CN105997993B - 一种用于心血管疾病治疗的固体口服型制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种稳定的固体口服型制剂，该固体口服型制剂含水量、杂质1及总杂含量在特定范围内，综合使得所述制剂具有储存稳定性高的特点，较现有技术公开的制剂更符合工业化生产及临床使用。

Description

一种用于心血管疾病治疗的固体口服型制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种稳定性高的用于包括心衰在内心血管疾病治疗的固体口服型制剂及其制备方法。

背景技术

心力衰竭(简称心衰)，是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心力衰竭主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管疾病之一(《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》)。

自2005年以来，由于心血管病危险因素的流行，我国心血管病的发病人数呈持续增加的态势。据统计，我国心血管病患者约为2.9亿人，其中心力衰竭病患约有450万人(《中国心血管病报告2013》)。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的首选药物，依拉普利即为常用于临床心衰治疗的ACEI之一。

化合物1是一种用于治疗心衰的药物，其分子量为957.99。该化合物由化合物2和化合物3通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用。临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，化合物1使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(N Engl J Med，2014，371(1):993-1004)。据权威机构预测，其全球年销售额峰值有望达到50-100亿美元。可以看出，化合物1是一种极具市场潜力的抗心衰药物，产品预计将于2015年下半年获批上市。

由于化合物1对水不稳定，因此在制剂过程中应尽量避免将化合物暴露于水，因此制剂工艺多采用干法工艺制备化合物1制剂。专利WO2009061713公开了一种含有化合物1的固体口服型制剂，该制剂采用干法制粒工艺制备，具有溶出性能好的特点，符合临床给药要求。但是该干法制粒工艺仅考量了制剂的溶出性能，而对于制剂稳定性则并未进行研究。

事实上，制剂稳定性是影响临床给药的重要因素之一，也是影响制剂质量及临床用药风险的重要因素之一，而对于有效成分稳定性不高的制剂，需要寻找最有利于制剂长期储存的质量状态。因此寻找有利于化合物1固体口服型制剂长期储存的质量状态是现有技术需要解决的技术问题。

发明内容

本发明的第一个目的在于克服现有技术的不足，提供一种稳定的含有化合物1的固体口服型制剂，该固体口服型制剂具有储存稳定性高的特点，较现有技术公开的制剂更符合工业化生产及临床使用。

本发明的上述有益效果通过如下技术方案实现：

一种含有化合物1的固体口服型制剂，所述固体口服型制剂包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂，其特征在于所述固体口服型制剂的水份含量为2.5％≤w％≤7.0％，杂质1的含量低于1.0％，总杂含量低于1.3％。

通常情况下，影响制剂稳定性的因素很多，常见的影响因素有制剂质量、杂质含量、水份、储存温度、储存湿度等等，但对于特定产品，各影响因素对于质量的影响程度存在差别，各因素之间也可能存在协同作用。在对化合物1固体口服型制剂的质量考察过程中，我们惊奇的发现，对于化合物1，当固体口服型制剂同时满足水份含量(w％)2.5％≤w％≤7.0％，杂质1的含量低于1.0％，总杂含量低于1.3％时，所述固体口服型制剂可实现储存稳定性的优化。具体的，当其他条件趋于一致时，固体口服型制剂中水份含量2.5％≤w％≤7.0％，杂质1的含量低于1.0％，总杂含量低于1.3％时，在加速储存过程中，固体口服型制剂的杂质增加相对缓慢，制剂吸潮或脱水速度减慢，且储存过程中制剂颜色几无改变。具体的，杂质1是化合物2水解的产物，其可能是导致固体口服型制剂毒副作用的原因之一，且在储存过程中会有逐渐升高趋势，因此，杂质1是化合物1固体口服型制剂需要重点控制的杂质之一。我们发现，固体口服型制剂中水份含量、杂质1含量及总杂含量除各自影响制剂质量外，三者之间亦存在协同作用，当这三个值在特定值范围时，杂质1的增长速率明显趋缓，且在储存过程中没有发生明显的变色，有利于制剂稳定性的最优化。

由于所述固体口服型制剂的批次间可能存在差别，因此所述水份含量可以是2.5％到7.0％任一数值，如：3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％等等；同理，所述杂质1的含量也可以是1.0％以下的任一数值，如0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.01％等；同理所述总杂的含量也可以是1.3％以下的任一数值，如1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.01％等。

优选的，所述固体口服型制剂中水份含量(w％)3.0％≤w％≤6.0％；更优选的，所述固体口服制剂中水份含量(w％)4.0％≤w％≤6.0％。如无特别说明，本发明所述制剂水分含量(w％)均指代占片重的质量百分数。所述水份含量可以通过对原、辅料的含水量控制，也可以在包衣过程中通过烘干过程控制，也可以通过原辅料含水量和制剂工艺综合控制。

优选的，所述杂质1的含量低于0.8％，总杂的含量低于1.0％；更优选的，所述杂质1的含量低于0.3％，总杂的含量低于0.5％。本发明所述杂质1及总杂的含量的计算均以占固体口服型制剂中有效成分的质量百分数计算。所述杂质含量通过原料、处方和制剂工艺综合控制。

本发明首次发现，对于化合物1，在任何处方、制剂工艺下，水份、杂质1及总杂含量都是影响制剂质量的重要因素。具体的，本发明所述的固体口服型制剂中，所述为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上以任意比例的混合。所述填充剂优选微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、山梨醇。当化合物1的质量份为1时，所述填充剂的质量份用量为0.5～3.0份，由于化合物1的常用规格为100mg和200mg，过多填充剂的使用使得最终制剂片重过大，降低了患者服用的顺应性，而过少填充剂的使用则不利于有效成分的合理分散及压片成型，优选的，所述填充剂的质量份用量为0.6～2份，更优选0.6～1份。如无特别说明，本发明中化合物1的质量均折干折纯后计算，即以去除盐及结晶水后有效成分的质量计算。

所述粘合剂选自聚维酮、高取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。粘合剂的使用在于使所述固体口服型制剂在制备过程中利于成型。优选的，所述粘合剂选自高取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一 种或两种以上以任意比例的混合。当化合物1的质量份为1时，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.4份，所述粘合剂的用量可为0.02～0.4的任一值，如0.05、0.1、0.2、0.3等。粘合剂的使用量存在选择，过多粘合剂的使用使得所述固体口服型制剂硬度过大而不易崩解，而过少粘合剂的使用则无法达到粘合作用，不利于压片成型，另外，过少粘合剂的使用也会使制剂崩解过快，不利于临床给药。优选的，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.34份。

所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。崩解剂的使用在于使得产品进入体内后顺利崩解后实现有效溶出，以达到治疗效果。优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上以任意比例的混合。当化合物1的质量份为1时，所述崩解剂的质量份用量为0.03～0.4份，所述崩解剂的用量可为0.03～0.4的任一值，如0.05、0.1、0.2、0.3等。过多崩解剂的使用使得所述固体口服型制剂容易吸潮，制备成制剂后过快崩解也不利于实现临床治疗目的，而过少崩解剂的使用则不能保证药物完全释放，不利于实现临床治疗目的，优选的，所述崩解剂的质量份用量为0.04～0.35份。

所述化合物1固体口服型制剂可视处方需要进一步含有助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上以任意比例的混合。使用助流剂的目的在于进一步改善粉体流动性能。当化合物1的质量份为1时，所述助流剂的质量份用量为0.002～0.05份。

本发明所述化合物1固体口服型制剂还可以视处方需要进一步包含润滑剂。所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上以任意比例的混合。润滑剂的目的在于防止所述固体口服型制剂在后续冲压过程中发生粘冲，所述润滑剂的量以本领域公知的能实现润滑效果为准，优选的，所述润滑剂的质量份用量为0.01～0.1份。

所述化合物1为单一晶型，所述单一晶型优选X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)和3.3(w)。

化合物1固体口服型制剂采用薄膜包衣，所用包衣材料可为本领域常规的 包衣材料，采用本领域公知的包衣工艺进行包衣；优选采用欧巴代(Opadry)，以70％含水乙醇为溶剂包衣。

本发明的第二个目的在于提供化合物1固体口服型制剂制备工艺。所述化合物1固体口服型制剂可以采用常规的干法制剂工艺制备。具体的，所述化合物1固体口服型制剂可以采用干法制粒工艺和粉末直压工艺。

本发明的一个优选的技术方案：一种粉末直压制备化合物1固体口服型制剂的方法，所述方法包含如下步骤：

1)将原、辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料；

2)取处方量粘合剂、崩解剂与1/2处方量填充剂混合均匀得混粉A；

3)取处方量原料药、助流剂、填充剂混合均匀得混粉B；

4)将步骤2所得混粉A加入步骤3所得混粉B中，并加入处方量润滑剂混

合均匀，得总混粉末；

5)将总混粉末直接压制成含有化合物1的素片；

6)将所得素片包薄膜衣得到化合物1固体口服型制剂。

所述粉末直压的工艺遵从本领域公知常识，优选的，所述片剂规格为50mg、100mg、200mg、400mg，所述粉末直压的工艺需将片剂硬度控制在10kgf以下。

本发明的一个优选的技术方案：一种干法制粒工艺制备化合物1固体口服型制剂的方法，所述方法包含如下步骤：

1)将原、辅料过筛备用；

2)将处方中的原料及除润滑剂外的辅料进行预混合，使用干法制粒机压制预

混合之后的混合物，整粒之后得到内相颗粒；

3)将内相颗粒与其余辅料进行混合，混合之后将所得的混合物进行压片得到含有化合物1的素片；

4)将所得素片包薄膜衣得到化合物1固体口服型制剂。

所述干法制粒工艺遵从本领域公知常识，优选的，所述片剂规格为50mg、100mg、200mg、400mg，所述压片工艺需将片剂硬度控制在10kgf以下。

所述化合物1固体口服型制剂的水份含量可以通过对原、辅料的含水量综合控制，也可以在包衣过程中通过烘干过程控制，还可以综合使用两种水份含量 的控制方法对固体口服型制剂的水份含量进行控制；所述杂质1及总杂的含量可以通过对原料、原辅料相容性及制剂工艺等综合进行控制。

本发明的第三个目的在于化合物1固体口服型制剂在制备治疗心脑血管及相关疾病药物的应用，所述疾病选自高血压、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障碍、青光眼和中风。

由于将所述固体口服型制剂的水份控制在特定的范围内，使得本发明所述化合物1固体口服型制剂中的杂质，特别是可能导致药物毒副作用的杂质在储存过程中增速减缓，可以实现制剂的长期储存，并降低临床用药风险。

与现有技术相比，本发明具有如下技术特点及优势：

1、提供一种稳定的含有化合物1的固体口服型制剂，该固体口服型制剂含水量、杂质1及总杂含量在特定范围内，综合使得所述制剂具有储存稳定性高的特点，较现有技术公开的制剂更符合工业化生产及临床使用；

2、提供化合物1固体口服型制剂制备工艺，通过处方、工艺控制得到该稳定性高的固体口服型制剂；

3、提供化合物1固体口服型制剂在制备治疗心脑血管及相关疾病药物的应用，所述疾病选自高血压、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、不稳定或稳定型绞痛、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知障碍、青光眼和中风。由于将所述固体口服型制剂的水份、杂质1及总杂含量控制在特定的范围内，使得本发明所述化合物1固体口服型制剂中的杂质，特别是可能导致药物毒副作用的杂质在储存过程中增速减缓，可以实现制剂的长期储存，并降低临床用药风险。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

化合物1原料药参考专利WO2007056546实施例公开的方法制备。

批次1：水份含量：5.1％，杂质1：0.21％，总杂：0.40％；

批次2：水份含量：4.9％，杂质1：0.56％，总杂：0.71％；

批次3：水份含量：5.0％，杂质1：0.85％，总杂：1.07％。

其中实施例1、4、5、6、7、8、10使用批次1原料药；实施例2、9、12、14、13、15、16使用批次2原料药；实施例3、11、17、18使用批次3原料药。

实施例1

1、采用双锥干燥机将辅料含水量烘至约1.0％(80℃)；

2、将微晶纤维素、高取代羟丙纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁过40目筛备用，按照处方量进行称量备料；

3、取处方量交联聚维酮、高取代羟丙纤维素与1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉A；

4、取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量微晶纤维素混合均匀得混粉B；

5、将混粉A加入混粉B中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得总混粉末；

6、将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的素片，所述素片的硬度控制在5～10kgf；

7、采用欧巴代(Opadry)包衣材料，使用70％含水乙醇为溶剂配制含量8％的的包衣溶液对所得素片进行喷涂包衣，控制增重在2％～4％之间，进风温度40～60℃，干燥时间90min。

采用卡尔费休法检测所得固体口服型制剂的水份含量为4.7％。

实施例2

采用与实施例1相同的方法制备得到化合物1固体口服型制剂。

采用欧巴代(Opadry)包衣材料，使用70％含水乙醇为溶剂配制含量8％的的包衣溶液对所得素片进行喷涂包衣，控制增重在2％～4％之间，进风温度40～60℃，干燥时间60min。

采用卡尔费休法检测所得固体口服型制剂的水份含量为5.8％。

实施例3

采用与实施例1相同的方法制备得到化合物1固体口服型制剂。

采用欧巴代(Opadry)包衣材料，使用70％含水乙醇为溶剂配制含量8％的的包衣溶液对所得素片进行喷涂包衣，控制增重在2％～4％之间，进风温度40～60℃，干燥时间120min。

采用卡尔费休法检测所得固体口服型制剂的水份含量为4.1％。

实施例4～8

采用与实施例1相同的原料药、处方和制剂工艺，通过包衣干燥时间控制所得固体口服型制剂的水分含量，得到不同水份含量的固体口服型制剂，如下：

实施例	干燥时间(min)	水份(％)
			实施例4	150min	2.8
实施例5	40min	5.6
			实施例6	120min	3.8
实施例7	180min	2.0
			实施例8	30min	7.9

实施例9

制备方法：

1、采用双锥干燥机将辅料含水量烘至约1.0％(80℃)；

2、将原料药过80目筛，将所有辅料过40目筛，备用；

3、将处方中内相颗粒成分进行预混合，使用干法制粒机压制预混合之后的混合物，整粒之后得到内相颗粒；

4、将内相颗粒与硬脂酸镁进行混合，混合之后将所得的混合物进行压片得到素片。

5、采用欧巴代(Opadry)包衣材料，使用70％含水乙醇为溶剂配制含量8％的的包衣溶液对所得素片进行喷涂包衣，控制增重在2％～4％之间，进风温度40～60℃，干燥时间60min。

采用卡尔费休法检测所得固体口服型制剂的水份含量为5.1％。

实施例10

采用与实施例9相同的方法制备得到含有化合物1的素片。

采用欧巴代(Opadry)包衣材料，使用70％含水乙醇为溶剂配制含量8％的的包衣溶液对所得素片进行喷涂包衣，控制增重在2％～4％之间，出风温度40～60℃，干燥时间90min。

采用卡尔费休法检测所得固体口服型制剂的水份含量为4.7％。

实施例11

采用与实施例9相同的方法制备得到含有化合物1的素片。

采用欧巴代(Opadry)包衣材料，使用70％含水乙醇为溶剂配制含量8％的的包衣溶液对所得素片进行喷涂包衣，控制增重在2％～4％之间，进风温度40～60℃，干燥时间70min。

采用卡尔费休法检测所得固体口服型制剂的水份含量为5.2％。

实施例12～16

采用与实施例9相同的原料药、处方和制剂工艺，通过包衣干燥时间控制所得固体口服型制剂的水分含量，得到不同水份含量的固体口服型制剂，如下：

实施例	干燥时间(min)	水份(％)
			实施例12	120min	4.4
实施例13	180min	2.8
			实施例14	150min	3.4
实施例15	210min	2.0
			实施例16	30min	7.9

实施例17

采用与实施例9相同的方法制备得到含有化合物1的素片。

采用欧巴代(Opadry)包衣材料，使用70％含水乙醇为溶剂配制含量8％的的包衣溶液对所得素片进行喷涂包衣，控制增重在2％～4％之间，进风温度40～60℃，干燥时间30min。

采用卡尔费休法检测所得固体口服型制剂的水份含量为7.8％。

实施例18

采用与实施例17相同的处方，采用与实施例9相同的方法制备得到含有化合物1的素片。

采用欧巴代(Opadry)包衣材料，使用70％含水乙醇为溶剂配制含量8％的的包衣溶液对所得素片进行喷涂包衣，控制增重在2％～4％之间，进风温度40～60℃，干燥时间100min。

采用卡尔费休法检测所得固体口服型制剂的水份含量为4.5％。

实施例19

稳定性检测

将实施例所得固体口服型制剂在加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置60天，检测其杂质1及总杂的变化情况，所得结果如下：

由上表可知，水份、杂质1及总杂含量均分别会影响制剂质量稳定性，如实施例1、2、4、5等所示，当三个因素均在本发明要求保护的范围内时，其杂质增长处于相对缓慢的水平。对于实施例1，由于其水份、杂质1及总杂含量均在本发明要求保护的最佳范围内，其杂质增长水平处于最缓慢状态。

而对于单因素落在本发明要求保护范围内的实施例，如实施例3、7、8、18等，其杂质增长水平相对较快。而对于三因素均不在保护范围内时，如实施例17， 其杂质增长最快，从比较各因素对杂质增量影响的数据亦显示，三个因素之间存在协同作用。

溶出性能检测

采用中国药典(2010版)附录XC溶出度测定方法第二法桨法分别检测实施例所得化合物1固体口服型制剂的溶出度情况，所有制剂在10分钟内可实现释放70％以上有效成分，30分钟内有效成分释放在85％以上，45分钟内有效成分释放在90％以上，符合临床用药要求。

实施例20

不良反应考察实验(行为学实验)

实验样品：

供试品：化合物1固体口服型制剂(实施例1、9、17、18)；阴性对照品：采用溶媒对照品——去离子水(实验室制备)。

实验动物：

ICR小鼠，SPF级，用于试验的动物性别和数量，雌性动物：25只，雄性动物：25只。

购入时体重及年龄范围，雌性动物：9.6～13.5g，3周龄；雄性动物：10.0～13.0g，3周龄。

给药剂量：

溶媒对照组0mg/kg，化合物1固体口服型制剂磨粉，按活性成分化合物1低剂量组1.0mg/kg，中剂量组10mg/kg，高剂量组110mg/kg灌胃给药，给药时间均为一周。

试验步骤：

爬杆试验操作：用一根表面光滑的金属棒(直径约为0.9cm，长度约为72cm)，垂直竖立。于给药前和给药后不同时间点爬杆试验操作结束后进行空 中翻正反射操作：提起小鼠尾巴，旋转4圈后抛出小鼠，观察小鼠落地的异常姿态(侧面或背面着地)，连续重复5次，并根据Irwin’s行为分级评分标准进行评分。分别于给药前及最后一次给药后0.5、1、2、4、6、24小时各观察一次爬杆和空中翻正反射。实验结束后，采用过量CO₂麻醉处死本试验所用存活动物。行为学评分结果均以频数表示。上述数据应采用SAS 9.1进行统计分析。

评分标准，Irwin’s行为分级评分标准：

0级：正常站立

1级：5次中有1～2次呈侧卧

2级：5次中有3～4次呈侧卧

3级：5次全呈侧卧

4级：5次中有1～2次呈背着地

5级：5次中有3～4次呈背着地

6级：5次全呈背着地

7级：背着地且翻正迟缓

8级：不能翻正

结果及讨论：

实施例1、9所得固体口服型制剂，通过有效控制固体口服型制剂的水份、杂质1及总杂含量在目标范围内，采用化合物1 1.0、10和110mg/kg组动物各观察时间点爬杆和空中翻正反射观察结果与溶媒对照组(0mg/kg)相比均无明显差异(P>0.05)。

实施例17、18所得固体口服型制剂为3级—5级，部分动物观察到异常表现。

由上述统计结果可知，实施例1、9固体口服型制剂通过有效控制固体口服型制剂的水份、杂质1及总杂含量在目标范围内，固体口服型制剂不良反应发生率非常小；而实施例17、18因水份、杂质1及总杂含量未在本发明目标范围内，可能因此影响固体口服型制剂产生其他特异性杂质或者由于药物之间的协同制约作用，从而使不良反应发生率明显增高，但具体原因未知，充分说明控制固体口 服型制剂水份、杂质1及总杂含量在本发明所述目标范围内，可以减少不良反应的发生，保证用药的有效性和安全性。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种含有如下式所示化合物1固体口服型制剂的制备方法，所述固体口服型制剂包含化合物1、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，所述固体口服型制剂水份含量为2.5％≤w％≤7.0％，杂质1含量低于1%，总杂含量低于1.3%，其特征在于所述制备方法包含如下步骤：

1)将原、辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料；

2)取处方量粘合剂、崩解剂与1/2处方量填充剂混合均匀得混粉A；

3)取处方量原料药、助流剂、填充剂混合均匀得混粉B；

4)将步骤2所得混粉A加入步骤3所得混粉B中，并加入处方量润滑剂混合均匀，得总混粉末；

5)将总混粉末直接压制成含有化合物1的素片；

6) 将所得素片采用欧巴代包衣材料进行喷涂包衣，增重为2％～4％之间，烘干至所得化合物1固体口服型制剂的水份含量为2.5％≤w％≤7.0％；

或，所述方法包含如下步骤：

1)将原、辅料过筛备用；

2)将处方中的原料及除润滑剂外的辅料进行预混合，使用干法制粒机压制预混合之后的混合物，整粒之后得到内相颗粒；

3)将内相颗粒与其余辅料进行混合，混合之后将所得的混合物进行压片得到含有化合物1的素片；

4)将所得素片采用欧巴代包衣材料进行喷涂包衣，增重为2％～4％之间，烘干至所得化合物1固体口服型制剂的水份含量为2.5％≤w％≤7.0％，

2.根据权利要求1所述的化合物1固体口服型制剂的制备方法，其特征在于所述固体口服型制剂的水份含量为3.0％≤w％≤6.0％，杂质1的含量为低于0.8％，总杂含量为低于1.0％。

3.根据权利要求1所述的化合物1固体口服型制剂的制备方法，其特征在于所述固体口服型制剂的水份含量为4.0％≤w％≤6.0％，杂质1的含量为低于0.3％，总杂含量为低于0.5％。

4.根据权利要求1-3任意一项所述化合物1固体口服型制剂的制备方法，其特征在于所述含有化合物1的固体口服型制剂中填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上以任意比例的混合，当化合物1的质量份为1时，所述填充剂的质量份用量为0.5～3.0份。