CN102123699A - 降低血小板循环水平的药剂的控释组合物及其制备方法 - Google Patents

降低血小板循环水平的药剂的控释组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102123699A
CN102123699A CN2009801319416A CN200980131941A CN102123699A CN 102123699 A CN102123699 A CN 102123699A CN 2009801319416 A CN2009801319416 A CN 2009801319416A CN 200980131941 A CN200980131941 A CN 200980131941A CN 102123699 A CN102123699 A CN 102123699A
Authority
CN
China
Prior art keywords
agent
compositions
platelet count
weight
platelet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801319416A
Other languages
English (en)
Inventor
P·F·格利登
A·J·皮尔格林
S·R·汉森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BioVascular Inc
Original Assignee
BioVascular Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BioVascular Inc filed Critical BioVascular Inc
Publication of CN102123699A publication Critical patent/CN102123699A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/025—Other specific inorganic materials not covered by A61L27/04 - A61L27/12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A61L2300/622—Microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/63—Crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

本文提供用于抑制包括栓塞在内的血管闭塞事件的治疗个体的预防性和治疗性方法，所述方法通过给药使循环血小板数降至正常低水平或低于正常水平的药剂(包括阿那格雷和阿那格雷衍生物)来进行治疗。本文提供了方法和包含此类药剂的药物制剂。

Description

降低血小板循环水平的药剂的控释组合物及其制备方法
相关申请
请求各个被授予Paul F.Glidden、Alison J.Pilgrim和Stephen R.Hanson的于2008年6月16日提交的题为“CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS OF AGENTS THAT REDUCE CIRCULATING LEVELS OF PLATELETS AND METHODS THEREFOR”的美国临时申请61/132,429以及于2009年3月2日提交的题为“CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS OF AGENTS THAT REDUCE CIRCULATING LEVELS OF PLATELETS AND METHODS THEREFOR”的美国临时申请61/209,056的优先权的利益；并请求于2009年3月31日提交的题为“CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS OF AGENTS THAT REDUCE CIRCULATING LEVELS OF PLATELETS AND METHODS THEREFOR”的英国专利申请09 05567.4的优先权的利益，其请求美国临时申请61/132,429和61/209,056的优先权。
本申请涉及于2009年6月16日提交的题为“CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS OF AGENTS THAT REDUCE CIRCULATING LEVELS OF PLATELETS AND METHODS THEREFOR”的美国申请12/456,443，其也请求美国临时申请61/132,429和61/209,056以及英国专利申请09 05567.4的优先权。
在被许可的情况下，将上述各申请的主题通过援引以其整体纳入本文。
技术领域
本文提供用于降低个体的循环血小板数和用于治疗和/或预防血小板相关的病况、疾病和/或病症、或者其它疾病和病症的组合物和方法。
背景技术
因血栓形成事件或血栓栓塞事件所致的病症是西方社会中成人疾病和死亡的主要原因。血小板在若干血栓形成病症及其它血管闭塞病症的病因学中发挥作用。已投入大量的努力和资金来研究与血栓形成事件或血栓栓塞事件相关的血管闭塞疾病的机制。这些尝试已产生许多治疗剂。尽管已投入努力和资金，然而这些病症仍然占发达国家成人人口中的疾病和死亡的绝大多数。因此，需要用于治疗和/或预防包括血液增生性病症、骨髓增生性病症和血栓形成病症及其它血管闭塞病症在内的血小板相关的病况或病症的组合物和方法。因此，本文的目的之一是提供用于治疗和/或预防包括血液性增生病症、骨髓增生性病症和血栓形成病症及其它血管闭塞病症在内的血小板相关的病况或病症的组合物和方法。
发明概述
本文提供用于降低个体的循环血小板数和用于治疗和/或预防血小板相关的病况、疾病和/或病症、或者其它疾病和病症的组合物以及预防和治疗方法。
本文提供组合物，其包含：基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心；任选的预备性包衣，其中所述预备性包衣占所述组合物的0重量％-5重量％；基质层，其包含粘合剂和50μg-10mg的血小板数减少剂的微粒，其中所述血小板减少剂以具有至少3个月的储存稳定性的形式存在，所述粘合剂的重量为所述组合物的0.1重量％-5重量％并且至少90％的所述微粒为25微米或更小；有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分，其中所述控释组分的重量为所述组合物的0重量％-10重量％；以及任选的饰面包衣和/或肠溶衣，其中所述饰面包衣和/或肠溶衣以所述组合物的0重量％-10重量％存在。
在一些实施方案中，所述组合物还包含在所述基质层上的含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣层，其中所述密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间，并且所述密封包衣降低所述血小板减少剂与所述控释组分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。在一些实施方案中，所述密封包衣(当存在时)的重量为所述组合物的0.1重量％-10重量％，特别地其重量为所述组合物的1重量％-5重量％。
还提供组合物，其包含：(i)基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心；(ii)任选的预备性包衣，其中所述预备性包衣占所述组合物的0重量％-5重量％；(iii)基质层，其包含粘合剂和50μg-10mg的血小板数减少剂的微粒，其中(a)所述粘合剂的重量为所述组合物的0.1重量％-5重量％，(b)至少90％的所述微粒为25微米或更小，并且(c)所述血小板减少剂是具有至少3个月的储存稳定性的形式；(iv)有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分，其中所述控释组分的重量为所述组合物的0重量％-10重量％；(v)含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣层，其中所述密封包衣的重量为所述组合物的0重量％-10重量％；以及(vi)任选的饰面包衣和/或肠溶衣，其中所述饰面包衣和/或肠溶衣的重量为所述组合物的0重量％-10重量％；其中所述密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间，并且所述密封包衣降低所述血小板减少剂与所述控释组分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。
所述基质层可以包含10ng-10,000μg的血小板数减少剂的微粒。所述基质层中的微粒的量可以随着所述血小板减少剂而改变，并且其量可以为50μg-5000μg的血小板数减少剂的微粒，或者150μg-500μg的血小板数减少剂的微粒，或者200μg-400μg的血小板数减少剂的微粒。在一些实施方案中，血小板数减少剂的量在选自：10ng或约10ng-100ng或约100ng，10ng或约10ng-250ng或约250ng，10ng或约10ng-500ng或约500ng，10ng或约10ng-100ng或约100ng，10ng或约10ng-1000ng或约1000ng，10ng或约10ng-250ng或约250ng，25ng或约25ng-250ng或约250ng，50ng或约50ng-500ng或约500ng，75ng或约75ng-750ng或约750ng，100ng或约100ng-1000ng或约1000ng，250ng或约250ng-2500ng或约2500ng，500ng或约500ng-5000ng或约5000ng，750ng或约750ng-7500ng或约7500ng，1000ng或约1000ng-10000ng或约10000ng，1μg或约1μg-10μg或约10μg，2μg或约2μg-20μg或约20μg，5μg或约5μg-25μg或约25μg，10μg或约10μg-100μg或约100μg，100μg或约100μg-500μg或约500μg，500μg或约500μg-750μg或约750μg，725μg或约725μg-1000μg或约1000μg，750μg或约750μg-1125μg或约1125μg，800μg或约800μg-1200μg或约1200μg，1000μg或约1000μg-1500μg或约1500μg，1250μg或约1250μg-2500μg或约2500μg，50μg-10mg，1000μg-1mg，5000μg-5mg，1mg-5mg，0.5mg-1.5mg，及0.25mg-1.25mg。在一些实施方案中，至少50％的所述微粒为12微米或更小。
在一些实施方案中，所述血小板数减少剂是水合的结晶形式。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂是一水合物结晶形式。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的水合的结晶形式具有至少3个月、至少6个月、或者至少12个月的储存稳定性。
本文提供的组合物的基质层中的粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、胞外多糖胶(gellan gum)、黄原胶、角叉菜胶、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、糊精、及淀粉或淀粉衍生物、或它们的组合。在一些实施方案中，所述基质层中的粘合剂是羟丙基甲基纤维素，特别是低分子量的羟丙基甲基纤维素。在其它实施方案中，所述基质层中的粘合剂是聚维酮。
本文提供的组合物包含固体支持体核心。所述固体支持体核心可以由任何适合的材料制成。示例性的固体支持体核心包括由选自糖、淀粉或其衍生物、藻酸盐、胞外多糖胶、多元醇或它们的组合的材料制成的球形或椭球形颗粒、小丸或小珠。在一些实施方案中，所述固体支持体核心是non-pareil糖球。
所述密封包衣的基本上水溶性的聚合物可以包括基本上溶于水的任何成膜聚合物。示例性的基本上水溶性的聚合物包括：聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、明胶、聚氧化乙烯、阿拉伯树胶、糊精、硅酸镁铝、淀粉、聚甲基丙烯酸酯及它们的组合。在一些实施方案中，所述基本上水溶性的聚合物是HPMC，特别是低分子量HPMC。
在不显著地降低含有血小板减少剂例如阿那格雷盐酸盐一水合物的剂型的稳定性的情况下，本文提供的组合物还允许掺入增塑剂。例如，本文提供这样的组合物，其中所述控释组分和/或所述任选的饰面层包含增塑剂并且所述密封包衣层减小所述血小板减少剂与所述增塑剂之间有害的相互作用。
在本文提供的组合物中，所述控释组分的重量为所述组合物的1重量％-5重量％。所述控释组分可以包含成膜聚合物。示例性的成膜聚合物包括：乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或者此类维素衍生物中的两种或多种的混合物、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、交联淀粉、交联壳聚糖、交联明胶、交联透明质酸、交联聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧聚乙烯、玉米醇溶蛋白或它们的组合，特别是乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、或者聚乙酸乙烯酯和聚维酮的组合。
本文提供的组合物的控释组分还可以包含成孔剂。当存在时，成孔剂的重量为所述组合物的0.1重量％-10重量％，特别地其重量为所述组合物的0.25重量％或约0.25重量％-10重量％或约10重量％。在一些实施方案中，在所述控释组分中成孔剂比成膜聚合物的比例为1∶1或约1∶1-1∶12或约1∶12。在一些实施方案中，在所述控释组分中成孔剂比成膜聚合物的比例为1∶2或约1∶2-1∶10或约1∶10。在一些实施方案中，在所述控释组分中成孔剂比成膜聚合物的比例为1∶3或约1∶3。在一些组合物中，所述成孔剂是羟丙基甲基纤维素。在一些组合物中，所述控释组分含有60重量％或约60重量％-95重量％或约95重量％的乙基纤维素及40重量％或约40重量％-5重量％或约5重量％的羟丙基甲基纤维素。
在本文提供的组合物中，所述血小板减少剂是具有至少3个月的储存稳定性的形式。在一些实施方案中，所述血小板减少剂是水合的结晶形式。在一些实施方案中，所述血小板减少剂是一水合物结晶形式。在一些实施方案中，所述血小板减少剂是阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的衍生物或类似物或它们的组合的水合的结晶形式。
本文提供的有利的组合物包含经由基本上保持所述血小板减少剂的水合的结晶形式的方法形成的基质层。例如，本文提供这样的组合物，其中所述血小板减少剂被喷雾干燥在所述固体支持体上。
在一些实施方案中，提供组合物，其中所述组合物的有效水分水平为1重量％或约1重量％-10重量％或约10重量％。所述有效水分是提供给最终剂型中的血小板减少剂的水分。所述有效水分水平足以使结晶水分子保持在位(in place)，使得所述血小板减少剂的水合水平足以保持所述血小板减少剂粒子的结晶度。在一些实施方案中，含水量为1％或约1％-3％或约3％的组合物提供保持血小板减少剂的水合的结晶形式的有效水分。
在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为0.5％-10％或约10％。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为1％或约1％-8％或约8％。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为2％或约2％-7％或约7％。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为3％或约3％-6％或约6％。
在一些实施方案中，本文提供的组合物的含水量为0.5重量％或约0.5重量％-5重量％或约5重量％。在一些实施方案中，所述组合物的含水量为1％或约1％-3％或约3％。在一些实施方案中，所述组合物的含水量为2％或更小。
在一些实施方案中，所述血小板数减少剂是阿那格雷。例如，本文提供这样的组合物，其中所述基质层包含10ng-10000μg，例如50μg-10000μg的阿那格雷的微粒(以阿那格雷游离碱计测量)。所述阿那格雷可以游离碱或其盐例如阿那格雷盐酸盐的形式存在。在一些实施方案中，所述血小板减少剂是阿那格雷盐酸盐一水合物。在一些实施方案中，所述组合物包含血小板减少剂和羟基脲。在一些实施方案中，所述组合物包含血小板减少剂和选自以下的药剂：血小板粘附抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤溶酶原激活剂受体(PAR)抑制剂、抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、血小板粘附抑制剂、糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂、环氧合酶抑制剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、抗高血压剂、与P2Y12受体不可逆地结合的化合物、化疗抗癌药和烷化剂例如羟基脲、血栓素合成酶抑制剂、抑制血栓素A2形成的化合物、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。
本文还提供包含椭球形颗粒、小丸或小珠的单位剂型，所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含10ng或约10ng-10000μg或约10000μg的具有至少3个月的储存稳定性的血小板减少剂。所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含：基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心；任选的预备性包衣；包含所述血小板数减少剂的基质层；在所述基质层上的含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣层；有效地控释所述血小板减少剂的控释组分；及任选的饰面包衣和/或肠溶衣。所述单位剂型提供的所述血小板数减少剂的血浆峰值水平比由所述血小板数减少剂的即释制剂产生的血浆峰值水平低至少50％，并且所述密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间，而且减小所述血小板减少剂与所述控释组分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。
在一些实施方案中，所述单位剂型中的血小板数减少剂是具有至少3个月的储存稳定性，特别是6个月、12个月或更长的储存稳定性的形式。所述血小板数减少剂可以水合的结晶形式例如一水合物结晶形式存在。在一个实施方案中，以自由流动的微粒的形式提供所述血小板数减少剂。所述血小板数减少剂可以包括降低循环血小板的任何药剂，例如阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及其药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述单位剂型包含阿那格雷盐酸盐一水合物。血小板减少剂的组合还可以包含在所述组合物例如所述单位剂型中。特别是所述单位剂型可以包含羟基脲和阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及其药学可接受的盐。所述羟基脲的量可以为1μg-500mg。所述单位剂型具有至少3个月的储存稳定性，特别是6个月、12个月或更长的储存稳定性。
在本文提供的组合物中，所述单位剂型的椭球形颗粒、小丸或小珠可被配制成胶囊剂、片剂、丸剂、含锭(troche)、糖锭(pastille)、糖衣丸(dragée)、薄膜(wafer)、囊片(caplet)或锭剂(lozenge)，或者可被分散于酏剂、混悬剂、糖浆剂或可溶解的膜中，或者可被填充入胶囊剂中。
本文提供的单位剂型可以包含所述血小板数减少剂的即释形式。所述单位剂型中的血小板数减少剂即释形式可以包含颗粒、小丸或小珠，所述颗粒、小丸或小珠包含10ng或约10ng-1000μg或约1000μg的血小板数减少剂。除了所述血小板减少剂之外，所述血小板减少剂的即释形式还包含：基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心；任选的预备性包衣；包含所述血小板数减少剂的基质层；及在所述基质层上的含有基本上水溶性的聚合物的任选的密封包衣层。所述血小板数减少剂的即释形式可以是微粒的形式。
在包含所述血小板数减少剂的即释形式的单位剂型中，所述即释形式占所述剂型的50％或更少。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的即释形式占所述剂型的25％或更少，特别地占所述剂型的10％或更少，例如占所述剂型的3％或更少。
还提供降低个体的血小板计数的方法。所述方法包括向个体给药以具有至少3个月的储存稳定性的形式的血小板数减少剂的控释组合物，并且所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的血小板计数降低治疗前水平的至少10％，其中所述控释组合物不明显地产生阻止或限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状。在一些实施方案中，所述药剂是水合的结晶形式，例如一水合物结晶形式。在一些实施方案中，使所述血小板减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少3个月的储存期。在一些实施方案中，使所述血小板减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少6个月的储存期。在一些实施方案中，使所述血小板减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少12个月的储存期。用于所述方法的血小板数减少剂可以包括降低循环血小板的任何药物，例如阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及其药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括给药阿那格雷盐酸盐一水合物。血小板减少剂的组合还可以用于所述方法中。在一些方法中，给药一种或多种血小板减少剂及另一种治疗药的组合。在一些实施方案中，所述组合物包含血小板减少剂和选自以下的药剂：血小板粘附抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤溶酶原激活剂受体(PAR)抑制剂、抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、血小板粘附抑制剂、糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂、环氧合酶抑制剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、抗高血压剂、与P2Y12受体不可逆地结合的化合物、化疗抗癌药和烷化剂例如羟基脲、血栓素合成酶抑制剂、抑制血栓素A2形成的化合物、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。特别是羟基脲与阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及其药学可接受的盐的组合可以用于所述方法中。
另一个实施方案提供用于降低个体的血小板计数方法，所述方法包括向个体给药如本文所述的控释组合物，其中所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的血小板计数降低治疗前水平的至少10％，并且由所述控释组合物递送的所述血小板数减少剂不明显地产生阻止或限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状。
还提供用于治疗和/或预防包括血液增生性病症、骨髓增生性病症和血栓形成病症及血管闭塞病症在内的血小板相关的病况或病症的组合物和方法。通过降低个体的循环血小板数实现治疗。
配制本文提供的组合物以降低血小板数但不呈现出以前与此类血小板数减少剂及其组合物相关的不良反应。为此，配制并给药本文提供的组合物以抑制促血小板生成素(TPO)-诱导的血小板生成而对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未达到临床上显著的程度，由此消除或减轻不期望的或观察到的与抑制PDE活性相关的副作用和/或不良反应或临床症状。
本文提供药物组合物，其具有血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的效力，但是显示其已知的临床副作用(若有的话)的程度降低。
本文提供的组合物包含血小板数减少剂，其以降低个体的血小板数而不明显地产生阻止/限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状的量和速率被释放。
本文提供组合物，其产生血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的最佳药代动力学特征，其具有相对于即释制剂降低的Cmax同时保持足以降低循环血小板数的暴露。示例性的本文提供的组合物释放所述血小板数减少剂的量和速率足以产生等于所述血小板数减少剂的即释制剂的Cmax或小于其50％，包括45％、40％、35％、30％、25％、20％和15％的Cmax，并且足以产生等于所述血小板数减少剂的即释制剂的AUC或大于其55％，包括56％、57％、58％、59％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％和125％的AUC。
还提供组合物，其产生血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的药代动力学特征，其中所述组合物具有相对于即释制剂降低的Cmax，并且释放所述血小板数减少剂的量和速率足以通过抑制促血小板生成素(TPO)-诱导的血小板生成来降低血小板数但不足以有意义地抑制磷酸二酯酶(PDE)活性(例如，不明显地产生与抑制PDE活性相关的不良反应或临床症状)。所述组合物显著地减少包括与抑制PDE例如PDE III和PDE V相关的作用在内的副作用或不良事件。此类组合物将不良事件，例如由细胞cAMP和/或cGMP水平增高介导的那些不良事件降至最低或将其消除。与给药某些血小板数减少剂例如阿那格雷盐酸盐一水合物相关的不良事件通常导致中断所述药物作为治疗剂。由于本文提供的组合物将此类不良事件降至最低或将其消除，本文提供的组合物使血小板数减少剂例如阿那格雷盐酸盐一水合物能够作为治疗剂用于较大的群体，并且使因不良事件所致的治疗中断减至最低。
还提供通过制剂和剂量的组合设计从而以足以抑制巨核细胞生成血小板但不足以抑制磷酸二酯酶(PDE)活性的循环浓度提供血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的组合物，由此将不良事件减至最低或将其消除。
还提供组合物，其使血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的表观半衰期增至2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍或15或更多倍。
还提供组合物，其通过选择性地产生影响TPO-诱导的血小板生成但不有意义地影响(例如，不引起与磷酸二酯酶活性相关的不良反应或临床症状)磷酸二酯酶活性的血小板数减少剂的血浆水平，减少所述血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的不良事件谱(adverse event profile)，例如与PDE III或PDE V活性相关的不良反应或临床症状。
还提供这样的组合物，其将阿那格雷和/或3-OH阿那格雷对磷酸二酯酶和巨核细胞生成的作用机制分离。
本文提供的组合物所含血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的剂量为约50μg或50μg-约1000μg或1000μg。在一些实施方案中，所述组合物所含的剂量为1000μg或更小。在一些实施方案中，所述组合物所含的血小板数减少剂的剂量为约100μg或100μg-约900μg或900μg。在一些实施方案中，所述组合物所含的血小板数减少剂的剂量为约200μg或200μg-约800μg或800μg。在一些实施方案中，所述组合物所含的血小板数减少剂的剂量为50μg、100μg、150μg、200μg、250μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、900μg、950μg或1000μg。
还提供血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的组合物，其提供的Cmax为即释制剂的Cmax的50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％或15％或更小。
还提供血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的组合物，其中Tmax延迟约1小时或1小时-约8小时或8小时，包括1、2、3、4、5、6、7或8小时。
还提供血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的组合物，其使所述药剂在血清中暴露至少24小时，或至少36小时，或者8小时或约8小时-48小时或约48小时，包括8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48小时。
还提供控释组合物，其包含有效地降低个体的循环血小板数的量的降低循环血小板数的药剂，并且其被配制成的递送形式释放的量和速率提供的Cmax为所述血小板数减少剂的即释制剂的Cmax的50％或更小，同时保持足以降低血小板数总暴露。在一些实施方案中，所述Cmax为所述血小板减少剂的即释制剂的Cmax的45％、40％、35％、30％、25％、20％或15％或更小。在一些实施方案中，曲线下面积(AUC0-∞)为即释制剂的曲线下面积的55％、56％、57％、58％、59％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％或125％。
还提供控释组合物，其包含有效地降低个体的循环血小板数的量的降低循环血小板数的药剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物，并且其被配制成的这样的用于释放的递送形式，其中相对于即释制剂，所述血小板数减少剂的表观半衰期增至至少2倍。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的表观半衰期增至至少4小时，特别是增至至少6、8、10或12小时。
还提供控释组合物，其包含有效地降低个体的循环血小板数的量的降低循环血小板数的药剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物，并且其形式提供的所述血小板数减少剂的活性的有效持续时间为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时或更多。
还提供控释组合物，其包含有效地降低个体的循环血小板数的量的降低循环血小板数的药剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物，并被配制成的递送形式在6剂或更少剂内达到所述血小板数减少剂的稳定状态的血浆水平。
示例性的血小板数减少剂包括阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及其药学可接受的盐。所述血小板数减少剂可以降低循环血小板数而不有意义地影响(例如，不引起与磷酸二酯酶(PDE)系统相关的不良反应)磷酸二酯酶(PDE)系统例如PDE III和PDE V的量和速率被释放，由此减少所述血小板数减少剂的不良事件谱。所述组合物可以将所述血小板数减少剂调整至足以干扰TPO-诱导的血小板生成而不有意义地抑制PDE系统的限定的血浆浓度范围。所述组合物还可以这样的速率和量释放所述血小板数减少剂，所述速率和量提供降低个体的循环血小板数而不有意义地影响cAMP和/或cGMP的细胞水平(例如，不引起与cAMP和/或cGMP的细胞水平的调节相关的不良反应)的限定的血浆浓度范围。
本文还提供这样的组合物，其包含具有任选的预备性包衣的多个固体支持体核心；包含血小板数减少剂的基质层；在所述基质层上的或者包围所述基质层的含有基本上水溶性的聚合物的任选的密封包衣层；有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分；任选的饰面包衣和/或任选的肠溶衣。所述固体支持体核心可以是椭球形，特别是球形。所述固体核心可以是椭球形的颗粒、小丸或小珠，其包含基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料或其组合。示例性的所述固体支持体核心的材料包括：糖、淀粉或其衍生物、藻酸盐、胞外多糖胶、多元醇或其组合。例如，所述固体核心可以是non-pareil糖球。
所述组合物可以包含在所述固体核心上的或者包围所述固体核心的预备性包衣。所述预备性包衣可以包含亲水性聚合物。示例性的亲水性聚合物包括：纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC))、瓜尔树胶、黄原胶、包括直链淀粉和支链淀粉在内的淀粉、改性淀粉或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在本文提供的组合物中，所述血小板数减少剂可以是微粒的形式。所述微粒保持或增大所述药剂的利用度并且可以提高其溶解度。所述血小板数减少剂的微粒的直径可以为小于约25μm或25μm，例如0.05μm或约0.05μm-25.0μm或约25.0μm，或者0.05μm-25.0μm，包括小于或等于12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06或0.05微米。可以加以选择使所述微粒一致地具有一种粒度(size)，例如10微米，或者所述微粒可以是粒度分布，例如至少90％的所述微粒低于25微米或者至少50％的所述微粒小于或等于12微米。所述血小板数减少剂微粒的粒度可以在根据所述药剂的期望的释放速率以及根据最终产品的物理稳定性和力学性质设定的大范围内改变。
本文提供的组合物可以包含赋形剂，例如粘合剂、表面活性剂、填充剂或其组合。示例性的粘合剂包括水溶性亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素，而且特别是低分子量的羟丙基甲基纤维素)、明胶、阿拉伯树胶、胞外多糖胶、黄原胶、角叉菜胶、聚氧化乙烯、糊精、淀粉或淀粉衍生物、聚维酮和聚甲基丙烯酸酯。示例性的填充剂包括：乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸二钙、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、异麦芽糖酮醇(isomalt)和赤藓醇)、氢化淀粉水解产物、玉米淀粉、马铃薯淀粉、和醋酸纤维素、或它们的混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含表面活性剂。
本文提供的组合物可以包含控释组分。所述控释组分可以包括调节活性药剂例如血小板数减少剂的释放特征的任何聚合物。示例性的聚合物包括：乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或此类纤维素衍生物中的两种或多种的混合物、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、交联淀粉、交联壳聚糖、交联明胶、交联透明质酸、交联聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧聚乙烯、玉米醇溶蛋白或它们的组合，特别是乙基纤维素、或者乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的组合、或聚乙酸乙烯酯、或者聚乙酸乙烯酯和聚维酮的组合。
本文提供的组合物任选地包含在所述控释组分上的或包围所述控释组分的饰面包衣。所述饰面包衣可以包含亲水聚合物。示例性的亲水聚合物包括：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、其它纤维素醚、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、黄原胶、胞外多糖胶、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及它们的组合。所述组合物还可以包含肠溶衣，其包含选择性地可溶性聚合物。通常，肠溶衣的聚合物在特定的pH下(通常在碱性比胃更强的pH下)选择性地水合。示例性的肠溶衣包括但不限于：丙烯酸树脂、脂肪、脂肪酸、蜡、蜡混合物、虫胶、氨化的虫胶、水杨酸苯酯(phenylsalicylate)、甲基丙烯酸共聚物、马来酸共聚物例如苯乙烯马来酸共聚物、以及以下聚合物的邻苯二甲酸盐或琥珀酸盐：醋酸纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙酸乙烯酯或它们的组合。
所述组合物可以递送形式例如片剂或胶囊剂或可食用膜(edible film)的形式或者以自由流动的制剂例如小药囊或混悬剂的形式提供。在一些实施方案中，所述递送形式包含所述血小板数减少剂的即释形式和如本文所述的控释组合物。
还提供包含血小板数减少剂的组合物，其被配制得以有效地将个体的升高的循环血小板计数水平降至接近正常或正常水平的量释放所述血小板数减少剂。
还提供包含血小板数减少剂的组合物，其被配制得以有效地将个体的循环血小板计数降至正常低水平或低于正常水平的量释放所述血小板数减少剂。
还提供组合物，其包含血小板数减少剂和另一种治疗剂。这些其它治疗剂的示例是：抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、HMGCoA还原酶抑制剂、血管紧张素系统抑制剂、化疗抗癌药、烷化剂、血栓素合成酶抑制剂、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。
还提供单位剂型，其包括由椭球形颗粒、小丸或小珠制成的片剂或包含椭球形颗粒、小丸或小珠的胶囊剂，所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含约10ng或10ng-约1000μg或1000μg的量的血小板数减少剂的微粒，其中所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含：基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心；任选的预备性包衣；包含所述血小板数减少剂的微粒的基质层；在所述基质层上的或者包围所述基质层的含有基本上水溶性的聚合物的任选的密封包衣层；有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分；和任选的饰面包衣，其中所述单位剂型产生的血小板数减少剂的血浆峰值水平比由即释制剂产生的血浆峰值水平低至少50％。在一些实施方案中，此类单位剂型包含血小板数减少剂的即释形式。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的即释形式包含含有约10ng或10ng-约1000μg或1000μg的量的血小板数减少剂的椭球形颗粒、小丸或小珠；并且所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含：基本上水溶性的、水可溶胀的或水不可性的材料的固体支持体核心；任选的预备性包衣；以及包含所述血小板数减少剂的微粒的基质层。
还提供降低个体的循环血小板数的方法。所述方法包括向所述个体给药本文所述的包含血小板数减少剂的任何控释组合物。在一些实施方案中，所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的循环血小板计数降低治疗前水平的至少10％。在一些实施方案中，将升高的循环血小板计数至少降至正常水平。在一些实施方案中，将所述循环血小板计数至少降至正常低水平。在一些实施方案中，所述个体在治疗前具有正常血小板计数。在一些实施方案中，所述个体在治疗前具有高于正常的血小板计数。在本文提供的方法中，以减少与所述血小板数减少剂的即释制剂相关的不良事件的量和速率释放所述血小板数减少剂。在本文提供的方法中，以降低个体的循环血小板数而不明显地产生阻止或限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状的量和速率释放所述血小板数减少剂。在其中所述血小板数减少剂为阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其代谢物、衍生物或类似物的实施方案中，以降低个体的循环血小板数而不抑制或最低程度地抑制磷酸二酯酶(PDE)例如PDE III和PDE V或其组合的量和速率释放所述药剂，从而减少所述血小板数减少剂的不良事件谱。
还提供治疗或预防个体的血栓形成事件或血栓栓塞事件的方法、或者抑制个体的血管闭塞事件的方法。所述方法包括向需要此治疗的个体给药本文所述的血小板数减少剂的任何控释组合物，其中所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的循环血小板计数降低治疗前水平的至少10％。在一些实施方案中，将升高的循环血小板计数至少降至正常水平。在一些实施方案中，将所述循环血小板计数至少降至正常低水平。在一些实施方案中，所述个体在治疗前具有正常血小板计数。在一些实施方案中，所述个体在治疗前具有高于正常的血小板计数。
还提供治疗患有血管疾病的个体的方法。所述方法包括向需要此治疗的个体给药如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物，其中所述组合物递送的所述血小板数减少剂地量有效地使所述个体的循环血小板计数降低治疗前水平的至少10％。所述血管疾病可以是：动脉硬化、心血管疾病、脑血管疾病、肾血管疾病、肠系膜血管疾病、肺血管疾病、眼血管疾病或外周血管疾病。
还提供治疗高胆固醇血症、高血压和/或动脉粥样硬化的方法，其包括向需要此治疗的个体给药如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物。
在一些实施方案中，在手术操作之前给药本文提供的组合物。在手术之前足以发生至少一轮血小板更新(turnover)的时间给药包含所述血小板数减少剂的组合物。每天更新约10-20％的正常血小板。因此，对于正常血小板，通常每5-10天发生整个一轮的血小板更新。因此，在手术之前5天或约5天-10天给药包含所述血小板数减少剂的组合物。在一些实施方案中，在手术之前足以发生至少两轮血小板更新的时间给药所述血小板数减少剂。因此，在手术之前10天或约10天-20天给药包含所述血小板数减少剂的组合物。示例性的手术操作包括：冠状动脉血管造影术、冠状动脉支架置入术、冠状动脉旁路手术、颈动脉手术、外周血管支架置入术、血管移植术、血栓切除术、外周血管手术、血管手术、器官移植、人工心脏移植、血管成形术、血管激光治疗、血管置换术和血管支架术(vascular stenting)。
在一些实施方案中，在以下手术操作后向个体给药本文提供的组合物，例如冠状动脉血管造影术、冠状动脉支架置入术、冠状动脉旁路手术、颈动脉手术、外周血管支架置入术、血管移植术、血栓切除术、外周血管手术、血管手术、器官移植、人工心脏移植、血管成形术、血管激光治疗、血管置换术和血管支架术。
还提供治疗或预防血栓形成事件、血栓栓塞事件或血管闭塞事件的方法，其包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和另一种治疗剂。可联合给药的其它治疗剂的示例包括：抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、HMGCoA还原酶抑制剂、血管紧张素系统抑制剂、化疗抗癌药、烷化剂、血栓素合成酶抑制剂、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含抗炎剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和抗炎剂。示例性的抗炎剂包括：阿氯芬酸；二丙酸阿氯米松；阿孕奈德；α-淀粉酶；安西法尔；安西非特；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；阿司匹林；巴柳氮二钠；苄达酸；苯噁洛芬；盐酸苄达明；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；环洛芬；辛喷他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁氯倍他松；氯吡酸；丙酸氯硫卡松；醋酸可米松(cormethasone acetate)；可托多松；地夫可特；地奈德；去羟米松；二丙酸地塞米松；双氯芬酸钾；双氯芬酸钠；双醋二氟拉松；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗他酮；二甲亚砜；羟西奈德；恩甲羟松；恩莫单抗；依诺利康钠；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；苯吡噁二酮(fenpipalone)；芬替酸；氟苯哌酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟咪唑；醋酸氟尼缩松；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；氟可丁酯；醋酸氟米龙；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈德；丙酸卤倍他索；醋酸卤泼尼松；异丁芬酸；布洛芬；布洛芬铝；布洛芬吡啶甲醇；伊洛达普；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；醋酸异氟泼尼龙；伊索克酸；伊索昔康；酮洛芬；盐酸洛非咪唑；氯诺昔康；氯替波诺依碳酸酯(loteprednol etabonate)；甲氯灭酸钠；甲氯芬那酸；二丁酸甲氯松；甲芬那酸；美沙拉秦；美西拉宗；磺庚甲泼尼龙；吗尼氟酯；萘丁美酮；萘普生；萘普生钠；萘普索；尼马宗；奥沙拉秦钠；奥古蛋白；奥帕诺辛；奥沙普秦；羟布宗；盐酸瑞尼托林；戊聚糖多硫酸钠；保泰松甘油酸钠(phenbutazone sodium glycerate)；吡非尼酮；吡罗昔康；肉桂酸吡罗昔康；吡罗昔康乙醇胺；吡洛芬；泼那扎特；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑；枸橼酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；沙那西定；双水杨酯；水杨酸盐(酯)；血根氯铵；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达普；替尼达普钠；替诺昔康；替昔康；替昔米德(tesimide)；四氢甲吲胺；硫平酸；新戊酸替可的松；托美丁；托美丁钠；三氯奈德；三氟米酯；齐多美辛；糖皮质激素；和佐美酸钠。特别地，所述抗炎药为阿司匹林。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含ADP受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和ADP受体拮抗剂。示例性的ADP受体拮抗剂包括：氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、磺吡酮、AZD6140、AZD6933和AR-C69931。在一些实施方案中，所述ADP受体拮抗剂是氯吡格雷。在一些实施方案中，所述ADP受体拮抗剂是普拉格雷。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂。示例性的糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂包括：阿昔单抗、夫雷非班、拉米非班、洛曲非班、奥波非班、罗昔非班、西拉非班、替罗非班和珍米洛非班。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含抗凝血剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和抗凝血剂。示例性的抗凝血剂包括：维生素K拮抗剂、香豆素和香豆素衍生物、华法林钠；肝素；阿地肝素钠；比伐卢定；溴茚二酮；香豆素达肝素钠(coumarin dalteparin sodium)；地西卢定；双香豆素；阿朴酸钠；甲磺酸萘莫司他；苯丙香豆素、硫苷脂；和亭扎肝素钠。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含溶栓剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和溶栓剂。示例性的溶栓剂包括：安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉(bisobrin lactate)、米曲溶栓酶、哈格曼因子(即因子XII)片段、组 织因子途径抑制剂(TFPI)、吗多明、纤溶酶原激活剂例如链激酶、组织型纤溶酶原激活剂(TPA)和尿激酶、纤溶酶和纤溶酶原、以及因子Xa、因子VIIa、因子IXa、因子Va、因子VIIIa、因子XIa、因子XIIa和因子XIIIa的抑制剂。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含降脂剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和降脂剂。示例性的降脂剂包括：苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、氯烟贝特和双贝特；他汀，例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀和辛伐他汀；烟酸或烟酸衍生物(包括阿昔莫司、烟酸铝、戊四烟酯(烟酸戊四醇酯)、尼可呋糖和烟醇)；胆汁酸螯合剂(包括考来维仑、考来烯胺、考来替泊和考来糖酐)；CETP抑制剂，例如anacetrapib、苯氟雷司、消胆胺、右旋甲状腺素、依折麦布、拉罗皮兰(laropiprant)、美格鲁托、ω-3-甘油三酯、甘蔗脂肪醇(policosanol)、普罗布考和硫地醇。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和COX-2抑制剂。示例性的COX-2抑制剂包括：阿司匹林、塞来考昔(例如，以商标Celebrex
Figure BPA00001311118500191
上市)、芦米考昔(例如，以商标Prexige
Figure BPA00001311118500192
上市)和依托考昔(例如，以商标Arcoxia
Figure BPA00001311118500193
上市)。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含血管紧张素系统抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和血管紧张素系统抑制剂。示例性的血管紧张素系统抑制剂包括：血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利；血管紧张素II受体拮抗剂，例如阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；激活血管紧张素II的分解代谢的药剂，以及阻止合成由其最终得到血管紧张素II的血管紧张素I的药剂。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含化疗抗癌药。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和化疗抗癌药。示例性的化疗抗癌药包括：白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、多柔比星、雌莫司汀、hepsulfan、羟基脲、异环磷酰胺、洛莫司汀、美法仑、甲氨蝶呤、哌泊溴烷和噻替派。在一些实施方案中，所述化疗抗癌药是羟基脲。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含血栓素合成酶抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和血栓素合成酶抑制剂。示例性的血栓素合成酶抑制剂包括：阿司匹林、β-[4-(2-羧基-1-丙烯基)苄基]吡啶盐酸盐(OKY-1555)和1-羧基己基咪唑、1-羧基庚基咪唑和1-羧基辛基咪唑、4(Z)-6-[(4RS，5SR)-4-(2-羟基苯基)-1，3-二氧杂环己烷-5-基]己-4-烯酸、BM-573、卡莫格雷、CGS-12970、达曲班、达美格雷、DTTX30、E-6700、FCE-27262、咪曲司特(CS-518)、伊波格雷(CV-4151)、酮康唑、KK-505、KY-063、那法格雷(DP-1904)、奥扎格雷(OKY-046)、吡考他胺、吡吗格雷(CGS-13080)、利多格雷、SQ29548、罗拉格雷(FCE-22178)、沙替格雷(E-5510)、磺曲苯、特波格雷和UK 38485。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含细胞信号转导分子。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和细胞信号转导分子。示例性的细胞信号转导分子包括：细胞因子、生长因子、白细胞介素、α-干扰素、γ-干扰素、转化生长因子-β、中性粒细胞活化肽-2及其类似物、巨噬细胞炎性蛋白及其类似物，以及血小板因子4。
在一些实施方案中，所述组合物除了血小板数减少剂之外还包含JAK-2抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括联合给药本文所述的血小板数减少剂组合物和JAK-2抑制剂。示例性的JAK-2抑制剂包括：AT9283、VX-680、MK0457、TG101209、INCB018424、LS104、XLO19、TG101348、伏林司他(vorinostat)、WO/2007/089768中所述的4-芳基-2-氨基吡啶和4-芳基-2-氨基烷基吡啶，以及美国专利7,070,972中所述的抑制剂。
所述方法可以包括给药一定量的血小板数减少剂，由此使血小板计数降低至少20％，并且在一些实施方案中使血小板计数降低至少50％。所述方法可以包括给药一定量的血小板数减少剂，由此使血小板计数降低至低于200×103血小板/μl，例如降至150×103血小板/μl或约150×103血小板/μl的水平。所述方法包括给药一定量的血小板数减少剂，由此使血小板计数降低至少10％并且降至大于200×103血小板/μl的量。在一些实施方案中，所述方法包括给药一定量的血小板数减少剂，由此使血小板计数降低至少10％并且降至低于200×103血小板/μl的量。
还提供治疗个体的骨髓增生性疾病或病症的方法。所述方法包括给药如本文所述的包含血小板数减少剂的组合物，其释放所述药剂的量和速率有效地使患有骨髓增生性疾病或病症例如特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症和真性红细胞增多症的个体中的循环血小板计数降低至少10％，以小于600×103血小板/μl的血小板计数为目标。在一些实施方案中，将所述循环血小板计数降至小于或等于450×103血小板/μl，或者降至正常范围。
附图简述
图1是显示不同的阿那格雷CR胶囊剂(681F-0745-I002，含水制剂)在3种pH条件下的溶出曲线的图。7小时时间被认为是无穷大(以250rpm用桨搅拌(paddle)1小时)。
图2是显示不同的阿那格雷CR胶囊剂(F-2887-044B和F-2887-044C，有机制剂)在3种pH条件下的溶出曲线的图。7小时时间被认为是无穷大(以250rpm用桨搅拌1小时)。
图3是显示不同的阿那格雷CR胶囊剂(F-2887-028，有机制剂)在模拟胃液(SGF)中的溶出曲线的图。7小时时间被认为是无穷大(以250rpm用桨搅拌1小时)。
图4是显示在加速储存稳定性测试之后，不同的阿那格雷CR胶囊剂(F-2887-044C，有机制剂)在模拟胃液中的溶出曲线的图。7小时时间被认为是无穷大(以250rpm用桨搅拌1小时)。
发明详述
A.定义
B.血小板的作用和健康
C.血小板相关的病况和疾病
1.血栓形成事件
2.血管闭塞事件
3.血管疾病
4.骨髓增生性病症
a.原发性血小板增多症(ET)
b.真性红细胞增多症(PV)
c.特发性骨髓纤维化(IM)
5.其它病症
D.阿那格雷
1.化学
2.代谢物
3.阿那格雷的衍生物和类似物
4.药物代谢动力学性质
5.作用机制
E.组合物
1.形成
a.核心
b.血小板数减少剂
c.微粒
d.包衣
i.任选的预备性包衣
ii.基质层
iii.任选的密封包衣层
iv.控释组分
v.任选的饰面包衣
2.药物递送形式
a.用于口服给药的组合物
b.用于其它给药途径的组合物
F.制备用于所述组合物中的包衣颗粒的方法
G.制品
H.测定血小板数减少剂的活性的测定法
I.使用所述组合物的治疗方法
J.联合治疗
1.血小板粘附抑制剂
2.血小板聚集抑制剂
3.抗炎剂
4.纤溶酶原激活剂受体拮抗剂
5.抗血栓形成剂
6.ADP受体拮抗剂
7.糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂
8.抗凝血剂和/或纤维蛋白溶解剂
9.降脂剂
10.环氧合酶-2(COX-2)抑制剂
11.血管紧张素系统抑制剂
12.抗高血压剂
13.化疗抗癌药和烷化剂
14.血栓素合成抑制剂
15.细胞信号转导分子
16.JAK-2抑制剂
K.给药
L.实施例
A.定义
除非给出具体的定义，所使用的与本文所述的分析化学、生物化学、有机合成化学以及医学和药学化学有关的命名法，以及其实验室方法和技术是本领域已知的那些。除非另外说明，出于任何目的，将在整个本公开中引用的所有专利、专利申请和公布的材料以其全部通过援引纳入本文。若本文的术语存在多种定义，则以本节中的那些定义为主。在引用URL或其他此类标识符或地址的情况中，应理解此类标识符可能改变并且在互联网上的特定信息可能变动，但是相同的信息可以通过搜索互联网得到。其引文出处证明这种信息的可得性和公开传播。
应理解，以上概述及以下详述仅是示例性和解释性的，而并非限制请求保护的主题。
标准的技术可以用于化学合成、化学分析、药物配制、制剂和递送、以及治疗个体。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂转染)。可以进行反应和纯化技术，例如，按照生产商的说明书使用试剂盒，或者按照本领域的常规操作，或者如本文所述进行。上述技术和操作通常按照本领域公知的常规方法以及按照在本文引用和讨论的各种一般的和更具体的文献中所述进行。参见例如，Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual(第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.(1989)。
除非另外说明，在本文使用时，任何保护基、氨基酸及其它化合物的缩写符合它们的常用的公认的缩写，或者符合IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(1972)Biochem.，11：942-944。
除非另外明确说明，在本文使用时，单数的使用包括复数。
除非另外说明，在本文使用时，“或者”意指“和/或”。此外，术语“包括”及其它形式例如“包含”和“含有”的使用是非限制性的。
在本文使用时，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括反应性的和/或预防性的措施，例如，设计用来抑制、减缓或延迟疾病或病症的症状的发作，达到完全或部分地减轻症状或疾病状态，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状的措施。
在本文使用时，“治疗患有疾病或病症的个体”是指在治疗后所述个体的症状被部分或完全地缓解或者保持不发展。
在本文使用时，通过给药特定的化合物或药物组合物来改善特定病症的症状是指可归因于给药所述化合物或组合物或者与之相关的任何的严重性减轻、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，无论是永久的或临时的、持久的或短暂的。
在本文使用时，“预防(prophylaxis)”是指防止潜在的疾病和/或防止症状的恶化或疾病的进展。
在本文使用时，“防止(prevention)”是指绝对地防止特定的疾病或病症或者降低罹患疾病或病症的风险。因为通常不可能确定疾病或病症是否不会发生，所以防止包括降低罹患或患有疾病或病症的风险。
在本文使用时，“衍生物”是通过修饰具有相似结构的另一种化合物获得或制备的化合物。衍生物可以经由本领域已知的一个或多个修饰步骤制备。
在本文使用时，“曲线下面积或AUC”是指在峰类型的信号中在峰和基线之间的面积。曲线下面积可以使用求和方法或者使用数学函数进行计算，例如“最佳拟合”函数，其近似实测数据的峰形并以净面积报告在“最佳拟合”峰函数下的面积。
在本文使用时，术语“组合”是指两种或多种项目或要素之间的任何联合。
在本文使用时，术语“监测”是指观察效应或者任何效应的不出现，并且包括观察临床个体。例如，本领域技术人员可以通过计数特定体积血液中的血小板数来监测药剂例如血小板数减少剂对参数例如血小板计数的效应。本领域技术人员还可以观察个体以确定在给药治疗剂后是否发生任何不良事件。作为比较，安慰剂治疗的个体可以用作对照。在重复给药的时间段内可以定期地监测个体。
在本文使用时，术语“接触”是指使两种或多种材料足够紧密地接近以至它们可以相互作用。在某些实施方案中，接触可以在容器例如试管、烧瓶、培养皿或混合箱中进行。在某些实施方案中，接触可以在额外的材料存在下进行。
在本文使用时，术语“个体”是动物，特别是哺乳动物，包括人类、非人类的灵长类、狗、猫、绵羊、山羊、马、牛、猪或啮齿动物。
在本文使用时，术语“表观上健康的个体”是在治疗时未呈现出疾病体征或症状的个体。换言之，此类个体若由医护人员检查会被表述为健康并且无疾病症状。但是，表观上健康的个体仍然可能显示出可将他们置于血栓形成事件的高风险中的特定风险因素。例如，此类个体可以是表观上健康的且仍然具有血栓形成相关病症的家族史。或者，所述个体可能具有血管闭塞疾病的症状(例如胸痛、心悸、气短以及普通医师公知的各种其它症状)或者可能已被诊断患有此类疾病。
在本文使用时，术语“患者”包括人类和动物个体。
在本文使用时，术语“载体”是指促使另一种化合物进入细胞或组织的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是用于增进某些有机化合物进入细胞或组织的常用的载体。
在本文使用时，术语“血小板数减少剂”是指降低个体的循环血小板数的任何药剂、化学品或化合物。
在本文使用时，术语“药物组合物”是指能够在个体中引起期望的疗效的化合物或组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含活性药剂，其是引起期望的疗效的药剂。在某些实施方案中，药物组合物包含无活性的成分例如载体和赋形剂。
在本文使用时，术语“治疗有效量”是指足以达到期望的疗效的药物组合物的量。所述有效量会取决于给药方式、被治疗的特定病况及期望的结果。其还会取决于所述疾病或病况(若有的话)的阶段、所述个体的年龄和身体状况、任何并行治疗的性质、以及医师公知的类似因素。对于预防性应用，所述有效量是足以延迟被治疗的特定病况的发作、抑制其进展或完全使其停滞，由此对患者产生益处的量。对于治疗性应用，所述有效量是指足以达到医学上令人期望的结果，由此对患者产生益处的量。在一些情况下，对患者的益处可以通过发病率和/或死亡率的降低来衡量。在一些情况下，这是细胞成熟和/或增殖的降低。就巨核细胞而言，所述医学上令人期望的结果可以是通过阻止巨核细胞成熟、核内复制和/或增殖来抑制血栓形成。在其它情况中，所述结果是在血小板消耗、消除或死亡方面的增加。最后，给药的量是这样的量，其有效地使例如患有骨髓增生性病症的个体升高的血小板计数降至低于600×103血小板/μl，特别是降至450×103血小板/μl或更小，以正常血小板计数为目标。在未患有骨髓增生性病症的个体中，给药的量是这样的量，其有效地降至个体的正常低水平并且在一些实施方案中降至低于个体的正常水平。
在本文使用时，术语“药学可接受的”是指化合物的制剂，当向个体给药经配制的化合物时，所述制剂不显著地消除所述化合物的生物活性、药理学活性和/或其它性质。在某些实施方案中，药学可接受的制剂对个体不产生显著的刺激。
在本文使用时，化合物的药学可接受的衍生物包括但不限于其盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水合物或前药。本领域技术人员利用已知的用于此类衍生化方法可以容易地制备此类衍生物。可以向动物或人类给药制备的化合物并且基本上无毒性作用，或者所述制备的化合物是药学活性的或是前药。药学可接受的盐包括但不限于：胺盐，例如但不限于氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氨、二乙醇胺及其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌；以及其它金属盐，例如但不限于磷酸氢二钠和磷酸二钠；还包括，但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。药学可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、杂芳基酯、芳烷基酯、杂芳烷基酯、环烷基酯和杂环基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学可接受的烯醇醚包括但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学可接受的烯醇酯包括但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学可接受的溶剂合物和水合物是化合物与一个或多个，或者1-100或约100个，或者1-10或约10个，或者1个-2、3或4个或约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。
在本文使用时，“血管闭塞事件”是指特征为或导致血管内径局部地或全身地缩小至阻碍个体的血流的程度的事件。血管闭塞事件可以是病理性的。因此，血管闭塞事件包括支架、血管移植或血管的病理性狭窄或完全闭塞。血管闭塞事件包括引起血管狭窄或闭塞的事件(例如血栓形成事件、血栓栓塞事件和内膜增生)以及因此类血管狭窄所致的病症(例如心肌梗塞和缺血性卒中)。血管闭塞事件还包括由血小板的存在及它们分泌的因子诱导的异常血管生长。该后一形式的血管闭塞事件的实例是内膜增生，其导致血管的狭窄(即局部地或在血管的整个延伸段内血管直径的缩小)，这起因于血管壁内膜层的细胞的过度增殖。
在本文使用时，“病理性狭窄或闭塞”是指异常的和/或疾病相关的狭窄或闭塞。
在本文使用时，“血栓”是指血液因子(主要是血小板和纤维蛋白)的聚集并包裹细胞组分，常在其形成之处引起血管阻塞。
在本文使用时，“血栓形成事件”是指与个体中血栓的形成或出现(特别是当出现在脉管系统中时)相关的事件。血栓形成事件包括在局部初始部位及远侧部位的血栓形成(即血栓栓塞)和远端血栓形成事件(例如，血栓栓塞事件如栓塞性卒中)。
在本文使用时，“血栓形成”总体上指由血栓的形成、发展或存在所致的病症。在本文使用时，术语血栓形成意在包括血栓栓塞。
在本文使用时，“血栓栓塞”是指此类病症，其特征为除了在血栓形成初始部位的血管之外的血管被已由血流携带至远侧部位的血栓阻塞。
在本文使用时，“抑制血管闭塞事件”是指预防血管闭塞事件的形成，或者是指减小既成的血管闭塞事件的进展和/或后果，或者是指引起血管闭塞事件的衰退。
在本文使用时，“外周血管疾病”是指心和脑外部的血管的疾病。术语外周血管疾病包括影响任何所述血管的任何病症。该术语常用作外周动脉疾病的同义词。外周血管疾病通常由所述血管中的包括狭窄和炎症在内的结构改变所致。所述结构改变可以包括物质在所述血管壁上的沉积，例如抑制或阻碍正常血流的脂肪或斑块的累积。
在本文使用时，“间歇性跛行”是指向腿部供血的动脉的狭窄，导致腿部肌肉的供氧有限。间歇性跛行通常表现为在腿部的间歇性的痉挛、疼痛和间或的灼痛。所述动脉的狭窄可以是暂时的，例如起因于血管痉挛，或者可以是永久的，例如起因于动脉粥样硬化。
在本文使用时，“心肌梗塞”是指心肌的不可逆损伤。心肌梗塞通常是由冠状动脉的血栓形成闭塞(例如，血栓栓塞)后冠状动脉血流量突然减少所致。在许多情况下，血栓在患病的冠状动脉中的动脉粥样硬化斑块破裂后形成。此类损伤与因素例如吸烟、高血压和脂质蓄积高度相关。
在本文使用时，“卒中”是指因脑部血流量减少所致的脑细胞突然死亡，通常是因包括阻塞动脉的血栓或栓塞在内的脑血管事件所致(缺血性卒中)，或者起因于动脉破裂或脑部出血(出血性卒中)。
在本文使用时，“短暂性脑缺血发作”或“TIA”是指因脑循环中的血栓栓塞所致的短暂性急性神经功能障碍。
TIA也称为“预警性卒中”或“小卒中”，因为它们产生类似卒中的症状但通常不是永久性损伤。TIA通常伴有的症状类似于与卒中相关的那些症状，并且包括突发性眩晕、丧失平衡性或协调性、突发性视觉障碍例如一只或两只眼丧失敏锐、意识模糊、语言障碍或理解力突发性丧失、以及面部或四肢例如臂或腿或二者的突发性虚弱或麻木，通常仅影响身体的一侧。
在本文使用时，“一过性黑矇”是指因视网膜脉管系统中的血栓栓塞所致的短暂性单眼失明。
在本文使用时，“原发性血管闭塞事件”是指个体经历的最初的已知的血管闭塞事件。
在本文使用时，“继发性血管闭塞事件”是指发生于已知或诊断出以前已经历血管闭塞事件(即原发性血管闭塞事件)的个体的血管闭塞事件。
在本文使用时，“正常血小板计数”是指在包括与受治疗的个体具有相似特征如年龄和性别的个体的对照群体中的一般个体的血小板数。“正常”水平还可以是范围，例如，在利用群体来获得所述个体所属的特定组的基线范围的情况下。因此，“正常”值可取决于选定的特定群体。所述“正常”水平是没有血小板介导的病症的病史的表观上健康的个体的水平。然后，考虑个体所属的类别，可以将此类“正常”水平确立为预定值。本领域技术人员仅用常规的实验可以选择适当的范围和类别。此范围内的平均值或另一预定值可以被确定为正常预定值。本领域已知，在“健康”人类个体中血小板的典型范围为150×103或约150×103-450×103血小板/μl血液(平均300×103血小板/μl)。对于普通健康群体，正常血小板计数为或约为250±50×103血小板/μl。
在本文使用时，针对普通健康群体的血小板“低于正常水平”是指血小板计数典型地为或约为150×103血小板/μl或更低，但是大于约100×103血小板/μl。血小板计数小于100×103血小板/μl的人类个体被认为是血小板减少。血小板计数小于25×103血小板/μl表明严重的血小板减少。
在本文使用时，“正常低水平(low normal level)”是指个体的血小板计数在所述群体的血小板计数的中位数和150×103血小板/μl之间。
在本文使用时，“接近正常水平”是指血小板计数超出群体的正常血小板计数范围约10％。因此，对于上述普通健康群体，接近正常水平为约500×103血小板/μl。
在本文使用时，“正常高水平(high normal level)”是指血小板计数在群体正常血小板计数上限的10％内。因此，对于上述普通健康群体，正常高水平为约450×103血小板/μl-约400×103血小板/μl。
在本文使用时，术语“血小板水平”、“血小板数”和“血小板计数”可替换使用，是指个体的血小板数/特定体积血液。所述血小板计数可以许多方式表述(例如，每μl血液、每ml血液等)。一般在本文中血小板计数被表述为血小板数/μl血液(即血小板/μl)；但是也可以使用其它单位。
在本文使用时，“个体的治疗”是指预防性和治疗性的治疗，并且是指限制或完全消除血管闭塞事件的症状或发生。
在本文使用时，“联合给药”是指以单一组合物中的混合物的形式同时给药两种或多种化合物，或者依次地在足够接近的时间内给药两种或多种化合物以至所述化合物可以发挥相加效应或者甚至协同效应，即对减少心血管病的心肌细胞死亡发挥相加效应或者甚至协同效应。示例性的联合是阿那格雷和已知有益于治疗例如心血管病的药剂例如阿司匹林。
在本文使用时，“动脉粥样硬化血栓形成(atherothrombosis)”是指血液成分例如血小板和凝血因子与受粥样斑侵袭的血管区域的相互作用导致急性血栓形成和血管闭塞。
在本文使用时，术语“成孔剂”是指在使用环境中可以从包衣中被溶解、提取或浸出的任何材料。当暴露于使用环境中的液体例如生物液体时，例如，成孔剂被溶解，并且形成充满环境流体的孔道和孔。
在本文使用时，术语“制品”是生产和销售的产品，并且其包含容器和包装以及任选的所述产品的使用说明书。出于本文的考虑，制品包括经包装的如本文公开的控释组合物。
在本文使用时，“消除速率常数”，缩写为Kel，是指表征药物从身体消除的一级速率常数。这是表征经包括代谢和排泄在内的所有消除过程消除药物的总消除速率常数。为了计算消除速率常数(Kel，相当于λz)，可以对血浆浓度值的自然对数(Ln)(y)比时间(x)进行回归分析。可以在对数线性消除期起始的时间点(TLIN)和出现高于定量限的最终浓度的时间点(LQCT)之间进行计算。Kel可以认为是斜率乘以(-1)。
在本文使用时，术语“Ct”是指最终的实测的非零浓度。
在本文使用时，术语“AUC”是指浓度-时间曲线下面积并且可以用作药物暴露程度的量度。
在本文使用时，术语“暴露”是指AUC。
在本文使用时，术语“AUC0-∞”或“AUC0-inf”是指从时间零至无穷大(外推)浓度-时间曲线下面积。AUC0-∞可以计算为AUC0-t+(Ct/Kel)，其中Ct是在时间t的计算值。
在本文使用时，术语“总暴露”是指AUC0-∞。
在本文使用时，术语“AUC0-t”是指从时间零至最终非零(最终可测的)浓度的时间的浓度-时间曲线下面积。利用线性梯形规则来计算AUC0-t。
在本文使用时，术语“AUCt/∞”是指AUC0-t比AUC0-∞的比率。
在本文使用时，术语“Cmax”是指最高的(峰值)实测血浆浓度。
在本文使用时，术语“Cmin”是指最低实测血浆浓度，其也可以被称为波谷浓度。
在本文使用时，术语“Tmax”是指达到最高(峰值)实测血浆浓度Cmax的时间。
在本文使用时，术语“表观半衰期”或“t1/2”、“终末半衰期”或“t1/2 el”是指向生物体给药的药物或其它物质的量的一半被代谢或消除所需的表观时间。表观终末半衰期(T1/2 el)是(ln 2)/Kel。
在本文使用时，术语“W50”是指血浆浓度-时间曲线在50％Cmax之处的宽度。
在本文使用时，术语“血管紧张素系统抑制剂”是指干扰血管紧张素II的功能、合成或分解代谢的药剂。
在本文使用时，术语“微粒”是指直径为纳米级至微米级的小颗粒，并且是指不规则形状的、非球形的或球形的固体颗粒，包括微米或亚微米级的结晶颗粒。
在本文使用时，术语“基本上相当于或大于即释制剂的总暴露”是指为即释制剂提供的总暴露的50％或约50％-250％或约250％的暴露量。
在本文使用时，术语“磷酸二酯酶”或“PDE”是指对嘌呤环核苷酸底物表现出专一性并且催化环AMP(cAMP)和/或环GMP(cGMP)水解的环核苷酸磷酸二酯酶(例如，参见Thompson，Pharma.Ther.51：13-33(1991))。环核苷酸磷酸二酯酶调节cAMP和cGMP的稳态水平并且调节环核苷酸信号的幅度和持续时间。至少8种不同但同源的基因家族存在于哺乳动物组织中。大多数家族包括不同基因，其中许多基因在不同组织中表达为功能上独特的可选择的剪接变异体(例如，参见Beavo，Physiological Reviews 75：725-748(1995)和美国专利5,798,246)。磷酸二酯酶3型(PDE III)是在心血管系统中由cAMP介导的反应的重要调节剂并且在血栓形成中起到关键作用。PDE III在巨核细胞上表达。磷酸二酯酶5型(PDE V)是由cGMP介导的反应的重要调节剂。
在本文使用时，术语“不良事件谱”是指药物相关的不良事件或者常与药物相关的副作用。例如，磷酸二酯酶(PDE)例如PDE III和PDE V的抑制剂的不良事件包括：头痛、心悸、心动过速、心律失常、虚弱、液体潴留(fluid retention)、血管舒张、恶心和腹泻。这些作用主要由cAMP和/或cGMP的增加介导。特别与抑制磷酸二酯酶III相关的不良事件包括：头痛、腹泻和大便异常、淤斑、水肿、眩晕、心悸、心动过速、心绞痛、心律失常、室性期前收缩、鼻炎、恶心和呕吐、消化不良、肠胃胀气、疹、瘙痒、胸痛、腹痛、虚弱、心肌收缩性增高、加速性房室结传导、心室自律性增加、心律增加、和冠状动脉血流量增加(例如，参见Nolan等人，Int J Cardiol.35：343-349(1992)；Product Monograph-Pletal(cilostazol)，2003；和Kumar等人，J Anaesth Clin Pharmacol 20(3)：227-237(2004))。特别与抑制磷酸二酯酶V相关的不良事件包括：头痛、眼的视神经的血流量短暂降低、引起突发性失明、短暂的低血压、脸红、消化不良、鼻炎和鼻塞(参见，例如，Kiroglu等人，Tohoku Journal of Experimental Medicine 208(3)：251-254(2006)；Vitezic，Drug Saf.24(4)：255-65(2001)；Golan等人，Principles of Pharmacology：The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy，(第2版，(平装本，2008)，第377页)，以及Lincoln，Molecular Pharmacology 66(1)：11-13(2004)。这些副作用反映了PDE-V抑制的药理学，所述PDE-V抑制提高环鸟苷酸(cGMP)水平，已知这导致血管舒张。减少不良事件谱是指减少或消除包括上文列举的那些在内的任何不良事件或副作用的发生、严重性或复发。
在本文使用时，短语“抑制至临床上显著的程度”是指抑制系统或酶例如磷酸二酯酶至显现出不良事件的程度。例如，短语“抑制磷酸二酯酶至临床上显著的程度”是指对磷酸二酯酶的抑制达到个体表现出不良事件，例如头痛、心悸、心动过速、心律失常、液体潴留、血管舒张、恶心或腹泻的程度。短语“对磷酸二酯酶的抑制未达到临床上显著的程度”是指对磷酸二酯酶的抑制未达到个体表现出不良事件的程度。
在本文使用时，短语“抑制巨核细胞产生血小板”包括，例如通过血小板来源的生长因子及其它生长因子抑制激活的巨核细胞产生血小板，以及抑制具有正常基础状态的血小板产生的个体中的基础的血小板产生。个别的个体可以具有取决于个别的血小板需求的其自身的基础血小板产生水平。Mpl配体，促血小板生成素，负反馈调节血小板产生，因为未结合的Mpl配体的循环水平被认为诱导巨核细胞的浓度依赖性受体介导的增殖性和抗增殖性成熟为血小板。随着循环血小板数增高，循环Mpl配体与血小板结合，而与巨核细胞结合的配体减少了。随着循环血小板数降低，更多的Mpl配体可溶并且未被结合，并且可与巨核细胞结合，最终提高血小板数。巨核细胞还可以受包括血小板来源的生长因子在内的其它因子刺激而产生血小板。例如，在患有原发性血小板增多症和真性红细胞增多症的患者中已观察到高血浆水平的碱性成纤维细胞生长因子。因此，本文使用的抑制巨核细胞产生血小板包括抑制和/或减少基础的血小板产生以及抑制激活的血小板产生，例如在骨髓增生性疾病中。
在本文使用时，术语“阿那格雷”是指6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并-[2，1-b]喹唑啉-2(3H)-酮，包括其游离碱形式[CAS号68475-42-3]及其盐形式，例如盐酸盐一水合物[CAS号58579-51-4](参见The Merck Index(第13版，2001)，629项，第105页)。它是盐酸盐一水合物，例如，在美国和加拿大以商标Agrylin
Figure BPA00001311118500331
上市，在欧洲以商标Xagrid上市，其上市用于降低患有骨髓增生性病症的患者中升高的血小板计数和改善血栓出血性(thrombohemorrhagic)事件。
在本文使用时，短语“储存稳定性”是指在储存期间最终产品或组合物抵抗其中所含药物成分降解或显著丧失活性的能力。若药物成分的活性是储存期开始时所述药剂的活性的至少95％，或者是原制剂的活性的至少95％，则化合物、最终产品或组合物显示出储存稳定性。
在本文使用时，术语“通常的储存条件”是指环境温度，或者20°或约20°-25℃。
在本文使用时，术语“加速测试”是指包括高温例如25℃或约25℃的温度和75％或约75％的相对湿度的储存条件。
在本文使用时，术语“含水量”或“水分水平”是指化合物或组合物中的含水量。
在本文使用时，术语“有效水分”是向最终剂型中的血小板减少剂提供的水分。有效水分水平足以使结晶水分子(结晶水)保持在适当位置，使得所述血小板减少剂的水合水平足以保持所述血小板减少剂粒子的结晶度。
在本文使用时，术语活性药剂的“即释形式”是指当与胃液或其它生物液体接触时所述活性药剂基本上立即被释放，使得所述活性药剂基本上未经延迟地可被生物利用。活性药剂的即释形式在口服后的较短时间内例如在约30-60分钟内释放大部分的所述活性药剂。
在本文使用时，术语“生物液体”是指生物体产生的任何一种或多种液体。示例性的生物液体包括：胃液、肠液、唾液或其它口腔液体、粘液、泪液、尿液、血液或血液成分、血清和血浆。
在本文使用时，术语“有害的相互作用”是指活性药剂与另一种化合物或组合物之间负面地影响所述活性药剂的生物利用度或稳定性的任何化学或物理的相互作用。例如，有害的相互作用可以包括活性药剂的水合的结晶形式的结晶水被相邻的分子或所述组合物的组分夺取。有害的相互作用还可以包括，起因于或由与另一种化合物或组合物的相互作用而加快的活性药剂的降解，例如，在加速稳定性测试中由与制剂的组分例如增塑剂的相互作用催化或加速的活性药剂的降解。
在本文使用时，短语“基本上保持水合的结晶形式”是指使结晶水的丧失最小。保持水合的结晶形式是通过使活性药剂的水合的结晶形式的大部分或全部结晶水分子保持在适当位置或者在所述结晶的邻近，使得所述活性药剂的水合水平足以保持水合的结晶形式。结晶水的丧失可以导致形成半水合物结晶形式。在一些情况下，半水合物不如水合的结晶形式稳定。例如，本领域已知阿那格雷的半水合物不如其盐酸盐一水合物结晶形式稳定。
在本文使用时，术语“单位剂量(unit dose)”或“单位剂量(unit dosage)”是指物理上分离的单位、容器(receptacle)或容器(container)，例如片剂或胶囊剂，其包含预定量的活性成分，例如，本文提供的包含经计算会产生期望的疗效的活性成分的组合物。所述单位剂量是所述活性药剂在其中被递送的制剂。当给药单位剂量时，它可以任何分离的单位例如以片剂或胶囊剂的形式提供。给药的剂量可以随着患者的身体特征、患者症状的严重性和用于给药所述药物的方法改变。特定患者的特定给药通常依据主治医师的判断而定。日剂量可能需要1个或多个剂量单位。剂量可以是例如，每日约10ng-10mg。例如，片剂或胶囊剂可以包含10ng-10mg的活性药剂或者含有10ng-10mg的活性药剂的组合物，并且日剂量可以是1个或多个胶囊剂/日。
为了计算根据个体的重量表示的剂量，例如以μg/kg、mg/kg或μg/kg/日或mg/kg/日的形式表示的剂量，对于个体使用平均重量80kg(这是依据74kg或约74kg的雌性个体的平均重量以及86kg或约86kg的雄性个体的平均重量)。例如，日剂量0.1μg/kg/日为8μg/日，而日剂量37.5μg/kg/日为3000μg/日。
B.血小板的作用及健康
血小板是血液的与止血相关的重要细胞成分。血小板也是血栓形成事件和/或血栓栓塞事件中的因素。正常血小板计数被认为是150,000或约150,000-450,000血小板/微升血液(例如，参见Sloan，J.Clin.Path.4：37-46(1951))。“正常”血小板计数被长期认为对正常止血具有关键作用。当血小板计数低时，出血和/或瘀伤易于发生。异常高的血小板计数例如起因于血液增生性病症例如原发性血小板增多症的那些，已被公认为血栓形成的重要风险因素。极大量的——超过600,000血小板/微升血液——血小板可能导致在血管中凝集和异常出血。本领域已公认，阿司匹林抑制环氧合酶并由此阻止血小板中血栓素A2的生成，降低血栓形成事件和血栓栓塞事件的发生率。
对于血小板，迄今报告的治疗方案主要以抑制血小板功能为目的(例如，抑制血小板粘附、聚集或因子释放)。在某些骨髓增生性病症和某些血液恶性瘤中，治疗方案的目的是降低患者的血小板计数，从异常高的水平降至接近正常水平。尚未提出为了使未患有骨髓增生性病症的个体的血小板计数降至正常低水平或低于正常水平的治疗方案，主要是因为已公认正常的血小板计数对正常止血是关键的。
因血栓形成事件或血栓栓塞事件所致的病症是西方社会中成人疾病和死亡的主要原因。例如，动脉粥样硬化血栓形成在发达世界中是死亡和伤残的主要原因，其中急性血栓形成发生在已受粥样斑损伤的脉管系统区域，由此促发卒中、心肌梗塞或肢缺血。在急性血栓形成事件中血小板聚集的重要性被血小板抑制剂例如阿司匹林和氯吡格雷在降低所述事件的发生率中的效能证实。通过血小板抑制剂达到的相对风险降低率仅为25％-30％，仍有可观的改进空间。
根据数据的因果分析，个体，包括具有正常水平的循环血小板数的那些个体和具有高水平的循环血小板数的那些个体，可以从将血小板计数降至正常低水平或低于正常水平中获得医疗益处，并且没有因血小板计数降低所致的严重负面后果。所述益处可能与在宽的安全范围内降低血小板计数成比例或相关。本文提供的组合物和方法可用于降低个体的血小板数，包括具有正常水平的循环血小板的个体，以及具有高水平的循环血小板的个体例如患有骨髓增生性病症的那些。
C.血小板相关的病况和疾病
本文提供的组合物和方法可以用来治疗患有血小板相关的病况或疾病的个体。例如，所述组合物和方法可以用于治疗过去已经历原发性血管闭塞事件的或者正经历血管闭塞事件的个体，包括已诊断为患有血栓形成或者正经历血栓形成事件的个体。本文提供的组合物和方法还可以用来治疗表现出血管的异常愈合的个体或者正患有骨髓增生性病症的个体。
1.血栓形成事件
血栓形成事件，包括血栓栓塞事件在内，可能是严重的医学病症，特别是因为它们可能导致包括脑和心肌在内的关键器官的血流量降低。血栓形成事件的实例包括但不限于动脉血栓形成，包括支架和移植物血栓形成、心内血栓形成、冠状动脉血栓形成、心瓣膜血栓形成和静脉血栓形成。心内血栓形成是心脏中的血栓形成。动脉血栓形成是动脉中的血栓形成。冠状动脉血栓形成是在冠状动脉中出现阻塞性血栓，通常导致突发性死亡或心肌梗塞。静脉血栓形成是静脉中的血栓形成。心瓣膜血栓形成是在心瓣膜上的血栓形成。支架置入术后血栓形成是起因于血管支架和/或位于血管支架附近的血栓形成。移植物血栓形成是起因于植入的移植物和/或位于植入的移植物的附近特别是血管移植的血栓形成。
因血栓形成事件所致的病况或病症的实例包括但不限于：心肌梗塞、卒中、短暂性脑缺血发作、一过性黑矇、闭塞性自身动静脉瘘、动静脉(AV)瘘中的血栓形成、主动脉狭窄、心腔狭窄、冠状动脉狭窄和肺动脉瓣狭窄。狭窄是管道或通道的狭窄。冠状动脉狭窄是冠状动脉的狭窄。心腔狭窄是任何心脏管道或腔的狭窄或缩小。肺动脉瓣狭窄是肺动脉和右心室之间的开口的狭窄。主动脉狭窄是心的主动脉口或主动脉自身的狭窄。卒中是因脑缺氧所致的病况，其可能起因于一种或多种闭塞性血栓。取决于受损的脑区域，卒中可能导致从短暂性脑缺血发作至死亡的各种症状(例如，昏迷、可逆的或不可逆的瘫痪、语言障碍或痴呆)。本文提供的组合物和方法可以用来降低血栓形成事件例如卒中的风险。
患卒中例如非出血性卒中的风险异常高的个体也可以用本文提供的组合物和/或方法进行治疗。患缺血性卒中的风险异常高的个体是根据常规的医疗实践确定的类别；此类个体在常规医疗实践中还可能被确认为具有患卒中的已知的风险因素或者发生脑血管事件的较高风险。主要风险因素包括高血压、高胆固醇血症和吸烟。患缺血性卒中的风险异常高的个体还包括患有可导致脑血流量降低的任何心脏病况的个体，例如心房颤动、心室性心动过速、扩张性心肌病及需要抗凝作用的其它心脏病症。患缺血性卒中的风险异常高的个体还包括患有包括动脉病或脑血管炎在内的病症的个体，例如起因于狼疮、先天性血管疾病例如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病综合征(cadasil综合征)或偏头痛，特别是发作期长的那些。
治疗的个体还可以是发生血栓形成事件的风险异常高的个体。治疗的个体可以是易于罹患血栓形成事件的个体。包括在此类个体中的是：(1)已接受过手术操作并在此类操作后被固定的那些个体，(2)患有慢性充血性心力衰竭的那些个体，(3)患有动脉粥样硬化性血管疾病的那些个体，(4)患有导致异常高的血小板计数的恶性瘤(血液恶性瘤除外)的那些个体，和(5)怀孕的个体。易于遭受血栓形成事件的大多数人类个体未显现出任何可观察到的止血紊乱。
发生血栓形成事件的风险异常高的一类个体是先前已经受原发性血栓形成事件的那些个体。发生血栓形成事件的风险异常高的个体还包括：(i)具有遗传性血栓形成倾向的那些个体，例如具有血栓形成相关病症的家族史的那些个体，(ii)具有获得性血栓形成事件风险的那些个体，例如外科手术患者，和(iii)生活习惯被认为是血栓形成的高风险指标的那些个体。
生活方式风险因素包括吸烟、锻炼不足和日常饮食以至影响其它风险因素，例如肥胖症、高胆固醇、高脂血症和高血压。高胆固醇(即高胆固醇血症)、高血压、高脂血症和肥胖症无疑地还因包括遗传的和环境的因素在内的各种非日常饮食的原因要素所致。
高脂血症个体定义为其胆固醇和甘油三酯水平等于或超出本文为高胆固醇血症和高甘油三酯血症个体设定的范围的个体。高胆固醇血症个体(即具有高胆固醇的个体)的LDL(即低密度脂蛋白)水平＞160mg/dL，或者LDL水平＞130mg/dL，并且具有选白雄性、早发冠心病家族史、吸烟(多于10支/日)、高血压、低HDL(＜35mg/dL)、糖尿病、高胰岛素血症、腹部肥胖、高脂蛋白(a)和脑血管疾病或闭塞性外周血管疾病的个人病史的至少两种风险因素。高甘油三酯血症个体的甘油三酯(TG)水平＞250mg/dL。
高血压个体(即具有高血压的那些)也具有发生血栓形成事件的风险。高血压个体是持续不断地经历高动脉血压的个体。高血压可能没有已知的原因，在此情况下其被称为自发性或特发性高血压。或者，高血压可能与其它原发性疾病相关，在此情况下其被称为继发性高血压。它通常被认为是心脏病、外周血管疾病、卒中和肾病的发病风险因素。在成年人中，舒张压低于85mmHg被认为正常，85-89mmHg被认为正常高水平，90-104mmHg被认为是轻度高血压，105-114mmHg被认为是中度高血压，以及115mmHg或更高被认为是严重高血压。当舒张压低于90mmHg时，收缩压低于140mmHg表明正常血压，140-159mmHg是单纯性收缩高血压界线，以及160mmHg或更高是单纯性收缩高血压。因此，通常正常个体是血压为140/90或更小的那些个体。
促成血栓形成事件的高风险的其它风险因素和引起此类血栓形成事件的病症(例如，动脉硬化)包括：高脂血症、高血糖症和糖尿病、压力和个性、高密度脂蛋白(HDL)的低指数、雄性、年龄、高胰岛素血症、高脂蛋白(a)和脑血管疾病或闭塞性外周血管疾病的个体病史。高血糖症是与血液中葡萄糖水平过高相关的病症，有时表示未受控制的糖尿病。它发生在身体不具有足够的胰岛素或者不能有效地利用胰岛素代谢葡萄糖之时。此病症可能与糖尿病、库兴病和库兴综合征相关。高血糖症的症状是非常口渴、口干和尿频。
2.血管闭塞事件
血管闭塞事件包括此类病症，其中血管狭窄的起因不一定是血栓而是血管壁增厚例如内膜增生。内膜增生是指特征为血管壁的内膜层的细胞异常增殖的病症。内膜增生是身体对血管损伤的反应。内膜增生是动静脉移植失败的首要原因并且与闭塞性血管移植疾病相关。还已提出内膜增生是在接受冠状动脉旁路移植术的个体中急进性动脉粥样硬化的原因。还已证实内膜增生是再狭窄的原因。
本文提供的组合物和方法可以用来降低原发性或继发性血管闭塞事件例如血栓形成事件的风险，或者用来抑制此类事件的进展。本文提供的组合物和方法还可以用来治疗遭受特定血管闭塞事件的风险异常高的个体。例如，患心肌梗塞的风险异常高的个体可以用本文提供的组合物或方法进行治疗。可以预防性地治疗个体以降低原发性或继发性心肌梗塞的风险。这包括治疗患有不稳定型心绞痛、多种冠状动脉风险因素和普林兹梅特尔变异型心绞痛的个体，以及患有包括高凝性、冠状动脉栓子、胶原血管疾病和可卡因滥用在内的任何较少见的病因的个体。
本文提供的组合物和方法可以用来降低内膜增生的风险以及用来治疗患有内膜增生的个体。在本文提供的方法中，向具有患内膜增生风险的或者患有内膜增生的个体给药本文提供的控释组合物，其以有效地使血小板计数降低治疗前水平的至少10％-至少95％的量释放血小板数减少剂。在一些实施方案中，以有效地使血小板计数降低治疗前水平的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的量给药本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物。
3.血管疾病
发生血栓形成的风险异常高的另一类个体是是患有血管疾病的那些个体。血管疾病是广泛地涵盖包括小的和大的动脉和静脉以及血流在内的血管(统称为脉管系统)的所有病症的术语。血管疾病的最普遍的形式是动脉硬化，其是与动脉壁的增厚和硬化相关的病症。本文使用的“动脉硬化”或“动脉硬化症”是指典型的动脉粥样硬化、急进性动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损伤，以及以不期望的内皮和/或血管平滑肌细胞增殖为特征的包括糖尿病的血管并发症在内的其它动脉硬化病症。它是美国和大多数西方社会中大多数死亡的原因。
大血管的动脉硬化被称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是例如冠状动脉疾病、主动脉瘤、下肢动脉疾病和脑血管疾病的主要潜在原因。其它类型的动脉硬化包括局灶性钙化性动脉硬化(门克伯格动脉硬化)和小动脉硬化。动脉疾病除了动脉硬化之外还包括先天性结构缺陷、炎症或肉芽肿病(例如，梅毒性主动脉炎)，及小血管病症例如高血压和自身免疫性疾病。与早期动脉硬化相关的病症包括：糖尿病、高血压、家族性高胆固醇血症、家族性混合性高脂血症、家族性异常β脂蛋白血症、家族性低α脂蛋白血症、甲状腺功能减退、胆固醇酯贮积病、系统性红斑狼疮、同型半胱氨酸血症、慢性肾功能不全、慢性维生素D中毒、弹性假黄瘤、婴儿特发性动脉钙化、老年主动脉瓣钙化和Werner综合征。
还认为患有心血管疾病、脑血管疾病和/或外周血管疾病(例如，糖尿病脚、移植失败)的个体发生血栓形成事件的风险异常高。心血管疾病是指心和脉管系统的许多病症。脑血管疾病是指脑部的大脑中的血管的许多病症。外周血管疾病包括外周脉管系统包括下肢的脉管系统在内的病症。
发生血栓形成事件的风险异常高的另一类个体是将接受或已接受以血管修复和/或血管重建为目的的外科手术或机械性介入操作的那些个体。此类操作可以是治疗性或诊断性，因此也可以是可选择的或急需的治疗，并且很可能包含形成血栓或释放栓子的风险。属于此类的操作包括但不限于血管手术，包括外周血管手术、血管移植术、血管激光治疗、血管置换术包括人工瓣膜置换术、和血管支架术、心室辅助操作、人工心脏移植、心脏及其它器官移植(需要移植器官与移植受方的脉管系统的界面连接)、血栓切除术、冠状动脉血管造影术、冠状动脉和外周血管支架置入术、颈动脉手术包括颈动脉内膜切除术、脑血管造影术、其中血管被挤压或阻塞的神经手术操作、心导管插入术、血管成形术包括气囊血管成形术、冠状动脉血管成形术、经皮腔内冠状动脉血管成形术、内膜下血管成形术、股浅动脉(SFA)血管成形术、SFA遥控动脉内膜切除术和冠状动脉旁路手术。除了在手术操作期间或紧随其后形成血栓的风险之外，对于已经受手术操作并在手术操作后一般被固定的个体，也存在风险。因此，本文提供的组合物和方法意图治疗在手术操作之前、期间和之后的个体。
使个体发生血栓形成事件的风险异常高的其它因素是是遗传性风险因素和生活习惯。遗传性病况通常可以认为是高凝状态或血栓形成前状态。在不存在显性倾向性病症和/或血栓形成相关病症的家族史的情况下，若存在早发性(即青少年或年轻成人)和/或复发性血栓栓塞事件的个体病史，有时可以辨别出处于血栓形成前状态的个体。可以认为这样的个体具有动脉血栓形成或卒中的个体病史并因此也具有发生血栓形成事件的风险，其中所述个体已经历走路疼痛、缺血(即因血管的功能性缩窄或梗阻所致的身体部位的血流量不足)、坏疽(即组织的死亡，通常为大块组织且伴有血流量丧失)、跛行(即当走路或运动时下肢的肌肉痛、疼痛、痉挛、麻木或疲劳，通常随着休息消退，通常是因腿部动脉被阻塞所致)、危重四肢缺血(即四肢的动脉阻塞严重降低血流量，导致慢性缺血性疼痛、不治愈的疼痛或溃疡、坏疽和最终的肢缺损)和胸痛。血栓形成事件的风险因素还包括可遗传的血液异常例如包括抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和凝血因子V在内的任何因子的不足和/或功能障碍。心血管异常，即心血管系统的先天性结构异常，也被认为是血栓形成事件的风险因素。血管异常例如动脉粥样硬化性斑块破裂也被认为是风险因素。
本文提供的组合物和方法可以用来降低血管疾病的风险以及用来治疗患有血管疾病的个体。在本文提供的方法中，向具有患血管疾病的风险的或者患有血管疾病的个体给药本文提供的控释组合物，其以有效地使血小板计数降低治疗前水平的至少10％-至少95％的量释放血小板数减少剂。在一些实施方案中，以有效地使血小板计数降低治疗前水平的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的量给药本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物。
4.骨髓增生性病症
本文提供的组合物和方法可以用来治疗患有骨髓增生性病症或疾病的个体。许多病理性病况或过程部分地受高水平的循环血小板介导，例如，因增生性病症例如骨髓增生性病症所致的那些。骨髓增生性病症包括其中骨髓造出过多的红细胞、白细胞和/或血小板的疾病。骨髓增生性病症包括缓慢生长的血癌，其中大量异常的红细胞、白细胞和/或血小板生长并散布于骨髓和外周血液中。其中血小板数升高的骨髓增生性病症包括，例如，真性红细胞增多症、特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)或原发性血小板增多症(essential thrombocytosis)。患有此类具有高血小板数的病症的个体可以用本文提供的组合物和方法进行治疗以将血小板计数降至接近正常水平或正常水平。已证实JAK-2基因的体细胞点突变(获得性V617F突变)与典型骨髓增生性病症(MPD)高度相关(例如，参见Campbell等人，Lancet 366：1945-1953(2005))。V617F突变普遍存在于经诊断患有真性红细胞增多症的个体中，并且也发现存在于经诊断患有原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化的个体中(Wagstaff等人，Drugs 66(1)：111-131(2006))。JAK-2突变似乎表明个体的差异性风险分布。正在研究将个体的JAK-2 V617F突变状态用作患有骨髓增生性病症的患者的血栓形成的风险因素的价值(例如，参见Vannucchi等人，Leukemia 21：1952-1959(2007)和Finazzi等人，Haematologica 92：135-136(2007))。
a.原发性血小板增多症
部分地由高水平的循环血小板介导的示例性的增生性病症是原发性血小板增多症(ET)。原发性血小板增多症是骨髓的过度增生性疾病，其特征是血液中血小板数增高。原发性血小板增多症，根据世界卫生组织(WHO)标准，定义为大于600x109/L，通常为1,000x109/L或更高，并且在骨髓中巨核细胞增生的血小板增多症。在Seminars in Hematology 42(4)：230-238(2005)中以及在New Eng.J.Med.353：1，33-45(2005)中报告了血小板在原发性血小板增多症中的相关性。血栓栓塞事件是此类患者中死亡的主要原因。已证明严格控制血小板计数降低了血栓栓塞并发症的发病率。
ET是以由骨髓巨核细胞的自主性无性增殖所致的高血小板计数为特征的许多慢性骨髓增生性病症之一。此种增殖的潜在原因是未知的，但是已提出，除了细胞和细胞外的细胞因子水平的改变之外，骨髓微环境的改变具有重要作用(Tefferi，N.Engl.J.Med.342：1255-1265(2000))。
已知许多与血小板增多相关的临床并发症。这些包括：心绞痛、心肌梗死、毛细血管闭塞、肺栓塞、卒中和血栓形成。也已知血小板增多促成包括头痛和视觉障碍在内的血管舒缩症状。患有血小板增多的个体可能持续若干年受其折磨，虽然此病症似乎不影响预期寿命，但是包括动脉和静脉血栓形成在内的血管并发症可能导致个体的死亡。
已研究出降低骨髓增生性病症中的高血小板计数的许多疗法。这些包括，物理方法例如血小板去除术和差速离心，以及药物疗法。例如，治疗ET(原发性血小板增多症)以降低血小板计数的疗法包括：用羟基脲、阿那格雷治疗，通常联用低剂量的乙酰水杨酸，并且在一些群体中，联用干扰素
Figure BPA00001311118500431
、白消安和哌泊溴烷(例如，参见De Stefano等人，Haematologica 93(3)：372-380(2008)；Barbui&Finazzi，N Engl J Med 353(1)：85-86(2005)；Barbui&Finazzi，Blood Reviews 19(5)：243-252(2005)；Wagstaff&Keating，Drugs66(1)：111-131(2006)；Barbui&Finazzi，Blood 109(12)：5104-5111(2007)；Najean等人，Blood，90(9)：3370-3377(1997))。用于诊断和治疗骨髓增生性疾病的诊断准则是本领域已知的(例如，参见Barbui等人，Haematologica89(2)：215-232，McMullin等人，Br J Haem 130：174-175(2005)；Nordic MPD Study Group，“Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera，essential thrombocythemia and idiopathic myelofibrosis，”(2007)；Barbui&Finazzi，N Engl J Med 353(1)：85-86(2005)；和Tefferi&Vardiman，Leukemia 22：14-22(2008))。
此病症的治疗方案包括给药羟基脲及其它烷化剂。羟基脲是抗肿瘤药，其抑制骨髓中的血细胞的产生。羟基脲直接作用于造血干细胞，因此非专一性地降低血小板数(例如，参见Petrides，Expert Opin Pharmacother 5(8)：1781-1798(2004))。羟基脲通常用于没有其它可供选的方案的个体。羟基脲广泛地用于高风险性的个体，有时与小剂量的阿司匹林联用。已知的副作用是GI并发症、皮肤改变(包括肿瘤)或肺炎。用羟基脲作为单一疗法治疗的患者发生白血病转化的风险低(3-6％)(例如，参见Cortelazzo等人，New Eng J Med 332：1132-1136(1995)，Andersson等人，Ann Hematol 79：40-42(2000)，和Finazzi等人，Br J Haematol 110：577-583(2000))。是用于治疗ET的较新的治疗剂，但是昂贵，必须以可注射药物的形式给药，并且其急性副作用(例如疲劳、抑郁、似流行性感冒的症状、肝酶升高、厌食症、秃头症、神经精神病症状)导致其在很大量的患者中停用(Samuelsson等人，Cancer 106(11)：2397-2405(2006)和Fruchtman，Leuk Res.29：481-491(2005))。白消安和哌泊溴烷、已知具有的致癌潜力的烷基化抗肿瘤药也可以用来治疗ET。
b.真性红细胞增多症
部分地由高水平的循环血小板介导的另一种示例性的增生病症是真性红细胞增多症(PV)。血小板在真性红细胞增多症中的作用在本领域中已有报告(例如，参见Seminars in Thrombosis and Hemostatis 32(3)：267-275(2006))。真性红细胞增多症是慢性骨髓增生性病症。真性红细胞增多症是造血干细胞的无性繁殖性获得性疾病，其导致过度生成包括红细胞和血小板在内的造血细胞。在患有真性红细胞增多症的个体中血小板计数通常大于400×109/L，在一些情况下大于1,000×109/L(例如，参见Turgeon，Clinical Hematology：Theory and Procedures，第4版，Lippincott Williams&Wilkins(2004)，第313页)。
c.特发性骨髓纤维化
部分地由高水平的循环血小板介导的另一种示例性的增生性病症是特发性骨髓纤维化。特发性骨髓纤维化是造血干细胞的无性繁殖性获得性疾病，通常起始于骨髓中的单造血干细胞的DNA异常改变(例如，参见Idiopathic Myelofibrosis，The Leukemic&Lymphoma Society，No.14(2007))。异常细胞的生成可以替代正常细胞生成，并且发生进行性纤维化或骨髓瘢痕形成，降低其生成血液细胞的能力。为了补偿，在不如骨髓生成血细胞一样高效的其它器官例如脾和肝中生成血细胞。在特发性骨髓纤维化中，生成过量的巨核细胞(生成血小板的细胞)，通常同时伴有在骨髓中细胞因子的释放。骨髓中过量的细胞因子可能刺激骨髓中纤维组织的生成。在患有特发性骨髓纤维化的个体中血小板计数通常大于600×109/L。
5.其它病症
已证明在患有冠状动脉疾病的个体中，纤维蛋白溶解之后残余的血栓数量和经皮介入治疗之后冠状动脉事件的频率可能与基线血小板计数相关(例如，参见Stone等人，N Eng J Med 346：957-966(2002)和Nikolsky等人，Am J Cardiol.99(8)：1055-1061(2007))。已证明动脉粥样硬化血栓形成事件的风险倾向于随着血小板计数增加而增加。因此，使具有动脉粥样硬化血栓形成事件风险的个体的血小板计数降至正常或正常低水平范围内或者低于正常水平可以减少那些事件。
此外，在期望抑制部分地由循环血小板的正常水平介导的病理性病况或过程的情况中，可以使血小板计数降至正常低水平或低于正常水平来治疗个体，由此抑制所述病况的发生、进展或扩散(propagation)，或者加速或提高其消退。降低血小板数还致使由血小板的存在引起的异常血管生长的发生率降低。
此外，在冠状动脉、脑和外周循环中的动脉粥样硬化血栓形成事件是发达国家中死亡和伤残的主要原因，并且这些事件的患病率随着所谓的“西方生活方式”及与其相关的高水平的高血压、肥胖症、糖尿病和血脂失调症全球流行而增长(参见，例如，Grant，Br J Diabetes Vasc Dis 2：347-348(2002)，Lopex等人，Nat Med 4：1241-1243(1998)和Kannel等人，Circulation59：8-13(1979))。已知血小板在动脉粥样硬化血栓形成的发病机理中起到重要作用，其证据是抗血小板药例如阿司匹林和氯吡格雷在各种临床情况下有效地降低所述事件的发生率(参见，例如，Antithrombotic Trialists”Collaboration，BMJ 324：71-86(2002)，CAPRIE Steering Committee，Lancet348：1329-1339(1996)，Gerschutz等人，Cleveland Clinic J Med 69：377-385(2002)；Kneid等人，Arch Intern Med.163：1145-1153(2003)，Yusuf等人，N Engl J Med.345：494-502(2001))。即使在利用阿司匹林(抑制血栓素A2生成并且抑制环氧合酶途径)和氯吡格雷(抑制腺苷二磷酸诱导的血小板聚集途径并且阻断P2Y12受体)的联合治疗来解决与血小板聚集相关的主要机制时，心血管事件的减少仅为25-30％级，并且存在出血(可能是严重的乃至危急生命的出血)的相关性增长。可受益于降低循环血小板数的其它示例性病况或病症包括：粘性血小板综合征、外周血管疾病包括外周动脉疾病、急性冠状动脉综合征、间歇性跛行，以及缺血包括肠缺血、心肌缺血、脑缺血、结肠缺血、重度四肢缺血、肠缺血、肺缺血-再灌注损伤(LIRI)、肠系膜缺血、肾缺血和视网膜缺血。
D.阿那格雷
血小板数减少剂是阿那格雷。阿那格雷(6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(3H)-酮)是口服咪唑并喹唑啉，其原本作为血小板聚集抑制剂研发，但后来发现其作为血小板数减少剂具有治疗患有ET的患者的价值。阿那格雷以游离碱形式存在，并以盐形式通常是盐酸盐一水合物存在，但是存在其它的盐形式。其盐酸盐一水合物(6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(3H)-酮单盐酸盐一水合物)以商标AGRYLIN
Figure BPA00001311118500461
在美国和加拿大上市并以商标XAGRID
Figure BPA00001311118500462
在欧洲上市。在美国，阿那格雷被标示用于患有与骨髓增生性病症相关的血小板增多的患者，用以降低高血小板计数并改善血栓出血性事件。在欧洲，阿那格雷被标示用于有原发性血小板增多症风险并排斥其目前的治疗的患者，或者用于通过其目前的治疗高血小板计数未被降至可接受的水平的患者，用以降低高血小板计数。
阿那格雷是选择性的减少血小板的药物(例如，参见Pescatore等人，Expert Opin Pharmacother 1(3)：537-546(2000))。在患有原发性血小板增多症的患者中，3mg/日剂量的即释形式(可以分剂量给药)在循环血小板库已更新一次后，即约10天后，会致使循环血小板数降低约30-50％，表明阿那格雷调节巨核细胞生成。
1.化学
阿那格雷是咪唑并喹唑啉，其略溶于二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺并且极少量地溶于水。阿那格雷不溶于二乙醚或正庚烷。阿那格雷可以利用本领域已知的任何方法制备(例如，参见美国专利3,932,407；4,146,718；4,208,521；4,357,330；Re 31,617；5,801,245和6,388,073以及WO/2002/008228)。商业上，如美国专利5,801,245中所述，已制备盐酸盐一水合物形式的阿那格雷：从中间体N-(6-氨基-2，3-二氯苄基)甘氨酸乙酯，通过与溴化氰在热醇溶液中反应，或者优选地，通过与溴化氰(CNBr)在非质子溶剂中反应，得到亚氨基喹唑啉中间体，将其分离然后与碱在热醇溶液中反应形成阿那格雷碱。例如，如下路线I所示可以制备阿那格雷：通过用CNBr在甲苯中在回流下处理2-(6-氨基-2，3-二氯苄基氨基)乙酸乙酯产生2-(5，6-二氯-2-亚氨基-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯，其用三乙胺在乙醇中在回流下处理得到阿那格雷游离碱。此游离碱用HCl适当处理可以转化成阿那格雷盐酸盐一水合物。阿那格雷单盐酸盐的CAS注册号为58579-51-4。
路线I-制备阿那格雷
Figure BPA00001311118500472
阿那格雷(游离碱和盐酸盐一水合物)是可商购的(例如，Shire plc，Wayne，PA；Ash Stevens，Inc.，Riverview，MI；Hallochem Pharmaceutical Co.，Ltd.，Sichuan，China；和Cipla Ltd.，Bangalore，India)。
2.代谢物
阿那格雷在人体中广泛地被代谢成两种主要代谢物：3-羟基阿那格雷(6，7-二氯-3-羟基-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮，也称为BCH24426和SPD604，并称作3-HA)，以及后续的生物转化产物2-氨基-5，6-二氯-3，4-二氢喹唑啉(也称为RL603)：
Figure BPA00001311118500481
在对患有原发性血小板增多症(ET)或其它骨髓增生性疾病的患者的研究中，发现3-羟基阿那格雷(3-HA)是血液中的主要循环成分，占血浆中所有药物相关产物的约45％。在这些患者中，另一种代谢物(RL603)占血浆成分的约33％。阿那格雷本身占血浆成分的小于约20％。阿那格雷的实测半衰期为1.7h或约1.7h，其后是3-HA半衰期为3.9h，最后是RL603，半衰期为8.7h。(FDA文件Shire数据概要，题为″Attachment G：Evidence for the primary role of anagrelide’s major metabolite，3-hydroxy anagrelide in the drug’s clinical activity″，例如，在以下网址可查到：fda.gov/ohrms/dockets/dailys/04/aug04/081604/04p-0365-cp00001-08-Tab-G-vol1.pdf)。
3-羟基阿那格雷在其对巨核细胞生成的体外效力方面与阿那格雷具有同等效力，因此有效地减少血小板，效力是PDEIII抑制剂的40倍，并因此作为强心剂(inotrope)、变时剂(chronotrope)和血管扩张剂。另一种代谢物RL603基本上无活性。
3.阿那格雷的衍生物和类似物
许多研究组已报告了阿那格雷的类似物和衍生物。Jones等人报告类似物RS-82856(N-环己基-N-甲基-4-(7-氧基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1b]喹唑啉-2-酮的合成(Jones等人，J.Med.Chem.30：295-303(1987))。经定向替代阿那格雷上的侧链合成的阿那格雷衍生物也已有报告(例如，参见Meanwell等人，J.Med.Chem.35：2672-2687(1992))。其它阿那格雷类似物已在美国专利3,932,407；4,146,718和RE31,617中有述。例如，Beverung，Jr.等人(USRE31,617(1984))公开了任选地取代的1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮和6(H)-1，2，3，4-四氢嘧啶并[2，1-b]喹唑啉-2-酮。这些包括：1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、7-溴-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、7-硝基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、7-氨基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、6-羟基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、7-羟基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、8-溴-6-[H]-1，2，3，4-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、6-甲基-7-硝基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、7-溴-6-甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、7-氯-6-甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、6-氯-7-溴-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、6，7-二氯-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、7-氨基-6-甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、7-氨基-6-甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、6-甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、3-(羧甲基)-3，4-二氢-5-甲基-4-亚甲基-1H-喹唑啉-2-酮、3-(羧甲基)-4，5-二甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮、2-氯-3-乙氧基羰基甲基-4，5-二甲基-3，4-二氢喹唑啉、5，6-二甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、3-(乙氧基羰基甲基)-3，4-二氢-6-亚甲基-1H-喹唑啉-2-酮、3-(乙氧基羰基甲基)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮、2-氯-3-乙氧基羰基甲基-4，6-二甲基-3，4-二氢喹唑啉、5，7-二甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮、5-甲基-3-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮、2-氯-3-乙氧基羰基甲基-5-甲基-3，4-二氢喹唑啉盐酸盐和6-甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-酮。
所有上述阿那格雷的代谢物、类似物和/或衍生物适合用于本文提供的组合物和方法中以降低个体的血小板计数，为了预防或治疗血管闭塞事件，将具有高血小板计数的个体的血小板计数降至接近正常水平或正常水平，或者，将具有正常血小板计数的个体的血小板计数降至正常低水平或低于正常水平。在一些情况下，这些益处是通过使血小板计数降至正常低水平达到，而在其它情况中使血小板计数降至低于正常水平。
4.药物代谢动力学性质
在人类中，在0.5-2mg剂量范围内阿那格雷的药物代谢动力学成线性。口服给药市售的即释制剂后，阿那格雷在胃肠道内快速被吸收达70％或约70％，并且主要在首过期间药物被代谢成两种主要代谢物：活性的3-羟基阿那格雷和无活性的5，6-二氯-3，4-二氢喹唑啉-2-基胺。阿那格雷的另一种后续尿代谢物是N-(5，6-二氯-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-氧代乙酰胺。在禁食的个体中，在0.5mg即释剂后1小时或约1小时达到血浆峰值水平。已发现在0.5mg或约0.5mg-2mg的剂量范围内与剂量成比例。阿那格雷主要被CYP1A2代谢；小于1％的在尿中以阿那格雷形式被回收。
当以商购获得的即释制剂给药时，阿那格雷和活性代谢物3-羟基阿那格雷的终末半衰期为1.7和3.9小时。单独地调整阿那格雷剂量允许考虑年龄或肝或肾损伤的影响。阿那格雷专一地、可逆地且剂量依赖性地阻止后期巨核细胞的成熟，由此降低个体的血小板计数。所述药物似乎使血小板凝血功能正常化，不刺激骨髓纤维化进程，并且不同于羟基脲，其与血管发生或DNA损伤不相关。阿那格雷对包括PDEIII在内的磷酸二酯酶的抑制效力是3-羟基阿那格雷代谢物的40倍，产生增强收缩效应并且可能与其它PDE抑制剂发生药效学相互作用(Gisslinger，Semin Thromb Hemost 32：430-436(2006))。已证明阿那格雷还干扰促血小板生成素(TPO)受体的激活(Petrides，Semin Thromb Hemost.32(4)：399-408(2006))。认为阿那格雷通过干扰促血小板生成素对巨核细胞生成血小板的效力来发挥作用，由此降低血小板数。阿那格雷的其它效力在本领域中有述(例如，参见美国专利3,932,407和4,146,718)。
阿那格雷抑制并被细胞色素P450 1A2代谢(缩写为CYP1A2，细胞色素P450混合功能型氧化酶系统的成员之一)。所述抑制发生在远高于治疗暴露预期水平之上(约900倍)，因此认为与临床暴露无关。从代谢角度来看，在大鼠和狗的血浆中存在人类代谢物(RL603和SPD604)证明这些物种适合作为人类安全性评价的适合的毒理学模型。未鉴别出阿那格雷与羟基脲或阿司匹林之间的药物-药物相互作用。
5.作用机制
阿那格雷通过直接作用于巨核细胞(认为其通过由c-mpl基因编码的c-Mpl受体参与抑制TPO-诱导的信号转导)来降低血小板计数。培养的巨核细胞的体外研究已证明，阿那格雷对TPO/c-Mpl系统的抑制效力发生在极低浓度的阿那格雷下。阿那格雷及其3-羟基代谢物也抑制包括磷酸二酯酶III和V在内的磷酸二酯酶。最常见的药物相关的不良事件(头痛、心悸、液体潴留、恶心和腹泻)被认为是起因于对环AMP磷酸二酯酶III和/或环GMP磷酸二酯酶V的抑制。不良事件通常是剂量依赖性的，并且与PDE效应相关，其中包括伴有直接的增强收缩效应的血管舒张。这些效应主要由cAMP和/或cGMP的增加介导。心悸、心动过速和心律失常是最常报告的心血管不良事件。与血管舒张相关的其它不良事件包括恶心、呕吐和头痛。具体地与cGMP增加相关的另一种不良事件是视觉障碍。总之，使用阿那格雷的绝大多数报告的副作用可以归因于PDE抑制性活性。
本文提供的组合物利用以下事实：阿那格雷及其活性代谢物存在分离的作用机制——其一是通过对磷酸二酯酶的效力显示其对cAMP和cGMP的细胞水平的效力，而其二是通过与TPO-诱导的巨核细胞活化相关的尚未完全明确的机制来产生效力。本文提供的组合物控制所述血小板数减少剂至有效地降低循环血小板数而不明显地产生阻止或限制阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其衍生物或类似物的治疗用途的临床症状的限定的血浆浓度范围。
本领域已知的市售制剂是即释制剂。所述即释制剂的药物代谢动力学的特征是产生很尖锐的血浆峰，其后是快速的分布和消除期。在所述即释制剂中，血浆峰值浓度发生在向禁食个体给药后的1小时，然后快速地下降。虽然已确认细胞色素P450代谢与CYP1A2同工酶有关，并且阿那格雷被排泄在粪便中(在人类中，约10％的14C标记的阿那格雷)，但是所述分子主要经肾消除(在人类中，＞70％的14C标记的阿那格雷)，以母体化合物的形式(＜1％)，或者以两种主要尿代谢物2-氨基-5，6-二氯-3，4-二氢喹唑啉和N-(5，6-二氯-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-氧代乙酰胺之一的形式。若干研究已表明，母体化合物和3-OH血浆代谢物对PDE III酶和TPO-诱导的刺激巨核细胞具有抑制活性。另一种血浆代谢物RL603在任一种药理学系统中被认为无活性。
培养的巨核细胞的体外研究已证明，用阿那格雷在极低浓度(0.01-5μg/mL，相当于在310.55g/mol下0.032-0.16μM)下观察到TPO抑制效应，并且更高的浓度不产生更大的反应。利用经超声处理的人类血小板的针对抑制cAMP和cGMP PDE活性的离体研究证明，阿那格雷IC50浓度分别为0.054和34μM。此外，在若干模型中使用阿那格雷的体内研究表明，PDEIII抑制效应发生在较高的血浆浓度(有效口服剂量0.1mg-100mg/kg)。
本文提供的组合物提供阿那格雷及其代谢物和药学可接受的盐、衍生物和类似物的药代动力学特征，其降低所述活性成分的血浆峰值浓度(Cmax)同时产生有效血清浓度并保持持续暴露(浓度-时间曲线下面积，AUC)。本文提供的组合物保持减少血小板的效力同时减少通常不可耐受的不良效应谱。例如，在0.5mg剂量的单剂量交叉研究中，将如本文所述的包含阿那格雷的控释(CR)组合物与阿那格雷的市售即释制剂(XAGRID
Figure BPA00001311118500521
)比较。本文提供的CR组合物显示出降低的Cmax同时使个体之间的变异性最小化。
本文提供的组合物利用受阿那格雷和活性代谢物3-OH阿那格雷影响的两种药理学系统之间的有效浓度的差异。本文提供的组合物利用以下事实：阿那格雷存在分离的作用机制——其一是通过对磷酸二酯酶的效力显示其对cAMP和cGMP的细胞水平的效力，其二是通过与巨核细胞上的TPO受体相关的尚未完全明确的机制产生效力，由此降低血小板数。
E.组合物
本文提供用于控释或缓释血小板减少剂的组合物。提供组合物，其包含：基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心；任选的预备性包衣，其中所述预备性包衣占所述组合物的0重量％-5重量％；基质层，其包含粘合剂和50μg-10mg的血小板数减少剂的微粒，其中所述粘合剂的重量为所述组合物的0.1重量％-5重量％，并且所述血小板减少剂以具有至少3个月的储存稳定性的形式存在，例如水合的结晶形式，并且至少90％的所述微粒为25微米或更小；有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分，其中所述控释组分的重量为所述组合物的0重量％-10重量％；以及任选的饰面包衣和/或肠溶衣，其中所述饰面包衣和/或肠溶衣的重量为所述组合物的0重量％-10重量％。
在一个实施方案中，所述组合物还包含在所述基质层上的含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣层，其中所述密封包衣的重量为所述组合物的0重量％-10重量％；并且其中所述密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间，并且所述密封包衣降低所述血小板减少剂与所述控释组分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。
如本文所述的密封层提供改进的组合物。例如，在其中所述血小板减少剂是水合的结晶形式的本文所述的组合物中，所述血小板减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少3个月，典型地6个月或更长的储存期。此外，如本文所述的具有改进的稳定性的组合物提供更好的生物利用度特征。例如，相对于常规的控释制剂，例如Burnside等人公开的那些(美国专利公布2004/0062800)，如本文所述的含有阿那格雷一水合物的组合物提供改进的生物利用度。
在本文提供的组合物中，在不降低包含血小板减少剂例如阿那格雷盐酸盐一水合物的剂型的稳定性的情况下，可以使用增塑剂。例如，本文提供组合物，其中所述控释组分和/或所述任选的饰面层包含增塑剂，并且所述密封层降低所述血小板减少剂与所述增塑剂之间的有害的相互作用。
在一些实施方案中，本文提供的组合物包含经由基本上保持所述血小板减少剂的水合的结晶形式的方法形成的基质层。例如，本文提供这样的组合物，其中所述血小板减少剂被喷雾干燥在所述固体支持体上。
在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为0.5％-10％或约10％。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为1％或约1％-8％或约8％。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为2％或约2％-7％或约7％。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为3％或约3％-6％或约6％。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为至少6％。在一些实施方案中，所述血小板减少剂的含水量为1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％。
含水量可以利用本领域已知的任何方法测定。例如，含水量可以通过用于测定含水量的Karl Fischer测定法进行测定，该测定法在Pharmacopeial Forum，24(1)：5438-5441(1998年1月-2月)中有述。还可以使用滴定法(该滴定法利用Mitsubishi CA-06 Moisture Meter，Mitsubishi Chemical Corporation，Tokyo，Japan)或者Mettler DL-35仪(使用Karl-Fisher试剂)。测定含水量的另一种方法是热重分析法(TGA)。TGA是测定随着施加的温度，热所致的材料的重量损失。本领域技术人员会理解，也可以使用测定含水量的其它常用热分析法，例如差示扫描量热法。
在一些实施方案中，本文提供的组合物的含水量为0.5重量％或约0.5重量％-5重量％或约5重量％。在一些实施方案中，所述组合物的含水量为1％或约1％-3％或约3％。在一些实施方案中，所述组合物的含水量为0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％或5％。在一个实施方案中，提供组合物，其中所述组合物的含水量为至少5重量％或约5重量％。在一些实施方案中，所述组合物的含水量为2％或更低。
在其中所述血小板减少剂为水合的结晶形式的实施方案中，所述组合物的有效水分足以使结晶水分子保持在适当的位置，使得所述血小板减少剂的水合水平足以保持所述血小板减少剂粒子的结晶度。所述有效水分可以凭经验针对具体血小板数减少剂来测定。在一些实施方案中，所述组合物的有效水分为至少1％。在一些实施方案中，本文提供的组合物的有效水分为1％-10％。在一些实施方案中，本文提供的组合物的有效水分大于5％。在一些实施方案中，所述血小板减少剂是阿那格雷盐酸盐一水合物，并且所述组合物的有效含水量为至少6％。在一些实施方案中，含水量为1％或约1％-3％或约3％的组合物的有效水分足以保持血小板减少剂的水合的结晶形式，例如水合的结晶形式的阿那格雷盐酸盐一水合物。
在一些实施方案中，当将所述密封包衣施用于所述基质时，可以配制所述密封包衣以控制水自所述基质层的迁移。例如，可以配制所述密封包衣以保持所述基质层中的血小数减少剂的水分，例如，通过防止水分自所述基质层损失或迁移至所述组合物的其它层。在其中所述血小板减少剂是水合的结晶形式的实施方案中，可以配制所述密封包衣以保持所述基质层中的有效水分，从而使结晶水保持在所述血小板减少剂中并且所述药剂保持水合的结晶形式达长期的时间，例如，达至少3个月、至少6个月、或者至少12个月或更长。
对于水合的结晶形式的一些血小板减少剂，失去结晶水可能导致所述药剂失去活性或分解。例如，在错误处理或储存阿那格雷时失去结晶水可能导致阿那格雷的内酰胺环水解。阿那格雷的内酰胺环的水解是常规的阿那格雷药物制剂的长期稳定性问题(例如，参见US 6,388,073)。失去结晶水可能导致形成半水合物结晶形式。本领域已知，阿那格雷的半水合物不如其盐酸盐一水合物结晶形式稳定。所述组合物的密封包衣可以用来将自所述基质层的失水降至最低或将其消除，使从阿那格雷盐酸盐一水合物的结晶水损失降至最低，由此将阿那格雷的内酰胺环的水解或降至最低或将其消除。在一些实施方案中，配制所述密封包衣以将水自所述基质层的迁移降至最低，由此得到足以使结晶水分子保持在适当的位置的局部化的有效水分，使得所述血小板减少剂的水合水平足以保持所述血小板减少剂粒子的结晶度达长期的时间。
本文提供的组合物在环境温度下的储存稳定性为至少3个月。在一些实施方案中，所述组合物在室温下的储存稳定性为至少6个月。在一些实施方案中，所述组合物在室温下的储存稳定性为至少12个月。本文提供的组合物在加速储存稳定性测试中还呈现出增高的稳定性。在一些实施方案中，本文提供的组合物在40℃或约40℃和75％或约75％的相对湿度下储存至少2个月后保持至少95％的所述血小板减少剂的初始活性(在储存期开始时测定)。在一些实施方案中，本文提供的组合物在40℃或约40℃和75％或约75％的相对湿度下储存至少3个月后保持至少95％的所述血小板减少剂的初始活性。在一些实施方案中，本文提供的组合物在40℃或约40℃和75％或约75％的相对湿度下储存至少6个月后保持至少95％的所述血小板减少剂的初始活性。
所述血小板减少剂可以是降低循环血小板数的任何药剂。在一个实施方案中，所述血小板数减少剂是阿那格雷。在一些实施方案中，所述阿那格雷以水合的结晶形式存在。在一些实施方案中，所述血小板减少剂是阿那格雷盐酸盐一水合物。例如，本文提供组合物，其中所述基质层包含1μg-10000μg的阿那格雷的微粒(以其游离碱的形式测定)。在一些实施方案中，所述基质层包含10μg-1000μg的阿那格雷的微粒。在一些实施方案中，所述基质层包含100μg-800μg的阿那格雷的微粒。在一些实施方案中，所述基质层包含200μg-600μg的阿那格雷的微粒。
本文还提供包含椭球形颗粒、小丸或小珠的单位剂型，所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含10ng或约10ng-10000μg或约10000μg的血小板减少剂，其中所述血小板数减少剂以具有至少3个月的储存稳定性的形式存在；其中所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含：基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心；任选的预备性包衣；包含所述血小板数减少剂的基质层；在所述基质层上的含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣层；有效地控释所述血小板减少剂的控释组分；及任选的饰面包衣和/或肠溶衣，其中所述单位剂型提供的所述血小板数减少剂的血浆峰值水平比由所述血小板数减少剂的即释制剂产生的血浆峰值水平低至少50％；并且所述密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间，而且减小所述血小板减少剂与所述控释组分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。在一个实施方案中，所述血小板数减少剂是水合的结晶形式。在一个实施方案中，以自由流动的微粒的形式提供所述血小板数减少剂。
本文还提供组合物，其提供所述血小板数减少剂的最佳药代动力学特征，其降低个体的血小板计数同时将不良事件或副作用降至最低。在一个实施方案中，本文提供组合物，其提供所述血小板数减少剂阿那格雷或其代谢物、类似物或衍生物、药学可接受的盐、或前药的最佳药代动力学特征，并且降低Cmax同时保持所述药剂的减少血小板的能力。在一些实施方案中，所述阿那格雷是阿那格雷盐酸盐一水合物。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂是3-羟基阿那格雷或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂是阿那格雷的衍生物或类似物、或其药学可接受的盐。
本文提供的组合物提供不产生在市售的即释制剂例如XAGRID(Shire Pharmaceuticals)中观察到的峰/谷特征的血浆浓度曲线。在一些实施方案中，其Cmax是即释对照制剂例如XAGRID
Figure BPA00001311118500562
(Shire Pharmaceuticals)的Cmax的50％或更小。在一些实施方案中，其Cmax是即释制剂的Cmax的25％或更小。在一些实施方案中，其Cmax是即释制剂的Cmax的50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％或15％或者更小。
在一些实施方案中，本文提供的组合物相对于即释对照制剂，提高暴露的持续时间并且降低血浆峰值浓度。
在其中所述血小板数减少剂为阿那格雷的实施方案中，例如，设计所述组合物以提供约100pg/mL或100pg/mL-约5000pg/mL或5000pg/mL的阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供500-4500pg/mL的所述阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供600-4000pg/mL的所述阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供700-3500pg/mL的所述阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供800-3000pg/mL的所述阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供900-2500pg/mL的所述阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供1000-2000pg/mL的所述阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，所述组合物提供的阿那格雷的血浆峰值浓度为1050pg/mL、1100pg/mL、1150pg/mL、1200pg/mL、1250pg/mL、1300pg/mL、1350pg/mL、1400pg/mL、1450pg/mL、1500pg/mL、1550pg/mL、1600pg/mL、1650pg/mL、1700pg/mL、1750pg/mL、1800pg/mL、1850pg/mL、1900pg/mL、1950pg/mL、2000pg/mL、2050pg/mL、2100pg/mL、2150pg/mL、2200pg/mL、2250pg/mL、2300pg/mL、2350pg/mL、2400pg/mL、2450pg/mL、2500pg/mL、2550pg/mL、2600pg/mL、2650pg/mL、2700pg/mL、2750pg/mL、2800pg/mL、2850pg/mL、2900pg/mL、2950pg/mL、3000pg/mL、3050pg/mL、3100pg/mL、3150pg/mL、3200pg/mL、3250pg/mL、3300pg/mL、3350pg/mL、3400pg/mL、3450pg/mL、3500pg/mL、3550pg/mL、3600pg/mL、3650pg/mL、3700pg/mL、3750pg/mL、3800pg/mL、3850pg/mL、3900pg/mL、3950pg/mL、4000pg/mL、4050pg/mL、4100pg/mL、4150pg/mL、4200pg/mL、4250pg/mL、4300pg/mL、4350pg/mL、4400pg/mL、4450pg/mL、4500pg/mL、4550pg/mL、4600pg/mL、4650pg/mL、4700pg/mL、4750pg/mL、4800pg/mL、4850pg/mL、4900pg/mL、4950pg/mL或5000pg/mL。
在一些实施方案中，设计所述组合物以提供约100pg/mL或100pg/mL-约1000pg/mL或1000pg/mL的所述阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供约200pg/mL或200pg/mL-约800pg/mL或800pg/mL的所述阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，所述组合物提供的阿那格雷的血浆峰值浓度为250-750pg/mL。在一些实施方案中，所述组合物提供的阿那格雷的血浆峰值浓度为300-700pg/mL。在一些实施方案中，所述组合物提供的阿那格雷的血浆峰值浓度为350-550pg/mL。在一些实施方案中，所述组合物提供的阿那格雷的血浆峰值浓度为100pg/mL、150pg/mL、200pg/mL、250pg/mL、300pg/mL、350pg/mL、400pg/mL、450pg/mL、500pg/mL、550pg/mL、600pg/mL、650pg/mL、700pg/mL、750pg/mL、800pg/mL、850pg/mL、900pg/mL、950pg/mL或1000pg/mL。
在一些实施方案中，设计所述组合物以提供250pg/mL或约250pg/mL-5000pg/mL或约5000pg/mL的3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供约500pg/mL或500pg/mL-约4500pg/mL或4500pg/mL的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供约600pg/mL或600pg/mL-约4000pg/mL或4000pg/mL的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供约700pg/mL或700pg/mL-约3500pg/mL或3500pg/mL的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供约800pg/mL或800pg/mL-约3000pg/mL或3000pg/mL的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供约900pg/mL或900pg/mL-约2500pg/mL或2500pg/mL的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，设计所述组合物以提供约1000pg/mL或1000pg/mL-约2000pg/mL或2000pg/mL的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度。在一些实施方案中，所述组合物提供的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度为1050pg/mL、1100pg/mL、1150pg/mL、1200pg/mL、1250pg/mL、1300pg/mL、1350pg/mL、1400pg/mL、1450pg/mL、1500pg/mL、1550pg/mL、1600pg/mL、1650pg/mL、1700pg/mL、1750pg/mL、1800pg/mL、1850pg/mL、1900pg/mL、1950pg/mL、2000pg/mL、2050pg/mL、2100pg/mL、2150pg/mL、2200pg/mL、2250pg/mL、2300pg/mL、2350pg/mL、2400pg/mL、2450pg/mL、2500pg/mL、2550pg/mL、2600pg/mL、2650pg/mL、2700pg/mL、2750pg/mL、2800pg/mL、2850pg/mL、2900pg/mL、2950pg/mL、3000pg/mL、3050pg/mL、3100pg/mL、3150pg/mL、3200pg/mL、3250pg/mL、3300pg/mL、3350pg/mL、3400pg/mL、3450pg/mL、3500pg/mL、3550pg/mL、3600pg/mL、3650pg/mL、3700pg/mL、3750pg/mL、3800pg/mL、3850pg/mL、3900pg/mL、3950pg/mL、4000pg/mL、4050pg/mL、4100pg/mL、4150pg/mL、4200pg/mL、4250pg/mL、4300pg/mL、4350pg/mL、4400pg/mL、4450pg/mL、4500pg/mL、4550pg/mL、4600pg/mL、4650pg/mL、4700pg/mL、4750pg/mL、4800pg/mL、4850pg/mL、4900pg/mL、4950pg/mL或5000pg/mL。
在一些实施方案中，所述组合物提供的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度为约250pg/mL或250pg/mL-约1000pg/mL或1000pg/mL。在一些实施方案中，所述组合物提供的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度为约300pg/mL或300pg/mL-约900pg/mL或900pg/mL。在一些实施方案中，所述组合物提供的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度为约350pg/mL或350pg/mL-约850pg/mL或850pg/mL。在一些实施方案中，所述组合物提供的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度为约400pg/mL或400pg/mL-约800pg/mL或800pg/mL。在一些实施方案中，所述组合物提供的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度为约450pg/mL或450pg/mL-约750pg/mL或750pg/mL。在一些实施方案中，所述组合物提供的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度为约500pg/mL或500pg/mL-约700pg/mL或700pg/mL。在一些实施方案中，所述组合物提供的所述3-OH阿那格雷的血浆峰值浓度为约600pg/mL或600pg/mL-约800pg/mL或800pg/mL。在一些实施方案中，所述组合物提供的血浆峰值浓度为250pg/mL、300pg/mL、350pg/mL、400pg/mL、450pg/mL、500pg/mL、550pg/mL、600pg/mL、650pg/mL、700pg/mL、750pg/mL、800pg/mL、850pg/mL、900pg/mL、950pg/mL或1000pg/mL。
在一些实施方案中，所述组合物长期表现高水平的血小板数减少剂，例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其衍生物或类似物。例如，在一些实施方案中，本文提供的控释组合物产生的W50(血浆浓度-时间曲线在50％Cmax之处的宽度)是即释制剂的W50的约1.25倍或1.25倍-约5倍或5倍。在一些实施方案中，所述控释组合物的W50是即释制剂的W50的约3倍或3倍-约5倍或5倍。在一些实施方案中，所述控释组合物的W50比即释对照的W50高约50％或50％-400％。在一些实施方案中，所述W50比即释对照的W50高约75％或75％-300％。在一些实施方案中，所述W50比即释对照的W50高约100％或100％-250％。在一些实施方案中，所述W50比即释对照的W50高25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％、425％、450％、475％或500％。在一些实施方案中，本文提供的组合物的W50为约0.5小时或0.5小时-约10小时或10小时。在一些实施方案中，本文提供的组合物的W50为约0.75小时或0.75小时-约8小时或8小时。在一些实施方案中，本文提供的组合物的W50为约1小时或1小时-约6小时或6小时。在一些实施方案中，本文提供的组合物的W50为约7小时或7小时-约10小时或10小时。在一些实施方案中，本文提供的组合物的W50为1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75或8小时。
在一些实施方案中，Tmax被延迟约1或1小时-约6小时或6小时。在一些实施方案中，Tmax被延迟2-4小时。在一些实施方案中，Tmax被延迟3-6小时。在一些实施方案中，Tmax被延迟2-3小时。在一些实施方案中，本文提供的组合物提供的释药特征达到6小时或约6小时-12小时或约12小时的在血清中暴露。在一些实施方案中，本文提供的组合物提供的释药特征达到6小时或约6小时-8小时或约8小时的在血清中暴露。在一些实施方案中，本文提供的组合物提供的释药特征达到8小时或约8小时-12小时或约12小时的在血清中暴露。在一些实施方案中，本文提供的组合物提供的释药特征达到10小时或约10小时-12小时或约12小时的在血清中暴露。在一些实施方案中，本文提供的组合物提供的释药特征达到5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12小时的在血清中暴露。
本文提供的组合物还产生增加地所述药剂的表观半衰期。在一个实施方案中，所述表观半衰期从即释制剂中的约1.3小时增至约10小时或10小时或更多。由于本文提供的组合物在人类中的表观t1/2从1.3小时增至10小时或更多，所以在少数剂量之内可以产生稳态血浆水平。在一些实施方案中，所述表观半衰期增加9、9.25、9.5、9.75、10、10.25、10.5、10.75、11、11.25、11.5、11.75、12、12.25、12.5、12.75、13、13.25、13.5、13.75、14、14.25、14.5、14.75或15小时。
本文提供的组合物通过选择性地产生影响TPO-诱导的巨核细胞生成同时避免影响PDE系统特别是PDE III和PDE V的所述血小板数减少剂的血浆水平来减少不良事件谱。本文提供的组合物的给药方案可以调整为每日一剂或多剂/日。例如，在一个实施方案中，所述组合物提供的活性成分的剂量要每日给药两次以达到稳态并产生期望的药效。在其它实施方案中，所述组合物提供的活性成分的剂量要每日给药一次以达到稳态并产生期望的药效。
在一个实施方案中，本文提供缓释的可口服给药的单位剂型，其活性的有效持续时间为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24小时或更多，并且适合按照每日一次或每日两次给药。在另一个实施方案中，本文提供的组合物包含含有作为活性成分的阿那格雷、其活性代谢物、或者其药学可接受的衍生物、类似物或盐的可口服给药的缓释单位剂型，其中所述组合物在给药后产生降低的血浆峰值水平和约8或8小时或更长的持续暴露，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24小时。
本文提供的组合物提供阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的最佳药代动力学特征，并且降低Cmax，由此降低个体的血小板数。所述组合物释放阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的量和速率足以抑制TPO但不显著地抑制PDE例如PDE III或PDE V，由此将与PDE相关的不良事件，例如由细胞cAMP和/或cGMP水平增长介导的那些事件降至最低或将其消除。例如，在若干模型中使用阿那格雷的体内研究表明产生PDE III抑制效应的血浆浓度(有效口服剂量0.1mg-100mg/kg)大于TPO抑制效应所需的血浆浓度。
包含在单个剂量单位形式如胶囊剂、片剂、丸剂、含锭、糖锭、糖衣丸、薄膜、散剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、囊片、锭剂或可溶解的膜中的血小板数减少剂例如，阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的示例性的剂量可以为50μg或约50μg-2500μg或约2500μg，例如2500μg、2000μg、1900μg、1800μg、1700μg、1600μg、1500μg、1400μg、1300μg、1200μg、1100μg、1000μg、900μg、800μg、700μg、600μg、500μg、400μg、300μg、200μg、100μg或50μg。
应理解，治疗的确切剂量和持续时间取决于所治疗的疾病或病况，并且可以凭经验利用已知的测试规程或者通过由体内或体外试验数据外推来确定。应注意，浓度和剂量值还可能随着要缓解的疾病或病况的严重性改变。还应理解，对于任何具体的个体，根据个性化的需要和服用所述组合物的实施者或监督者的专业判断，可以随着时间调整具体给药方案，并且本文所述的浓度范围仅是示例性的并不意在限制本文提供的组合物、方法及其它主题的范围或实施。可以每日单剂、每日分2-4剂、每2天、每3天、每4天、每5天、每周、每10天、每2周、每月或更长间隔地给药所述剂量。
在一些实施方案中，本文提供的组合物释放阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物以产生足以引起对巨核细胞生成血小板的生长因子抑制效应的循环浓度，由此降低血小板数，但所述浓度对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制不足以达到产生临床上显著的程度，由此将不良事件降至最低或将其消除。
通过适当地选择阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的剂量以及其在包含多个含有控释组分的载有药物的固体核心的控释组合物中作为微粒的存在形式，阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的表观半衰期增至2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍或15或更多倍。本文提供的组合物还使Tmax延迟1小时或约1小时-6小时或约6小时。本文提供的组合物还提供6小时或约6小时-18小时或约18小时的在血清中暴露，包括6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18hr。
本文提供的组合物通过选择性地产生影响巨核细胞生成但对包括PDEIII和/或PDE V系统在内的PDE系统的抑制未达到临床上显著的程度的阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的血浆水平，来减少阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的不良事件谱。
本文还提供口服缓释药物单位剂型，其包含治疗有效量的阿那格雷、3-羟基阿那格雷、其类似物或衍生物、或其药学可接受的盐，其中所述单位剂型是由椭球形颗粒、小丸或小珠制成的片剂或包含椭球形颗粒、小丸或小珠的胶囊剂，所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含10ng或约10ng-1000μg或约1000μg的量的阿那格雷、3-羟基阿那格雷、其类似物或衍生物、或其药学可接受的盐，所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含：基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的核心；任选的预备性包衣；包含阿那格雷、3-羟基阿那格雷、其类似物或衍生物、或其药学可接受的盐的微粒的基质层；在所述基质层上的含有基本上水溶性的聚合物的任选的密封包衣层；有效地控释所述活性成分的控释组分；及任选的饰面包衣和/或肠溶衣，使得所述单位剂型提供的阿那格雷、3-羟基阿那格雷、或其类似物或衍生物的血浆峰值水平比由即释制剂产生的血浆峰值水平低至少50％，并且持续至少4小时地提供循环阿那格雷、3-羟基阿那格雷或其类似物或衍生物。在一些实施方案中，在所述组合物中使用阿那格雷、3-羟基阿那格雷、其类似物或衍生物、或其药学可接受的盐的微粒。
1.控释组合物的形成
在一个实施方案中，本文提供的组合物包含：多个水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的核心，所述核心任选地包含在所述核心上或包围所述核心的预备性层，含有血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或其药学可接受的盐、衍生物或类似物的基质层，在所述基质层上或包围所述基质层的任选的密封包衣，控释层，以及在所述控释层上或包围所述控释层的任选的饰面包衣和/或肠溶衣。所述多个核心是共同组成多单位系统的分离的颗粒。由于它们的粒度小，所述分离的颗粒具有比单一单位制剂更大的表面积。所述控释颗粒也较低程度地依赖于胃排空，并且被更好地分布，使任何局部刺激降至最低。通过调整所述基质层、所述密封包衣层(若存在)以及所述控释层的重量和组成来改变所述组合物以达到期望的释药特征。
a.核心
示例性的水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的核心包括但不限于空白丸芯(non-pareil seed)、小珠、颗粒和小丸。在一个实施方案中，所述核心包括小珠。在一个实施方案中，所述核心包括空白丸芯或小丸。所述核心包含可溶性的或不溶性的材料，例如糖、包括改性淀粉在内的淀粉、或多元醇、或它们的组合。所述核心的粒度为100微米或约100微米-1500微米或约1500微米。在一些实施方案中，所述核心的粒度为500微米或约500微米-1000微米或约1000微米。在一些实施方案中，所述核心的粒度为1000微米或约1000微米-1500微米或约1500微米。在一些实施方案中，所述核心的粒度为100微米或约100微米-500微米或约500微米。在一些实施方案中，所述核心的粒度为200微米或约200微米-250微米或约250微米。在一些实施方案中，所述核心的粒度为1000微米或约1000微米-1400微米或约1400微米(14-18目筛)。在一些实施方案中，所述核心的粒度为600微米或约600微米-700微米或约700微米(25-30目筛)。在一些实施方案中，所述核心的粒度为1000微米或约1000微米-1200微米或约1200微米(16-18目筛)。在一些实施方案中，所述核心的粒度为500微米或约500微米-600微米或约600微米(30-35目筛)。在一些实施方案中，所述核心的粒度为850微米或约850微米-1200微米或约1200微米(16-20目筛)。在一些实施方案中，所述核心的粒度为425微米或约425微米-500微米或约500微米(35-40目筛)。在一些实施方案中，所述核心的粒度为850微米或约850微米-1000微米或约1000微米(18-20目筛)。在一些实施方案中，所述核心的粒度为250微米或约250微米-425微米或约425微米(40-60目筛)。在一些实施方案中，所述核心的粒度为700微米或约700微米-850微米或约850微米(20-25目筛)。
通过选择所述固体核心的粒度可以改变本文提供的组合物的释放特征。可以选择较小粒度的核心为所述血小板数减少剂提供较大的表面积，促进所述药物与生物液体例如胃液接触，便于所述血小板数减少剂溶出。选择较大的固体核心可能导致所述血小板数减少剂与生物液体接触的表面积较小，致使溶出速率较慢。在一些实施方案中，可以选择不同粒度的固体核心的组合用于配制本文提供的组合物以达到目标溶出速率。
b.血小板数减少剂
降低个体的血小板数的任何化合物可以用于本文提供的组合物中。示例性的血小板数减少剂包括：阿那格雷、3-OH阿那格雷及其类似物和衍生物；羟基脲(hydroxycarbamide)(之前也称作羟基脲(hydroxyurea))；白消安；环磷酰胺；雷莫司汀和哌泊溴烷(例如，参见De Stefano等人，Haematologica 93(3)：372-380(2008)；Barbui&Finazzi，Blood Reviews 19(5)：243-252(2005)；Wagstaff&Keating，Drugs 66(1)：111-131(2006)；Barbui&Finazzi，Blood 109(12)：5104-5111(2007)；以及Najean等人，Blood，90(9)：3370-3377(1997))。在一些实施方案中，所述抗血小板剂是阿那格雷、3-OH阿那格雷、阿那格雷的衍生物或类似物、或者阿那格雷或3-OH阿那格雷的药学可接受的盐、或它们的组合。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂是羟基脲与阿那格雷、3-OH阿那格雷、阿那格雷的衍生物或类似物、或者阿那格雷或3-OH阿那格雷的药学可接受的盐、或它们的组合的组合。
c.微粒
一些血小板数减少剂是略溶于水的。例如，阿那格雷在水中的溶解性差。如本文所述，它及其它此类的药物，当以小颗粒的形式提供时，可提高它们的生物利用度。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂，例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或其衍生物、类似物或药学可接受的盐，是微粒的形式。这样的微粒提供更高的表面积并且提供改进的口服生物利用度。所述微粒可以通过利用微粉化方法降低所述血小板数减少剂的粒度来制备。可以使用本领域已知的任何微粉化方法(例如，参见美国专利5,145,684、5,302,401和5,470,583)。示例性的微粉化方法包括：超声处理、微流体化法、匀化作用、湿法研磨和粉碎(包括旋转冲击式粉碎、转子-定子碰撞式粉碎、喷射式粉碎和气冲式粉碎)(例如，参见美国专利5,091,187、5,091,188、5,972,366和6,994,283)。生产商提供微粉化服务(例如，参见Micron Technologies，Inc.，Exton，PA)。在一些实施方案中，将所述血小板数减少剂微粉化以得到直径为0.05微米或约0.05微米-25微米或约25微米的微粒。在一些实施方案中，将所述血小板数减少剂微粉化以得到直径小于25微米的微粒。在一些实施方案中，将所述血小板数减少剂微粉化以得到直径小于或等于25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.75或0.5微米的微粒。
所述微粒还可以是生长至预期的粒度范围内的所述血小板数减少剂的结晶。所述血小板数减少剂的结晶微粒可以通过本领域已知的任何方法制备，并且可以通过包括过滤、离心或喷雾干燥在内的任何适当的方法收集(例如，参见美国专利4,595,418和6,682,761、WO0206538、Vehring等人，Pharm Res.25(5)：999-1022(2008)，以及Rasenack等人，Powder Technology，143-144卷，291-296页(2004))。所述药物微粒的粒度可以在由所述药物的期望的释放速率和由最终产品的物理稳定性和力学性质决定的大范围内改变。在一些实施方案中，使所述血小板数减少剂的结晶生长并将其回收，以得到直径小于或等于25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.75或0.5微米的微粒。
在一些实施方案中，期望的释放特征是通过以下的组合达到的：通过将所述血小板数减少剂微粉化至所需的粒度和表面积降低所述药剂的粒度，或者使具有所需的粒度和表面积的血小板数减少剂的结晶生长，从而产生微粒，包括小于或等于25微米，例如小于或等于25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.75或0.5微米的微粒，这样增大所述活性药剂的表面积以致改进或保持生物利用度；将所述活性药剂的微粒的施加于固体核心上，并且使用有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分。
通过减小所述血小板数减少剂的粒度形成微粒可以调整所述血小板数减少剂的释放特征。例如，通过增大所述血小板数减少剂的微粒的粒度，使所述药剂较不易溶，可以降低Cmax。反之，通过减小所述微粒的粒度，使所述药剂更易溶解，可以增大Cmax。调整所述血小板数减少剂的微粒的粒度还可以用来调节Tmax和AUC或暴露。在一些实施方案中，利用微粒粒度分布或者较大和较小的微粒的组合来提供所述血小板数减少剂的缓慢溶解和快速溶解的组合。
d.包衣
本文提供的组合物包含覆盖有一种或多种包衣的固体核心。所述包衣调节本文提供的组合物的释放特征。可以调整一种或多种包衣的存在、所述包衣的组成(例如，包含在所述包衣内的所选的聚合物、其分子量或在生物液体中的溶解度、任何赋形剂的特征)以及所述包衣的厚度，以达到期望的释放特征。
本文提供的示例性的组合物包含：作为所述固体核心的糖珠，其任选地被预备性包衣覆盖；在所述固体核心上或者包围所述固体核心的含有血小板数减少剂的微粒的基质层；在所述基质层上或包围所述基质层的任选的密封包衣层；控释层；以及在所述控释层上或包围所述控释层的任选的饰面包衣层和/或肠溶衣层。所述组合物的期望的释放特征可以通过适当地选择所述固体核心的粒度或粒度分布、所述基质层中的血小板数减少剂的微粒的粒度和/或粒度分布、所述密封包衣层(若存在)的厚度和组成、所述控释层的厚度和组成、以及所述饰面包衣层和/或肠溶衣层(若存在)的厚度和组成来实现。调节所述组合物的这些组分能够调节所述组合物的药物代谢动力学性质，例如Cmax、Tmax和AUC。
i.任选的预备性包衣
在一些实施方案中，将任选的预备性包衣施加于所述核心的表面上，其在所述核心和含有所述活性成分的基质层之间。可以制备所述预备性包衣，从而当被施加于所述核心时，经干燥的预备性包衣使所述组合物的重量增加0.1重量％或约0.1重量％-5重量％或约5重量％。所述预备性包衣的示例性重量包括：0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.05％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％、2％、2.05％、2.1％、2.15％、2.2％、2.25％、2.3％、2.35％、2.4％、2.45％、2.5％、2.55％、2.6％、2.65％、2.7％、2.75％、2.8％、2.85％、2.9％、2.95％、3％、3.05％、3.1％、3.15％、3.2％、3.25％、3.3％、3.35％、3.4％、3.45％、3.5％、3.55％、3.6％、3.65％、3.7％、3.75％、3.8％、3.85％、3.9％、3.95％、4％、4.05％、4.1％、4.15％、4.2％、4.25％、4.3％、4.35％、4.4％、4.45％、4.5％、4.55％、4.6％、4.65％、4.7％、4.75％、4.8％、4.85％、4.9％、4.95％和5％(以重量％计)。可包含在所述任选的预备性包衣内的示例性聚合物包括：纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素(CMC))、黄原胶、淀粉(包括直链淀粉或支链淀粉、改性淀粉)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其组合。所述预备性包衣使所述核心的表面光滑，从而使各批次之间的表面积更一致，由此在施加含有所述活性成分的基质层时改进表面积和总体包衣质量。
ii.基质层
在本文提供的组合物中，通过包含至少一种赋形剂例如但不限于粘合剂、表面活性剂和填充剂的基质层，可以将所述血小板减少剂包衣在固体支持体核心的表面上，或者包衣在所述核心上的任选的预备性层上。示例性的粘合剂包括但不限于：水溶性的亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、胞外多糖胶、黄原胶、角叉菜胶、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、糊精、以及淀粉或淀粉衍生物、或它们的组合。在一些实施方案中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素。在一个实施方案中，所述粘合剂包括低分子量的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，所述粘合剂包括聚维酮。
若在所述基质层中包含粘合剂，则所述粘合剂的量可以为所述组合物的重量的0.1％或约0.1％-5％(重量％)。例如，在所述基质层中的粘合剂，当干燥在最终组合物上时，可以占最终组合物的重量的0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.05％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％、2％、2.05％、2.1％、2.15％、2.2％、2.25％、2.3％、2.35％、2.4％、2.45％、2.5％、2.55％、2.6％、2.65％、2.7％、2.75％、2.8％、2.85％、2.9％、2.95％、3％、3.05％、3.1％、3.15％、3.2％、3.25％、3.3％、3.35％、3.4％、3.45％、3.5％、3.55％、3.6％、3.65％、3.7％、3.75％、3.8％、3.85％、3.9％、3.95％、4％、4.05％、4.1％、4.15％、4.2％、4.25％、4.3％、4.35％、4.4％、4.45％、4.5％、4.55％、4.6％、4.65％、4.7％、4.75％、4.8％、4.85％、4.9％、4.95％或5％。
在一些实施方案中，所述基质层包含填充剂。适合的填充剂的实例包括但不限于：乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸二钙、糖醇例如山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、异麦芽糖酮醇、赤藓醇，及氢化淀粉水解产物(几种糖醇的混合物)、玉米淀粉、马铃薯淀粉和醋酸纤维素、或其混合物。在一些实施方案中，所述基质层包含表面活性剂。所述表面活性剂可以是：阴离子型的，例如十二烷基硫酸钠(USP)及其衍生物，阳离子型的，例如季铵卤化物(例如十六烷基氯化吡啶鎓)，或者非离子型的，例如直链脂肪醇乙氧基化物或聚氧乙烯缩合产物(例如司盘类和吐温类或聚氧乙烯聚丙二醇(polyoxyethylene polypropylene glycol)，例如可从BASF Corp.，Mt.Olive，NJ获得的Pluronic F68)、脂肪酸的聚甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯或三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、脂肪和脂肪酸的丙二醇单酯和二酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、泊洛沙姆及其衍生物、中链甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇酯甘油酯、二乙二醇单乙醚、PEG-6橄榄油、PEG-6花生油、PEG-6氢化棕榈仁油、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、聚山梨醇酯、失水山梨糖醇酯、聚乙氧基化的蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、十二烷基谷氨酸钠、椰油酰(两性)基二乙酸二钠(disodium cocoamphodiacetate)、聚乙二醇23月桂基酯(Polyoxyl 23 lauryl ester)，及它们的组合。
iii.密封包衣层
本文提供的组合物包含覆盖含有一种或多种血小板减少剂的基质层的密封包衣层。为了防止含有所述血小板数减少剂的基质层与所述控释层之间的物理的或化学的相互作用例如疏水作用，可以提供所述密封包衣层。所述密封包衣层还可以用来调节所述组合物的释放特征。例如，可以包含密封包衣层以降低在暴露于生物液体后的溶出速率，由此能够调节Cmax、Tmax和AUC或暴露。例如，通过增加所述密封包衣层的厚度，或者通过选择在生物液体中缓慢地水合的聚合物，或者通过选择高分子量的或在水合后显示出高粘度的聚合物，或者它们的任何组合，可以减缓溶出速率。用于所述任选的密封包衣层中的聚合物的水合特征由其大分子的结构、大小和性质决定。所述密封包衣层的溶解度还可以通过任选地包含至少一种赋形剂，例如粘合剂、表面活性剂或填充剂来改变。
可包含在所述密封包衣层中的适合的聚合物的实例包括但不限于，水溶性的亲水聚合物，例如聚维酮(PVP：聚乙烯吡咯烷酮)、低分子量的羟丙基纤维素(HPC)、低分子量的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、低分子量的羧甲基纤维素(CMC)、低分子量的乙基纤维素、明胶、聚氧化乙烯、阿拉伯树胶、糊精、硅酸镁铝、淀粉和聚甲基丙烯酸酯、及它们的组合。在一个实施方案中，所述密封包衣层包含HPMC。在一些实施方案中，例如在其中所述控释层包含脂肪酸或脂肪酸酯的实施方案中，在用所述控释层包衣前，用密封包衣层包覆所述基质层。特别是当所述控释层包含选自油酸、硬脂酸、亚油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和月桂酸的脂肪酸，并且所述血小板数减少剂是阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其衍生物或类似物时，在用所述控释层包衣前，用密封包衣层包覆所述基质层。在施加所述控释层之前用所述密封包衣层包覆所述基质层可以消除阿那格雷或3-OH阿那格雷与所述控释层中的脂肪酸之间的疏水作用。所述活性成分与脂肪酸之间的这种疏水作用可能产生脂肪酸/活性成分复合物，其负面地影响所述活性成分从所得的控释组合物的释放特征。
所述密封包衣层的量可以为所述组合物的重量的1％或约1％-10％或约10％(重量％)。例如，所述密封包衣层，当干燥在最终组合物上时，可以占椭球形多颗粒(multiparticulate)(包衣的固体核心)的重量的1％、1.05％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％、2％、2.05％、2.1％、2.15％、2.2％、2.25％、2.3％、2.35％、2.4％、2.45％、2.5％、2.55％、2.6％、2.65％、2.7％、2.75％、2.8％、2.85％、2.9％、2.95％、3％、3.05％、3.1％、3.15％、3.2％、3.25％、3.3％、3.35％、3.4％、3.45％、3.5％、3.55％、3.6％、3.65％、3.7％、3.75％、3.8％、3.85％、3.9％、3.95％、4％、4.05％、4.1％、4.15％、4.2％、4.25％、4.3％、4.35％、4.4％、4.45％、4.5％、4.55％、4.6％、4.65％、4.7％、4.75％、4.8％、4.85％、4.9％、4.95％、5％、5.05％、5.1％、5.15％、5.2％、5.25％、5.3％、5.35％、5.4％、5.45％、5.5％、5.55％、5.6％、5.65％、5.7％、5.75％、5.8％、5.85％、5.9％、5.95％、6％、6.05％、6.1％、6.15％、6.2％、6.25％、6.3％、6.35％、6.4％、6.45％、6.5％、6.55％、6.6％、6.65％、6.7％、6.75％、6.8％、6.85％、6.9％、6.95％、7％、7.05％、7.1％、7.15％、7.2％、7.25％、7.3％、7.35％、7.4％、7.45％、7.5％、7.55％、7.6％、7.65％、7.7％、7.75％、7.8％、7.85％、7.9％、7.95％、8％、8.05％、8.1％、8.15％、8.2％、8.25％、8.3％、8.35％、8.4％、8.45％、8.5％、8.55％、8.6％、8.65％、8.7％、8.75％、8.8％、8.85％、8.9％、8.95％、9％、9.1％、9.15％、9.2％、9.25％、9.3％、9.35％、9.4％、9.45％、9.5％、9.55％、9.6％、9.65％、9.7％、9.75％、9.8％、9.85％、9.9％、9.95％或10％。
iv.控释组分
本文提供的组合物是释放特征还可以通过包含控释组分来调节。在一些实施方案中，本文提供的组合物的椭球形多颗粒包含有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分。可以在所述组合物中使用本领域已知的可调节活性药剂自药物组合物中释放的任何成膜聚合物(例如，参见美国专利3,065,143；3,427,378；3,444,290；3,458,622；3,555,151；3,574,820；3,976,764；4,140,755；4,173,626；4,248,857；4,252,786；4,259,314；4,309,404；4,309,405)。用于包衣膜中的聚合物的特征由其大分子的结构、大小和性质决定。可以包含控释包衣层以降低在暴露于生物液体后的溶出速率，由此能够调节Cmax、Tmax和AUC或暴露。
可用于本文提供的组合物中的在药物中用作非肠溶材料的常用成膜聚合物包括：乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或者此类纤维素衍生物中的两种或多种的混合物、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、交联淀粉、交联壳聚糖、交联明胶、交联透明质酸、交联聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧聚乙烯、玉米醇溶蛋白或其组合。
示例性的成膜聚合物是乙基纤维素，其单独使用或者与其它成膜聚合物联用。乙基纤维素是由氯乙烷与碱性纤维素反应形成的纤维素醚，并且通常不溶于水和胃肠液。它通常与羟丙基甲基纤维素及其它成膜剂联用以强化或者影响膜的溶出速率。由于乙基纤维素的溶解特征，此聚合物可以水分散体或有机溶剂分散体的形式施用。乙基纤维素的水分散体可以包含分散剂、表面活性剂例如十二烷基硫酸钠、消泡剂、增塑剂和增溶剂。示例性的增塑剂包括：乙酰化的单酸甘油酯；乙酰基二醇；柠檬酸乙酰基三丁酯；丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二甲酸二甲酯；乙基邻苯二甲酰基甘酸乙酯；甘油；丙二醇；甘油三乙酸酯；甘油三乙酸酯柠檬酸酯(triacetin citrate)；柠檬酸三丁酯；和三丙酸甘油酯。例如，乙基纤维素可以与癸二酸二丁酯和油酸铵混合来制备被稳定和塑化的乙基纤维素颗粒的分散体(例如，参见美国专利4,123,403和4,502,888)。乙基纤维素的有机溶剂分散体可以包含任何适合的有机溶剂。示例性的有机溶剂包括，醇例如乙醇、丙醇(propanal)、和丁醇，丙酮、乙酸乙酯和乳酸乙酯。乙基纤维素的有机溶剂分散体还可以包含分散剂、表面活性剂和增塑剂。所述有机溶剂包衣系统可以包含水，因此严格而言不是无水的。这些系统主要是有机性质的，因为在混合的分散体中较大部分是有机溶剂。在一些实施方案中，所述控释层包含乙基纤维素。
另一种示例性的成膜聚合物是聚乙酸乙烯酯，其单独使用或者与其它成膜聚合物例如聚维酮联用。聚乙酸乙烯酯可以配制成水分散体，提供优异的成膜性质和释放速率的非pH依赖性调节。聚乙酸乙烯酯水分散体可以包含分散剂、表面活性剂例如十二烷基硫酸钠、消泡剂、增塑剂和助溶剂。示例性的增塑剂包括：乙酰化的单酸甘油酯；乙酰基二醇；柠檬酸乙酰基三丁酯；丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二甲酸二甲酯；乙基邻苯二甲酰基甘酸乙酯；甘油；丙二醇；甘油三乙酸酯；甘油三乙酸酯柠檬酸酯；柠檬酸三丁酯；和三丙酸甘油酯。可以使用可商购的含有聚乙酸乙烯酯的膜包衣制剂。可包含在所述控释组分中的示例性的可商购制剂包括，用聚维酮和十二烷基硫酸钠稳定的聚乙酸乙烯酯水分散体，例如以商标Kollicoat
Figure BPA00001311118500721
销售的可商购制剂(BASF，Florham Park，New Jersey)。
在一些实施方案中，所述控释层包含亲水性成孔剂。包含在所述控释层中的成孔剂可以是可与所述控释组分相容地一起使用的任何本领域公认的成孔化学物质。例如，当所述控释组分包含乙基纤维素时，选择与乙基纤维素分散体相容的亲水性成孔剂。成孔剂可以是水溶性的亲水聚合物、蛋白质、糖或糖醇。示例性的成孔剂包括：纤维素醚包括羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、芽霉菌糖、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖和山梨醇。在一个实施方案中，所述成孔剂是羟丙基甲基纤维素。
包含在所述控释层中的成孔剂的量在某种程度上取决于所选的成孔剂的化学性质，但是出于说明而非限制性的目的，当选择羟丙基甲基纤维素作为成孔剂时，其用量可以为0.1％或约0.1％-10％或约10％，包括0.25％或约0.25％-5.0％或约5.0％。在一些实施方案中，所述成孔剂可以占所施用溶液的大部分(例如，所施用溶液的25％)。就施用含有所述成孔剂的溶液之后的所述组合物的重量增加而言，所述成孔剂可以占所述椭球形多颗粒重量的0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.05％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％、2％、2.05％、2.1％、2.15％、2.2％、2.25％、2.3％、2.35％、2.4％、2.45％、2.5％、2.55％、2.6％、2.65％、2.7％、2.75％、2.8％、2.85％、2.9％、2.95％、3％、3.05％、3.1％、3.15％、3.2％、3.25％、3.3％、3.35％、3.4％、3.45％、3.5％、3.55％、3.6％、3.65％、3.7％、3.75％、3.8％、3.85％、3.9％、3.95％、4％、4.05％、4.1％、4.15％、4.2％、4.25％、4.3％、4.35％、4.4％、4.45％、4.5％、4.55％、4.6％、4.65％、4.7％、4.75％、4.8％、4.85％、4.9％、4.95％或5％(即基于施用的成孔剂，包衣的固体核心的增重)。可以改变成孔剂与控释聚合物例如乙基纤维素在所述控释层中的相对量来调节释放速率，相对于较小比例的成孔剂，成孔剂的比例越大，所得的释放速率越快。在一些实施方案中，所述控释层包含60重量％或约60重量％-95重量％或约95重量％的乙基纤维素，以及40重量％或约40重量％-5重量％或约5重量％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，所述控释层包含90％或约90％的乙基纤维素和10％或约10％的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，所述控释层包含85％或约85％的乙基纤维素和15％或约15％的羟丙基甲基纤维素。在所述控释层中，乙基纤维素比所述成孔剂的比例可以为1∶1或约1∶1-12∶1或约12∶1。在一些实施方案中，乙基纤维素比所述成孔剂的比例是10∶1或9∶1。在一些实施方案中，乙基纤维素比所述成孔剂的比例是2∶1或约2∶1-4∶1或约4∶1。
当乙基纤维素用作控释成膜聚合物时，可以包含有效量的适合的增塑剂。添加增塑剂调节膜的物理性质。适合的增塑剂的实例包括但不限于，长链脂肪醇，例如鲸蜡醇、肉豆蔻醇和硬脂醇；脂肪酸，例如油酸、硬脂酸、亚油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和月桂酸；脂肪酸酯，例如山梨糖醇衍生物和甘油酯、乙酰化的单酸甘油酯、甘油酯，例如脂肪酸或氢化的脂族酸的甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、蓖麻油及其衍生物、氢化蓖麻油的甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯及其它邻苯二甲酸酯、甘油、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸酯。
所述控释层是通过施用(deposition)一种或多种成膜聚合物形成包衣或层来制备的，所述包衣或层可以占最终的包衣产品的0.1重量％或约0.1重量％-25重量％或约25重量％，例如0.15％或约0.15％-20％或约20％，或者0.2％或约0.2％-15％或约15％，或者0.25％或约0.25％-10％或约10％。在一些实施方案中，所述控释层占所述组合物的重量的0.25％或约0.25％-5％或约5％。在一些实施方案中，所述控释层占所述组合物的重量的2.5％或约2.5％-7.5％或约7.5％。在一些实施方案中，所述控释层占所述组合物的重量的4％或约4％-12％或约12％。取决于治疗活性药剂的物理性质和期望的释放速率，可以按较小或较大的重量增加施加所述控释层，例如，不论在所述组合物中是否掺入增塑剂以及此类增塑剂(若使用)的掺入方式。在一些实施方案中，所述控释层占所述椭球形多颗粒(包衣的固体核心)的重量的百分比为或约为0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.05％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％、2％、2.05％、2.1％、2.15％、2.2％、2.25％、2.3％、2.35％、2.4％、2.45％、2.5％、2.55％、2.6％、2.65％、2.7％、2.75％、2.8％、2.85％、2.9％、2.95％、3％、3.05％、3.1％、3.15％、3.2％、3.25％、3.3％、3.35％、3.4％、3.45％、3.5％、3.55％、3.6％、3.65％、3.7％、3.75％、3.8％、3.85％、3.9％、3.95％、4％、4.05％、4.1％、4.15％、4.2％、4.25％、4.3％、4.35％、4.4％、4.45％、4.5％、4.55％、4.6％、4.65％、4.7％、4.75％、4.8％、4.85％、4.9％、4.95％、5％、5.05％、5.1％、5.15％、5.2％、5.25％、5.3％、5.35％、5.4％、5.45％、5.5％、5.55％、5.6％、5.65％、5.7％、5.75％、5.8％、5.85％、5.9％、5.95％、6％、6.05％、6.1％、6.15％、6.2％、6.25％、6.3％、6.35％、6.4％、6.45％、6.5％、6.55％、6.6％、6.65％、6.7％、6.75％、6.8％、6.85％、6.9％、6.95％、7％、7.05％、7.1％、7.15％、7.2％、7.25％、7.3％、7.35％、7.4％、7.45％、7.5％、7.55％、7.6％、7.65％、7.7％、7.75％、7.8％、7.85％、7.9％、7.95％、8％、8.05％、8.1％、8.15％、8.2％、8.25％、8.3％、8.35％、8.4％、8.45％、8.5％、8.55％、8.6％、8.65％、8.7％、8.75％、8.8％、8.85％、8.9％、8.95％、9％、9.05％、9.1％、9.15％、9.2％、9.25％、9.3％、9.35％、9.4％、9.45％、9.5％、9.55％、9.6％、9.65％、9.7％、9.75％、9.8％、9.85％、9.9％、9.95％或10％。
乙基纤维素的分散体可商购获得。例如，可商购的乙基纤维素水分散体以商标AQUACOAT ECD
Figure BPA00001311118500741
销售(FMC Corp.，Philadelphia，PA，U.S.A.)。AQUACOAT ECD
Figure BPA00001311118500742
是水系系统，其包含24.5重量％-29.5重量％乙基纤维素、0.9％-1.7％十二烷基硫酸钠和1.7％-3.3％鲸蜡醇。另一种可商购的乙基纤维素水分散体以商标SURELEASE
Figure BPA00001311118500743
销售(Colorcon，Inc.，West Point，PA，U.S.A.)。此产品通过在生产过程中将增塑剂例如油酸铵掺入乙基纤维素的分散体中制备(例如，参见美国专利4,123,403和4,502,888)。
将所述控释层直接施加于所述基质层或者施加于任选的密封包衣层(其被施加于所述基质层)。本文提供的组合物的释放特征可以由所述控释层的厚度以及选作所述控释组分的一种或多种聚合物的特征来调节。
v.任选的饰面包衣
在一些实施方案中，将饰面包衣施加于所述控释层上以提供均匀度，或者提供控制所述活性成分自所述椭球形多颗粒中的释放速率的可侵蚀层，或者作为生物粘附剂用于所述抗血小板剂的靶向释放或者用于提供无粘附性(tack-free)的小珠表面。在一些实施方案中，使用任选的饰面包衣帮助处理和计量所述椭球形多颗粒，例如胶囊填充或压片。所述饰面包衣可以包含：亲水聚合物，例如羟基烷基纤维素(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、其它纤维素醚)、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、黄原胶、胞外多糖胶、改性淀粉、丙烯酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、或它们的组合。所述饰面包衣还可以包含增塑剂和额外的固体，例如滑石或氧化钛。通常，饰面包衣溶液/混悬液包含0.25％或约0.25％-15％或约15％的总固体含量，例如0.5％或约0.5％-10％或约10％的聚合物-增塑剂固体。
在一些实施方案中，所述饰面包衣层占所述椭球形多颗粒(包衣的核心)的总重量的百分比为或约为0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、1.05％、1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％、1.45％、1.5％、1.55％、1.6％、1.65％、1.7％、1.75％、1.8％、1.85％、1.9％、1.95％、2％、2.05％、2.1％、2.15％、2.2％、2.25％、2.3％、2.35％、2.4％、2.45％、2.5％、2.55％、2.6％、2.65％、2.7％、2.75％、2.8％、2.85％、2.9％、2.95％、3％、3.05％、3.1％、3.15％、3.2％、3.25％、3.3％、3.35％、3.4％、3.45％、3.5％、3.55％、3.6％、3.65％、3.7％、3.75％、3.8％、3.85％、3.9％、3.95％、4％、4.05％、4.1％、4.15％、4.2％、4.25％、4.3％、4.35％、4.4％、4.45％、4.5％、4.55％、4.6％、4.65％、4.7％、4.75％、4.8％、4.85％、4.9％、4.95％、5％、5.05％、5.1％、5.15％、5.2％、5.25％、5.3％、5.35％、5.4％、5.45％、5.5％、5.55％、5.6％、5.65％、5.7％、5.75％、5.8％、5.85％、5.9％、5.95％、6％、6.05％、6.1％、6.15％、6.2％、6.25％、6.3％、6.35％、6.4％、6.45％、6.5％、6.55％、6.6％、6.65％、6.7％、6.75％、6.8％、6.85％、6.9％、6.95％、7％、7.05％、7.1％、7.15％、7.2％、7.25％、7.3％、7.35％、7.4％、7.45％、7.5％、7.55％、7.6％、7.65％、7.7％、7.75％、7.8％、7.85％、7.9％、7.95％、8％、8.05％、8.1％、8.15％、8.2％、8.25％、8.3％、8.35％、8.4％、8.45％、8.5％、8.55％、8.6％、8.65％、8.7％、8.75％、8.8％、8.85％、8.9％、8.95％、9％、9.05％、9.1％、9.15％、9.2％、9.25％、9.3％、9.35％、9.4％、9.45％、9.5％、9.55％、9.6％、9.65％、9.7％、9.75％、9.8％、9.85％、9.9％、9.95％和10％。包括对于某些应用，可以在所述饰面包衣中包含少量的非水性溶剂或载体的情况。
可以使用可商购的膜包衣制剂。可包含在所述任选的饰面包衣中的示例性的可商购制剂包括，作为聚合物的低粘度的羟丙基甲基纤维素，例如以商标OPADRY
Figure BPA00001311118500761
销售的可商购的制剂(Colorcon Corporation，West Point，PA)。可以包含任何适合的增塑剂。还可以包含消泡剂。示例性的消泡剂包括硅酮或聚二甲基硅氧烷，例如Dow Corning
Figure BPA00001311118500762
Medical Antifoam A Compound(Dow Corning，Midland，MI)，其是二甲硅油USP。
所述任选的饰面包衣可以包覆在用水性包衣系统或有机溶剂包衣系统施加的控释层上。在一些实施方案中，用有机溶剂包衣系统施加的控释层足够光滑以致任选的饰面包衣是不必要的。
2.药物递送形式
本文提供的组合物可以采用适合于口服或其它给药途径的形式。
a.用于口服给药的组合物
在某些实施方案中，提供固体、凝胶或液体的口服药物剂型。如本文所述制备的包衣的多颗粒例如球形或椭球形的颗粒、小丸或小珠可以采用剂量单位形式，例如胶囊剂、片剂、丸剂、含锭、糖锭、糖衣丸、薄膜、散剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、囊片、锭剂或可溶解的膜，或者任何其它适合的剂型。在一些实施方案中，制备并混合具有不同释放速率的包衣的多颗粒。例如，在6-8小时的时间范围内释放所述血小板数减少剂的包衣的多颗粒可以与在2-4小时的时间范围内释放所述血小板数减少剂或者在10-12小时的时间范围内释放所述血小板数减少剂的包衣的多颗粒混合。
在一些实施方案中，所述控释多颗粒可以与包含血小板数减少剂的0％-50％的即释颗粒混合。在一些实施方案中，50％的如本文所述的控释颗粒和50％的包含所述血小板数减少剂的即释制剂的即释颗粒的混合物被包含在口服药物剂型中，例如固体、凝胶或液体，特别是在胶囊剂或片剂形式的口服药物剂型中。
本文提供的包含一种或多种血小板数减少剂的控释组合物可以被包含在用于向个体给药的固体剂型中。在一个实施方案中，将所述控释小珠置于胶囊剂中，所述控释小珠的量在被服下并与胃液接触时足以提供有效的控释剂量。胶囊剂可以是硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂，或者可以由非明胶材料制成(例如，参见美国专利5,342,626和6,214,376)。在某些实施方案中，本文提供的用于口服给药的药物组合物包含由明胶或一种或多种其它适合的聚合物制成的推入配合胶囊(push fit capsule)。在某些实施方案中，本文提供的用于口服给药的药物组合物包括由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊，向其中填充入本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物。
本文提供的控释组合物还可以利用本领域已知的任何方法压制成片剂。例如，本文提供的组合物可以与药学可接受的基质混合并压制成片剂。例如，压制片剂可以通过将本文提供的组合物与意在增加粘合性和/或崩解性的赋形剂混合来制备。将此混合物直接压制，或者进行制粒然后用本领域已知的方法和机械压制。然后可以根据市场需要，包装所得的压制片剂剂量单位，例如，单位剂量包装、卷包装、大瓶包装或泡罩包装。例如，可以将熔化的硬脂醇与本文提供的组合物混合，然后与滑石和硬脂酸镁混合以得到混合物。然后可以利用压片机将所得混合物压制成片剂。可以使用常规的压片机和方法，包括直接压片。参与药物固体剂型生产的那些个体熟悉在制药业中用于生产固体剂型的方法和器械。口服片剂的种类包括压制片剂、锭剂和包含肠溶衣、糖衣或薄膜衣的包衣片剂。
在某些实施方案中，本文提供的控释组合物用于口服给药、舌下给药或含服给药。某些所述药物组合物是以常规方式配制的片剂或锭剂。所述口服制剂还可以是包含本文所述的控释组合物的可食用膜或易溶解的膜。易溶解的可食用膜及其生产方法是本领域公知的(例如，参见美国专利6,596,298；6,656,493；6,923,981和7,241,411)。
在某些实施方案中，包含如本文所述的控释组合物的固体剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂和含锭，还包含粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和湿润剂中的一种或它们的组合。
用于本文提供的组合物的粘合剂的实例包括：微晶纤维素、黄蓍树胶、阿拉伯树胶、明胶和淀粉糊。润滑剂包括：滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括：交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、藻酸、藻酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括：例如，任何经批准的合乎标准的水溶性FD和C染料，其混合物；以及悬浮于氢氧化铝上的水不溶性的FD和C染料。甜味剂包括：蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味剂(例如糖精、羟糖铝、纽甜(neotame)、乙酰氨基磺酸钾和天冬甜素)。湿润剂包括：丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
在一些实施方案中，包含任选的肠溶衣以防止所述控释剂型受到胃的酸性环境的破坏。例如，可以配制包含外部肠溶衣的所述组合物，所述外部肠溶衣在胃中保持其完整性并在肠内释放所述活性药剂。肠溶衣是本领域公知的。例如，肠溶衣包括但不限于：丙烯酸树脂、脂肪、脂肪酸、蜡、蜡混合物、虫胶、氨化的虫胶、水杨酸苯酯、甲基丙烯酸共聚物(例如以商标EUDRAGIT
Figure BPA00001311118500781
聚合物销售的那些)、马来酸共聚物例如苯乙烯马来酸共聚物、聚(甲基乙烯基醚)马来酸)(例如以商标GANTREZ单酯树脂销售的那些)，以及以下聚合物的邻苯二甲酸盐或琥珀酸盐：醋酸纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙酸乙烯酯、或其组合。
本文提供的控释组合物还可以作为组合物例如混悬剂的组分给药。混悬剂使用药学可接受的助悬剂，例如黄原胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、果胶、瓜耳胶或粘土(例如，以商标VEEGUM
Figure BPA00001311118500783
销售的那些)，以及防腐剂。
b.用于其它给药途径的组合物
本文也包括其它给药途径，例如直肠给药。在某些实施方案中，所述药物组合物被配制用于局部给药例如直肠给药。用于直肠给药的药物剂型包括但不限于直肠栓剂、胶囊剂和全身效力的片剂。在某些实施方案中，本文提供的控释组合物被配制用于直肠给药，例如栓剂。直肠栓剂是经配制在体温下熔化或变软的用于插入直肠的固体剂型。用于直肠栓剂的药学可接受的物质包括基质载体，例如可可脂、聚乙二醇(例如，以商标CARBOWAXTM获得)、甲氧基聚乙二醇、甘油-明胶混合物、以及脂肪酸的单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的适合的混合物。可以使用各种基质载体的组合。所述栓剂任选地可以包含提高熔点的试剂。提高栓剂熔点的试剂包括，例如鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压制方法或者通过模塑方法配制。用于直肠给药的片剂和胶囊剂采用与用于口服给药的制剂相同的药学可接受的物质和方法进行生产。
F.制备包衣颗粒的方法
本文提供的控释组合物的包衣的颗粒可以利用本领域已知的任何适当的方法制备。例如，可以通过常规的包衣技术将各种包衣层施加于固体支持体，例如水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的核心，所述常规的包衣技术例如锅包衣、流化床包衣、流化床底喷雾包衣、空气悬浮包衣、压制包衣、喷雾干燥、喷雾冷凝、溶剂蒸发、凝聚和界面络合。所述聚合物溶液或悬浮液可以在常规的包衣锅中，或者利用自动化系统例如Fluidized Bed Processor(例如，可从Glatt Air Techniques Inc.，Ramsey，NJ获得的那些)或者顶喷式或底喷式流化床包衣机(例如，Precision CoaterTM，可从Niro Inc.，Columbia，MD获得)。流化床是悬浮于向上穿过固体颗粒的空气流或气流中的固体颗粒的床，其中所述包衣材料被雾化。当空气穿过所述颗粒床时，所述颗粒与所述包衣材料在气流或空气流中混合，由此被包衣并且被干燥。
在一个实施方案中，多个水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的核心颗粒，例如non-pareil小珠，被包含血小板数减少剂例如阿那格雷或3-OH阿那格雷的基质层包衣，然后用控释层包覆。在此实施方案中，例如通过将血小板数减少剂分散于水中，然后将分散的活性药剂施加于基质例如non-pareil 18/20小珠上，来制备用治疗活性量的所述血小板数减少剂包衣的小珠。可以通过本领域已知的任何技术例如喷雾、流化床附着(fluid bed possessing)或者锅包衣来施加所述分散体。任选地，为了帮助所述血小板数减少剂例如阿那格雷或3-OH阿那格雷、或者其衍生物或类似物附着于所述固体支持体(例如，non-pareil小珠)，在施加于所述固体支持体之前，还向基质层溶液加入额外的成分。例如，可以将羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)或其混合物加入所述基质层溶液中，并混合所述基质层溶液(例如，约60-120分钟)，然后将所述基质层溶液施加于所述固体支持体。然后，任选地可以用密封包衣层包覆所得的包含基质层的包衣的固体支持体核心(例如，包含含有阿那格雷或3-OH阿那格雷的基质层的non-pareil小珠)，以将所述血小板数减少剂与所述控释层分开。适合的密封包衣层的实例是包含纤维素衍生物聚合物例如羟丙基甲基纤维素的那些。可以使用本领域已知的任何成膜聚合物。
然后，用含有一种或多于一种控释聚合物的溶液包覆含有所述基质层和任选的密封包衣层的固体支持体核心。在一个实施方案中，含有所述控释聚合物的溶液是乙基纤维素的水分散体，例如预先配制的乙基纤维素的水分散体，如以商标AQUACOAT或商标SURELEASE
Figure BPA00001311118500802
销售的那些。通过利用本领域已知的任何适合的喷雾设备进行喷雾，可以将所述控释聚合物施加于包含所述活性成分的基质层或所述密封包衣层(若存在的话)上。施加足量的所述控释聚合物，以在所述包衣的基质暴露于水溶液例如胃液时得到所述活性药剂的预定控释。在施加所述控释聚合物层之后，任选地向所述小珠施加额外的包衣饰面包衣，例如羟丙基甲基纤维素。可以提供此饰面包衣(若包含的话)，以减少所述小珠的聚集并辅助加工。
可以将着色剂加入所述基质层、任选的密封包衣层、控释层或任选的饰面包衣中的任一中。例如，可以将着色剂加入乙基纤维素的水分散体中或者加入包含所述血小板数减少剂的溶液中。着色剂包括，例如，任何批准地合乎标准的水溶性的FD和C染料，其混合物；以及悬浮于氢氧化铝上的水不溶性的FD和C染料、粉碎的铝色淀和遮光剂例如二氧化钛。
例如，可以将阿那格雷基质层溶液(阿那格雷包衣溶液)喷雾包衣在固体核心上。所述包衣溶液包含适合所用的生产设备和条件的一定量的固体。阿那格雷包衣的小珠在本文中称为载有阿那格雷的小珠。所述载有阿那格雷的小珠用来制备即释制剂和控释制剂。可以配制包衣溶液用于所述载有药物的小珠。由所述控释小珠或者即释小珠和控释小珠的组合可以配制剂型(包括片剂和胶囊剂)以达到所述血小板数减少剂例如阿那格雷、3-OH阿那格雷、或者其类似物或衍生物的期望的释放特征。用于生产含有本文所述的控释组合物的胶囊剂的示例性的生产路线示于以下路线II。
路线II.阿那格雷胶囊剂生产方法流程图
Figure BPA00001311118500811
G.制品
可以将如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物包装成含有包装材料的制品，在所述包装材料内装有如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物，其有效地降低个体的血小板数，或者有效地预防或改善以血小板计数升高为特征的疾病或病症、或者其中涉及血小板的疾病或病症的一种或多种症状，并且装有标签，其说明如本文所述的包含血小板数减少剂的组合物用来降低个体的血小板数，或者用来治疗、预防或改善血小板介导的疾病或病症或者其中涉及血小板的疾病或病症的一种或多种症状。
本文提供的制品包含包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域技术人员公知的。参见，例如，美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于：泡罩包装、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶，以及适用于所选制剂与计划的给药和治疗模式的任何包装材料。考虑将本文提供的控释组合物用于治疗其中症状或病因是由血小板介导或导致的任何疾病或病症。
在某些实施方案中，如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物可以是在包装或分配装置中的药物组合物的形式，所述包装或分配装置可以包含一个或多个单位剂型，所述单位剂型包含如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物。所述包装可以包含，例如，金属或塑料薄片，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可以随附用药说明书。所述包装或分配装置还可以随附与采用由管理药品生产、使用或销售的政府机构规定的形式的容器相关的通知，该通知反映获得所述机构认可的对人类或动物用药的药物形式。所述通知，例如，可以是经美国食品药品管理局批准的处方药的标签，或者批准的产品说明书。还可以制备被配制于相容的药学载体中的、包含如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物的组合物，将其置于适当的容器中，并标记适应症的治疗。
H.测定血小板数减少剂的活性的测定法
降低血小板计数的一些药物还可以影响其它细胞系，特别是其它造血细胞系。在本文提供的方法中，可以选择血小板数减少剂，使得，虽然可能不是对巨核细胞系专一，其对其它细胞类型具有有限的特异性。测试假定有效的药物的一种方法是进行体外测定，其中将血小板或血小板前体(例如，巨核细胞或巨核细胞前体)暴露于测试化合物，此后，测试它们的形态(例如利用适当的细胞染色技术例如瑞氏染色)、数目(例如利用Coulter计数以)和/或集落形成能力。这些后面的测定可以利用已知分化成巨核细胞系的细胞系，或者巨核细胞系进行，其中一些在现有技术中已证实，并且其实例包括Ba/F3和UT-7/GM细胞系，或者初级造血组织，例如骨髓。巨核细胞集落的数量和质量可以作为存在和不存在所述假定有效的药物的因变量来测定。
所述测定可以通过在半固体的培养基中，以足以刺激从细胞群产生最大的巨核细胞集落生长的量的促血小板生成素中培养细胞来进行。然后，将所述假定有效的药物滴定入所述培养基中以测定降低巨核细胞集落形成所需的用量。以此方式，除了完全抑制巨核细胞生长所需的假定有效的药物的用量之外，还可以测定将所述生长抑制特定百分比的用量。例如，若期望使巨核细胞生长和增殖降低50％以达到体内降低血小板计数，则所述测定可以用来确定将巨核细胞集落生长抑制50％所需的假定有效的药物的用量。集落形成测定(clonogenic assay)的重要益处是能够测定假定有效的药物对各种造血细胞类型的效应。用正确的生长因子的混合物，可能刺激培养中的各种造血细胞系的生长，因此可以研究假定有效的药物对各细胞系的效力。故而，针对假定有效的药物对巨核细胞系的选择性作用，可以进一步进行筛选。本领域技术人员惯常进行集落形成测定，并且其适用于高通量筛选。
测定假定有效的药物的生物活性的另一种方法是进行体内测定，其中向动物例如小鼠注射例如静脉内注射所述化合物，然后测定巨核细胞生长和增殖或血小板生成。可以从被处理的动物采集造血群例如骨髓和脾，并在半固体的集落形成培养基中进行体外平皿培养以测定假定有效的药物对巨核细胞的效力。应将源于测试动物的与源于被注射对照载体(例如，盐水)动物的巨核细胞集落的数量和质量进行对比。或者，可以直接对动物进行血小板计数测定。这可以利用许多方法进行，包括通过从动物采血(通常从尾或眶后静脉)，并人工地使用血细胞计数器或者通过使用自动细胞计数器例如Coulter计数器读出血小板数。
不良副作用也可以此方式在被注射假定有效的药物的动物中进行测试。一种可能的不良副作用可能是由血小板严重减少所致的不能凝血。为了评价凝血功能，可以利用标准的出血测定，其中测定从试验产生的伤口出血至凝血而停止出血所需的时间。在人类个体中常规地进行血小板计数和出血测定，作为血小板计数和血小板活性的量度。血小板计数大于100×103血小板/μl血液的人类个体通常无症状，并且他们的出血时间在正常范围内。出血时间小于10分钟被认为是正常。当血小板计数低于100×103血小板/μl时，出血时间延长，并且似乎与血小板计数成线性相关。血小板计数小于50×103血小板/μl的人类个体易于产生瘀伤，而血小板计数小于20×103血小板/μl的那些人类个体易于自发性内出血。血小板计数和出血测定是本领域技术人员的常规操作，并且在Harrison的Principles of Internal Medicine，Isselbacher，McGraw Hill，New York(1994)中有介绍。
I.所述组合物的使用方法
本文提供降低个体的血小板计数的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向个体给药以具有至少3个月的储存稳定性的形式的血小板数减少剂的控释组合物的步骤，并且其中所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的血小板计数降低治疗前水平的至少10％，其中所述控释组合物释放的所述血小板数减少剂的量不明显地产生阻止或限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂是水合的结晶形式。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少6个月的储存期。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少12个月的储存期。
另一个实施方案提供用于降低个体的血小板计数的方法，其中所述方法包括向个体给药如本文所述的控释组合物，其中所述组合物释放的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的血小板计数降低治疗前水平的至少10％，其中所述控释组合物递送所述血小板减少剂的速率和量不明显地产生阻止或限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状。
提供这样的方法，其中如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物被单独地使用如给药或者与所述血小板数减少剂的即释制剂联用，例如给药用于治疗。所述方法包括向个体给药如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物来降低所述个体的血小板数，和用于治疗、预防和/或改善其中涉及血小板的疾病或病症例如血栓形成事件或血栓栓塞事件、血管疾病和骨髓增生性病症的一种或多种症状。
发现在具有正常高血小板计数的个体中，冠状动脉心脏病死亡率在其他方面都健康的男性中升高，此发现表明在被认为具有正常血小板计数的群体中血小板数的相关性(例如，参见Thaulow等人，Circulation 84：613-617(1991))。此外，CADILLAC试验的结果分析(在刚经历心肌梗塞的2000多位患者中，进行PTCA对比支架与阿昔单抗对比无阿昔单抗的预期随机化的2乘2因素设计研究)表明具有较高血小板计数的患者具有较高的心肌酶峰值水平，表明具有较高血小板计数的患者具有大量的血栓形成和较大的梗塞(例如，参见Stone等人N Eng J Med 346：957-966(2002)以及Nikolsky等人，Am J Cardiol 99：1055-1061(2007))。仅适度地用低剂量的阿那格雷降低正常血小板计数(降至正常低水平范围，不妨碍止血的水平)会显著的降低动脉粥样硬化血栓形成事件的发生率，并且显示出比阿司匹林或氯吡格雷更有利的风险/益处特征。此外，减少血小板的疗法结合阿司匹林和/或氯吡格雷会进一步提高抗血栓形成效力而无显著的额外风险。
对于患有骨髓增生性病症例如原发性血小板增多症的个体，血小板计数大大增高，并且常发生闭塞性心血管事件。在原发性血小板增多症中，降低血小板数已公认为降低动脉粥样硬化血栓形成风险的重要因素(例如，Cortelazzo等人，J Clin Oncol 8：556-562(1990)和Fenaux等人，Cancer 66：549-556(1990))。降低血小板计数在药理学上降低此类事件的风险。
因此，个体，包括具有正常水平的循环血小板的那些个体和具有升高的循环血小板数(这在例如某些骨髓增生性疾病或病症中是常见的)的那些个体，可以从将血小板计数降至正常低水平或低于正常水平中获得医疗益处，而不出现因血小板计数降低所致的严重不良后果。所述益处可能与血小板计数的大安全范围的降低成比例或相关。因此，在期望抑制部分地由循环血小板的正常水平介导的病理性病况或过程的情况中，可以治疗个体以将血小板计数降至正常低水平或低于正常水平，由此抑制所述病况的发生、进展或扩散，或者加速或促进其消退。在一些实施方案中，所述方法使被诊断患有骨髓增生性疾病例如原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化或真性红细胞增多症的个体的循环血小板数从高水平降至接近正常、正常或者正常低水平。本文提供的方法还能用于降低由血小板的存在引起的异常血管生长的发病率。
本文提供这样的方法，其用于治疗个体，以降低发生不良病况的风险或抑制至少部分地由血小板介导的不良病况的进展和后果。在一个实施方案中，治疗所述个体，以使血小板计数降至正常低水平。所述方法包括给药药学有效量的如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物，由此降低所述个体的血小板计数。
还提供用于治疗会受益于降低循环血小板数的个体的方法。例如，提供用于治疗个体的方法，所述个体会受益于抑制现有血栓的生长或者降低血管闭塞事件例如血栓形成事件的风险。还提供降低个体的血小板计数的方法，其包括使具有高血小板计数的个体的血小板计数降至正常水平，以及使具有正常血小板计数的个体的血小板计数降至正常低水平或低于正常水平，以预防或治疗血管闭塞事件。还提供治疗已被诊断患有血管疾病的个体的方法。还提供治疗已被诊断患有血液增生性病症(例如骨髓增生性疾病或病症，包括原发性血小板增多症、真性红细胞增多症和特发性骨髓纤维化)的个体的方法。还提供用于治疗将接受或者已接受以血管修复和/或血管重建为目的的手术或机械介入操作的个体的方法。
在本文提供的方法的一些实施方案中，所述个体在其他方面不具有需要用血小板数减少剂治疗的症状。所述个体可以是表观上健康的。在一些实施方案中，所述个体不表现出通常需要特别地用降低血小板计数的药剂治疗的症状。例如，所述个体可能在其他方面不具有通常会被处方阿那格雷的病症(例如，骨髓增生性疾病)的体征、症状或证据。在一些实施方案中，所述个体已被诊断患有骨髓增生性疾病或病症。在一些实施方案中，所述个体已被诊断患有真性红细胞增多症。在一些实施方案中，所述个体已被诊断患有原发性血小板增多症。在一些实施方案中，所述个体已被诊断患有特发性骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述个体具有异常升高的血小板水平(即高于正常范围的血小板计数)，其并非由血液增生性病症所致。在一些实施方案中，所述个体可以具有高于正常范围的血小板计数，但是不患有任何潜在的血液增生性病症。在一些实施方案中，所述个体尚未被诊断患有表明需要降低血小板数的治疗的血液增生性病症(例如骨髓增生性疾病或病症)。在一些实施方案中，所述个体在治疗前具有正常血小板计数。在一些实施方案中，所述个体具有比平均正常水平更高但是仍然被认为在正常范围内的血小板计数。例如，血小板计数为450×103血小板/μl的个体被认为处于正常范围的高端，并且意欲通过本文提供的方法进行治疗。
在本文提供的方法中，为了预防或治疗血管闭塞事件，在具有高血小板计数的个体中，个体的循环血小板数可以被降至接近正常或正常水平，并且在具有正常血小板计数的个体中，个体的循环血小板数可以被降至正常低水平或低于正常水平。
所述方法包括以导致血小板计数降低的剂量给药如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物。在一些实施方案中，所述方法包括向患有骨髓增生性病症的个体给药如本文所述的组合物以减少循环血小板，使血小板计数达到医学上可接受的水平。在一些实施方案中，所述方法包括向患有骨髓增生性病症的个体给药如本文所述的组合物以减少循环血小板，产生医学上可接受水平的血小板计数。在一些实施方案中，所述方法包括向患有骨髓增生性病症的个体给药如本文所述的组合物以减少循环血小板，使血小板计数等于或小于1,000×103、950×103、900×103、850×103、800×103、750×103、700×103、650×103、600×103、590×103、580×103、570×103、560×103、550×103、540×103、530×103、520×103、510×103、500×103、490×103、480×103、470×103、460×103、450×103、440×103、430×103、420×103、410×103、400×103、390×103、380×103、370×103、360×103、350×103、340×103、330×103、320×103、310×103、300×103、290×103、280×103、270×103、260×103、250×103、240×103、230×103、220×103、210×103、200×103、190×103、180×103、170×103、160×103或150×103血小板/μl。
在一些实施方案中，所述方法包括向患有心血管疾病、血栓形成病症或血管闭塞病症的个体、或者具有患心血管疾病、血栓形成病症或血管闭塞病症的风险的患者给药如本文所述的组合物以减少循环血小板，使血小板计数等于或小于410×103、400×103、390×103、380×103、370×103、360×103、350×103、340×103、330×103、320×103、310×103、300×103、290×103、280×103、270×103、260×103、250×103、240×103、230×103、220×103、210×103、200×103、190×103、180×103、170×103、160×103或150×103血小板/μl。
在一些实施方案中，在人类个体中，血小板计数被降至低于250×103血小板/μl，但大于或等于150×103血小板/μl。在一些实施方案中，所述血小板计数被降至150×103血小板/μl。在一些实施方案中，在人类个体中，血小板计数被降至低于150×103血小板/μl但大于100×103血小板/μl。
在一些情况中，可能期望治疗血小板计数在正常范围内的个体以降低他们的血小板计数，并由此降低血管闭塞事件的风险，即使治疗后的血小板计数仍然在正常范围内。例如，本文提供的方法可以用来治疗血小板计数为450×103血小板/μl的个体，所述血小板计数虽然高，但仍然在正常范围内。可以治疗所述个体以将所述血小板计数降至正常范围内的较低水平(例如，如本文所述的正常低水平)或者降至低于正常水平。
测得的血小板数降低可以表示为占个体的治疗前血小板计数的百分比。因此，可以有效地使血小板计数降低治疗前水平的至少10％-至少95％的量给药如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物。在一些实施方案中，如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物的给药量有效地使血小板计数降低治疗前水平的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，所述个体是正常个体，其不具有异常高水平的循环血小板，例如，可能是由血液增生性病症导致的大于500×103血小板/μl或大于600×103血小板/μl的血小板计数。在一些实施方案中，所述个体是正常个体，其具有在正常范围内的高水平的循环血小板。在一些实施方案中，所述个体可以具有高于正常范围的血小板计数，但未患有血液增生性病症。在一些实施方案中，血小板被降低治疗前水平的至少20％。在一些实施方案中，血小板被降低治疗前水平的至少20％-至少90％。在其他实施方案中，血小板被降低超过治疗前水平的50％。
可以治疗个体，以达到血小板计数降低到低于绝对水平(例如低于200×103血小板/μl)和血小板计数相对于治疗前水平降低特定百分比(例如至少10％)。例如，可以治疗个体使血小板计数降低至少20％并且达到血小板计数低于200×103血小板/μl。
本文提供的治疗方法包括向个体给药如本文所述的包含降低所述个体的循环血小板数的药剂的控释组合物。降低循环血小板数的任何药剂都可以用于本文提供的方法中。示例性的血小板数减少剂包括：阿那格雷、3-OH阿那格雷及所有上述的阿那格雷的活性代谢物、类似物和/或衍生物。另一种示例性的血小板数减少剂是羟基脲，其单独地使用或者与阿那格雷、3-OH阿那格雷及所有上述的阿那格雷的活性代谢物、类似物和/或衍生物联用。
在一些实施方案中，选择具有仅降低循环血小板计数而不影响其它细胞类型的水平的特异性效应的血小板数减少剂。在一些实施方案中，选择降低血小板数而且还可以降低其它细胞类型的水平血小板数减少剂，条件是这些后者的减少不产生与其它细胞类型的此类减少相关的不可接受水平的不良副作用。例如，所述药剂可以降低血小板的前体巨核细胞的倍性，降低生成血小板的速率，而对其它细胞类型不具有任何不期望的临床上重大的副作用。在又一个实例中，所述药剂可以抑制巨核细胞功能。对本领域技术人员而言如何选择和区分此类药剂是显而易见的。
在一些实施方案中，所述方法治疗具有血管闭塞事件风险的个体。这些个体可能已经或者尚未经历已往的血管闭塞事件。在一些实施方案中，所述方法在血管闭塞事件之前、在血管闭塞事件时和/或在血管闭塞事件之后治疗个体。在一个实施方案中，所述个体可能表现出血管闭塞事件的症状。在一些实施方案中，所述方法治疗发生血管闭塞事件例如血栓形成事件的风险异常高的个体。所述个体可以患有血管疾病。所述血管疾病可以选自：动脉硬化、心血管疾病、脑血管疾病、肾血管疾病、肠系膜血管疾病、肺血管疾病、眼血管疾病或外周血管疾病。
在一些实施方案中，待治疗的个体已经历原发性血管闭塞事件，例如原发性血栓形成事件。在一些实施方案中，治疗个体以降低继发性血栓形成事件的风险或者抑制现有血栓形成事件的扩散。所述血栓形成事件可以选自：动脉血栓形成、冠状动脉血栓形成、心瓣膜血栓形成、冠状动脉狭窄、支架置入术后血栓形成和移植物血栓形成。所述血管闭塞事件还包括可起因于血栓形成事件或血栓栓塞事件的病症或病况，并且在此方面，血管闭塞事件包括但不限于心肌梗塞、卒中和短暂性脑缺血发作。在一些实施方案中，所述血管闭塞事件是心肌梗塞。在一个实施方案中，所述个体已经历心肌梗塞。通过本文提供的方法还可以治疗患有高胆固醇血症、高血压或动脉粥样硬化的个体。在一个实施方案中，提供治疗个体以降低所述个体的起因于血管闭塞事件的发病率或死亡率，所述血管闭塞事件例如但不限于可导致血管被血栓或起因于过度细胞增殖的动脉狭窄完全或部分阻断的血栓形成事件。
在提供的方法中，本文所述的控释组合物的给药量有效地递送降低所述个体的血小板计数的剂量。在一个实施方案中，血小板计数至少被降至正常低水平。
在一些实施方案中，所述方法包括给药如本文所述的控释组合物，其中所述血小板数减少剂是阿那格雷。在一个实施方案中，所述血小板数减少剂是3-OH阿那格雷。在一个实施方案中，所述血小板数减少剂是阿那格雷的衍生物。在一个实施方案中，所述血小板数减少剂阿那格雷的类似物。
在一个实施方案中，所述血小板数减少剂的给药量为0.1μg/kg/日或约0.1μg/kg/日-500μg/kg/日或约500μg/kg/日。
在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的给药量为0.15μg/kg/日或约0.15μg/kg/日-400μg/kg/日或约400μg/kg/日。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的给药量为0.25μg/kg/日或约0.25μg/kg/日-250μg/kg/日或约250μg/kg/日。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的给药量为0.5μg/kg/日或约0.5μg/kg/日-200μg/kg/日或约200μg/kg/日。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的给药量为1μg/kg/日或约1μg/kg/日-150μg/kg/日或约150μg/kg/日。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的给药量为2.5μg/kg/日或约2.5μg/kg/日-100μg/kg/日或约100μg/kg/日。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的给药量为5μg/kg/日或约5μg/kg/日-75μg/kg/日或约75μg/kg/日。在一些实施方案中，所述血小板数减少剂的给药量为0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295或300μg/kg/日。
在一些实施方案中，所述方法包括给药本文提供的控释组合物，其提供50-2500μg剂量的所述血小板数减少剂，并作为单剂或者分2-4剂给药。在一些实施方案中，本文提供的控释组合物以包含50μg-1000μg剂量的血小板数减少剂的剂型提供。在一些实施方案中，本文提供的控释组合物以包含100μg-600μg剂量的血小板数减少剂的剂型提供。在一些实施方案中，本文提供的控释组合物以包含200μg-500μg剂量的血小板数减少剂的剂型提供。在一些实施方案中，本文提供的控释组合物以包含以下剂量的血小板数减少剂的剂型提供：50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg或1000μg。
K.联合治疗
在一些实施方案中，如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物经配制包含另一种药剂，例如，另一种血小板数减少剂，或者通常会被指示用于所述个体的另一种药剂。在一些实施方案中，如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物与另一种药剂，例如通常会被指示用于所述个体的药剂一起给药。在一些实施方案中，如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物可以与其他治疗剂基本上同时地给药。“基本上同时”是指向个体给药如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物与给药所述其他治疗剂在时间上足够接近，由此所述两种化合物可以发挥相加效应或者甚至协同效应，例如，降低血小板数和抑制它们聚集的能力。在其它实施方案中，如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物可以在给药所述其他治疗剂之前或之后给药。
如本文所述的包含血小板数减少剂的控释组合物可以包含几类治疗剂或者与几类治疗剂联合给药。这些药物可以从它们的功能的角度或者从它们适用的病症的角度进行分类。有用的几类此类药剂包括但不限于：血小板粘附抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤溶酶原激活剂受体(PAR)抑制剂、抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、血小板粘附抑制剂、糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂、环氧合酶抑制剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、抗高血压剂、与P2Y12受体不可逆地结合的化合物、化疗抗癌药和烷化剂例如羟基脲、血栓素合成酶抑制剂、抑制血栓素A2形成的化合物、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。
1.血小板粘附抑制剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的一大类药物包括血小板粘附抑制剂。这些包括与胶原紧密结合抑制血小板粘附于胶原的化合物(例如，参见美国专利7,090,986及Morita等人，FEBS Journal 273：2955-2962(2006))。血小板粘附抑制剂可以利用本领域已知的测定来鉴定，例如，在美国专利5,686,571和美国专利申请公开20070202108中所述的血小板粘附抑制剂测定。示例性的血小板粘附抑制剂包括但不限于calin、jararhagin、水蛭抗血小板蛋白(LAPP)、乳清酸和triplatin。
2.血小板聚集抑制剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药物包括血小板聚集抑制剂。任何血小板聚集抑制剂都可以包含在所述组合物中或者与本文提供的组合物联合给药。本领域中已描述几类肽，它们阻断粘附蛋白与被激活的血小板结合并且抑制血小板聚集(例如，参见美国专利4,578,079、4,614,517、4,661,471、4,792,525和5,318,899)。在此类血小板聚集抑制剂中有低分子量的多肽因子，例如，源于蛇毒的那些，它们对GP IIb/IIIa复合物具有极高的亲和性(例如，参见Gan等人，J Biol Chem 263：19827-19832(1988)；Huang等人，J Biol Chem 262：16157-16163(1987)；以及Huang等人，Biochemistry 28：661-666(1989))。血小板聚集抑制剂包括纤维蛋白原受体拮抗剂(即糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂)。鼠科抗-GP IIb/IIIa单克隆抗体也阻断粘附蛋白与激活的血小板结合。此类单克隆抗体已与组织型纤溶酶原激活剂联用来预防狗的再灌注后冠状动脉再闭塞(参见，例如，Yasuda等人，J Clin Invest 81：1284-1291(1988))。示例性的血小板聚集抑制剂包括但不限于：白唇竹叶青素、applaggin、阿司匹林、barbourin、basilicin、batroxostatin、bitistatin、cerastin、氯吡格雷、cotiarin、响尾蛇毒素(crotatroxin)、双嘧达莫、锯鳞蝰素(echistatin)、华丽蛇毒素(elegantin)、eristicophin、flavoviridin、halysin、裂纤酶(hementin)、horridin、伊非曲班、lachesin、lutosin、molossin、moubatin、pallidipin、ruberin、salmosin、saxatlilin、tergeminin、噻氯匹定、trigramin和绿色菌素(viridian)。
3.抗炎剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药剂包括抗炎剂。抗炎剂包括：阿氯芬酸；二丙酸阿氯米松；阿孕奈德；α-淀粉酶；安西法尔；安西非特；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；巴柳氮二钠；苄达酸；苯噁洛芬；盐酸苄达明；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；环洛芬；辛喷他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁氯倍他松；氯吡酸；丙酸氯硫卡松；醋酸可米松；可托多松；地夫可特；地奈德；去羟米松；二丙酸地塞米松；双氯芬酸钾；双氯芬酸钠；双醋二氟拉松；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗他酮；二甲亚砜；羟西奈德；恩甲羟松；恩莫单抗；依诺利康钠；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；苯吡噁二酮；芬替酸；氟苯哌酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟咪唑；醋酸氟尼缩松；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；氟可丁酯；醋酸氟米龙；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈德；丙酸卤倍他索；醋酸卤泼尼松；异丁芬酸；布洛芬；布洛芬铝；布洛芬吡啶甲醇；伊洛达普；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；醋酸异氟泼尼龙；伊索克酸；伊索昔康；酮洛芬；盐酸洛非咪唑；氯诺昔康；氯替波诺依碳酸酯；甲氯灭酸钠；甲氯芬那酸；二丁酸甲氯松；甲芬那酸；美沙拉秦；美西拉宗；磺庚甲泼尼龙；吗尼氟酯；萘丁美酮；萘普生；萘普生钠；萘普索；尼马宗；奥沙拉秦钠；奥古蛋白；奥帕诺辛；奥沙普秦；羟布宗；盐酸瑞尼托林；戊聚糖多硫酸钠；保泰松甘油酸钠；吡非尼酮；吡罗昔康；肉桂酸吡罗昔康；吡罗昔康乙醇胺；吡洛芬；泼那扎特；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑；枸橼酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；沙那西定；双水杨酯；水杨酸盐(酯)；血根氯铵；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达普；替尼达普钠；替诺昔康；替昔康；替昔米德；四氢甲吲胺；硫平酸；新戊酸替可的松；托美丁；托美丁钠；三氯奈德；三氟米酯；齐多美辛；糖皮质激素；和佐美酸钠。一种具体的抗炎剂是阿司匹林。
4.纤溶酶原激活剂受体拮抗剂
可包含在本文提供的组合物中或者与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药剂包括纤溶酶原激活剂受体(PAR)拮抗剂。
已知两种纤溶酶原激活剂：尿激酶或uPA和组织型纤溶酶原激活剂或tPA。两种酶均存在于血浆中，并且在纤维蛋白溶解中具有关键作用。虽然tPA似乎是血浆中的关键纤溶酶原激活剂，尿激酶与细胞表面纤溶酶原激活(与特异性细胞表面尿激酶受体(uPAR，CD87)结合的结果)相关。uPAR在调节细胞纤溶酶原激活中具有关键作用。由于纤溶酶原也结合于细胞表面，产生纤溶酶的过程在细胞表面进行地更有效，而且纤溶酶本身在细胞表面激活时较不易被抑制(例如，参见Andreasen等人，International Journal of Cancer 72：1-22(1997))。已知的纤溶酶原激活剂在例如它们的生物半衰期和它们对纤维蛋白的优先选择性的特征方面显著不同。纤溶酶原激活剂已广泛地用作溶栓剂，例如，用于治疗心肌梗塞、卒中和动脉闭塞中的血栓形成(例如，参见美国专利5,098,840、5,004,609、4,851,345和4,258,030)。拮抗剂可以是抗体、肽、蛋白、核酸或有机小分子。示例性的PAR拮抗剂包括：如美国专利6,200,989中所述的2-亚烷基羟基香豆冉酮(2-alkylidene hydroxycumaranone)衍生物、如美国专利申请公开US2003232389中所述的环[21，29][D-Cys21Cys29]-uPA2，-3o及其模拟物、螺内酯、咪达普利、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI、卡托普利或依那普利)、血管紧张素II受体拮抗剂(AIIRA)、去纤苷(一种聚脱氧核苷酸)，及如EP0792647中所述的卟啉。
5.抗血栓形成剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药剂包括抗血栓形成剂。抗血栓形成剂包括通过许多潜在的机制防止血栓形成的药剂，并且它们包括纤维蛋白溶解剂、抗凝血剂和血小板功能的抑制剂。抗血栓形成剂包括可干扰凝血途径的任何阶段的化学化合物和生物化合物。具体化合物的实例包括但不限于，抑制因子Xa的活性的小分子，以及可直接或间接地抑制因子Xa和凝血酶的类肝素型药剂，例如肝素、硫酸肝素、低分子肝素(例如以商标CLIVARIN销售的那些)以及合成寡糖(例如以商标ARIXTRA
Figure BPA00001311118500952
销售的那些)。还包括直接凝血酶抑制剂，例如美拉加群、希美加群、阿加曲班、伊诺加群，以及凝血酶的Phe-Pro-Arg纤维蛋白原底物的结合位点的肽模拟物(peptidomimetic)。另一类抗血栓形成剂包括因子VII/VIIa抑制剂，例如抗-因子VII/VIIa抗体、rNAPc2、和组织因子途径抑制剂(TFPI)。抗血栓形成剂还包括：尿激酶、茴酰化的(anisoylated)纤溶酶原-链激酶激活剂复合物、比伐卢定、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、葡聚糖、硫酸依非加群、依米那酶、依诺肝素钠、伊非曲班和伊非曲班钠、纤溶酶原、瑞替普酶、链激酶、亭扎肝素钠、三苯格雷、尿激酶和尿激酶原和华法林。
6.ADP受体拮抗剂
可包含在本文提供的组合物中或者与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药剂包括ADP受体拮抗剂。这些药物通过非竞争性拮抗机制作用于一种血小板腺苷二磷酸(ADP)受体，P2Y12受体。P2Y12受体抑制环腺苷酸生成并增强血小板聚集。示例性的ADP受体拮抗剂包括噻吩并吡啶衍生物氯吡格雷(以商标PLAVIX
Figure BPA00001311118500953
销售)、噻氯匹定和普拉格雷(也称为CS-747并以商标EFFIENTTM销售，由Daiichi Sankyo Co.开发，是噻吩并吡啶前药)、磺吡酮、AZD6140、AZD6933和AR-C69931(具有与氯吡格雷相似的效力的拮抗剂)。
7.糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药物包括糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂。这些药剂抑制由血小板或巨核细胞特异性表达的细胞表面受体。与此受体结合的拮抗剂可以可逆地或者永久地抑制血小板-血小板相互作用。糖蛋白IIb/IIIa受体的拮抗剂包括与糖蛋白IIb/IIIa受体结合并调节纤维蛋白原及其它粘附配体的多克隆抗体或单克隆抗体或Fab片段。示例性的抗-糖蛋白IIb/IIIa受体抗体是阿昔单抗。糖蛋白IIb/IIIa受体的非抗体的、非肽的口服活性拮抗剂包括：精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-模拟物依替巴肽(其可逆地与血小板结合)、夫雷非班、拉米非班，洛曲非班、奥波非班、罗昔非班、西拉非班、替罗非班和珍米洛非班。
8.抗凝血剂和/或纤维蛋白溶解剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药物包括抗凝血剂和纤维蛋白溶解剂。抗凝血剂是通过负面地影响在血液凝块的形成中的必不可少的因子的生成、沉积、裂解和/或激活来抑制凝血途径的药剂。虽然时间选择或给药是有争议的，但是，可以开始施用抗凝血剂来预防复发性心源性栓子。血块溶解药物，包括组织型纤溶酶原激活剂和链激酶在内，正被评价用于急性卒中的极早期治疗。已表明尼莫地平改进缺血性卒中之后的存活率和临床结果。抗凝血剂包括但不限于：维生素K拮抗剂，例如香豆素和香豆素衍生物(例如，华法林钠)；糖胺聚糖例如未分级形式的和低分子量形式的肝素；阿地肝素钠、比伐卢定、溴茚二酮、香豆素达肝素钠、地西卢定、双香豆素、阿朴酸钠、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、硫苷脂和亭扎肝素钠。
纤维蛋白溶解剂定义为通常通过利用酶作用溶解纤维蛋白来溶解血栓(例如，血液凝块)的药物。溶栓剂的实例包括但不限于：安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶栓酶、哈格曼因子(即因子XII)片段、吗多明、纤溶酶原激活剂例如链激酶、TFPI、组织型纤溶酶原激活剂(TPA)和尿激酶，以及纤溶酶和纤溶酶原。抗凝血剂还包括凝血酶(FIIa)、FVa、FVIIa、FVIIIa、FIXa、FXa、FXIa、FXIIa和FXIIIa的抑制剂。
其它抗凝血剂和/或纤维蛋白溶解剂包括尿激酶：茴酰化的纤溶酶原-链激酶激活剂复合物、尿激酶原(Pro-UK)、rTPA(阿替普酶或激活酶，其中r表示重组)、rPro-UK、尿激酶、依米那酶、链激酶、比伐卢定、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、硫酸依非加群、依诺肝素钠、伊非曲班、伊非曲班钠、亭扎肝素钠、瑞替普酶、三苯格雷、华法林、葡聚糖、抗凝血剂柠檬酸盐葡萄糖溶液、抗凝血剂柠檬酸盐磷酸盐葡萄糖腺嘌呤溶液、抗凝血剂柠檬酸盐磷酸盐葡萄糖溶液和抗凝血剂柠檬酸钠溶液。
9.降脂剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药物包括降脂剂和胆固醇调节剂。例如，HMGCoA还原酶抑制剂(常称为他汀)具有控制胆固醇代谢的公知机制，并且常用来降低患有心血管疾病或具有患心血管疾病风险的个体的胆固醇水平。示例性的降脂剂和/或胆固醇调节剂包括：兼性羧酸，包括贝特类，苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、氯烟贝特和双贝特；他汀，包括阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀和辛伐他汀；烟酸和烟酸衍生物，包括阿昔莫司、烟酸铝、戊四烟酯(烟酸戊四醇酯)、尼可呋糖和烟醇；胆汁酸螯合剂，包括考来维仑、考来烯胺、考来替泊和考来糖酐；CETP抑制剂，例如anacetrapib、苯氟雷司、消胆胺、右旋甲状腺素、依折麦布、拉罗皮兰、美格鲁托、ω-3-甘油三酯、甘蔗脂肪醇、普罗布考和硫地醇。
10.环氧合酶-2(COX-2)抑制剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药物包括环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶来发挥它们大部分的抗炎、止痛和解热活性并抑制激素诱导的子宫收缩及某些类型的癌症生长。相比之下，可诱导的形式COX-2被认为是前列腺素的病理效应的主要原因，其中发生该酶的快速诱导，应答药剂如炎性剂、激素、生长因子和细胞因子。COX-2的选择性抑制剂具有与常规的非甾体抗炎药相似的抗炎、解热和止痛性质。特别是COX-2抑制剂被认为具有较低的胃肠毒性可能性、较低的肾副作用可能性、对出血时间的效力较低，以及可能降低在阿司匹林敏感的哮喘个体中诱发哮喘发作的可能性。示例性的COX-2抑制剂包括：阿司匹林、塞来考昔(例如以商标CELEBREX
Figure BPA00001311118500971
销售的那些)、芦米考昔(例如以商标PREXIGE销售的那些)、依托考昔(例如以商标ARCOXIA
Figure BPA00001311118500973
销售的那些)、美洛昔康、尼美舒利，以及在以下美国专利中的任一中所述的那些(美国专利5,474,995；5,521,213；5,536,752；5,552,422；5,604,253；5,604,260；5,639,780；5,643,933；5,677,318；5,691；5,698,584；5,710,140；5,733,909；5,789,413；5,817,700；5,849,943；5,861,419；5,922,742；和5,925,631)。其它COX-2抑制剂包括伐地考昔(例如以商标BEXTRA
Figure BPA00001311118500981
销售的那些)和罗非考昔(例如以商标VIOXX销售的那些)，但是这些已撤出市场消。许多上述COX-2抑制剂是选择性COX-2抑制剂的前药，并且通过在体内转化成有活性的且选择性的COX-2抑制剂来发挥它们的作用。由上述COX-2抑制剂前药形成的有活性的且选择性的COX-2抑制剂详述于WO 95/00501；WO 95/18799和美国专利5,474,995。
11.肾素-血管紧张素系统抑制剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药剂包括血管紧张素系统抑制剂。血管紧张素系统抑制剂包括干扰血管紧张素II的功能、合成或分解代谢的药剂。这些药剂包括但不限于：血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利；血管紧张素II受体拮抗剂，例如阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；激活血管紧张素II的分解代谢的药剂；以及阻止合成由其最终得到血管紧张素II的血管紧张素I的药剂。肾素-血管紧张素系统参与血液动力学的调节及水和电解质平衡。降低血容量、肾灌注压或血浆中Na+浓度的因子倾向于激活此系统，而增高这些参数的因子倾向于抑制其功能。
血管紧张素I和血管紧张素II通过酶肾素-血管紧张素途径合成。当酶肾素作用于血管紧张素原(血浆中的拟球蛋白)时，引起此合成过程，产生十肽血管紧张素I。血管紧张素I被血管紧张素转化酶(ACE)转化成血管紧张素II(血管紧张素-[1-8]八肽)。后者是活性加压物质，已表明它是各种哺乳动物种例如人类中的几种形式的高血压的病因。
血管紧张素(肾素-血管紧张素)系统抑制剂是干预由血管紧张素原或血管紧张素I生成血管紧张素II或者干预血管紧张素II的活性的化合物。此类抑制剂是本领域技术人员公知的，并且包括抑制参与血管紧张素II的最终生成的酶包括肾素和ACE的化合物。它们还包括干预血管紧张素II生成后的活性的化合物。此类化合物的种类的实例包括：抗体(例如，肾素的抗体)、氨基酸及其类似物(包括与较大的分子缀合的那些)、肽(包括血管紧张素和血管紧张素I的肽类似物)、肾素原相关的类似物。最有效和最有用的肾素-血管紧张素系统抑制剂包括肾素抑制剂、ACE抑制剂和血管紧张素II拮抗剂。在一些实施方案中，所述肾素-血管紧张素系统抑制剂是肾素抑制剂、ACE抑制剂和血管紧张素II拮抗剂。
血管紧张素II拮抗剂是通过与血管紧张素II受体结合并干预其活性来干预血管紧张素II的活性的化合物。血管紧张素II拮抗剂是公知的，并且包括肽类化合物和非肽类化合物。大多数的血管紧张素II拮抗剂是经稍微改变的同类物质，其中通过用某一其它氨基酸替代8位上的苯丙氨酸来削弱激动剂活性；通过减缓体内变性的其它替代可提高稳定性。血管紧张素II拮抗剂的实例包括：肽类化合物(例如，沙拉新，[(Sar1)(Val5)(Ala8)]血管紧张素-(1-8)八肽，及相关的类似物)；N-取代的咪唑-2-酮(美国专利5,087,634)；咪唑乙酸盐衍生物包括2-N-丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)咪唑-5-乙酸(参见Long等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247(1)，1-7(1988))；4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸和类似衍生物(美国专利4,816,463)；N2-四唑β-葡糖苷酸类似物(美国专利5,085,992)；取代的吡咯、吡唑和三唑(美国专利5,081,127)；酚和杂环衍生物例如1，3-咪唑(美国专利5,073,566)；咪唑稠合的7-元环杂环(美国专利5,064,825)；肽(例如，美国专利4,772,684)；血管紧张素II的抗体(例如，美国专利4,302,386)；和芳烷基咪唑化合物例如联苯基甲基取代的咪唑(例如，EP253,310，1988年1月20)；ES8891(N-吗啉代乙酰基-(-1-萘基)-L-丙氨酰基-(4，噻唑基)-L-丙氨酰基(35，45)-4-氨基-3-羟基-5-环己基-戊酰基-N-己基酰胺(N-morpholinoacetyl-(-1-naphthyl)-L-alanyl-(4，thiazolyl)-L-alanyl(35，45)-4-amino-3-hydroxy-5-cyclohexa-pentanoyl-N-hexylamide)，Sankyo Company，Ltd.，Tokyo，Japan)；SKF108566(E-α-2-[2-丁基-1-(羧基苯基)甲基]1H-咪唑-5-基[亚甲基]-2-噻吩丙酸，Smith Kline Beecham Pharmaceuticals，PA)；氯沙坦(DUP753/MK954，DuPont Merck Pharmaceutical Company)；瑞米吉仑(RO42-5892，Hoffman LaRoche AG)；A2激动剂(Marion Merrill Dow)和某些非肽类杂环(G.D.Searle and Company)。
血管紧张素转化酶(ACE)是催化血管紧张素I转化成血管紧张素II的酶。ACE抑制剂包括氨基酸及其衍生物、包括二肽和三肽在内的肽、以及ACE的抗体，其通过抑制ACE的活性由此减少或消除加压物质血管紧张素II的形成来干预肾素-血管紧张素系统。ACE抑制剂已在医学上用来治疗高血压、充血性心衰竭、心肌梗塞和肾病。已知用作ACE抑制剂的几类化合物包括酰基巯基脯氨酸和巯基烷酰基脯氨酸例如卡托普利(美国专利4,105,776)和佐芬普利(美国专利4,316,906)、羧基烷基二肽例如依那普利(美国专利4,374,829)、赖诺普利(美国专利4,374,829)、喹那普利(美国专利4,344,949)、雷米普利(美国专利4,587,258)和培哚普利(美国专利4,508,729)、羧基烷基二肽模拟物例如西拉普利(美国专利4,512,924)和贝那普利(美国专利4,410,520)、氧膦基烷酰基脯氨酸(phosphinylalkanoyl proline)例如福辛普利(美国专利4,337,201)和群多普利。
12.抗高血压剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药剂包括抗高血压剂。示例性的抗高血压剂包括：肾素抑制剂例如阿利吉仑，β阻滞剂例如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔，肾上腺素能激动剂例如阿罗洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、可乐定、多沙唑嗪、胍乙啶、胍法辛、吲哚拉明、拉贝洛尔、洛非西定、甲基多巴、莫索尼定、哌唑嗪、利美尼定、盐酸肼屈嗪，血管扩张剂例如二氮嗪、肼屈嗪、米诺地尔、硝普盐和酚妥拉明，5-羟色胺拮抗剂例如酮色林，内皮素受体拮抗剂例如安倍生坦(ambrisentan)、波生坦和西他生坦(sitaxsentan)、利血平，和利尿剂例如苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻酮、氯噻嗪、西氯他宁、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、汞撒利、美托拉宗、喹乙宗、可可碱和托拉塞米。
13.化疗抗癌药和烷化剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一大类药剂包括化疗抗癌药和烷化剂。许多抗肿瘤药和化疗抗癌药可以用来降低循环血小板数。一些化疗药是烷化剂。烷化剂是交联或切断DNA，抑制复制或引起不可修复的改变，导致凋亡的化合物。可用来降低血小板数的示例性的化疗抗癌药包括：白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、多柔比星、雌莫司汀、hepsulfan、羟基脲、异环磷酰胺、洛莫司汀、美法仑、甲氨蝶呤、哌泊溴烷和噻替派。(参见，例如，Br.J.Haematol.62：229-237(1986)，N Engl J Med 332：1132-1136(1995)，Br J Radiol 70：1169-1173(1997)，Scand J.Haematol 37：306-309(1986)和J Cell Physiol 112：222-228(1982))。
14.血栓素合成酶抑制剂
可包含在本文提供的组合物中或者可与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一类药剂包括血栓素合成酶抑制剂。血栓素合成酶抑制剂包括吡啶和咪唑衍生物。示例性的吡啶衍生物是β-[4-(2-羧基-1-丙烯基)苄基]吡啶盐酸盐(OKY-1555)，示例性的咪唑衍生物包括1-羧基己基咪唑、1-羧基庚基咪唑和1-羧基辛基咪唑。其它示例性的血栓素合成酶抑制剂包括：4(Z)-6-[(4RS，5SR)-4-(2-羟基苯基)-1，3-二氧杂环己烷-5-基]己-4-烯酸、BM-573、卡莫格雷、CGS-12970、达曲班、达美格雷、DTTX30、E-6700、FCE-27262、咪曲司特(CS-518)、伊波格雷(CV-4151)、酮康唑、KK-505、KY-063、那法格雷(DP-1904)、奥扎格雷(OKY-046)、吡考他胺、吡吗格雷(CGS-13080)、利多格雷、SQ29548、罗拉格雷(FCE-22178)、沙替格雷(E-5510)、磺曲苯、特波格雷和UK 38485。
15.细胞信号转导分子
可包含在本文提供的组合物中或者与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一类药剂包括细胞信号转导分子。细胞信号转导分子，包括细胞因子例如白细胞介素，还可以用来调节血小板水平，例如，通过调节巨核细胞转化成血小板。示例性的信号转导分子包括细胞因子、生长因子和白细胞介素，例如α-干扰素(Cancer Immunol Immunother1987 25：266-73)、γ-干扰素、转化生长因子-β、中性粒细胞活化肽-2及其类似物(美国专利5,472,944)、巨噬细胞炎性蛋白及其类似物(美国专利5,306,709)，以及由血小板或巨核细胞分泌的化合物例如血小板因子4(美国专利5,185,323)、凝血酶和凝血酶敏感蛋白及其氨基末端片段(1-174氨基酸)(J Lab Clin Med 129：231-238(1997))。
16.JAK-2抑制剂
可包含在本文提供的组合物中或者与本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物一起给药的另一类药剂包括JAK-2抑制剂。Janus家族激酶(JAK)是对于受体介导的信号转导至关重要的蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族。JAK参与由和细胞表面受体相互作用的各种细胞外因子引起的膜信号转导事件。JAK引起缺少蛋白酪氨酸激酶结构域的细胞因子受体的细胞质信号转导级联。JAK-2基因的体细胞点突变(获得性V617F突变)已被鉴定与典型性骨髓增生性病症(MPD)高度相关(例如，参见Campbell等人，Lancet 366：1945-1953(2005))。已发现该突变发生在大多数患有真性红细胞增多症的患者中，并且可以在约一半的被诊断患有原发性血小板增多症或特发性骨髓纤维化的个体中观察到。已表明JAK-STAT信号转导(转录信号转导子和蛋白激活子(STAT)蛋白)的过度激活与许多疾病或病况相关，包括骨髓增生性病症，包括原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)和特发性骨髓纤维化(IMF)。JAK-2抑制剂正在开发中。JAK-2的示例性抑制剂包括：AT9283、VX-680、MK0457、TG101209、INCB018424、LS104、XLO19、TG101348、伏林司他、如WO/2007/089768中所述的4-芳基-2-氨基吡啶和4-芳基-2-氨基烷基吡啶，以及美国专利7,070,972中所述的抑制剂。
K.给药
在本文提供的方法中，利用医学可接受的任何给药模式，即产生有效水平的所述活性化合物而不产生临床上不可接受的副作用的任何经肠的或肠胃外的给药模式，可以向个体给药本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物。示例性的此类给药模式包括：口服途径、直肠途径、腔内途径、皮下途径、肌内途径、经皮途径或局部途径。
给药本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物持续足以为所述个体提供治疗性和/或预防性益处的时间长度。通常，给药本文提供的包含血小板数减少剂的控释组合物持续至少1天。在一些实施方案中，给药本文提供的组合物持续至少一轮血小板更新或者5-10天。在一些实施方案中，给药本文提供的组合物持续至少两轮血小板更新或者10-20天。在一些情况中，特别是在个体已经历血管闭塞事件的情况中，或者在所述个体具有此类事件的风险的情况中，可以在所述个体的剩余生命中持续给药本文提供的控释组合物。给药所述药剂的速率取决于可以随着所述个体的需要以及给药模式改变的所用的控释组合物。在一些实施方案中，给药较低的剂量以达到并保持期望的血小板计数。可以改变给药的频率。所述药物的给药可以每日一次、每日两次、每日四次、每2天、每3天、每4天、每5天、每周、每10天、每2周、每月或者更长间隔地进行，或者其间的任何时间如同本文明确列举了这些时间。
在一些实施方案中，例如，为了治疗患有骨髓增生性病症的个体，可以每日一次地或每日多次地、在与或不与食物一起服用情况下给药一个或多个剂型，例如胶囊剂或片剂，其包含本文提供的含有300μg或约300μg-1000μg或约1000μg剂量的血小板数减少剂的组合物。例如，为了提供8mg/日的剂量的血小板数减少剂，可以每日四次地给药两个包含本文提供的组合物的口服剂型，例如片剂或胶囊剂，各包含1000μg剂量的血小板数减少剂。在一些实施方案中，每日可以给药多达10mg或约10mg的血小板数减少剂，其中单次剂量为2500μg或约2500μg或更小。在一些实施方案中，每日两次地给药1000μg剂量的血小板数减少剂。在一些实施方案中，每日四次地给药500μg剂量的血小板数减少剂。在一些实施方案中，每日两次地给药400μg剂量的血小板数减少剂。
在一些实施方案中，例如，为了预防或治疗血栓形成事件或血管闭塞事件，或者为了抑制、减缓或延迟心血管疾病或病症或其相关症状的发作，可以每日一次地或每日多次地、在与或不与食物一起服用情况下给药一个或多个剂型，其包含本文提供的含有50μg或约50μg-1000μg或约1000μg的剂量的血小板数减少剂的组合物。示例性的剂型包含的血小板数减少剂的剂量为1000μg或约1000μg或更小，包括1000μg、900μg、800μg、700μg、600μg、500μg、400μg、300μg、200μg、100μg或50μg。例如，为了提供800μg/日的剂量的血小板数减少剂，可以每日四次地给药两个包含本文提供的组合物的口服剂型，各包含100μg或约100μg剂量的血小板数减少剂。在一些实施方案中，每日可以给药多达1000μg或约1000μg的血小板数减少剂。在一些实施方案中，每日两次地给药500μg剂量的血小板数减少剂。在一些实施方案中，每日四次地给药250μg剂量的血小板数减少剂。在一些实施方案中，每日两次地给药400μg剂量的血小板数减少剂。在一些实施方案中，每日两次地给药300μg剂量的血小板数减少剂。在一些实施方案中，每日两次地给药200μg剂量的血小板数减少剂。在一些实施方案中，每日两次地给药100μg剂量的血小板数减少剂。
L.实施例
仅出于说明的目的提供以下实施例，包括实验和达到的结果，而不应理解为限制要求保护的主题。
1.配制示例性的组合物
利用以下方法配制阿那格雷的即释组合物和控释组合物。
A.制备包含基质层的小珠
使用non-pareil 20/25糖珠作为固体核心制备由包含血小板减少剂阿那格雷盐酸盐一水合物的基质层包衣的固体核心，产生载有阿那格雷的小珠(基质包衣的小珠)。载有阿那格雷的小珠的组成示于表1中。
表1.载有阿那格雷的小珠的组成。
Figure BPA00001311118501041
*超出量被包括在内以计算包衣效率
基质层：
通过将羟丙基甲基纤维素(MethocelTM E5 USP或MethocelTM E5 LV Premium，可从Dow Chemical，Midland，MI购得)溶于纯化水中来配制用于基质层的溶液。混合纯化水USP(691克)和羟丙基甲基纤维素(52克)直至所有固体均溶解。然后，加入阿那格雷(3.3168克)并混合直至所有固体均被充分分散。利用超声处理来帮助分散。在5,000rpm下匀化处理此混合物至少20分钟，然后使此溶液静置至少1小时以除去气体。除气之后，利用温和搅拌来混合此溶液以使未溶解的固体保持悬浮而不将空气带入溶液中。此溶液用来将基质层施加于固体核心(non-pareil 20/25小珠)上。
利用流化床加工施加基质层：
使包衣单位(coating unit)做好准备以在使用以下参数的控制的工艺条件下进行加工：风量(约40scfm)、大气压(atom air pressure)(14-18psi)、喷雾速度(2-9g/min)和过滤器(20psi)，并预热至目标入口温度60℃和出口温度32℃。
然后向包衣单位加入non-pareil 20/25小珠。
当出口温度达到温度32℃时，开始用基质层溶液开始包衣，持续10分钟。以各10分钟的3个阶段施加基质层，直至施加了整个基质层。
用纯化水USP清洗此溶液的容器。
在38℃的目标入口温度下干燥包衣的non-pareil 5分钟，并将包衣的non-pareil装入聚乙烯袋。将用包含阿那格雷的基质层包衣的小珠通过于35目筛上的18目筛进行筛分(-18/+35目)。
B.制备阿那格雷IR精制小珠
利用以下方法配制阿那格雷的即释组合物。
配制即释(IR)包衣溶液
将210克纯化水USP加入混合容器并将混合器速度设定为足以产生强涡旋的能量。
将18.2克HPMC(MethocelTM E5 USP或MethocelTM E5 LV Premium，可从Dow Chemical，Midland，MI购得)缓慢地加入涡旋中以使结块和鱼眼状物(fish-eye)的形成降至最低，并且混合此溶液直至所有固体均溶解。
利用流化床加工施加IR层
使包衣单位做好准备以在使用以下参数的控制的工艺条件下进行加工：风量(约40scfm)，和过滤器(25psi)，并预热至目标入口温度71℃。
向包衣单位加入载有阿那格雷的小珠(基质层包衣的小珠，894.6克，-18/+35目)。
在目标入口温度71℃，出口温度42℃，大气压(约20psi)和喷雾速度约5g/min下施加IR包衣，直至所有的IR包衣溶液被施用。
在入口温度32℃下干燥包衣的小珠，并将此材料装入聚乙烯袋。
在用IR制剂包衣后，将IR包衣的含有阿那格雷的小珠通过-18/+35目筛进行筛分。IR小珠制剂的组成示于表2中。
表2.阿那格雷即释小珠制剂的成分
C.制备阿那格雷CR精制小珠
利用以下方法制备阿那格雷的控释组合物，包括含有密封包衣的组合物。
1.组合物1-“速”释，无密封包衣
配制控释包衣溶液
将110.8克纯化水USP通过过滤器或筛子转移至混合箱中。在持续混合下，将3.7克羟丙基甲基纤维素(MethocelTM E5 USP或MethocelTM E5 LV Premium，可从Dow Chemical，Midland，MI购得)缓慢地加入涡旋中，以避免结块和鱼眼状物的形成，并混合此溶液直至所有固体均溶解。按照需要调整混合速度以避免形成泡沫。羟丙基甲基纤维素用作成孔剂。
控释包衣包含乙基纤维素。使用包含增塑剂的乙基纤维素的水分散体(Surelease E-7-19040)可从Colorcon，West Point，PA获得)。SureleaseE-7-19040包含约25％固体，其中约20％是乙基纤维素。在持续混合下，将33.6克Surelease E-7-19040加入此溶液，并在添加Surelease完成后混合此溶液至少30分钟。
利用流化床加工施加CR层：
使包衣单位做好准备以在使用以下参数的控制的工艺条件下进行加工：风量(约40scfm)，和过滤器(25psi)，并预热至目标入口温度71℃。
向包衣单位加入载有阿那格雷的小珠(基质层包衣的小珠，894.6克，-18/+35目)。
在目标入口温度71℃，出口温度42℃，大气压(约20psi)和喷雾速度约5g/min下施加CR包衣，直至所有的CR包衣溶液被施加。
在入口温度32℃下干燥包衣的小珠，并将此材料装入聚乙烯袋。在经CR组合物包衣后，将CR包衣的含有阿那格雷的小珠通过-18/+35目筛筛进行筛分。控释组合物1(不包含密封包衣的“速释”组合物)的组成示于表3中。
表3.控释小珠组合物1的组成-速释，无密封包衣
Figure BPA00001311118501071
2.组合物2-“速”释，含有密封包衣
利用上述方法，使用如表4中所述的组成，配制包含密封包衣的阿那格雷的“速”释型控释组合物。
表4.控释小珠组合物2的成分-速释，含有密封包衣
Figure BPA00001311118501072
3.组合物3-“缓”释，无密封包衣
利用上述方法，使用如表5中所述的组成，配制阿那格雷的“缓”释型控释组合物。
表5.控释小珠组合物3的成分-缓释，无密封包衣
Figure BPA00001311118501081
配制剂型
利用标准设备，可以将所述小珠制成片剂或者装入明胶胶囊或由除了明胶之外的材料制成的胶囊中。如上文路线II中所示，将IR包衣的小珠、CR包衣的小珠(含有或不含有密封包衣)或其混合物装入明胶胶囊中。代表性批量的包含无密封包衣的CR包衣的小珠的胶囊剂的组成示于表7中。
表6.CR和IR/CR阿那格雷胶囊剂的定性和定量组成
Figure BPA00001311118501082
*相当于100μg或300μg的阿那格雷游离碱
**为了测定而调整的所用最终重量
在配制所述阿那格雷组合物中使用的所有赋形剂均是药典级的(compendial)(EP/USP/NF)。
如下所述，表6中所述的剂型提供优异的人类药代动力学特征，但是，胶囊剂表现出不稳定性的迹象，其特征是活性药物成分(API)含量损失而相关的降解物未增加。如表6中所示，通过施加乙基纤维素的水分散体Surelease
Figure BPA00001311118501092
E7 1904来制备控释层。
在等温模式下，用高灵敏度量热计进行处方前研究，该研究利用API与各种赋形剂(乙基纤维素、Eudragit
Figure BPA00001311118501093
RS和RL、AquacoatECD30、油酸铵和Surelease E7 1904)的二元混合物。比较单独的赋形剂，以及其含有/不含有饱和氯化钠溶液的混合物。在此技术中，在30-80℃的温度范围内，在24小时中监测样品(单独的API、单独的赋形剂、API∶赋形剂(1∶1))的热量变化。API与乙基纤维素表现出相容性。API与Aquacoat的数据就相容性而言不足以得出结论。API与Eudragit(RS和RL)、Surelease和油酸铵均表现出不相容性的迹象。通过在赋形剂系统中使用乙基纤维素以及因乙基纤维素在水中的不溶性而包括有机(乙醇)喷雾施加的施加模式形成了改进的剂型。
表7给出使用有机配方的示例性阿那格雷CR的组分和功能。在Wurster模式下将此系统以流化床喷雾包衣的形式施加于non-pareil小珠上。在作为粘合剂的HPMC存在下施加API层。然后，将HPMC密封包衣5％(w/w)施加于载有药物的小珠，接着施加控释层(包含乙基纤维素、HPMC、柠檬酸三乙酯(TEC)和滑石)，达到目标增重3.5％(w/w)。
表7.阿那格雷500μg CR胶囊剂2Kg批量的组成(配方F-2887-044)
Figure BPA00001311118501101
*相当于0.500mg的阿那格雷游离碱
**在加工期间蒸发
2.体外溶出度研究
利用标准USP方法，在模拟胃液中进行阿那格雷100μg CR组合物、300μg CR组合物、100μg IR/CR混合物、300μg IR/CR混合物和含有密封包衣的200μg CR(配方与表7的500μg相似，加以调整以反映200μg剂型)的体外溶出度研究，并且与对照商品即释阿那格雷0.5mg IR胶囊剂(XAGRID
Figure BPA00001311118501102
，Shire Pharmaceutical Contracts Limited，Hampshire，UK)的溶出度进行比较。结果在表8a中给出。
表8a.阿那格雷胶囊剂和对照(XAGRIDIR胶囊剂)的体外溶出度结果。
Figure BPA00001311118501112
在表8b、8c和8d以及图1-4提供含有密封包衣的阿那格雷CR制剂的体外溶出曲线、稳定性和含水量。
在3种条件下研究在水性条件下配制的阿那格雷CR产品的溶出度(图1)：模拟胃液(SGF)、在醋酸钠中的0.3％十二烷基硫酸钠(SLS)(pH 4.5)，以及在磷酸钾中的0.1％吐温80(pH 6.8)。这些溶出曲线表明，对于水性的配制材料，在所有测试条件下都可能溶出，但是较低的pH系统似乎在此试验中有利。
相比之下，对用有机包衣系统的制剂的溶出度研究表明，在阿那格雷的溶解能力方面，不同于水性包衣系统(图2)。在较高的两种pH条件下，有机包衣的材料比水性包衣的材料溶出得更缓慢。不希望拘于任何理论，考虑到Surelease
Figure BPA00001311118501113
水分散体系统可能在溶出系统中为API提供局部化的溶解支持，因此，可能歪曲在较高pH条件下的溶出结果。
对于有机配方，用不同的比例的羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘合剂/成孔剂，配制了多种原型。3∶1比例的乙基纤维素∶HPMC(增重3％(w/w))提供的溶出特征相当于水性配方所得的溶出特征(图3)。
有机配方的加速稳定性样品表现出部分降解(数据未给出)，这被确定是因包衣配方中的增塑剂TEC所致。其降解的水平远低于在水性配方中观察到的降解水平。进行研究以确定替代增塑剂(甘油三乙酸酯和癸二酸二丁酯)是否会有效地替代TEC同时消除与API的相互作用。等温量热法数据表明不是可行的TEC替代。将5％(w/w)HPMC的保护屏障加入API与控释层之间的包衣系统(密封包衣)中。
以下给出(表8b、图4)有机配方的3个月加速稳定性。阿那格雷CR胶囊剂在加速条件下持续至少3个月保持稳定。因此，有机配方的稳定性结果表明在室温储存条件下储存期至少6个月的稳定性。
表8b.通过HPLC分析阿那格雷CR 200μg胶囊剂的稳定性
Figure BPA00001311118501121
RRT：相对于API的相对保留时间
*不对应于安慰剂RRT峰的所有杂质的总和
**在第2个月时改变梯度以改进峰分辨率，RRT分别为0.82、0.95和1.24
为了对比阿那格雷CR与参照产品，进行稳定性程序测试Agrylin
Figure BPA00001311118501122
表8c和8d给出在加速稳定性条件下阿那格雷API和Agrylin
Figure BPA00001311118501123
的测定和纯度数据。数据表明阿那格雷CR中发现的主要杂质(表8b)是参照产品Agrylin
Figure BPA00001311118501124
共有的。数据还表明在加速条件下在API中可能发生向其酸形式的缓慢转化。
3.体内狒狒研究
为了证明本文提供的阿那格雷CR组合物降低Cmax同时保持AUC，进行体内动物研究。在6只健康的、禁食的东非狒狒(Papio anubis)中，进行单剂量的5种不同阿那格雷制剂的药物代谢动力学的非临床、单剂量交叉、开放标记研究。这些制剂包括商业销售的阿那格雷制剂(IR-Shire)和组合物(所述组合物是以各种用于控释的聚合物包衣的载有阿那格雷的non-pareil小珠形式)。测试的制剂是即释小珠(IR小珠)、控释-速释型(CR-速释)、控释-缓释型(CR-缓释)和肠溶衣型(EC)。采用交叉设计，各狒狒接受各制剂单次0.5mg的剂量，并且给药间隔为至少7天。如下给药阿那格雷：将0.5mg的各制剂混悬于水中，然后经管饲法向各狒狒给药。在治疗之间使用三天的洗脱(washout)。
使用以下制剂：
·Agrylin
Figure BPA00001311118501131
：(IR-Shire)，即释产品(0.5mg-将胶囊剂打开并经管饲法给药)；
·肠溶衣阿那格雷小珠制剂(EC)：为了在pH 5.5释放，用Eudragit
Figure BPA00001311118501132
聚合物将基质层(包含阿那格雷)包衣的non-pareil小珠包衣(经管饲法给药0.5mg小珠)；
·控释(速释型)阿那格雷小珠制剂(CR-速释)：为了释放4-6小时，用HPMC/乙基纤维素将基质层(包含阿那格雷)包衣的non-pareil小珠包衣(经管饲法给药0.5mg小珠)；
·控释(缓释型)阿那格雷小珠制剂(CR-缓释)：为了释放8-12小时，用HPMC/乙基纤维素将基质层(包含阿那格雷)包衣的non-pareil小珠包衣(经管饲法给药0.5mg小珠)；和
·即释阿那格雷小珠制剂(IR小珠)：基质层(包含阿那格雷)包衣的non-pareil小珠，其在15分钟内释放阿那格雷(经管饲法给药0.5mg小珠)。
动物：在此研究中的所有狒狒(papio anubis)均为健康的幼年雄性狒狒，据观察无病，重量为8.5kg-11.5kg，并且由动物资源部门照料。在各每周研究期间，按照由猴子饲料、水果和蔬菜组成的标准饮食饲养动物。每天向2-3只动物给药，总计6只动物/周。在治疗之间使用三天的洗脱。有5个治疗组，并且各动物在各治疗组进行交叉。
给药：使狒狒禁食过夜。在早晨用氯胺酮(1-2mg/kg)使它们镇静并使它们限制成直立的坐姿。在采集基线血液样品之后，经管饲法给药阿那格雷，用约15mL的水冲下并开始计时。在管中保持药剂干燥直至其被转移至管饲管，然后用7-8mL的水沿管冲下，接着再用7-8mL的水冲下。在除去时检查管饲管有无任何残余小珠，然后清洗。为了采集定时的血液样品，用最少量的氯胺酮使动物保持受限4小时，然后送返它们的笼中，并饲喂水果。在用氯胺酮(1-2mg/kg)轻度镇静后，从狒狒采集剩余的血液样品。仅每周一次地给药各药物制剂。
不良事件：未观察到来自管饲法操作的不良效应。一只动物，动物#6，在给药肠溶小珠(EC)、速释小珠制剂(CR-速释)和即释小珠(IR小珠)后1小时，产生几次排便，粪便成形。此动物在给药即释小珠(IR小珠)后2小时还呕吐。认为动物#2在给药肠溶小珠(EC)后呕吐，其依据是在此动物中药物的循环浓度低。在任何其它动物中未观察到其它症状。每周一次地监测CBC，并且其在整个研究期间保持在正常范围内。
标本采集和处理：
在第1天，在给药前(0)及给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时采集血液。样品被收集在注射器中，并转移至适当标记的抽空的血液收集管中，其含有抗凝剂K2-EDTA。采集后即刻将充满血液的收集管温和地倒置几次以确保抗凝剂与血液充分混合。在采集后30分钟内，在4℃下，以3000RPM离心血液样品10分钟以将血液处理成血浆。在30分钟内从经离心的样品中收集各血浆样品。将各样品等分成分样品，装入标记的带有聚丙烯螺盖的转移管中。立刻将采集的血浆样品转移至冷藏室，在其中将它们以直立的状态冷冻。使样品保持在-80℃直至运输。
通过LCMS/MS分析血浆样品的阿那格雷和3-OH阿那格雷浓度。通过向含有K2-EDTA的不含药的人类血浆中加入适量的阿那格雷和3-OH阿那格雷，来制作50-5000pg/mL的阿那格雷的八点校准曲线以及分开的50-5000pg/mL的3-OH阿那格雷的八点校准曲线。以相似的方式配制添加量3种浓度(低、中、高)的质量控制样品。配制在无药的狒狒血浆中的另一系列质量控制样品，以确保开发用于人类测定的提取和方法不会遇到来自狒狒血浆的任何内源性干扰。
提取操作：用自动吸量管将400μL的等分量血浆置于管中，然后加入2mL缓冲液，接着加入100μL内标(15ng/mL溴西泮)。向此混合物，加入0.1mL 0.85M抗坏血酸。将所得的溶液加载至SPE小柱上(Oasis HLB 60mg，3cc)。离心处理小柱，用Milli-Q型水和洗涤溶液(甲醇/Milli-Q型水(60/40)洗涤。在后续离心之后，用甲醇洗脱柱子。在Turbo Vap蒸发器上，在50℃下用氮气将洗脱液蒸发至干。在200μL的复原溶液(甲醇/Milli Q型水(50/50)含有2mM甲酸铵)中复原(reconstitute)干燥的残余物。
利用配置有Heated Nebulizer的API 5000(MDS Sciex，Toronto Canada)得到质谱。通过Analyst 1.4.1(或更高版，MDS Sciex，Toronto Canada)确保数据采集。使用阳离子模式进行分析。测得的质量离子对是：阿那格雷，
Figure BPA00001311118501151
3-OH阿那格雷，
Figure BPA00001311118501152
以及溴西泮，
Figure BPA00001311118501154
质谱仪的条件设置如下：
辅助气压(GS2)：50psi
雾化器气压(GS1)：50psi
气帘气压(curtain gas pressure)：25psi
CAD气体：10
界面加热器(Ihe)：1
加热雾化器温度：500℃
离子化模式：阳离子
针状电晕(Needle Corona)(NC)：3.00
从测得的对应于各个体和各治疗的血浆阿那格雷和3-OH阿那格雷浓度评估以下药物代谢动力学参数：
Cmax＝测得的最大浓度
Tmax＝达到最大浓度的时间
(AUCall)＝按照线性梯形规则计算从时间0至具有可定量浓度的最终样品(Ct)的时间得到的浓度-时间曲线下面积
AUC0-∞＝从时间0外推至无穷大得到的浓度时间曲线下面积
T1/2＝终末半衰期，计算为Ln(2)/Kel
3.结果
相对于即释参照产品(Shire)，对相关的药物代谢动力学参数的比值进行评估，如表9中所示。
表9.相对于作为参照的IR-Shire材料，药物代谢动力学参数的比值
Figure BPA00001311118501161
数据以平均值给出(sd)
3.1即释(IR-SHIRE)制剂
在表10和11中给出各别的药物代谢动力学参数和平均浓度数据。
表10.接受0.5mg即释阿那格雷(IR-Shire)的狒狒中阿那格雷的各别的和平均的药物代谢动力学参数
表11.接受0.5mg即释阿那格雷(IR-Shire)的狒狒中3-OH阿那格雷的各别的和平均的药物代谢动力学参数
Figure BPA00001311118501163
3.2肠溶包衣的制剂
配制包含在小珠上的肠溶衣的制剂。在表12-14中给出各别的药物代谢动力学参数和平均浓度数据。根据缺少用于药物代谢动力学数据的可测得药物，假定动物#2在给药肠溶小珠(EC)后呕吐。
表12.接受0.5mg肠溶包衣的阿那格雷(EC)的狒狒中阿那格雷的各别的和平均的药物代谢动力学参数
Figure BPA00001311118501171
表13.接受0.5mg肠溶包衣的阿那格雷(EC)的狒狒中3-OH阿那格雷的各别的和平均的药物代谢动力学参数
Figure BPA00001311118501172
表14.接受0.5mg肠溶包衣的阿那格雷(EC)的狒狒中阿那格雷和3-OH阿那格雷的平均血浆浓度
Figure BPA00001311118501173
3.3速释型控释组合物(CR-速释型)
配制阿那格雷的控释组合物。一种组合物包含载有阿那格雷的non-pareil小珠，该小珠用HPMC/乙基纤维素层包覆以释放4-6小时(称为CR-速释型)。在表15-17中给出各别的药物代谢动力学参数和平均浓度数据。
表15.接受0.5mg控释(速释型)阿那格雷(CR-速释型)的狒狒中阿那格雷的各别的和平均的药物代谢动力学参数
Figure BPA00001311118501181
表16.接受0.5mg控释(速释型)阿那格雷(CR-速释型)的狒狒中3-OH阿那格雷的各别的和平均的药物代谢动力学参数
Figure BPA00001311118501182
表17.接受0.5mg控释(速释型)阿那格雷(CR-速释型)的狒狒中阿那格雷和3-OH阿那格雷的平均血浆浓度
Figure BPA00001311118501191
3.4.缓释型控释组合物(CR-缓释型)
通过用HPMC/乙基纤维素层包覆载有阿那格雷的non-pareil糖粒小珠以释放8-12小时来配制一种阿那格雷的控释组合物(称为CR-缓释型)。在表18-20中给出各别的药物代谢动力学参数和平均浓度数据。
表18.接受0.5mg控释(缓释型)阿那格雷(CR-缓释型)的狒狒中阿那格雷的各别的和平均的药物代谢动力学参数
Figure BPA00001311118501192
表19.接受0.5mg控释(缓释型)阿那格雷(CR-缓释型)的狒狒中3-OH阿那格雷的各别的和平均的药物代谢动力学参数
表20.接受0.5mg控释(缓释型)阿那格雷(CR-缓释型)的狒狒中阿那格雷和3-OH阿那格雷的平均血浆浓度
Figure BPA00001311118501201
3.5即释制剂(IR小珠)
配制了阿那格雷的即释制剂。在表21-23中给出各别的药物代谢动力学参数和平均浓度数据。
表21.接受0.5mg即释阿那格雷小珠(IR小珠)的狒狒中阿那格雷的各别的和平均的药物代谢动力学参数
Figure BPA00001311118501202
表22.接受0.5mg即释阿那格雷小珠(IR小珠)的狒狒中3-OH阿那格雷的各别的和平均的药物代谢动力学参数
Figure BPA00001311118501211
表23.接受0.5mg即释阿那格雷小珠(IR小珠)的狒狒中阿那格雷和3-OH阿那格雷的平均血浆浓度
在表24中提供所有制剂的药物代谢动力学参数的总结。
表24.所有制剂的药物代谢动力学参数平均值的总结
Figure BPA00001311118501221
4.讨论
狒狒药物代谢动力学：除了一只动物之外(接受IR-Shire制剂的动物3)，所有样品在时间＝零报告出低于母体和代谢物的定量下限的浓度，证实没有迁移效应(carryover effect)并且治疗之间的洗脱期是充足的。
给药Shire材料后，阿那格雷的Tmax(平均值±SD)为2.0±1.0小时，表明吸收快速。3-OH阿那格雷的Tmax(平均值±SD)为1.9±1.1小时。CR-速释型、CR-缓释型和EC小珠制剂各自使于母体阿那格雷及其代谢物3-OH阿那格雷的Tmax延迟至少2.5倍。观察到CR-缓释型组合物的Tmax最长，平均为5.833±2.23。Tmax的趋势是IR(Shire)＝IR小珠＜CR-速释型＝肠溶包衣型＜CR-缓释型。
给药即释Shire材料后，阿那格雷的Cmax(平均值±SD)为5.4±1.9ng/mL。3-OH阿那格雷的Cmax(平均值±SD)为1.1±0.62ng/mL。CR-速释型、CR-缓释型和EC小珠制剂均降低母体和代谢物的Cmax。CR组合物产生最显著的阿那格雷的Cmax降低，二者均使Cmax降低至少一半。EC制剂的Cmax几乎与IR-Shire和IR小珠制剂的Cmax相当。Cmax的趋势是IR(Shire)＝IR小珠≈EC＞CR-速释型＞CR-缓释型。
给药即释Shire材料后，阿那格雷的暴露(AUCall；平均值±SD)为27.8±4.4hr*ng/mL。3-OH阿那格雷的AUCall(平均值±SD)为5.5±2.1ng/mL。CR-缓释型和CR-速释型小珠组合物各自降低母体和代谢物的暴露，而EC制剂显示出与IR-Shire和IR小珠制剂相当的暴露。CR速释型和CR-缓释型的母体的暴露分别是IR的约60％和70％。AUCall的趋势是IR(Shire)＝IR小珠＝EC＞CR缓释型＞CR-速释型。
相对于Shire即释制剂，在控释或调释组合物中，终末消除半衰期值似乎增高。在延释组合物中，药物吸收可以因药物的延迟释放而减慢，产生“转置(flip-flop)”情形，其中K＞Ka。
在表25中给出来自38位被给药1mg单剂量的即释阿那格雷(Agrylin
Figure BPA00001311118501231
(Shire))的志愿者的阿那格雷、3-OH阿那格雷和RL603的药物代谢动力学参数平均值的总结，其提供提交给FDA的Shire数据的总结(Evidence for the primary role of anagrelide’s major metabolite，3-hydroxy anagrelide in the drug’s  clinical activity；在例如网址fda.gov/ohrms/dockets/dailys/04/aug04/081604/04p-0365-cp00001-08-Tab-G-vol1.pdf)可得到)。
表25.阿那格雷和3-OH阿那格雷的药物代谢动力学参数平均值总结
Figure BPA00001311118501232
对比狒狒药物代谢动力学与人类药物代谢动力学
狒狒对阿那格雷的代谢能力是未知的。推测人类主要通过首过肝代谢形成3-OH阿那格雷，但是，没有绝对的口服生物利用度数据证实此推测。根据体外研究，在人类中阿那格雷的肠代谢被认为可忽略。代谢物比母体的比值的调查表明在阿那格雷的代谢方面存在物种差异，尽管这些差异的来源和影响是未知的。差异似乎不在于3-OH阿那格雷代谢物随不同的制剂的形成。
销售的阿那格雷即释制剂(Xagrid
Figure BPA00001311118501241
，Agrylin
Figure BPA00001311118501242
；IR-Shire)似乎具有与如本文所述配制的IR小珠相似的暴露。正式的生物等效性计算证明两种即释组合物的峰和总暴露相当。肠溶包衣型(EC)制剂表现正如预期的，显示出明显的滞后时间，当达到适当的pH时，随着药物在胃肠道释放而产生峰值暴露。EC制剂显示出与IR制剂相似的AUC值。达到阿那格雷的最大浓度Cmax的时间为IR-Shire＝IR小珠＜CR-速释型＝肠溶包衣的＜CR-缓释型。控释组合物还降低阿那格雷的最大实测浓度。在给药CR-缓释型和CR-速释型组合物后，阿那格雷的Cmax降低，二者均使Cmax降低至少一半。EC制剂的Cmax与IR-Shire和IR小珠制剂的Cmax相似。Cmax的趋势是IR-Shire＝IR小珠≈EC＞CR-速释型＞CR-缓释型。CR-缓释型和CR-速释型组合物的阿那格雷暴露(以AUC∞(AUCinf)表示)降低，而EC制剂显示出与IR-Shire和IR小珠制剂相似的暴露。CR-速释型和CR-缓释型组合物的母体药物(阿那格雷)的暴露分别是IR制剂的约60％和70％。AUCinf的趋势是IR-Shire＝IR小珠＝EC＞CR-缓释型＞CR-速释型。阿那格雷从控释组合物的表观终末消除半衰期比即释制剂的更长。由于从CR组合物的全身性药物吸收较缓慢，明显更长的消除半衰期可能是因为典型的转置动力学。数据表明，CR组合物降低血浆峰值浓度同时保持相当于即释制剂(IR-Shire)的总暴露。
生物等效性研究
采用正式的生物等效性方法来对比IR-Shire即释阿那格雷产品与如本文所述配制的IR小珠阿那格雷产品的药物代谢动力学。
所有个体的数据均用于计算。按照FDA关于生物等效性的指导文件(U.S.Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research(CDER)；Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence；Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations；July 2002)，若个体的预剂量值小于或等于该个体的Cmax的5％，则该个体的数据可以用于计算。动物2显示出74ng/mL的IR-Shire材料预剂量浓度；重复此样品，并恢复初始值。在表26中给出试验产品比参照产品的比值。
表26.阿那格雷和3-OH阿那格雷药物代谢动力学参数的试验平均值/参照平均值的比值。
Figure BPA00001311118501251
给药的IR小珠(试验)对比IR-Shire(参照)产品的阿那格雷和3-OH阿那格雷的Cmax、AUCall、AUCinf和Tmax的平均值比值在可接受的范围0.8-1.2内。母体和代谢物的表观半衰期平均值比值分别为0.63和0.66。就峰值和总暴露而言，这两种制剂的表现是生物等效的。
4.人类体内临床试验-与即释制剂对比
为了达到最佳药代动力学特征，利用模型预测来理解混合本文提供的控释(CR)组合物与本文提供的即释(IR)制剂地影响。根据数学模型预测，用CR和IR的50/50混合物预测血浆峰值浓度的显著差异。模型预测估计Cmax降低约50％同时保持约80％的AUC。根据动物试验数据和单剂量混合物预测，选择50/50IR-CR(组合物A)和100％CR组合物(制剂B)进行试验。
在健康人类个体中，进行随机的、开放标记的三因素交叉研究来对比阿那格雷的两种示例性的制剂(制剂A和制剂B)与阿那格雷的市售制剂(Xagrid
Figure BPA00001311118501252
，Shire Pharmaceuticals，制剂C)的药物代谢动力学。
对于示例性的制剂，单位剂量是0.1mg，而参照阿那格雷(制剂C)的单位剂量为0.5mg。为了对比，将个体分成3组(A、B和C)。对于给药示例性的制剂A和B的个体，给药方案是每个个体给药5×0.1mg胶囊剂的单剂量的制剂A或B。对于给药对照即释制剂(制剂C)的个体，给药方案是每个个体1×0.5mg胶囊剂的单剂量。在研究药物给药之前以及在给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、18、24和30小时的各时间点采集血液样品。评估的标准包括AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、AUCt/inf、Tmax、T1/2el和Kel。阿那格雷的结果在下表27中给出，3-OH阿那格雷的结果在表28中给出。
表27.阿那格雷制剂和治疗对比的结果总结
阿那格雷的结果总结
N＝12
Figure BPA00001311118501261
*对于这些参数，N＝11
**给出中位数以及四分位数之间的范围
治疗对比
Figure BPA00001311118501262
1利用最小二乘法平均值计算(ln-转换的数据)
290％几何平均值置信区间，使用ln-转换的数据
*对于此参数，N＝11
表28.3-OH阿那格雷制剂和治疗对比的结果总结
3-OH阿那格雷的结果总结
N＝12
**给出中位数以及四分位数之间的范围
治疗对比
Figure BPA00001311118501272
1利用最小二乘法平均值计算(ln-转换的数据)
290％几何平均值置信区间，使用ln-转换的数据
结果：
制剂A(CR/IR混合物)的吸收程度(以阿那格雷AUC0-t和AUC0-inf表示)，相对于对照即释制剂(治疗C(Xagrid
Figure BPA00001311118501273
))，分别为77.72％和81.54％。相对于即释对照(治疗C(Xagrid
Figure BPA00001311118501274
))，制剂B(CR制剂)的阿那格雷的吸收程度也降低(59.24％和71.58％)。利用所选的采样方案，制剂B的总暴露可能被低估，因为其表观终末半衰期延长(为11.58h)(相比之下，对照(Xagrid)的平均T1/2el为1.33h)。相对于对照即释制剂(治疗C(Xagrid
Figure BPA00001311118501276
))，控释制剂A和B的吸收速度(以Cmax和Tmax估算)也显著地减慢，特别是制剂B的Cmax是对照的Cmax的22.84％并且Tmax延迟了2小时。
总之，这些结果表明示例性的制剂(特别是制剂B)表现得正如所预期的，相对于对照(Xagrid
Figure BPA00001311118501277
，制剂C)，提高了暴露的持续时间并且降低了血浆峰值浓度。
统计学分析
对于阿那格雷和3-羟基阿那格雷，对AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的经ln-转换的数据进行方差分析。还对Tmax、T1/2el和Kel的未经转换的数据进行ANOVA。利用SAS(8.02版，用于Windows)General Linear Models Procedure(GLM)进行所有ANOVA。该模型包括序列、序列内的个体、周期和治疗作为因素。利用作为误差项的序列效应内的个体检验序列效应。对照剩余均方差检验治疗和周期效应。报告所有平方值(I、II、III和IV型)的总和。概率值(p)从平方值III型的总和导出。对于所有分析，若与“F”相关的概率小于0.05，则效应被认为是统计学上显著的。当治疗之间的差异是统计学上显著的时，利用Duncan多范围检验来确定哪些治疗是统计学上不同的。根据经ln-转换的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax数据的成对比较，确定按照公式“e(X-Y)X 100”计算的最小二乘法平均值的比值，以及经ln-转换的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的90％几何平均值置信区间。最后还得出个体内CV。
药物代谢动力学分析
用于此研究的药物代谢动力学参数是AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、AUCt/∞、Tmax、Kel和T1/2el。在给药前以及在各周期中给药后的0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、18、24和30小时采集用于药物代谢动力学分析的血液样品。对于阿那格雷，个体06#的治疗B的消除速率常数不能被正确评估，将此个体从与AUC0-inf、AUCt/inf、Kel和T1/2el相关的所有分析中排除(对于这些参数，个体的总数为11)。
对于阿那格雷和3-羟基阿那格雷，利用对经ln-转换的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的ANOVA，检测各治疗之间的统计学上的显著差异。根据Duncan多范围检验，对于阿那格雷，治疗C(对照IR阿那格雷制剂，Xagrid
Figure BPA00001311118501281
，Shire)的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax高于治疗A(IR/CR小珠混合物)和B(CR小珠制剂)，并且治疗A的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax高于治疗B。对于3-羟基阿那格雷，治疗C的AUC0-t和Cmax高于治疗A和B，并且治疗A的AUC0-t和Cmax高于治疗B，而治疗C的AUC0-∞高于治疗A和B。
AUC0-t、AUC0-inf和Cmax的个体内CV，对于阿那格雷分别为12.64％、14.01％和24.65％，对于3-羟基阿那格雷分别为15.43％、14.72％和25.94％。治疗A(IR/CR混合物)的吸收程度(以AUC0-t和AUC0-∞表示)相对于治疗C(XAGRID
Figure BPA00001311118501282
)分别为77.72％和81.54％。相对于治疗C(XAGRID
Figure BPA00001311118501283
)，治疗B(CR制剂)的吸收程度也降低(59.24％和71.58％)。利用所选的采样方案，CR制剂(治疗B)的总暴露可能被低估，因为其表观终末半衰期延长(为11.58h)(相比之下，XAGRID
Figure BPA00001311118501291
的平均T1/2el为1.33h)。相对于治疗C(Xagrid
Figure BPA00001311118501292
)，CR制剂(治疗A和B)的吸收速度(以Cmax和Tmax估算)也显著地减慢，特别是治疗B的Cmax是XAGRID的Cmax的22.84％并且Tmax延迟了2小时。此研究的设计足以确定试验制剂和参照制剂的药物代谢动力学参数。洗脱期足以在给药周期2之前完全消除药物并避免任何迁移效应。
讨论
治疗A的吸收程度以AUC0-t和AUC0-∞显示，相对于对照即释制剂(治疗C，XAGRID
Figure BPA00001311118501293
)分别为77.72％和81.54％。相对于对照(治疗C，XAGRID
Figure BPA00001311118501294
)，治疗B的吸收程度也降低(59.24％和71.58％)。利用所选的采样方案，CR制剂(治疗B)的总暴露可能被低估，因为其表观终末半衰期延长(为11.58h)(相比之下，XAGRID
Figure BPA00001311118501295
的平均T1/2el为1.33h)。相对于治疗C(XAGRID
Figure BPA00001311118501296
)，CR制剂(治疗A和B)的吸收速度(以Cmax和Tmax估算)也显著地减慢，特别是治疗B的Cmax是XAGRID的Cmax的22.84％并且Tmax延迟了2小时。这些结果表明，CR制剂(治疗B)，相对于即释制剂(Xagrid
Figure BPA00001311118501297
，Shire，(治疗C))，降低了血浆峰值浓度同时提高暴露的持续时间或者保持足够的总暴露。
5.体内剂量升级研究
进行安慰剂对照的、双盲重复给药的、剂量升级的、连续性队列研究(sequential cohort study)，来评价在健康个体中如本文所述的阿那格雷控释组合物的药物代谢动力学和药效学。此研究的目的之一是研究在健康个体中低剂量范围的如本文所述的阿那格雷组合物对血小板计数的效力的剂量-反应关系。此研究的其它目的包括，确定一系列剂量的包含阿那格雷的组合物对血小板计数的效力和复原的时间过程，确定一系列剂量的所述阿那格雷组合物对血小板聚集(以胶原和ADP作为激动剂)的效力，确定所述阿那格雷组合物的单次给药和重复给药的药物代谢动力学，以及研究单次给药以及多达21天重复给药组合物的安全性和耐受性。
如下治疗适合的个体：
-在夜间禁食后，在第1天的早晨允许个体入院，并且留院直至在第5天早晨给药之后4小时。
-在第1天的早晨，个体接受包含阿那格雷的控释组合物(或对照安慰剂)的单次给药。
-在第3天的早晨，个体开始控释阿那格雷组合物的每日两次的重复给药，并且留院直至第5天早晨给药之后4小时。
-个体作为门诊患者继续控释阿那格雷组合物的每日两次的重复给药。持续给药直至第23的早晨。
-所有的早晨给药均在至少8小时的夜间禁食后进行。
-所有的晚间给药均在进食后至少2小时进行。在任何给药后至少1小时(在第1天和第23天早晨给药后4小时)不可进食。
-在第6天-第21天，在给药控释阿那格雷组合物前采集血液用于全血计数(FBC)和血小板计数(每日)、波谷PK(在第7天、第10天、第13天、第16天和第19天)和临床化学(第13天)。
-在第22天早晨使个体再入院并留院直至第25天，如此能够持续48小时地跟踪在第23天最后给药包含阿那格雷的控释组合物的PK。
-为了FBC和血小板计数，从第26天至第31天个体每日返回门诊。
-在最后给药包含阿那格雷的控释组合物后14-16天，个体返院进行随访。
研究群：年龄18-50的健康雄性和雌性个体
研究的产品：使用如上文实施例1的表4中所述的阿那格雷的控释组合物(含有密封包衣的组合物2-速释型)，单位剂量为100μg和300μg，口服给药。根据相对于总暴露显著更低的血浆峰值水平(表现为Cmax是即释阿那格雷制剂的Cmax的约25％，但AUC0-最终为即释阿那格雷制剂(Xagrid
Figure BPA00001311118501301
)的AUC0-最终的约60％)选择CR制剂。
给药：在此方案中，对每日两次给药200μg、300μg、400μg和600μg剂量的包含阿那格雷的控释组合物的4个队列进行研究。
药效学和PK：测定血小板计数、胶原诱导的血小板聚集、ADP诱导的血小板聚集、模板出血时间、AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Cmin、t1/2、λZ和tmax。
选择起始剂量200μg(在第1天作为单次给药，然后每日两次给药持续21天)，作为在健康个体中不可能产生任何临床上显著的血小板计数降低的剂量。选择此起始剂量是因为确定包含阿那格雷的控释组合物对血小板计数产生任何效应的最低剂量是重要的。在各个随后的队列中，为了确定使血小板计数降低30-50％的剂量范围，将剂量增加200μg，每日两次给药。随着每日监测血小板计数，确定此升级能够确定阿那格雷控释组合物的有效剂量范围而不会将个体置于显著的临床风险。
功效分析
选定初级功效端点为从第1天至第23天血小板计数的变化百分比(自基线起血小板数降低至少30％)。为了检验在剂量范围(安慰剂，200μg-最高剂量)内的线性剂量趋势，还进行了效能分析。利用线性幂模型(linear power model)以剂量为协变量进行此分析。
结果
按照方案，以200μg、400μg和600μg每日两次(b.i.d.)口服开始此研究。在剂量600μg b.i.d.下，血小板降至不可接受的水平，并且在第12-14天停止向各个体给药。在后续剂量组中，将剂量减至300μg b.i.d。在21天治疗期中，无证据表明阿那格雷在血浆中累积。此外，这些结果没有证明阿那格雷清除的自身诱导。这些结果还表明在21天的治疗期中在剂量范围内的线性剂量趋势。
结果总结
阿那格雷
归一化的剂量(至0.2mg)PK参数1
Figure BPA00001311118501311
1仅对Cmax、AUC0-inf、AUC0-t和AUC0-τ进行剂量归一化
2报告中位数以及四分位数之间的范围而不是平均值和标准偏差
结果总结
3-羟基阿那格雷
归一化的剂量(至0.2mg)PK参数1
Figure BPA00001311118501321
1仅对Cmax、AUC0-inf、AUC0-t和AUC0-τ进行剂量归一化
2报告中位数以及四分位数之间的范围而不是平均值和标准偏差
结果总结
阿那格雷+3-羟基阿那格雷化合物分析
归一化的剂量(至0.2mg)PK参数1
Figure BPA00001311118501331
1仅对Cmax、AUC0-inf、AUC0-t和AUC0-τ进行剂量归一化
2报告中位数以及四分位数之间的范围而不是平均值和标准偏差
因为对本领域技术人员而言改变是显而易见的，所以本发明仅受随附权利要求书的范围的限制。

Claims (74)

1.组合物，其包含：
基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心，其中所述固体支持体占所述组合物的85重量％-95重量％；
任选的预备性包衣，其中所述预备性包衣占所述组合物的0重量％-5重量％；
基质层，其包含粘合剂和微粒形式的血小板数减少剂，其中：
所述血小板数减少剂以具有至少3个月的储存稳定性的形式存在，
并且其量占所述组合物的0.01重量％-0.6重量％、0.05重量％-0.45重量％或0.075重量％-0.35重量％，或者是10ng-10mg、50μg-10mg或50μg-1000μg；
至少90％的所述微粒为25微米或更小；并且
所述粘合剂的重量为所述组合物的0.1重量％-5重量％；
有效地控释所述血小板数减少剂的控释组分，其中所述控释组分的重量为所述组合物的0重量％-10重量％；和
任选的饰面包衣和/或肠溶衣，其中所述饰面包衣和/或肠溶衣的重量为所述组合物的0.25重量％-10重量％。
2.权利要求1的组合物，其中所述固体支持体包含一种或多种椭球形颗粒、小丸或小珠。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述血小板数减少剂的量是50μg-10mg。
4.权利要求1-3中的任一项的组合物，其被配制成用于单剂量给药的片剂或胶囊剂。
5.权利要求1-4中的任一项的组合物，其中：
所述血小板数减少剂是阿那格雷盐酸盐一水合物，并且其重量为所述制剂的0.12重量％或约0.12重量％；
所述固体支持体是多个non-pareil糖球的形式，并且其重量为所述制剂的89.42重量％或约89.42重量％；
所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素，并且其重量为所述制剂的7.43重量％或约7.43重量％；
所述控释剂包括乙基纤维素，并且其量为所述制剂的1.55重量％或约1.55重量％。
6.权利要求1、2、4或5中的任一项的组合物，其中所述基质层包含的血小板数减少剂的量选自：10ng或约10ng-100ng或约100ng，10ng或约10ng-250ng或约250ng，10ng或约10ng-500ng或约500ng，10ng或约10ng-100ng或约100ng，10ng或约10ng-1000ng或约1000ng，25ng或约25ng-250ng或约250ng，50ng或约50ng-500ng或约500ng，75ng或约75ng-750ng或约750ng，100ng或约100ng-1000ng或约1000ng，250ng或约250ng-2500ng或约2500ng，500ng或约500ng-5000ng或约5000ng，750ng或约750ng-7500ng或约7500ng，1μg或约1μg-10μg或约10μg，2μg或约2μg-20μg或约20μg，5μg或约5μg-25μg或约25μg，10μg或约10μg-100μg或约100μg，100μg或约100μg-500μg或约500μg，500μg或约500μg-750μg或约750μg，725μg或约725μg-1000μg或约1000μg，750μg或约750μg-1125μg或约1125μg，800μg或约800μg-1200μg或约1200μg，1000μg或约1000μg-1500μg或约1500μg，1250μg或约1250μg-2500μg或约2500μg，50μg-10mg，1000μg-1mg，5000μg-5mg，1mg-5mg，0.5mg-1.5mg，及0.25mg-1.25mg。
7.权利要求1-6中的任一项的组合物，其中：
所述任选的预备性包衣当其存在时处于所述固体支持体上；
所述基质层处于所述固体支持体或所存在的所述任选的预备性包衣之上；
所述控释组分在所述基质层上；
所述任选的饰面包衣当其存在时在所述控释组分上；并且
所述肠溶衣当其存在时在所述控释组分或所存在的所述任选的饰面包衣之上。
8.权利要求1-7中的任一项的组合物，其还包含在所述基质层上的含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣层，其中：
所述密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间；并且
所述密封包衣降低所述血小板减少剂与所述控释组分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。
9.单位剂型形式的组合物，其包含：
椭球形颗粒、小丸或小珠形式的权利要求8的组合物，所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含约10ng-约10000μg或者10ng-约1000μg的量的血小板减少剂，所述血小板减少剂具有至少3个月的储存稳定性或者以具有至少3个月的储存稳定性的形式存在；其中：
所述椭球形颗粒、小丸或小珠包含：
基本上水溶性的、水可溶胀的或水不溶性的材料的固体支持体核心；
任选的预备性包衣；
包含所述血小板数减少剂的基质层；
在所述基质层上的含有基本上水溶性的聚合物的密封包衣层；
控释所述血小板数减少剂的控释组分；和
任选的饰面包衣和/或肠溶衣；
所述单位剂型提供的所述血小板数减少剂的血浆峰值水平比由所述血小板数减少剂的即释制剂产生的血浆峰值水平低至少50％；并且
所述密封包衣处于所述基质层和所述控释组分之间，而且减小所述血小板减少剂与所述控释组分和/或所述血小板减少剂与所述任选的饰面包衣之间的化学相互作用。
10.权利要求9的组合物，其还包含颗粒、小丸或小珠，所述颗粒、小丸或小珠包含10ng或约10ng-1000μg或约1000μg的量的所述血小板数减少剂的即释形式。
11.权利要求8-10中的任一项的组合物，其中所述密封包衣的重量为所述组合物的至多10重量％。
12.权利要求1-11中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂选自阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物、及阿那格雷的药学可接受的盐中的一种或它们的组合。
13.权利要求1-12中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂是水合的结晶形式。
14.权利要求1-13中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂是一水合物结晶形式的阿那格雷。
15.权利要求14的组合物，其中所述阿那格雷是阿那格雷盐酸盐一水合物。
16.权利要求13的组合物，其中所述血小板数减少剂的水合的结晶形式基本上保持至少6个月的储存期。
17.权利要求8-16中的任一项的组合物，其中：
所述控释组分和/或所述任选的饰面层包含增塑剂；并且
所述密封层降低所述血小板数减少剂与所述增塑剂之间的有害的相互作用。
18.权利要求1-17中的任一项的组合物，其中所述基质层经由基本上保持所述血小板数减少剂的水合的结晶形式的方法形成。
19.权利要求1-18中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂被喷雾干燥在所述固体支持体上。
20.权利要求1-19中的任一项的组合物，其含水量为0.05重量％或约0.05重量％-2重量％或约2重量％。
21.权利要求1-20中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂的有效水分为3重量％或约3重量％-10重量％或约10重量％，或者至少为5重量％或约5重量％。
22.权利要求1-20中的任一项的组合物，其中所述血小板数减少剂是阿那格雷盐酸盐一水合物，并且所述基质层还包含选自5μg-500mg的量的羟基脲。
23.权利要求1-21中的任一项的组合物，其中所述基质层包含的血小板数减少剂的微粒的量选自50μg-1000μg、150μg-500μg、200μg-400μg和1μg-10μg。
24.权利要求1-23中的任一项的组合物，其中所述基质层中的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、胞外多糖胶、黄原胶、角叉菜胶、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、糊精、淀粉或淀粉衍生物、及它们的组合。
25.权利要求1-23中的任一项的组合物，其中所述基质层中的粘合剂是低分子量的羟丙基甲基纤维素或聚维酮。
26.权利要求1-25中的任一项的组合物，其中至少50％的所述微粒为12微米或更小。
27.权利要求1-26中的任一项的组合物，其中所述固体支持体核心包含选自糖、淀粉或其衍生物、藻酸盐、胞外多糖胶、多元醇、及它们的组合的材料。
28.权利要求1-27中的任一项的组合物，其中所述固体支持体核心是non-pareil糖球。
29.权利要求8-28中的任一项的组合物，其中所述密封包衣层的重量为所述组合物的1重量％-5重量％。
30.权利要求8-28中的任一项的组合物，其中所述密封包衣的水溶性聚合物选自聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、明胶、聚氧化乙烯、阿拉伯树胶、糊精、硅酸镁铝、淀粉、聚甲基丙烯酸酯及它们的组合。
31.权利要求8-28中的任一项的组合物，其中所述密封包衣的水溶性聚合物是低分子量的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
32.权利要求8-31中的任一项的组合物，其中所述控释组分的重量为所述组合物的1重量％-5重量％。
33.权利要求1-32中的任一项的组合物，其中所述控释组分包含选自以下的成膜聚合物：乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或者此类纤维素衍生物中的两种或多种的混合物、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、交联淀粉、交联壳聚糖、交联明胶、交联透明质酸、交联聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧聚乙烯、玉米醇溶蛋白及它们的组合。
34.权利要求33的组合物，其中所述成膜聚合物是聚乙酸乙烯酯和聚维酮的组合。
35.权利要求1-34中的任一项的组合物，其中所述控释组分还包含成孔剂，其中在暴露于生物液体时，所述成孔剂溶解形成孔道或孔。
36.权利要求35的组合物，其中所述成孔剂的重量为所述组合物的0.1重量％-10重量％，或者其重量为所述组合物的0.25重量％或约0.25重量％-10重量％或约10重量％。
37.权利要求35的组合物，其中在所述控释组分中成孔剂比成膜聚合物的比例选自以下比例：1∶1或约1∶1-1∶12或约1∶12，1∶2或约1∶2-1∶10或约1∶10，和1∶3。
38.权利要求35的组合物，其中所述成孔剂是纤维素醚。
39.权利要求1-38中的任一项的组合物，其中所述控释组分包含60重量％或约60重量％-95重量％或约95重量％的乙基纤维素及40重量％或约40重量％-5重量％或约5重量％的羟丙基甲基纤维素。
40.权利要求8-39中的任一项的组合物，其中：
所述基质层包含粘合剂以及1μg-10μg、25μg、50μg、100μg、200μg、250μg、300μg或500μg的血小板数减少剂的微粒，其中所述血小板数减少剂是阿那格雷盐酸盐一水合物；
所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素；
所述密封包衣包括羟丙基甲基纤维素并且其重量为所述组合物的5重量％或约5重量％-8重量％或约8重量％；并且
所述控释组分包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯。
41.权利要求40的组合物，其中所述乙基纤维素的量使得在所述控释组分中乙基纤维素比所述羟丙基甲基纤维素的比例为3∶1。
42.权利要求40的组合物，其中所述控释组分的重量为所述组合物的3重量％或约3重量％。
43.权利要求10的组合物，其中所述血小板数减少剂的即释形式构成所述剂型的50％、25％、10％、3％或更少。
44.权利要求1-43中的任一项的组合物，其用作药物。
45.权利要求1-43中的任一项的组合物用于配制药物的用途。
46.权利要求1-43中的任一项的组合物，其用于降低个体的血小板计数。
47.权利要求1-43中的任一项的组合物用于配制用于降低个体的血小板计数的药物的用途。
48.控释组合物用于降低个体的血小板计数的用途，所述控释组合物包含25微米或更小的水合的结晶微粒形式的血小板数减少剂，其中：
配制所述控释组合物以提供保持所述血小板数减少剂的水合的结晶形式的有效水分；
所述控释组合物包含密封包衣，其处于所述血小板数减少剂与所述控释组合物的一种或多种组分之间，其中所述密封包衣降低所述血小板减少剂与所述控释组合物的一种或多种组分之间的化学相互作用；
所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的血小板计数降低治疗前水平的至少10％；并且
所述控释组合物释放所述血小板数减少剂的量和速率：
产生的W50是即释制剂的W50的3倍或约3倍-5倍或约5倍；和/或
与即释制剂相比，使Tmax延迟3小时或约3小时-6小时或约6小时；和/或
提供的所述血小板数减少剂的最大实测血浆浓度(Cmax)是所述血小板数减少剂的即释制剂的最大实测血浆浓度的50％或更小，并且不产生阻止或限制所述血小板减少剂的治疗用途的临床症状；和/或
抑制巨核细胞生成血小板而对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未达到临床上显著的程度，由此减少观察到的与抑制PDE活性相关的副作用和/或不良反应或临床症状；和/或
抑制促血小板生成素(TPO)-诱导的血小板生成而对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未达到临床上显著的程度，由此减少观察到的与抑制PDE活性相关的副作用和/或不良反应或临床症状；和/或
产生的血浆浓度对时间曲线下面积(AUC)等于所述血小板数减少剂的即释制剂的血浆浓度对时间曲线下面积或大于其55％；和/或
相对于所述血小板数减少剂的即释制剂，导致最大实测血浆浓度的时间(Tmax)延迟1小时或约1小时-8小时或约8小时；和/或
导致所述血小板数减少剂在血清中暴露约5-24小时；和/或
相对于即释制剂，使个体的循环血小板数至少降低至1/2并使所述血小板数减少剂的表观半衰期至少增长至2倍；和/或
产生的所述血小板数减少剂的活性的有效持续时间为5小时或约5小时-24小时或约24小时；和/或
降低循环血小板数而不引起与cAMP和/或cGMP的细胞水平的调节相关的不良反应；和/或
产生的所述血小板数减少剂的血浆峰值水平是即释制剂的血浆峰值水平的50％或更小，并且产生的所述血小板数减少剂的持续暴露大于6小时。
49.权利要求46-48中的任一项的组合物或用途，其中所述个体是人类。
50.权利要求46-49中的任一项的组合物或用途，其中所述降低血小板计数实现治疗选自以下的疾病、病症或病况：血管疾病、骨髓增生性疾病或病症、高血压、高胆固醇血症、血栓形成、因血栓形成事件所致的病况或病症、糖尿病、家族性高胆固醇血症、家族性混合性高脂血症、家族性异常β脂蛋白血症、家族性低α脂蛋白血症、甲状腺功能减退、胆固醇酯贮积病、系统性红斑狼疮、同型半胱氨酸血症、慢性肾功能不全、慢性维生素D中毒、弹性假黄瘤、特发性动脉钙化、主动脉瓣钙化、Werner综合征、血管闭塞事件的高发风险、动脉硬化、动脉粥样硬化、急进性动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损伤、局灶性钙化性动脉硬化(门克伯格动脉硬化)、小动脉硬化、心血管疾病、脑血管疾病、肾血管疾病、肠系膜血管疾病、肺血管疾病、眼血管疾病、外周血管疾病、动脉血栓形成、支架置入术后血栓形成、移植物血栓形成、心内血栓形成、冠状动脉血栓形成、心瓣膜血栓形成和静脉血栓形成；心肌梗塞、卒中、短暂性脑缺血发作、一过性黑矇、主动脉狭窄、心腔狭窄、冠状动脉狭窄和肺动脉瓣狭窄。
51.权利要求46-49中的任一项的组合物或用途，其中：
所述个体患有选自动脉硬化、动脉粥样硬化、急进性动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损伤、局灶性钙化动脉硬化(门克伯格动脉硬化)、小动脉硬化、心血管疾病、脑血管疾病、肾血管疾病、肠系膜血管疾病、肺血管疾病、眼血管疾病和外周血管疾病的血管疾病；或者
所述个体患有选自真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化的骨髓增生性疾病或病症；或者
所述个体患有选自动脉血栓形成、支架置入术后血栓形成、移植物血栓形成、心内血栓形成、冠状动脉血栓形成、心瓣膜血栓形成和静脉血栓形成的血栓形成；或者
所述个体患有选自心肌梗塞、卒中、短暂性脑缺血发作、一过性黑矇、主动脉狭窄、心腔狭窄、冠状动脉狭窄和肺动脉瓣狭窄的血栓形成事件。
52.权利要求44-51中的任一项的组合物或用途，其与选自以下的另一种治疗剂联合：抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂、抗凝血剂、溶栓剂、环氧合酶-2抑制剂、PAR拮抗剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、血管紧张素系统抑制剂、抗高血压剂、化疗抗癌药、烷化剂、血栓素合成酶抑制剂、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。
53.权利要求44-51中的任一项的组合物或用途，其与选自以下的另一种治疗剂联合：
抗炎剂，其选自阿氯芬酸、二丙酸阿氯米松、阿孕奈德、α-淀粉酶、安西法尔、安西非特、氨芬酸钠、盐酸氨普立糖、阿那白滞素、阿尼罗酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、阿司匹林、巴柳氮二钠、苄达酸、苯噁洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、环洛芬、辛喷他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、醋酸可米松、可托多松、地夫可特、地奈德、去羟米松、二丙酸地塞米松、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双醋二氟拉松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟泼尼酯、地弗他酮、二甲亚砜、羟西奈德、恩甲羟松、恩莫单抗、依诺利康钠、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、芬度柳、苯吡噁二酮、芬替酸、氟苯哌酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼缩松、氟尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟可丁酯、醋酸氟米龙、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、呋喃洛芬、呋罗布芬、哈西奈德、丙酸卤倍他索、醋酸卤泼尼松、异丁芬酸、布洛芬、布洛芬铝、布洛芬吡啶甲醇、伊洛达普、吲哚美辛、吲哚美辛钠、吲哚洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋酸异氟泼尼龙、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、盐酸洛非咪唑、氯诺昔康、氯替波诺依碳酸酯、甲氯灭酸钠、甲氯芬那酸、二丁酸甲氯松、甲芬那酸、美沙拉秦、美西拉宗、磺庚甲泼尼龙、吗尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘普索、尼马宗、奥沙拉秦钠、奥古蛋白、奥帕诺辛、奥沙普秦、羟布宗、盐酸瑞尼托林、戊聚糖多硫酸钠、保泰松甘油酸钠、吡非尼酮、吡罗昔康、肉桂酸吡罗昔康、吡罗昔康乙醇胺、吡洛芬、泼那扎特、普立非酮、普罗度酸、普罗喹宗、普罗沙唑、枸橼酸普罗沙唑、利美索龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西定、双水杨酯、水杨酸盐、血根氯铵、司克拉宗、丝美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非隆、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、替昔米德、四氢甲吲胺、硫平酸、新戊酸替可的松、托美丁、托美丁钠、三氯奈德、三氟米酯、齐多美辛、糖皮质激素和佐美酸钠；
ADP受体拮抗剂，其选自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、磺吡酮、AZD6140、AZD6933和AR-C69931；
糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂，其选自阿昔单抗、夫雷非班、拉米非班、洛曲非班、奥波非班、罗昔非班、西拉非班、替罗非班和珍米洛非班；
抗凝血剂，其选自维生素K拮抗剂、香豆素和香豆素衍生物、华法林钠；肝素；阿地肝素钠；比伐卢定；溴茚二酮；香豆素达肝素钠；地西卢定；双香豆素；阿朴酸钠；甲磺酸萘莫司他；苯丙香豆素、硫苷脂；和亭扎肝素钠；
溶栓剂，其选自安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶栓酶、哈格曼因子(即因子XII)片段、吗多明、纤溶酶原激活剂例如链激酶、组织型纤溶酶原激活剂(TPA)、尿激酶、TFPI、纤溶酶和纤溶酶原，及凝血因子IIa、Va、VIIa、VIIIa、IXa、Xa、XIa、XIIa和XIIIa的抑制剂；
降脂剂，其选自苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、氯烟贝特和双贝特；他汀，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀和辛伐他汀；烟酸或烟酸衍生物，包括阿昔莫司、烟酸铝、戊四烟酯(烟酸戊四醇酯)、尼可呋糖和烟醇；胆汁酸螯合剂，包括考来维仑、考来烯胺、考来替泊和考来糖酐；CETP抑制剂，例如anacetrapib；苯氟雷司；消胆胺；右旋甲状腺素；依折麦布；拉罗皮兰；美格鲁托；ω-3-甘油三酯；甘蔗脂肪醇；普罗布考；和硫地醇；
环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，其选自阿司匹林、塞来考昔、芦米考昔和依托考昔；
血管紧张素系统抑制剂，其选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、激活血管紧张素II的分解代谢的药剂、以及阻止合成由其最终得到血管紧张素II的血管紧张素I的药剂；
ACE抑制剂，其选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利；
血管紧张素II受体拮抗剂，其选自阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；
化疗抗癌药，其选自白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、多柔比星、雌莫司汀、hepsulfan、羟基脲、异环磷酰胺、洛莫司汀、美法仑、甲氨蝶呤、哌泊溴烷和噻替派；
血栓素合成酶抑制剂，其选自阿司匹林、β-[4-(2-羧基-1-丙烯基)苄基]吡啶盐酸盐(OKY-1555)和1-羧基己基咪唑、1-羧基庚基咪唑和1-羧基辛基咪唑、4(Z)-6-[(4RS，5SR)-4-(2-羟基苯基)-1，3-二氧杂环己烷-5-基]己-4-烯酸、BM-573、卡莫格雷、CGS-12970、达曲班、达美格雷、DTTX30、E-6700、FCE-27262、咪曲司特(CS-518)、伊波格雷(CV-4151)、酮康唑、KK-505、KY-063、那法格雷(DP-1904)、奥扎格雷(OKY-046)、吡考他胺、吡吗格雷(CGS-13080)、利多格雷、SQ29548、罗拉格雷(FCE-22178)、沙替格雷(E-5510)、磺曲苯、特波格雷和UK 38485；以及
细胞信号转导分子，其选自细胞因子、生长因子、白细胞介素、α-干扰素、γ-干扰素、转化生长因子-β、中性粒细胞活化肽-2及其类似物、巨噬细胞炎性蛋白及其类似物、和血小板因子4和转化生长因子-β、及它们的组合。
54.制品，其包含：
包装材料；
在所述包装材料内的权利要求1-43中的任一项的组合物；和
标签，其说明所述组合物用来治疗、预防或改善血小板介导的疾病或病症或者其中涉及血小板数的疾病或病症的一种或多种症状。
55.降低个体的血小板计数的方法，其包括：
向个体给药权利要求1-43中的任一项的控释组合物，其中：
所述组合物递送的所述血小板数减少剂的量有效地使所述个体的血小板计数降低治疗前水平的至少10％；并且
所述控释组合物不明显地产生阻止或限制所述血小板数减少剂的治疗用途的临床症状。
56.权利要求55的方法，其中所述个体在治疗前具有正常血小板计数。
57.权利要求56的方法，其中所述血小板计数至少被降至正常低水平。
58.权利要求55的方法，其中所述个体在治疗前具有高于正常的血小板计数。
59.权利要求58的方法，其中所述血小板计数被降至600×103血小板/μl或约600×103血小板/μl或更小，或者被降至接近正常水平，或者被降至450×103血小板/μl或约450×103血小板/μl的正常高水平。
60.权利要求55-59中的任一项的方法，其中所述个体是哺乳动物。
61.权利要求55-60中的任一项的方法，其中所述个体是人类。
62.权利要求55-61中的任一项的方法，其中所述个体患有选自以下的疾病：血管疾病、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、骨髓增生性疾病、因血栓形成事件所致的病况或病症、糖尿病、家族性高胆固醇血症、家族性混合性高脂血症、家族性异常β脂蛋白血症、家族性低α脂蛋白血症、甲状腺功能减退、胆固醇酯贮积病、系统性红斑狼疮、同型半胱氨酸血症、慢性肾功能不全、慢性维生素D中毒、弹性假黄瘤、特发性动脉钙化、主动脉瓣钙化、Werner综合征和血管闭塞事件的高发风险。
63.权利要求62的方法，其中：
所述个体患有选自动脉硬化、动脉粥样硬化、急进性动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损伤、局灶性钙化动脉硬化(门克伯格动脉硬化)、小动脉硬化、心血管疾病、脑血管疾病、肾血管疾病、肠系膜血管疾病、肺血管疾病、眼血管疾病和外周血管疾病的血管疾病；或者
所述个体患有选自真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化的骨髓增生性疾病或病症；或者
所述个体患有选自动脉血栓形成、支架置入术后血栓形成、移植物血栓形成、心内血栓形成、冠状动脉血栓形成、心瓣膜血栓形成和静脉血栓形成的血栓形成；或者
所述个体患有选自心肌梗塞、卒中、短暂性脑缺血发作、一过性黑矇、主动脉狭窄、心腔狭窄、冠状动脉狭窄和肺动脉瓣狭窄的血栓形成事件。
64.权利要求55的方法，其中在手术操作之前或之后给药所述控释组合物。
65.权利要求64的方法，其中所述手术操作选自冠状动脉血管造影术、冠状动脉支架置入术、冠状动脉旁路手术、颈动脉手术、外周血管支架置入术、血管移植术、血栓切除术、外周血管手术、血管手术、器官移植、人工心脏移植、血管成形术、血管激光治疗、血管置换术和血管支架术。
66.权利要求55-65中的任一项的方法，其中所述控释组合物与选自以下的另一种治疗剂联合给药：抗炎剂、抗血栓形成剂、ADP受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂、抗凝血剂、溶栓剂、环氧合酶-2抑制剂、PAR拮抗剂、纤维蛋白溶解剂、降脂剂、血管紧张素系统抑制剂、抗高血压剂、化疗抗癌药、烷化剂、血栓素合成酶抑制剂、细胞信号转导分子和JAK-2抑制剂。
67.权利要求66的方法，其中所述治疗剂选自：
抗炎剂，其选自阿氯芬酸、二丙酸阿氯米松、阿孕奈德、α-淀粉酶、安西法尔、安西非特、氨芬酸钠、盐酸氨普立糖、阿那白滞素、阿尼罗酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、阿司匹林、巴柳氮二钠、苄达酸、苯噁洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、环洛芬、辛喷他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、醋酸可米松、可托多松、地夫可特、地奈德、去羟米松、二丙酸地塞米松、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双醋二氟拉松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟泼尼酯、地弗他酮、二甲亚砜、羟西奈德、恩甲羟松、恩莫单抗、依诺利康钠、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、芬度柳、苯吡噁二酮、芬替酸、氟苯哌酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼缩松、氟尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟可丁酯、醋酸氟米龙、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、呋喃洛芬、呋罗布芬、哈西奈德、丙酸卤倍他索、醋酸卤泼尼松、异丁芬酸、布洛芬、布洛芬铝、布洛芬吡啶甲醇、伊洛达普、吲哚美辛、吲哚美辛钠、吲哚洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋酸异氟泼尼龙、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、盐酸洛非咪唑、氯诺昔康、氯替波诺依碳酸酯、甲氯灭酸钠、甲氯芬那酸、二丁酸甲氯松、甲芬那酸、美沙拉秦、美西拉宗、磺庚甲泼尼龙、吗尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘普索、尼马宗、奥沙拉秦钠、奥古蛋白、奥帕诺辛、奥沙普秦、羟布宗、盐酸瑞尼托林、戊聚糖多硫酸钠、保泰松甘油酸钠、吡非尼酮、吡罗昔康、肉桂酸吡罗昔康、吡罗昔康乙醇胺、吡洛芬、泼那扎特、普立非酮、普罗度酸、普罗喹宗、普罗沙唑、枸橼酸普罗沙唑、利美索龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西定、双水杨酯、水杨酸盐、血根氯铵、司克拉宗、丝美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非隆、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、替昔米德、四氢甲吲胺、硫平酸、新戊酸替可的松、托美丁、托美丁钠、三氯奈德、三氟米酯、齐多美辛、糖皮质激素和佐美酸钠；
ADP受体拮抗剂，其选自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、磺吡酮、AZD6140、AZD6933和AR-C69931；
糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂，其选自阿昔单抗、夫雷非班、拉米非班、洛曲非班、奥波非班、罗昔非班、西拉非班、替罗非班和珍米洛非班；
抗凝血剂，其选自维生素K拮抗剂、香豆素和香豆素衍生物、华法林钠；肝素；阿地肝素钠；比伐卢定；溴茚二酮；香豆素达肝素钠；地西卢定；双香豆素；阿朴酸钠；甲磺酸萘莫司他；苯丙香豆素、硫苷脂；和亭扎肝素钠；
溶栓剂，其选自安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶栓酶、哈格曼因子(即因子XII)片段、吗多明、纤溶酶原激活物例如链激酶、组织型纤溶酶原激活剂(TPA)、尿激酶、TFPI、纤溶酶和纤溶酶原，及凝血因子IIa、Va、VIIa、VIIIa、IXa、Xa、XIa、XIIa和XIIIa的抑制剂；
降脂剂，其选自苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、氯烟贝特和双贝特；他汀，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀和辛伐他汀；烟酸或烟酸衍生物，包括阿昔莫司、烟酸铝、戊四烟酯(烟酸戊四醇酯)、尼可呋糖和烟醇；胆汁酸螯合剂，包括考来维仑、考来烯胺、考来替泊和考来糖酐；CETP抑制剂，例如anacetrapib；苯氟雷司；消胆胺；右旋甲状腺素；依折麦布；拉罗皮兰；美格鲁托；ω-3-甘油三酯；甘蔗脂肪醇；普罗布考；和硫地醇；
环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，其选自阿司匹林、塞来考昔、芦米考昔和依托考昔；
血管紧张素系统抑制剂，其选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、激活血管紧张素II的分解代谢的药剂、以及阻止合成由其最终得到血管紧张素II的血管紧张素I的药剂；
ACE抑制剂，其选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利；
血管紧张素II受体拮抗剂，其选自阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；
化疗抗癌药，其选自白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、多柔比星、雌莫司汀、hepsulfan、羟基脲、异环磷酰胺、洛莫司汀、美法仑、甲氨蝶呤、哌泊溴烷和噻替派；
血栓素合成酶抑制剂，其选自阿司匹林、β-[4-(2-羧基-1-丙烯基)苄基]吡啶盐酸盐(OKY-1555)和1-羧基己基咪唑、1-羧基庚基咪唑和1-羧基辛基咪唑、4(Z)-6-[(4RS，5SR)-4-(2-羟基苯基)-1，3-二氧杂环己烷-5-基]己-4-烯酸、BM-573、卡莫格雷、CGS-12970、达曲班、达美格雷、DTTX30、E-6700、FCE-27262、咪曲司特(CS-518)、伊波格雷(CV-4151)、酮康唑、KK-505、KY-063、那法格雷(DP-1904)、奥扎格雷(OKY-046)、吡考他胺、吡吗格雷(CGS-13080)、利多格雷、SQ29548、罗拉格雷(FCE-22178)、沙替格雷(E-5510)、磺曲苯、特波格雷和UK 38485；
细胞信号转导分子，其选自细胞因子、生长因子、白细胞介素、α-干扰素、γ-干扰素、转化生长因子-β、中性粒细胞活化肽-2及其类似物、巨噬细胞炎性蛋白及其类似物、和血小板因子4和转化生长因子-β，及其组合；和
JAK-2抑制剂，其选自AT9283、VX-680、MK0457、TG101209、INCB018424、LS104、XLO19、TG101348、伏林司他、4-芳基-2-氨基吡啶和4-芳基-2-氨基烷基吡啶。
68.权利要求55-67中的任一项的方法，其中所述控释组合物经口服给药。
69.权利要求68的方法，其中所述疾病是骨髓增生性疾病或病症并且血小板计数被降低至少20％或至少50％。
70.权利要求69的方法，其中血小板计数被降至高于200×103血小板/μl的量，或者被降至低于200×103血小板/μl的量，或者从大于1,000×103血小板/μl降至600×103血小板/μl或约600×103血小板/μl或更小，或者被降至接近正常水平，或者被降至450×103血小板/μl或约450×103血小板/μl或更小，或者被降至低于250×103血小板/μl，或者被降至150×103血小板/μl。
71.权利要求55-70中的任一项的方法，其中所述血小板减少剂是阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物或其药学可接受的盐或它们的组合中的一种或它们的组合。
72.权利要求55-70中的任一项的方法，其中所述血小板减少剂是羟基脲与阿那格雷、3-羟基阿那格雷、阿那格雷的类似物或衍生物或其药学可接受的盐中的一种或它们的组合的组合。
73.权利要求55-70中的任一项的方法，其中所述血小板数减少剂的给药量为每日10ng或约10ng-2mg或约2mg，或者为每日100μg或约100μg-20mg或约20mg。
74.权利要求55-73中的任一项的方法，其中所述控释组合物释放所述血小板数减少剂的量和速率：
产生的W50是即释制剂的W50的3倍或约3倍-5倍或约5倍；和/或
提供的最大实测血浆浓度(Cmax)是所述血小板减少剂的即释制剂的最大实测血浆浓度的15％或更低；和/或
相对于即释制剂，使Tmax延迟3小时或约3小时-6小时或约6小时；和/或
提供的所述血小板数减少剂的Cmax是所述血小板减少剂的即释制剂的Cmax的50％或更小；和/或
抑制巨核细胞生成血小板而对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未达到临床上显著的程度，由此减少观察到的与抑制PDE活性相关的副作用和/或不良反应或临床症状；和/或
抑制促血小板生成素(TPO)-诱导的血小板生成而对磷酸二酯酶(PDE)活性的抑制未达到临床上显著的程度，由此减少观察到的与抑制PDE活性相关的副作用和/或不良反应或临床症状；和/或
产生的血浆浓度对时间曲线下面积(AUC)等于所述血小板数减少剂的即释制剂的血浆浓度对时间曲线下面积或大于其55％；和/或
相对于所述血小板数减少剂的即释制剂，导致最大实测血浆浓度的时间(Tmax)延迟1小时或约1小时-8小时或约8小时，或者4小时或约4小时-6小时或约6小时；和/或
导致所述血小板数减少剂在血清中暴露约5-24小时；和/或
相对于即释制剂，使个体的循环血小板数至少降低至1/2并使所述血小板数减少剂的表观半衰期至少增长至2倍；和/或
产生的所述血小板数减少剂的活性的有效持续时间为5小时或约5小时-24小时或约24小时；和/或
降低循环血小板数而不引起与cAMP和/或cGMP的细胞水平的调节相关的不良反应；和/或
产生的所述血小板数减少剂的血浆峰值水平是即释制剂的血浆峰值水平的50％或更小，并且产生的所述血小板数减少剂的持续暴露大于6小时。
CN2009801319416A 2008-06-16 2009-06-16 降低血小板循环水平的药剂的控释组合物及其制备方法 Pending CN102123699A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13242908P 2008-06-16 2008-06-16
US61/132,429 2008-06-16
US20905609P 2009-03-02 2009-03-02
US61/209,056 2009-03-02
GB0905567.4 2009-03-31
GB0905567A GB2460915B (en) 2008-06-16 2009-03-31 Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
PCT/US2009/003632 WO2010005480A2 (en) 2008-06-16 2009-06-16 Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102123699A true CN102123699A (zh) 2011-07-13

Family

ID=40672056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801319416A Pending CN102123699A (zh) 2008-06-16 2009-06-16 降低血小板循环水平的药剂的控释组合物及其制备方法

Country Status (8)

Country Link
US (5) US20090324710A1 (zh)
EP (1) EP2306985A2 (zh)
JP (3) JP5788315B2 (zh)
CN (1) CN102123699A (zh)
CA (1) CA2728213A1 (zh)
GB (2) GB2460915B (zh)
IL (1) IL209977A0 (zh)
WO (1) WO2010005480A2 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109806250A (zh) * 2019-01-23 2019-05-28 吉林大学 一种含羟基脲的药物组合物的应用
CN112135603A (zh) * 2018-03-02 2020-12-25 诺瓦利克有限责任公司 包含奈必洛尔的药物组合物
CN114302712A (zh) * 2019-09-04 2022-04-08 鲁南贝特制药有限公司 一种阿昔莫司多单元缓释微丸片及其制备方法
CN115279346A (zh) * 2020-03-09 2022-11-01 苏什玛·保罗·伯利亚 包含屈他维林或其盐的控制释放制剂

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3885901A (en) * 1999-09-21 2001-04-24 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders
ES2400446T5 (es) 2006-08-03 2017-03-13 Horizon Pharma Ag Tratamiento con glucocorticoides de liberación retardada de una enfermedad reumática
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
US20100034959A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation High solids, high molecular weight polymer coating
KR101193493B1 (ko) * 2010-02-02 2012-10-22 한미사이언스 주식회사 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 ＨＭＧ?ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
EP2533730A1 (en) * 2010-02-10 2012-12-19 Apertomed, L.L.C. Methods, systems and devices for treatment of cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis
ES2535480T3 (es) * 2010-03-25 2015-05-12 Aop Orphan Pharmaceuticals Ag Nueva composición para el tratamiento de la trombocitemia esencial
EP2598044B1 (en) 2010-07-27 2019-03-13 Incept, LLC Apparatus for treating neurovascular venous outflow obstruction
TR201007508A1 (tr) * 2010-09-14 2012-04-24 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Oral yolla dağılan bileşimler
EP2481411A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-01 Ratiopharm GmbH Oral dosage forms for modified release comprising the JAK3 inhibitor tasocitinib
CN103329310B (zh) 2011-10-13 2016-09-21 特种东海制纸株式会社 微多孔膜及其制造方法
CA2824632A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Tokushu Tokai Paper Co., Ltd. Porous membrane and process for preparing the same
RU2535205C1 (ru) * 2011-10-13 2014-12-10 Токусю Токай Пейпер Ко., Лтд. Сепаратор для электрохимического устройства и способ его получения
CA2824637A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Tokushu Tokai Paper Co., Ltd. Porous membrane and process for preparing the same
WO2013090439A1 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Orbis Biosciences, Inc. Sustained release particle formulations of guaifenesin
ES2717470T3 (es) 2011-12-14 2019-06-21 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Formulaciones de obleas y cápsulas con velocidades de disolución aumentadas para fenofibrato
CN103211785B (zh) * 2012-01-18 2017-06-27 北京天衡药物研究院有限公司 阿昔莫司膜控缓释微丸胶囊
ES2549106T3 (es) * 2014-03-07 2021-12-21 Galenicum Health S L U Composiciones farmacéuticas que comprenden anagrelida
US10548885B2 (en) 2014-07-09 2020-02-04 Pierre Fabre Medicament Method for treating movement disorders with befiradol
US10022377B2 (en) * 2015-12-02 2018-07-17 Cipla Limited Method of treating hypertension
CN108700498B (zh) * 2015-12-08 2021-07-13 生物马特里卡公司 降低红细胞沉降速率
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
EP3823725A4 (en) * 2018-07-17 2023-05-10 Aronora, Inc. METHODS OF SAFELY REDUCING THROMBOPOIETIN
US11590161B2 (en) 2018-08-13 2023-02-28 Viscera Labs, Inc. Therapeutic composition and methods
US11524029B2 (en) 2018-08-13 2022-12-13 Viscera Labs, Inc. Therapeutic composition and methods
KR102584268B1 (ko) * 2020-04-22 2023-10-05 영진약품 주식회사 안전성과 안정성이 개선된 피르페니돈을 포함하는 장용성 제제 및 이의 제조방법
CN112089883B (zh) * 2020-09-14 2022-01-04 海南希睿达生物技术有限公司 一种医用冷敷敷料及其制备方法
MX2023010520A (es) * 2021-03-09 2023-09-20 Ensysce Biosciences Inc Composiciones de liberacion modificada de nafamostat y metodos para usar estas.

Family Cites Families (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US31617A (en) * 1861-03-05 photo-uthcqfupheh
US587224A (en) * 1894-10-10 1897-07-27 Stewart Dixon Mckelvey Head-rest pad
US3065143A (en) * 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
US3427378A (en) * 1965-02-12 1969-02-11 American Cyanamid Co Sustained release encapsulated formula
GB1093286A (en) * 1965-02-15 1967-11-29 Biorex Laboratories Ltd Improvements in or relating to dosage unit forms for the administration of medicaments and diagnostic agents
US3555151A (en) * 1966-12-21 1971-01-12 Richardson Merrell Inc Long acting solid antacid
US3458622A (en) * 1967-04-07 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
US3574820A (en) * 1968-01-08 1971-04-13 Upjohn Co Medicinal dosage forms of unpolymerized thiolated gelatin with a cross-linking accelerating agent providing slowly released medication from a swollen matrix
USRE31617E (en) * 1972-02-04 1984-06-26 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
US4302386A (en) * 1978-08-25 1981-11-24 The Ohio State University Antigenic modification of polypeptides
JPS5512411B2 (zh) * 1974-03-12 1980-04-02
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
US4123403A (en) * 1977-06-27 1978-10-31 The Dow Chemical Company Continuous process for preparing aqueous polymer microsuspensions
US4146718A (en) * 1978-04-10 1979-03-27 Bristol-Myers Company Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides
US4208521A (en) * 1978-07-31 1980-06-17 Bristol-Myers Company Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4258030A (en) * 1979-03-07 1981-03-24 Zeria-Shinyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Urokinase preparation for oral administration
US4248857A (en) * 1979-08-09 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4252786A (en) * 1979-11-16 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release tablet
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4357330A (en) * 1981-07-30 1982-11-02 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions
US4444777A (en) 1981-07-30 1984-04-24 Bristol-Myers Company Pharmaceutical compositions of anagrelide and sulfinpyrazone
US4410520A (en) * 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US4792525A (en) * 1982-08-04 1988-12-20 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4614517A (en) * 1982-08-04 1986-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4578079A (en) * 1982-08-04 1986-03-25 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4452775A (en) 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
US4502888A (en) * 1982-12-13 1985-03-05 The Dow Chemical Company Aqueous dispersions of plasticized polymer particles
JPS6092299A (ja) * 1983-10-25 1985-05-23 Sanwa Kosan Kk 粉末マルト−スの製造法
US4568676A (en) 1983-11-25 1986-02-04 Thomas Jefferson University Method of inhibiting aggregation using thromboxane synthetase inhibitor in combination with a cyclic AMP phosphodiesterase inhibitor
DE3447669A1 (de) * 1983-12-29 1985-07-18 Hitachi, Ltd., Tokio/Tokyo Verbundstruktur aus metall und kunstharz sowie verfahren zu deren herstellung
US4780401A (en) 1984-04-09 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation Novel monoclonal antibodies to human renin and hybridoma cells, processes for their preparation and their applications
US4661471A (en) * 1984-04-10 1987-04-28 New England Deaconess Hospital Method of inhibiting and inducing human platelet aggregation
WO1986003973A1 (en) * 1985-01-14 1986-07-17 Terumo Kabushiki Kaisha Fibrinophilic urokinase complex and process for its preparation
IT1191674B (it) * 1986-03-07 1988-03-23 Eurand Spa Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale
US4816463A (en) * 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
US4756911A (en) * 1986-04-16 1988-07-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US5098840A (en) * 1986-07-03 1992-03-24 The Green Cross Corporation Human prourokinase mutants
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4772684A (en) * 1987-01-20 1988-09-20 Triton Biosciences, Inc. Peptides affecting blood pressure regulation
US5033252A (en) * 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) * 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5081127A (en) * 1988-01-07 1992-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5185323A (en) * 1988-03-31 1993-02-09 Temple University Suppression of megakaryocytopoiesis employing platelet factor 4 antimaturation factor
JPH0788352B2 (ja) * 1988-06-16 1995-09-27 エスエス製薬株式会社 ヒドロキシアルキルシステイン誘導体およびこれを含有する去痰剤
US4847276A (en) * 1988-09-06 1989-07-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione
GB8903328D0 (en) * 1989-02-14 1989-04-05 Ethical Pharma Ltd Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
US5318899A (en) * 1989-06-16 1994-06-07 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregation inhibitors
US5686568A (en) * 1989-06-16 1997-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregration inhibitors
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5085992A (en) * 1990-07-19 1992-02-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for antihypertensive products
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
WO1993009794A1 (en) * 1991-11-15 1993-05-27 University Of Pennsylvania Suppression of megakaryocytopoiesis by neutrophil activating peptide-2
US5306709A (en) * 1991-11-15 1994-04-26 The University Of Pennsylvania Suppression of megakaryocytopoiesis by macrophage inflammatory proteins
US5323907A (en) * 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5342626A (en) * 1993-04-27 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Composition and process for gelatin-free soft capsules
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
GB9602877D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
WO1995018799A1 (en) 1994-01-10 1995-07-13 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2200462A1 (en) * 1994-10-27 1996-05-09 Merck Frosst Canada Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5660854A (en) * 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US7070972B1 (en) * 1995-01-13 2006-07-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Janus family kinases and identification of immune modulators
US5871776A (en) * 1995-01-31 1999-02-16 Mehta; Atul M. Controlled-release nifedipine
IL112834A (en) * 1995-03-01 2000-12-06 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for controlled release of soluble receptors
US5612053A (en) * 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
SE9502244D0 (sv) * 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
US5877224A (en) * 1995-07-28 1999-03-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric drug formulations
JP3693270B2 (ja) 1995-10-12 2005-09-07 旭化成ケミカルズ株式会社 フィルムコーティング顆粒およびその製造方法
CA2171073A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-05 Philip C. Lang Process for the preparation of ethyl-n-(2,3 dichloro-6- nitrobenzyl) glycine
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
EP0792647A1 (en) 1996-02-27 1997-09-03 Roche Diagnostics GmbH Porphyrins as urokinase-type plasminogen activator receptor antagonists
US5798246A (en) * 1996-03-25 1998-08-25 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Cyclic nucleotide phosphodiesterase
GB9607503D0 (en) * 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5753702A (en) 1996-05-22 1998-05-19 University Of Vermont Arachidonic acid metabolite, 16-hete
US6451609B1 (en) 1996-05-30 2002-09-17 The Cleveland Clinic Foundation Method of detecting gynecological carcinomas
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2001500875A (ja) 1996-09-18 2001-01-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法
EP1004674B1 (en) 1997-06-03 2004-03-10 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Human adamts-1 protein, gene coding for the same, pharmaceutical composition, and method for immunologically assaying human adamts-1 protein
IL134193A0 (en) * 1997-07-31 2001-04-30 Hoffmann La Roche O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents
US6214376B1 (en) * 1998-08-25 2001-04-10 Banner Pharmacaps, Inc. Non-gelatin substitutes for oral delivery capsules, their composition and process of manufacture
US6596298B2 (en) * 1998-09-25 2003-07-22 Warner-Lambert Company Fast dissolving orally comsumable films
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
BR0009074A (pt) * 1999-03-18 2002-01-02 Merck Patent Gmbh Proteìna para bloquear adesão de plaqueta
WO2000064875A1 (fr) * 1999-04-23 2000-11-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Procede de pulverisation
AU3885901A (en) * 1999-09-21 2001-04-24 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
DE10006286C1 (de) * 2000-02-14 2001-10-18 3M Espe Ag Lichtwellenkonvertervorrichtung und deren Verwendung im Dentalbereich
AU2001257115B2 (en) * 2000-04-20 2005-01-27 Rtp Pharma Inc. Improved water-insoluble drug particle process
KR100392501B1 (ko) * 2000-06-28 2003-07-22 동국제약 주식회사 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
GB2364714A (en) 2000-07-17 2002-02-06 British Sugar Plc Spray-drying a material in the presence of a particulate solid
US6388073B1 (en) * 2000-07-26 2002-05-14 Shire Us Inc. Method for the manufacture of anagrelide
WO2002016929A2 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Wilex Ag Urokinase peptide structure mimetics
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
US6656493B2 (en) 2001-07-30 2003-12-02 Wm. Wrigley Jr. Company Edible film formulations containing maltodextrin
US6669955B2 (en) * 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6811794B2 (en) * 2001-12-20 2004-11-02 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
KR100481444B1 (ko) * 2002-03-18 2005-04-11 원 호 이 에너지 절약형 조도 조절기
US20040005358A1 (en) * 2002-04-23 2004-01-08 Slugg Peter H. Modified-release vasopeptidase inhibitor formulation, combinations and method
ATE425744T1 (de) * 2002-04-29 2009-04-15 Supernus Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter bioverfugbarkeit
US6735009B2 (en) 2002-07-16 2004-05-11 Motorola, Inc. Electroptic device
JP4133109B2 (ja) * 2002-08-20 2008-08-13 新キャタピラー三菱株式会社 建設機械におけるシャッター式のガード装置
US7241411B2 (en) * 2002-08-23 2007-07-10 Acupac Packaging, Inc. Thin film strips
AU2002343174A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-18 Rachid Ennamany Betaine and salicylic acid compositions
CN1964704A (zh) * 2004-03-03 2007-05-16 特瓦制药工业有限公司 包含酸不稳定药物的稳定药用组合物
CN1964990B (zh) * 2004-04-29 2012-12-12 大冢制药株式会社 糖蛋白ⅵ特异的抗体以及生产这些抗体的方法
US7700608B2 (en) * 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
US20070148211A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-28 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
JP2009525337A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 エクセリクシス， インク． Ｊａｋ−２調節因子としての４−アリール−２−アミノ−ピリミジン類又は４−アリール−２−アミノアルキル−ピリミジン類と使用方法
GB0623750D0 (en) * 2006-11-28 2007-01-10 Shire Llc Substituted quinazolines
KR100870396B1 (ko) * 2006-12-07 2008-11-25 보령제약 주식회사 심혈관계 질환 치료용 경구투여제제
RU2009131931A (ru) * 2007-01-25 2011-02-27 Панацея Биотек Лтд (In) Фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением и способ ее получения
CN101984745B (zh) 2007-09-07 2013-08-14 Qlt股份有限公司 用于持续释放治疗药物的药物核心
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112135603A (zh) * 2018-03-02 2020-12-25 诺瓦利克有限责任公司 包含奈必洛尔的药物组合物
CN112135603B (zh) * 2018-03-02 2024-04-16 诺瓦利克有限责任公司 包含奈必洛尔的药物组合物
CN109806250A (zh) * 2019-01-23 2019-05-28 吉林大学 一种含羟基脲的药物组合物的应用
CN109806250B (zh) * 2019-01-23 2021-09-24 吉林大学 一种含羟基脲的药物组合物的应用
CN114302712A (zh) * 2019-09-04 2022-04-08 鲁南贝特制药有限公司 一种阿昔莫司多单元缓释微丸片及其制备方法
CN114302712B (zh) * 2019-09-04 2023-08-04 鲁南贝特制药有限公司 一种阿昔莫司多单元缓释微丸片及其制备方法
CN115279346A (zh) * 2020-03-09 2022-11-01 苏什玛·保罗·伯利亚 包含屈他维林或其盐的控制释放制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA2728213A1 (en) 2010-01-14
GB0918740D0 (en) 2009-12-09
JP2015205922A (ja) 2015-11-19
US9750698B2 (en) 2017-09-05
IL209977A0 (en) 2011-02-28
EP2306985A2 (en) 2011-04-13
GB2462022B (en) 2011-05-25
GB2460915B (en) 2011-05-25
JP5985719B2 (ja) 2016-09-06
WO2010005480A3 (en) 2010-08-05
JP2016199584A (ja) 2016-12-01
GB2460915A (en) 2009-12-23
GB0905567D0 (en) 2009-05-13
JP2011524416A (ja) 2011-09-01
US9040483B2 (en) 2015-05-26
WO2010005480A9 (en) 2010-05-27
US20180153810A1 (en) 2018-06-07
GB2462022A (en) 2010-01-27
JP5788315B2 (ja) 2015-09-30
US20170112767A1 (en) 2017-04-27
US20130022671A1 (en) 2013-01-24
US20160051552A1 (en) 2016-02-25
WO2010005480A2 (en) 2010-01-14
US9381198B2 (en) 2016-07-05
US20090324710A1 (en) 2009-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102123699A (zh) 降低血小板循环水平的药剂的控释组合物及其制备方法
JP6937086B6 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形態
EP3565638B1 (en) Bicycle conjugate for treating cancer
CN107899012A (zh) 联合疗法
TW200824723A (en) Pharmaceutical composition
CN105683194B (zh) (氮杂)吡啶并吡唑并嘧啶酮和吲唑并嘧啶酮作为纤维蛋白溶解的抑制剂
Ricciardi et al. Targeting the Akt, GSK-3, Bcl-2 axis in acute myeloid leukemia
KR101077061B1 (ko) 경구고형의약
CN105492011A (zh) 不理想给药化学化合物的治疗增效
CN103596951A (zh) 用于治疗神经系统障碍和癌症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮
JP2017137299A (ja) 新規医薬組成物
CN101951896A (zh) 复合制剂
CN108884098A (zh) 2-氨基-N-[7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺类
JP5968927B2 (ja) 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる薬物組成物及びその応用
CN101484421A (zh) 作为parp抑制剂的2-氧基苯甲酰胺衍生物
CN102459177A (zh) 2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂
CN104602678A (zh) 包含厄贝沙坦和hmg-coa还原酶抑制剂的药物复合胶囊制剂
CN1330309C (zh) 用于预防或治疗由eNOS表达而引起的疾病的药物
JP2023524808A (ja) アビラテロン酢酸エステル及びニラパリブの組み合わせでの前立腺癌の治療
JP2018502863A (ja) 白血病の治療のための４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ｎ−｛３−［（ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンの使用
EP3065737A1 (en) Oral pharmaceutical form for preventing vascular diseases, tablet as pharmaceutical form and gelatin capsule as pharmaceutical form
CN105997993B (zh) 一种用于心血管疾病治疗的固体口服型制剂及其制备方法
WO2023148345A1 (en) Niraparib and abiraterone acetate plus prednisone to improve clinical outcomes in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and hrr alterations
JP5044572B2 (ja) イミダゾリルアルキル−ピリジンの安定な投薬製剤
Arun Formulation and Evaluation of Paliperidone Sustained Release Tablets Using Natural Gums as Binder

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110713