）：模擬胃液（ＳＧＦ）、酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）中の０．３％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、およびリン酸カリウム（ｐＨ６．８）中の０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０。溶解プロフィールは、水性配合された物質を用いて試験した全ての条件について溶解が可能であるが、この実験においては比較的低いｐＨ系が有利であるようであることを示唆する。
対照的に、有機コーティング系を用いる配合物による溶解研究は、水性コーティング系と比較して、アナグレリドの溶解能力に差が存在することを示唆する（図２）。比較的高い２種類のｐＨ条件において、有機被覆した物質は、水性被覆した物質よりも遅く溶解する。いずれかの理論に拘束されることを望むものではないが、ＳｕｒｅｌｅａｓｅＲ水性分散液系は、この溶解系においてＡＰＩのための局所化溶解性支持体を供することができ、こうして、比較的高いｐＨ条件において溶解知見を変えることができると考えられる。
有機配合物について、異なる比でバインダー／孔形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いて、複数の典型が得られた。３％（ｗ／ｗ）の重量増での３：１のエチルセルロース：ＨＰＭＣ比は、水性配合物に対して得られた溶解特性と同等の溶解特性を与えた（図３）。
有機配合物のための加速安定性試料は、ある程度の分解を示し（データは示していない）、これは、コーティングフォーミュラ中の可塑剤（ＴＥＣ）によって引き起こされるものと決定された。この分解のレベルは、水性配合物において見られるものよりもはるかに低かった。別の可塑剤（トリアセチンおよびセバシン酸ジブチル）が、ＡＰＩとの相互作用を排除しながら、ＴＥＣの効果的な代替物を与えるか否かを決定するために検討を行った。等温熱量測定データは、ＴＥＣに対する明らかな代替物を示唆しなかった。５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣの保護バリアーを、コーティング系のＡＰＩと制御放出層の間に加えた（封止コート）。
有機フォーミュラの３ヶ月加速安定性を以下に示す（表８−ｂ、図４）。アナグレリドＣＲカプセルは、加速条件において少なくとも３ヶ月間安定である。即ち、有機配合物に対する安定性の結果は、室温貯蔵条件において少なくとも６ヶ月間の貯蔵寿命にわたって安定性を示した。
Figure 0005985719
ＡｇｒｙｌｉｎＲを試験する安定性プログラムを行って、アナグレリドＣＲを参照製品と比較した。表８−ｃおよび８−ｄは、加速安定性条件下でのアナグレリドＡＰＩおよびＡｇｒｙｌｉｎＲのアッセイおよび純度データを示す。これらのデータは、アナグレリドＣＲにおいて見られる主な不純物（表８−ｂ）が、参照製品ＡｇｒｙｌｉｎＲと共通していることを示す。また、これらのデータは、酸形態への徐々の変換が、加速条件下でＡＰＩにおいても起こりうることを示唆する。
３．インビボでのヒヒ研究
本発明で提供されるアナグレリドのＣＲ組成物が、ＡＵＣを維持しながらＣｍａｘを低減することを示すために、インビボ動物研究を行った。５種類の異なるアナグレリド配合物の１回用量の薬物動態の非臨床的１回用量交差オープンラベル研究を、６匹の健康な絶食アヌビスヒヒ（Ｐａｐｉｏ ａｎｕｂｉｓ ｂａｂｏｏｎ）において行った。配合物は、市販のアナグレリド配合物（ＩＲ−Ｓｈｉｒｅ）と、放出制御のために使用される様々なポリマーが被覆されたアナグレリド担持の非パレイルビーズの形態にある組成物とを含んでいた。試験配合物は、即時放出ビーズ（ＩＲビーズ）、制御放出−速放性（ＣＲ−Ｆａｓｔ）、制御放出−徐放性（ＣＲ−Ｓｌｏｗ）および腸溶被覆（ＥＣ）であった。各ヒヒに、交差デザインを用いて各配合物の１回０．５ｍｇ用量を投与し、投与間に少なくとも７日間置いた。アナグレリドを次のように投与した。即ち、０．５ｍｇの各配合物を、水に懸濁し、口腔ガベージにより各ヒヒに投与した。処置の間に３日間の洗い出しを用いた。
以下の配合物を使用した：
・ＡｇｒｙｌｉｎＲ：（ＩＲ−Ｓｈｉｒｅ）、即時放出製品（０．５ｍｇ、カプセルを開け、経口ガベージにより投与した）；
・腸溶被覆アナグレリドビーズ配合物（ＥＣ）：基材層（アナグレリドを含む）被覆した非パレイルビーズに、ｐＨ５．５での放出のためにＥｕｄｒａｇｉｔＲポリマーを被覆した（０．５ｍｇのビーズを経口ガベージにより投与した）；
・制御放出（Ｆａｓｔ）アナグレリドビーズ配合物（ＣＲ−Ｆａｓｔ）：基材層（アナグレリドを含む）被覆した非パレイルビーズに、４〜６時間にわたる放出のためにＨＰＭＣ／エチルセルロースを被覆した（０．５ｍｇのビーズを経口ガベージにより投与した）；
・制御放出（Ｓｌｏｗ）アナグレリドビーズ配合物（ＣＲ−Ｓｌｏｗ）：基材層（アナグレリドを含む）被覆した非パレイルビーズに、８〜１２時間にわたる放出のためにＨＰＭＣ／エチルセルロースを被覆した（０．５ｍｇのビーズを経口ガベージにより投与した）；および
・即時放出アナグレリドビーズ配合物（ＩＲビーズ）：アナグレリドを１５分間で放出する基材層（アナグレリドを含む）被覆した非パレイルビーズ（０．５ｍｇのビーズをバイアル経口ガベージ投与した）。
動物：研究における全てのヒヒ（ｐａｐｉｏ ａｎｕｂｉｓ）は、動物資源部門の世話を受けている体重が８．５ｋｇ〜１１．５ｋｇの範囲内にある疾患がないことが観察された健康な若い雄性ヒヒであった。動物は、それぞれ週１回の研究期間の間、サル食、果物および野菜からなる標準の食餌を摂っていた。１日あたり２〜３匹の動物に投与し、１週間あたりに合計６動物を用いた。処置の間に３日間の洗い出しを用いた。５つの処置群が存在し、各動物を各処置群に交差させた。
投与：ヒヒを一晩絶食させた。朝に、ヒヒをケタミン（１〜２ｍｇ／ｋｇ）で鎮静させ、座った位置で垂直に拘束した。ベースライン血液試料の後に、アナグレリドをガベージによって投与し、約１５ｍＬの水で洗い落とし、タイマーを開始させた。薬物用量を、試験管において乾燥したまま維持し、次いで、それをガベージ管に供給し、７〜８ｍＬの水で、続いて別の７〜８ｍＬの水で管に洗い落とした。ガベージ管を除去したときに残留ビーズについて検査し、それは清浄であった。時間毎の血液試料を集めるために、最少ケタミンを用いて動物を４時間にわたって拘束したままにし、次いで動物ケージに戻し、果物を与えた。残りの血液試料は、ケタミン（１〜２ｍｇ／ｋｇ）による日中鎮静後にヒヒから集めた。各薬物配合物を、１週間に１回だけ与えた。
有害事象：ガベージ操作から観察される有害事象は存在しなかった。１匹の動物（動物＃６）は、腸溶ビーズ（ＥＣ）、速放性ビーズ配合物（ＣＲ−Ｆａｓｔ）および即時放出ビーズ（ＩＲビーズ）の投与の１時間後に、大量の排泄物を伴う多発排便を有していた。また、この動物は、即時放出ビーズ（ＩＲビーズ）の投与の２時間後に吐いた。動物＃２は、この動物における薬物の低い循環濃度に基づいて、腸溶ビーズ（ＥＣ）の投与後に吐いたものと考えられる。他の動物のいずれにも他の症候は観察されなかった。ＣＢＣを１週間に１回モニターしたが、研究期間中は正常範囲のままであった。
試料収集および加工：
１日目の投与前（０）ならびに投与の０．５、１、２、３、４、６、８、１２および２４時間後に、血液を採取した。試料を、注射器に集め、抗凝固剤としてＫ２−ＥＤＴＡを含む適切なラベルを貼った空の血液収集試験管に移した。収集の直後に、充填した血液収集試験管を、穏やかに数回反転させて、抗凝固剤が完全に血液と混合することを確実にした。収集後３０分以内に、血液を血漿に加工するために、血液試料を、４℃で１０分間、３０００ｒｐｍで遠心した。各血漿試料を、遠心した試料から３０分以内に集めた。各試料を、ラベルを貼ったポリプロピレン製ネジ蓋付き移送管に、等しいサイズの分割試料に分割した。集めた血漿試料を遅滞なく冷凍庫に移し、そこで垂直位置で凍結させた。試料を、積出しまで−８０℃で維持した。
血漿試料のアナグレリドおよび３−ＯＨアナグレリド濃度を、ＬＣＭＳ／ＭＳによって分析した。５０〜５０００ｐｇ／ｍＬの範囲内のアナグレリドの８点較正曲線および独立した３−ＯＨアナグレリドの８点較正曲線を、適切量のアナグレリドおよび３−ＯＨアナグレリドとともにＫ２−ＥＤＴＡを含有する薬物不含のヒト血漿をスパイクする（打ち付ける）ことによって作成した。３種類の濃度（低、中、高）でスパイクした品質対照試料を、同様にして調製した。薬物不含のヒヒ血漿において第２組の品質対照試料を調製して、ヒトアッセイのために開発した抽出および方法論が、ヒヒ血漿のどのような内生的妨害にも会わないことを確実にした。
抽出操作：血漿（４００μＬ）を、自動ピペットを用いて試験管に入れ、次いで緩衝液（２ｍＬ）を添加し、続いて内部標準（１５ｎｇ／ｍＬブロマゼパム）（１００μＬ）を添加した。この混合物に、０．８５Ｍアスコルビン酸（０．１ｍＬ）を加えた。得られた容量を、ＳＰＥカートリッジ（Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ６０ｍｇ、３ｃｃ）上に担持させた。このカートリッジを、遠心し、Ｍｉｌｌｉ−Ｑタイプの水、および洗浄溶液［メタノール／Ｍｉｌｌｉ−Ｑタイプの水（６０／４０）］で洗浄した。それに続く遠心の後、カラムをメタノールで溶離した。この溶離液を、Ｔｕｒｂｏ Ｖａｐエバポレーターにおいて５０℃で窒素を用いて蒸発乾固した。この乾燥残留物を、復元溶液［２ｍＭギ酸アンモニウムを含有するメタノール／Ｍｉｌｌｉ Ｑタイプの水（５０／５０）］（２００μＬ）において復元した。
質量スペクトルを、加熱噴霧器を装備したＡＰＩ ５０００（ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、カナダ）を用いて得た。データ取得を、分析者１．４．１（またはそれ以上、ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、カナダ）によって確かめた。陽性モードを分析に使用した。測定した質量イオン対は、アナグレリドについては２５６．１０±１９９．００、３−ＯＨアナグレリドについては２７２．０４±１９９．０４、およびブロマゼパムについては３１６．４０±１８２．１０であった。質量スペクトロメーター条件は、次のように設定した：
補助ガス圧（ＧＳ２）：５０ｐｓｉ；
噴霧器ガス圧（ＧＳ１）：５０ｐｓｉ；
カーテンガス圧：２５ｐｓｉ；
ＣＡＤガス：１０；
界面ヒーター（Ｉｈｅ）：１；
加熱噴霧器温度：５００℃；
イオン化モード：陽性；
ニードルコロナ（ＮＣ）：３．００。
以下の薬物動態パラメーターを、各対象および各処置について、測定した血漿アナグレリドおよび３−ＯＨアナグレリド濃度から概算した：
Ｃｍａｘ＝測定した最大濃度；
Ｔｍａｘ＝最大濃度に到達する時間；
ＡＵＣａｌｌ＝時間０から定量可能濃度（Ｃｔ）を有する最後の試料の時間までの線形台形公式によって算出した濃度−時間曲線下の面積；
ＡＵＣ０−∞＝時間０から無限大まで外挿した濃度−時間曲線下の面積；
Ｔ１／２＝Ｌｎ（２）／Ｋｅｌとして算出した終末期半減期。
３．結果
表９に示すように、即時放出参照製品（Ｓｈｉｒｅ）に対する関連の薬物動態パラメーターの比について評価した。
Figure 0005985719
３．１：即時放出（ＩＲ−ＳＨＩＲＥ）配合物
個々の薬物動態パラメーターおよび平均濃度データを、表１０および１１に示す。
Figure 0005985719
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３.２：腸溶被覆した配合物
ビーズ上に腸溶コーティングを含む配合物を調製した。個々の薬物動態パラメーターおよび平均濃度データを、表１２〜１４に示す。動物＃２は、薬物動態データに対して測定可能な薬物を欠くことに基づいて、腸溶ビーズ（ＥＣ）の投与後に吐いたものと考えられる。
Figure 0005985719
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３．３：制御放出−速放性組成物（ＣＲ−ＦＡＳＴ）
アナグレリドの制御放出組成物を調製した。１つの組成物は、４〜６時間にわたる放出のためにＨＰＭＣ／エチルセルロース層が上被覆されたアナグレリド担持非パレイルビーズを含んでいた（ＣＲ−Ｆａｓｔと称する）。個々の薬物動態パラメーターおよび平均濃度データを、表１５〜１７に示す。
Figure 0005985719
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３．４：制御放出−徐放性組成物（ＣＲ−ＳＬＯＷ）
８〜１２時間にわたる放出のために、アナグレリド担持非パレイルビーズにＨＰＭＣ／エチルセルロース層を上被覆することによって、アナグレリドの１つの制御放出組成物を調製した（ＣＲ−Ｓｌｏｗと称する）。個々の薬物動態パラメーターおよび平均濃度データを、表１８〜２０に示す。
Figure 0005985719
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Figure 0005985719
３．５：即時放出配合物（ＩＲビーズ）
アナグレリドの即時放出のための配合物を調製した。個々の薬物動態パラメーターおよび平均濃度データを、表２１〜２３に示す。
Figure 0005985719
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Figure 0005985719
全ての配合物の薬物動態パラメーターのまとめを、表２４に示す。
Figure 0005985719
４．考察
ヒヒ薬物動態：時間＝０における全ての試料は、１つ（ＩＲ−Ｓｈｉｒｅ配合物を投与した動物３）を除いて、親物質および代謝産物の定量の下限を下回る濃度を示し、持ち越し効果がないことおよび処置間の洗い出し期間が適切であったことを確認した。
Ｓｈｉｒｅ物質の投与後に、アナグレリドのＴｍａｘ（平均±ＳＤ）は２．０±１．０時間であり、迅速な吸収を示した。３−ＯＨアナグレリドのＴｍａｘ（平均±ＳＤ）は１．９±１．１時間であった。ＣＲ−Ｆａｓｔ、ＣＲ−ＳｌｏｗおよびＥＣビーズ配合物のそれぞれは、親のアナグレリドおよびその代謝産物３−ＯＨアナグレリドのＴｍａｘを、少なくとも２．５倍延期した。観察された最も長いＴｍａｘは、ＣＲ−Ｓｌｏｗ組成物に対してであり、平均が５．８３３±２．２３であった。Ｔｍａｘの傾向は、ＩＲ（Ｓｈｉｒｅ）＝ＩＲビーズ＜ＣＲ−Ｆａｓｔ＝腸溶被覆＜ＣＲ−Ｓｌｏｗであった。
瞬間放出Ｓｈｉｒｅ物質の投与後に、アナグレリドのＣｍａｘ（平均±ＳＤ）は５．４±１．９ｎｇ／ｍＬであった。３−ＯＨアナグレリドのＣｍａｘ（平均±ＳＤ）は１．１±０．６２ｎｇ／ｍＬであった。ＣＲ−Ｆａｓｔ、ＣＲ−ＳｌｏｗおよびＥＣビーズ配合物のそれぞれは、親物質および代謝産物のＣｍａｘを低下させた。ＣＲ組成物は、アナグレリドのＣｍａｘの最も劇的な低下を与え、その両方がＣｍａｘを少なくとも半分低下させた。ＥＣ配合物のＣｍａｘは、ＩＲ−ＳｈｉｒｅおよびＩＲビーズ配合物とほとんど同等であった。Ｃｍａｘの傾向は、ＩＲ（Ｓｈｉｒｅ）＝ＩＲビーズ＝ＥＣ＞ＣＲ−Ｆａｓｔ＞ＣＲ−Ｓｌｏｗであった。
瞬間放出Ｓｈｉｒｅ物質の投与後に、アナグレリドへの暴露（ＡＵＣａｌｌ；平均±ＳＤ）は２７．８±４．４時間＊ｎｇ／ｍＬであった。３−ＯＨアナグレリドのＡＵＣａｌｌ（平均±ＳＤ）は５．５±２．１ｎｇ／ｍＬであった。ＣＲ−ＳｌｏｗおよびＣＲ−Ｆａｓｔビーズ組成物のそれぞれは、親物質および代謝産物の暴露を低下させたが、ＥＣ配合物は、ＩＲ−ＳｈｉｒｅおよびＩＲビーズ配合物と等価な暴露を示した。親物質への暴露は、ＣＲＦａｓｔおよびＣＲ−Ｓｌｏｗについては、それぞれＩＲの約６０％および７０％であった。ＡＵＣａｌｌの傾向は、ＩＲ（Ｓｈｉｒｅ）＝ＩＲビーズ＝ＥＣ＞ＣＲ−Ｓｌｏｗ＞ＣＲ−Ｆａｓｔであった。
終末期排泄半減期の値は、Ｓｈｉｒｅ瞬間放出配合物と比較して、制御または修飾放出組成物において増加するようである。長期放出組成物においては、薬物の延期した放出により薬物吸収が遅くなることができ、「フリップフロップ」状況の結果になる（この場合、Ｋ＞Ｋａ）。
１回の１ｍｇ用量の即時放出アナグレリド［ＡｇｒｙｌｉｎＲ（Ｓｈｉｒｅ）］を投与した３８人のボランティアからのアナグレリド、３−ＯＨアナグレリドおよびＲＬ６０３の平均薬物動態パラメーターのまとめを表２５に示す。これは、ＦＤＡにファイルされているＳｈｉｒｅデータのまとめを供するものである（薬物の臨床活性におけるアナグレリドの主な代謝産物３−ヒドロキシアナグレリドの一次的役割の証拠；例えば、ウエブサイトfda.gov/ohrms/dockets/dailys/04/aug04/081604/04p−0365−cp00001−08−Tab−G−vol1.pdfにおいて利用可能)。
Figure 0005985719
ヒヒ薬物動態とヒト薬物動態の比較
アナグレリドに対するヒヒの代謝能力は知られていない。ヒトは主に初回通過肝臓代謝によって３−ＯＨアナグレリドを生成すると仮定されるが、この仮定を確かめる絶対的な経口生物学的利用能データは存在しない。ヒトにおけるアナグレリドの腸代謝は、インビトロ研究に基づいて無視できると考えられる。親物質に対する代謝産物の比の検討は、アナグレリドの代謝において種の相違が存在することを示唆するが、これら相違の源および影響は知られていない。異なる配合物の関数として、３−ＯＨアナグレリド代謝産物の生成における相違は存在しないようである。
市販の即時放出形態のアナグレリド（ＸａｇｒｉｄＲ、ＡｇｒｙｌｉｎＲ；ＩＲ−Ｓｈｉｒｅ）は、本明細書中に記載されるようにして調製したＩＲビーズと同様の暴露を有しているようである。正式な生物学的同等性の算出は、２種類の即時放出組成物の間で等価なピークおよび全暴露を示した。腸溶被覆（ＥＣ）配合物は、予測のように挙動し、見掛け遅延時間を示し、関連のｐＨが達成されたときにＧＩ管において薬物が放出されるにつれてピーク暴露が生じた。ＥＣ配合物は、ＩＲ配合物と同様のＡＵＣ値を示した。アナグレリドの最大濃度Ｃｍａｘへの時間は、ＩＲ−Ｓｈｉｒｅ＝ＩＲビーズ＜ＣＲ−Ｆａｓｔ＝腸溶被覆＜ＣＲ−Ｓｌｏｗであった。また、制御放出組成物は、アナグレリドの最大観察濃度を鈍らせた。アナグレリドのＣｍａｘは、ＣＲ−ｓｌｏｗおよびＣＲ−ｆａｓｔ組成物の投与後に低下し、その両方がＣｍａｘを少なくとも半分に低下させた。ＥＣ配合物のＣｍａｘは、ＩＲ−ＳｈｉｒｅおよびＩＲビーズ配合物と同様であった。Ｃｍａｘの傾向は、ＩＲ−Ｓｈｉｒｅ＝ＩＲビーズ＝ＥＣ＞ＣＲ−Ｆａｓｔ＞ＣＲ−Ｓｌｏｗであった。ＡＵＣ∞（ＡＵＣｉｎｆ）によって示されるアナグレリドへの暴露は、ＣＲ−ｓｌｏｗおよびＣＲ−ｆａｓｔ組成物については減少し、一方、ＥＣ配合物は、ＩＲ−ＳｈｉｒｅおよびＩＲビーズ配合物と同様の暴露を示した。親薬物（アナグレリド）への暴露は、ＣＲ−ｆａｓｔおよびＣＲ−ｓｌｏｗ組成物については、それぞれＩＲの約６０％および７０％であった。ＡＵＣｉｎｆの傾向は、ＩＲ−Ｓｈｉｒｅ＝ＩＲビーズ＝ＥＣ＞ＣＲ−Ｓｌｏｗ＞ＣＲ−Ｆａｓｔであった。制御放出組成物からのアナグレリドの見掛け終末期排泄半減期は、即時放出配合物と比較して長い。ＣＲ組成物からの比較的遅い全身薬物吸収のゆえに、見掛けの比較的長い排泄半減期は、恐らくは典型的なフリップフロップ動力学の結果であろう。データは、ＣＲ組成物が、即時放出配合物（ＩＲ−Ｓｈｉｒｅ）に等しい全暴露を維持しながらピーク血漿濃度を低下させることを示す。
生物学的同等性の研究
正式な生物学的同等性アプローチを行って、ＩＲ−Ｓｈｉｒｅ即時放出アナグレリド生成物と本明細書中に記載されるようにして調製したＩＲビーズアナグレリド生成物の薬物動態を比較した。
全対象のデータを算出に含ませた。生物学的同等性に関するＦＤＡガイダンス文書［米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価センター（ＣＤＥＲ）；産業上の生物学的利用能および生物学的同等性のためのガイダンス；経口投与した薬物製品の研究−一般的考察；２００２年７月］に従って、前用量（ｐｒｅｄｏｓｅ）値がＣｍａｘの５％に等しいかまたはそれ未満である対象のデータを、算出に含ませることができる。動物２は、７４ｎｇ／ｍＬのＩＲ−Ｓｈｉｒｅ物質の前用量濃度を与えた；このサンプルを繰返し、当初の値に戻した。試験生成物と参照生成物の比を表２６に示す。
Figure 0005985719
投与したＩＲビーズ（試験）−対−ＩＲ−Ｓｈｉｒｅ（参照）生成物について、アナグレリドおよび３−ＯＨアナグレリドのＣｍａｘ、ＡＵＣａｌｌ、ＡＵＣｉｎｆおよびＴｍａｘ平均比の値は、許容しうる０．８〜１．２の範囲内である。親物質および代謝産物の見掛け半減期の平均比は、それぞれ０．６３および０．６６である。ピークおよび全暴露に関して、これら２種類の配合物は、生物学的等価であるようである。
４．インビボでのヒト臨床試験−即時放出配合物と比較
本発明で提供される制御放出（ＣＲ）組成物と本発明で提供される即時放出（ＩＲ）配合物とのブレンドの影響を理解するためにモデル予測を用いて、最適薬物動態プロフィールを得た。ＣＲおよびＩＲのブレンドに対するピーク血漿濃度の実質的な相違を、数学的モデル予測に基づいて、５０／５０ブレンドで予測した。モデル予測は、約８０％のＡＵＣを維持しながらＣｍａｘの約５０％低下を概算した。動物データおよび１回用量ブレンド予測に基づいて、５０／５０のＩＲ−ＣＲ（組成物Ａ）および１００％ＣＲ組成物（配合物Ｂ）を、試験のために選択した。
健康なヒト対象においてアナグレリドの２種類の例示配合物（配合物Ａおよび配合物Ｂ）とアナグレリドの市販配合物（ＸａｇｒｉｄＲ、Ｓｈｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、配合物Ｃ）の薬物動態を比較するために、ランダム化したオープンラベル３方向交差研究を行った。
例示配合物の単位用量は０．１ｍｇであり、一方、参照アナグレリド（配合物Ｃ）の単位用量は０．５ｍｇであった。比較のために、対象を３群（Ａ、ＢおよびＣ）に分けた。例示配合物ＡおよびＢを投与した対象の投与処方は、配合物ＡまたはＢのいずれかの対象あたり、５×０．１ｍｇカプセルの１回用量の投与であった。対照即時放出配合物（配合物Ｃ）を投与した対象の投与処方は、対象あたり１×０．５ｍｇカプセルの１回投薬量であった。血液試料を、薬物投与の研究前ならびに投与後の０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１８、２４および３０時間の各期間に集めた。評価の基準には、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ／ｉｎｆ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２ｅｌおよびＫｅｌが含まれていた。アナグレリドについての結果を以下の表２７に示し、３−ＯＨアナグレリドについての結果を表２８に示す。
表２７：アナグレリド配合物の結果のまとめおよび処置比較
Figure 0005985719
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表２８：３−ＯＨアナグレリド配合物の結果のまとめおよび処置比較
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結果：
アナグレリドのＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−ｉｎｆによって示される配合物Ａ（ＣＲ／ＩＲブレンド）の吸収の程度は、対照の即時放出配合物［処置Ｃ（ＸａｇｒｉｄＲ）］に対して、それぞれ７７．７２％および８１．５４％であった。また、配合物Ｂ（ＣＲ配合物）のアナグレリド吸収の程度も、即時放出対照［処置Ｃ（ＸａｇｒｉｄＲ）］に対して低下した（５９．２４％および７１．５８％）。配合物Ｂの全暴露は、その長い見掛け終末期半減期１１．５８時間［相対的に、対照（ＸａｇｒｉｄＲ）の平均Ｔ１／２ｅｌは１．３３時間である］のゆえに、選択したサンプリングスキームを用いて恐らくは過小評価されていたであろう。また、ＣｍａｘおよびＴｍａｘによって概算される吸収速度も、対照の即時放出配合物［処置Ｃ（ＸａｇｒｉｄＲ）］と比較して、制御放出配合物ＡおよびＢにおいて有意に遅くなり、特に、配合物Ｂについては、Ｃｍａｘは対照Ｃｍａｘの２２．８４％であり、Ｔｍａｘは２時間延期する。
全体として、結果は、例示の配合物（特に配合物Ｂ）が、対照（ＸａｇｒｉｄＲ、配合物Ｃ）と比較してピーク血漿濃度を低下させ、暴露の持続時間を増大させることによって、意図したように機能したことを示す。
統計学的分析
アナグレリドおよび３−ヒドロキシアナグレリドについて、分散分析を、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘのｌｎ−変換したデータにおいて行った。また、ＡＮＯＶＡを、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２ｅｌおよびＫｅｌの未変換データにおいて行った。全てのＡＮＯＶＡを、ＳＡＳ（ウインドウズに対するリリース８．０２）一般線形モデル法（ＧＬＭ）を用いて行った。このモデルは、因子として、配列、配列内の対象、期間および処置を含んでいた。誤差項として配列効果内の対象を用いて、配列効果を検定した。処置および期間効果は、残余平均２乗誤差に対して検定した。全ての２乗和（タイプＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ）を報告した。確率（ｐ）値は、タイプＩＩＩの２乗和から導いた。全ての分析について、「Ｆ」と関連する確率が０．０５未満であるときに、効果は統計学的に有意であるとみなされる。処置間の差が統計学的に有意であるときに、Ｄｕｎｃａｎの多範囲検定を用いて、どの処置が有意に異なっているかを決定する。ｌｎ−変換したＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘデータの一対比較に基づいて、式「ｅ（Ｘ−Ｙ）Ｘ１００」に従って算出した最小２乗平均の比ならびに９０％幾何的信頼区間を、ｌｎ−変換したＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘについて決定した。最後に、対象内ＣＶをも決定した。
薬物動態分析
この研究のための薬物動態パラメーターは、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ／∞、Ｔｍａｘ、ＫｅｌおよびＴ１／２ｅｌであった。薬物動態分析のための血液試料を、投与前ならびに投与後の０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１８、２４および３０時間の各期間に集めた。アナグレリドについて、対象Ｎｏ．０６は、処置Ｂの消失速度定数を適切に概算することができず、この対象を、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣｔ／ｉｎｆ、ＫｅｌおよびＴ１／２ｅｌを含む全ての分析から除外した（これらのパラメーターについて、対象の合計数は１１であった）。
アナグレリドおよび３−ヒドロキシアナグレリドについて、処置間の統計学的な有意差が、ｌｎ−変換したＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘに対してＡＮＯＶＡを用いて検出された。アナグレリドについて、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘは、Ｄｕｎｃａｎの多範囲検定によれば、処置Ｃ（対照ＩＲアナグレリド配合物、ＸＡＧＲＩＤＲ、Ｓｈｉｒｅ）が、処置Ａ（ＩＲ／ＣＲビーズブレンド）およびＢ（ＣＲビーズ配合物）と比較して高く、また、処置Ａが処置Ｂと比較して高かった。３−ヒドロキシアナグレリドについて、ＡＵＣ０−ｔおよびＣｍａｘは、処置Ｃが処置ＡおよびＢと比較して高く、また、処置Ａが処置Ｂと比較して高く、一方、ＡＵＣ０−∞は、処置Ｃが処置ＡおよびＢと比較して高かった。
ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘの対象内ＣＶは、アナグレリドについてはそれぞれ１２．６４％、１４．０１％および２４．６５％であり、３−ヒドロキシアナグレリドについてはそれぞれ１５．４３％、１４．７２％および２５．９４％であった。ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞によって示される処置Ａ（ＩＲ／ＣＲブレンド）の吸収の程度は、処置Ｃ（ＸＡＧＲＩＤＲ）に対して、それぞれ７７．７２％および８１．５４％であった。また、処置Ｂ（ＣＲ配合物）の吸収の程度も、処置Ｃ（ＸＡＧＲＩＤＲ）に対して低下した（５９．２４％および７１．５８％）。ＣＲ配合物（処置Ｂ）の全暴露は、その長い見掛け終末期半減期１１．５８時間（相対的に、ＸＡＧＲＩＤＲの平均Ｔ１／２ｅｌは１．３３時間である）のゆえに、選択したサンプリングスキームを用いて恐らくは過小評価されていたであろう。また、ＣｍａｘおよびＴｍａｘによって概算される吸収速度も、処置Ｃ（ＸＡＧＲＩＤＲ）と比較して、ＣＲ配合物（処置ＡおよびＢ）において有意に遅くなり、特に、処置Ｂについては、ＣｍａｘはＸＡＧＲＩＤのＣｍａｘの２２．８４％であり、Ｔｍａｘは２時間延期する。この研究の設計は、試験および参照配合物の薬物動態パラメーターを決定するのに適切であった。洗い出し期間は、第２期投与前に薬物を完全排出させるのに、およびいずれかの持ち越し効果を回避するのに十分であった。
考察
ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞によって示される処置Ａの吸収の程度は、対照の即時放出配合物（処置Ｃ、ＸＡＧＲＩＤＲ）に対して、それぞれ７７．７２％および８１．５４％であった。また、処置Ｂの吸収の程度も、対照（処置Ｃ、ＸＡＧＲＩＤＲ）に対して低下した（５９．２４％および７１．５８％）。ＣＲ配合物（処置Ｂ）の全暴露は、その長い見掛け終末期半減期１１．５８時間（相対的に、ＸＡＧＲＩＤＲの平均Ｔ１／２ｅｌは１．３３時間である）のゆえに、選択したサンプリングスキームを用いて恐らくは過小評価されていたであろう。また、ＣｍａｘおよびＴｍａｘによって概算される吸収速度も、処置Ｃ（ＸＡＧＲＩＤＲ）と比較して、ＣＲ配合物（処置ＡおよびＢ）において有意に遅くなり、特に、処置Ｂについては、ＣｍａｘはＸＡＧＲＩＤのＣｍａｘの２２．８４％であり、Ｔｍａｘは２時間延期する。
これらの結果は、ＣＲ配合物（処置Ｂ）が、即時放出配合物（ＸＡＧＲＩＤＲ、Ｓｈｉｒｅ、処置Ｃ）と比較して、暴露の持続期間を増大させるか、または十分な全暴露を維持しながら、ピーク血漿濃度を低減したことを示す。
５．インビボでの用量漸増研究
健康対象において、本明細書中に記載されるアナグレリドの制御放出組成物の薬物動態および薬力学を評価するために、プラシーボ対照、二重盲検反復投与、用量漸増、連続コホート研究を行った。この研究の目的は、健康対象における低用量範囲の本明細書中に記載されるアナグレリド組成物の血小板カウントに対する効果について、用量−応答の関係を調べることであった。この研究の他の目的には、血小板カウントに対するある用量範囲の組成物（アナグレリドを含む）の効果および回復の時間経過を調べること、血小板凝集（アゴニストとしてコラーゲンおよびＡＤＰ）に対するある用量範囲のアナグレリド組成物の効果を調べること、アナグレリド組成物の１回および反復投与の薬物動態を調べること、ならびに、１回用量としておよび２１日目まで反復して投与された組成物の安全性および許容性を調べることが含まれていた。
適当な対象を次のように処置した：
・対象を、一晩絶食後の１日目の朝にユニットに入れ、５日目の朝の投与の４時間後までユニットに滞在させた。
・１日目の朝に、対象に、アナグレリドを含む制御放出組成物（またはそれに合致するプラシーボ）の１回用量を投与した。
・３日目の朝に、対象において、制御放出アナグレリド組成物による１日２回の反復投与を開始し、５日目の朝の投与の４時間後までユニットに滞在させた。
・対象において、外来患者として、制御放出アナグレリド組成物による反復１日２回投与を続けた。投与を２３日目の朝まで続けた。
・全ての朝用量は、少なくとも８時間の一晩絶食後に服用した。
・全ての夕用量は、食物摂取の少なくとも２時間後に服用した。いずれかの投与の後、少なくとも１時間（１日目および２３日目の朝投与については４時間）にわたっては食物を摂取しなかった。
・６日目〜２１日目に、全血カウント（ＦＢＣ）および血小板カウント（毎日）、谷間ＰＫ（７日目、１０日目、１３日目、１６日目および１９日目）、および臨床化学（１３日目）のために、制御放出アナグレリド組成物の投与前に血液を採取した。
・２２日目の朝に、対象を再びユニットに入れ、そこに２５日目まで滞在させ、２３日目のアナグレリドを含有する制御放出組成物の最終用量のＰＫを、４８時間にわたって追跡できるようにした。
・対象を、２６日目から３１日目までの毎日、ＦＢＣおよび血小板カウントのために外来に戻した。
・対象を、アナグレリドを含有する制御放出組成物の最後の投与の１４〜１６日後の追跡訪問に戻した。
研究集団：１８〜５０歳の健康な男性および女性対象
検討生成物：実施例１の表４に記載したアナグレリドの制御放出組成物（組成物２：速放性、封止コートを有する）を、１００μｇおよび３００μｇの単位用量で使用し、経口投与した。このＣＲ配合物は、全暴露に対して実質的に低いピーク血漿レベルの基準で選択し、即時放出アナグレリド配合物のＣｍａｘの約２５％であるＣｍａｘを示すが、即時放出アナグレリド配合物（ＸＡＧＲＩＤＲ）の約６０％であるＡＵＣ０−ｌａｓｔを示した。
用量：このプロトコールにおいて、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇおよび６００μｇ用量のアナグレリドを含む制御放出組成物（１日２回投与される）の４コホートを研究した。
薬力学およびＰＫ：血小板カウント、コラーゲン誘導の血小板凝集、ＡＤＰ誘導の血小板凝集、テンプレート出血時間、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ｔ１／２、λＺおよびｔｍａｘを調べた。
２００μｇの出発用量（１日目に１回用量、次いで２１日間は１日２回として）を、健康対象においてどのような血小板カウントの臨床的に有意の低減をも引き起こしそうにない用量として選択した。血小板カウントに対して何らかの効果を生じるアナグレリドを含有する制御放出組成物の最低用量の同定に興味があったので、この出発用量を選択した。それぞれのその後のコホートにおいて、血小板カウントを３０〜５０％低下させる用量範囲の同定を目的として、用量を２００μｇ増加させた（１日２回）。血小板カウントを毎日モニタリングして、この漸増を決定し、対象を有意の臨床リスクに置くことなく、アナグレリドの制御放出組成物の有効用量範囲の同定を可能にした。
有効性分析
１日目から２３日目までの血小板カウントの％変化であるように、一次有効性終点を選択した（ベースラインからの少なくとも３０％の血小板数の低減）。また、有効性分析を、用量範囲と交差する線形用量傾向についても検定した（プラシーボ、２００μｇ〜最高用量）。この分析を、共変量として用量を用いる線形パワーモデルを用いて行った。
結果
この研究を、プロトコールに従って経口により、２００μｇ、４００μｇおよび６００μｇの１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）で開始した。６００μｇのｂ．ｉ．ｄ．の用量において、各対象について１２〜１４日目に、血小板が許容しえないレベルまで低下し、投与を停止した。次の用量群の用量を、３００μｇのｂ．ｉ．ｄまで低減した。２１日間の治療経過にわたり、血漿におけるアナグレリド蓄積の証拠は存在しなかった。さらに、結果は、アナグレリドクリアランスの自己誘導の証拠を示さなかった。また、結果は、２１日間の治療経過にわたり、用量範囲と交差する線形用量傾向を示唆する。
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修飾は当業者にとって明らかであるので、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図される。

Claims (17)

  1. 以下の成分を含む単位投薬形態の医薬組成物：
    （ａ）１つまたは複数の球形の顆粒、ペレットまたはビーズを含む、実質的に水溶性、膨潤性または不溶性の物質からなる固体支持体コア；
    （ｂ）バインダー、ならびに約１００μｇ〜約１０００μｇの量のアナグレリド遊離塩基に相当する量のアナグレリド塩酸塩一水和物の水和結晶形態の微粒子を含む基材層、ここで該微粒子の少なくとも９０％は、２５ミクロンまたはそれ未満であり、そして、該バインダーの存在量は、組成物の約２〜４重量％である；
    （ｃ）実質的に水溶性のポリマーを含む封止コート層、ここで封止コート層の存在量は組成物の約１〜５重量％である；および、
    （ｄ）不溶性ポリマーおよび可塑剤を含む放出制御成分、ここで放出制御成分の存在量は組成物の約１〜５重量％である；
    ここで、該封止コートは基材層と放出制御成分の間に配置され、基材層中のアナグレリド塩酸塩一水和物と放出制御成分中の可塑剤との間の化学的相互作用を低減させる、および組成物中のアナグレリド塩酸塩一水和物は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する。
  2. 固体支持体コアが、約５００ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲内の非パレイル糖球を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 非パレイル糖球のサイズ範囲が、約７００ミクロン〜約８５０ミクロン（２０〜２５メッシュ篩）である、請求項２に記載の組成物。
  4. アナグレリド塩酸塩一水和物が、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約７００μｇ、約８００μｇ、約９００μｇまたは約１０００μｇの量のアナグレリド遊離塩基に相当する量で含まれる、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
  5. 基材層中のバインダーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
  6. 封止コートがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
  7. 封止コート中のヒドロキシプロピルメチルセルロースが、組成物の約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％または約５重量％の重量で存在する、請求項６に記載の組成物。
  8. 放出制御成分が、約２：１〜約１０：１の比でエチルセルロース：ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
  9. 制御放出層中のエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比が３：１または約３：１である、請求項８に記載の組成物。
  10. 放出制御成分中の可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
  11. 放出制御成分が、２．５％、２．５５％、２．６％、２．６５％、２．７％、２．７５％、２．８％、２．８５％、２．９％、２．９５％、３．０％、３．０５％、３．１％、３．１５％、３．２％、３．２５％、３．３％、３．３５％、３．４％、３．４５％、３．５％、３．５５％、３．６％、３．６５％、３．７％、３．７５％、３．８％、３．８５％、３．９％、３．９５％または４．０％存在する、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
  12. 単位投薬形態が経口投与に適するカプセル剤または錠剤である、請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
  13. 以下の成分を含む単位投薬形態の医薬組成物：
    （ａ）複数の、約５００ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲内の非パレイル糖球を含む、固体支持体コア；
    （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに約１００μｇ〜約１０００μｇの量のアナグレリド遊離塩基に相当する量のアナグレリド塩酸塩一水和物の水和結晶形態の微粒子を含む基材層、ここで該微粒子の少なくとも９０％は、２５ミクロンまたはそれ未満であり、そして、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、組成物の約２〜４重量％の重量で存在する；
    （ｃ）組成物の約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％または約５重量％の重量で存在する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコートを含む封止コート層；および、
    （ｄ）組成物の約１〜５重量％で存在する、約３：１の比のエチルセルロース：ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクエン酸トリエチルを含む、放出制御成分；
    ここで、該封止コートは基材層と放出制御成分の間に配置され、基材層中のアナグレリド塩酸塩一水和物と放出制御成分中の可塑剤との間の化学的相互作用を低減させる、および組成物中のアナグレリド塩酸塩一水和物は、少なくとも３ヶ月間の貯蔵安定性を有する。
  14. 骨髄増殖性疾患を有する対象の血小板数の低減に使用するための、請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
  15. 骨髄増殖性疾患が、骨髄線維症、本態性血小板血症または真性赤血球増加症である、請求項１４に記載の組成物。
  16. １日１回または１日２回経口投与用製剤である、請求項１４または１５に記載の組成物。
  17. ・パッケージ用物質；
    ・該パッケージ用物質内の請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物；および
    ・該組成物が、血小板媒介の疾患または障害あるいは血小板数が関与している疾患または障害の１つまたはそれ以上の症候の処置、予防または改善に使用するものであることを示すラベル；
    を含んでなる製造物品。
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