KR20210135527A

KR20210135527A - 프롤릴 하이드록실라제 저해제의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20210135527A
Application number: KR1020217030113A
Authority: KR
Inventors: 질량 양; 레이 시; 루잉 왕
Original assignee: 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드; 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2019-03-04
Filing date: 2020-03-03
Publication date: 2021-11-15
Also published as: JP2022523782A; EP3936119A1; WO2020177681A1; US20220160693A1; CA3131445A1; TW202100153A; CN113056262B; AU2020233045A1; CN113056262A; BR112021017188A2

Abstract

본 출원은 프롤릴 하이드록실라제 저해제의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다. 특히, 본 출원은 화학식 (I)로 표시된 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 수용성 충전제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 출원에 의해 제공되는 조성물은 신속한 용해속도 및 양호한 안정성을 갖는다.

Description

프롤릴 하이드록실라제 저해제의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법

본 출원은 의약 분야에 속하고, 프롤릴 하이드록실라제 저해제(prolyl hydroxylase inhibitor)의 약학적 조성물에 관한 것이다.

빈혈(anemia)은 일반적으로 혈액에서 감소된 산소 수준을 유발하는 헤모글로빈 또는 적혈구에서의 임의의 이상(abnormality)을 지칭한다. 빈혈은 또한, 만성 질환(chronic disease)(예컨대 만성 감염(chronic infection), 신생물성 질환(neoplastic disease), 만성 염증(chronic inflammation), 골수의 결과적인 염증 억제의 장애(disorder of consequent inflammatory suppression of marrow) 등 포함)과 관련하여 발증(develop)할 수 있다. 만성 질환의 빈혈, 예를 들어 만성 신장 질환(chronic kidney disease)에서의 빈혈은 의료계에서 가장 보편적인 증후군 중 하나이다. 만성 신장 질환에서의 빈혈의 주요 원인은 에리트로포이에틴(EPO)의 불충분한 분비이다(Nephrol Dial Transplant　17 (2002)2-7). EPO의 불충분한 분비는 적혈구의 생성을 방해하여, 빈혈의 발생을 초래할 수 있다. EPO의 발현 및 분비는 전사 인자 저산소증 유도 인자(HIF: hypoxia inducible factor)에 의해 조절된다. 완전한 전사 기능을 갖는 HIF 단백질은 2개의 하위단위 HIF-α 및 HIF-β로 이루어지며, 이 중 HIF-α는, HIF-α를 하이드록실화시켜 이의 분해를 촉진할 수 있는 프롤릴 하이드록실라제(PHD)에 의해 조절된다. 인체 내부에서, 프롤릴 하이드록실라제 2(PHD2)는 HIF 수준을 조절하는 가장 우세한 하위유형이다(Journal of Medicinal Chemistry　56 (2013)9369-9402). 생체내에서(in vivo) 프롤릴 하이드록실라제(PHD)의 활성이 저해될 때, HIF-α 하위단위는 생체내에서 안정화될 수 있어서, 이는 핵 내로 진입하고, 핵 내의 HIF-β 하위단위에 결합하여 안정한 HIF 이량체를 형성한다. 이량체는 추가로, 다운스트림 유전자의 발현을 야기함으로써, EPO의 발현 및 분비를 촉진할 수 있다. 따라서, 프롤릴 하이드록실라제의 활성의 저해는 HIF-α 수준을 증가시키고 EPO의 생성을 촉진함으로써, 적혈구의 성숙을 촉진하며, 산소를 전달하는 데 있어서 혈액의 용량(capacity)을 증강시키고, 빈혈 또는 허혈 증상(ischemic symptom)을 향상시킬 수 있다.

WO2017059623은 알키닐 피리딘 프롤릴 하이드록실라제 저해제의 신규 클래스(class)를 개시한다. 이들 중에서, 화학식 (I)의 화합물은 이의 화학적 명칭이 2-(3-하이드록시-5-(3-p-클로로페녹시프로핀-1-일))피콜린아미도 아세트산이고, 프롤릴 하이드록실라제에 대해 우수한 저해 효과를 보여주고, 만성 빈혈을 치료하기 위한 잠재적인 새로운 약물이다.

환자의 의약적 필요성을 충족시키기 위해, 화학식 (I)의 화합물은 적합한 제형으로 제조될 필요가 있다. 고체 제형에 관하여, 이는 양호한 용해 및 안정성을 가질 필요가 있다.

본 출원은 양호한 안정성 및 신속한 용해를 갖는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물을 제조하는 과정은 단순하고, 대규모 제조에 적합하다.

본 출원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 수용성 충전제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:

.

본 출원에 기재된 수용성 충전제는 당(sugar) 알코올, 바람직하게는 락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨 중 하나 이상일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 출원에서 수용성 충전제는 락토스 또는 만니톨, 바람직하게는 락토스이다.

본 출원에서 수용성 충전제는 조성물의 총 중량에 비해, 15 중량% 내지 95 중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 중량% 내지 75 중량%의 양으로 존재한다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 충전제, 예컨대 전분, 예비젤라틴화된(pregelatinized) 전분, 덱스트린, 미세결정질 셀룰로스, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물 내의 추가 충전제는 조성물의 총 중량에 비해, 1 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 15 중량% 내지 30 중량%의 양으로 존재한다.

일부 구현예에서, 조성물 내 수용성 충전제는 락토스이고, 추가 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물은 붕해제(disintegrant)를 추가로 포함하며, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨이다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물 내 붕해제는 조성물의 총 중량에 비해, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 2 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물은 추가로 윤활제를 포함하며, 윤활제는 활석(talc), 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 수소화된 식물성 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 조성물의 총 중량에 비해, 0.1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 3 중량%, 가장 바람직하게는 1 중량% 내지 2 중량%의 양으로 존재한다. 구체적으로, 이는 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 또는 5%일 수 있다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물은 추가로 유동화제(glidant)를 포함할 수 있으며, 유동화제는 실리콘 디옥사이드, 옥수수 전분, 실리시독시둠(siliciidoxydum) 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 실리시독시둠이고, 조성물의 총 중량에 비해, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2.0 중량%의 양으로 존재한다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물 내 활성 성분인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염은 조성물의 총 중량에 비해, 0.1 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 15 중량% 내지 35 중량%의 양으로 존재한다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물에서, 단위 투약 형태 내 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염의 양은 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg이다. 구체적으로, 그 양은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 바람직하게는 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 또는 500 mg일 수 있다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염의 d0.9 입자 크기는 200 ㎛ 미만, 바람직하게는 150 ㎛ 미만이다.

본 출원은 하기 구성요소를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:

15% 내지 35%의, 150 ㎛ 미만의 d0.9 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염;

40% 내지 75%의 당 알코올 충전제, 바람직하게는 락토스 또는 만니톨;

선택적으로 10% 내지 50%의 미세결정질 셀룰로스;

0.1% 내지 20%의 붕해제로서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 붕해제;

0.1% 내지 5%의 윤활제로서, 윤활제는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 수소화된 식물성 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 윤활제; 및

0.1% 내지 10%의 유동화제로서, 유동화제는 실리콘 디옥사이드, 옥수수 전분, 실리시독시둠 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 유동화제.

본 출원에 제공된 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 출원에 제공된 조성물은 코팅층을 포함하며, 코팅 물질은 위용성(gastric-soluble) 코팅이고, 구체적으로 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 유드라짓(Eudragit) E 시리즈, 하이드록시프로필 디부틸 셀룰로스 아세테이트 에테르, 메틸 비닐 피리딘, 메타크릴레이트 및 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 오파드리(Opadry)® 85G68918로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 코팅층의 중량 획득(weight gain)은 정제 코어의 총 중량의 1% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 5%를 차지한다.

본 출원의 약학적 조성물은 당업계의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염은 수용성 충전제와 혼합되어 혼합물을 수득하고, 혼합물은 추가로 습식 과립화, 건식 과립화 또는 분말 직접 타정(powder direct compression), 바람직하게는 건식 과립화 또는 분말 직접 타정이 적용된다.

일부 구현예에서, 본 출원에 제공된 약학적 조성물은 정제이고, 이의 제조 방법은 추가로 코팅 단계를 포함하고, 코팅 단계에서 코팅제는 위용성 코팅이다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물은 프롤릴 하이드록실라제-매개 질환, 바람직하게는 빈혈을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

본 출원에 제공된 약학적 조성물은 수용성 충전제의 존재로 인해 양호한 약물 용해율을 갖는다. 약학적 조성물의 용해율은 75 rpm의 속도에서 900 ml의 포스페이트 완충액(pH 5.8)(0.5% Tween 80)을 용해 매질로서 사용하여 중국 약전 2015년판 IV권의 일반 규칙 0931의 제2 방법(Second Method of General Rule 0931 of Volume IV of Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition)에 따라 결정 시 45분 이내에 ≥75%, 45분 이내에 바람직하게는 ≥80%, 가장 바람직하게는 45분 이내에 ≥90%이다.

또 다른 양태에서, 본 출원에 제공된 약학적 조성물은 양호한 안정성을 갖는다. 약학적 조성물이 개방 조건에서, 60℃의 온도에서, 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 14일 또는 30일 동안 방치된 후 총 불순물은 2% 미만이다.

도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 및 2의 용해 프로파일이다.

본 발명은 추가로 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 기재된다. 이들 실시예 및 실험예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 및 2

물질을 정확하게 칭량하였다. 시작 시, 소량의 락토스(또는 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스 또는 무수 칼슘 하이드로겐 포스페이트)를 40 메쉬 체에 통과시켰다. 그 후에, 화학식 (I)의 화합물(활성 성분) 및 잔여 락토스(또는 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스 또는 무수 칼슘 하이드로겐 포스페이트)를 혼합하고, 함께 체에 통과시켰다. 그 후에, 미세결정질 셀룰로스, 무수 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 실리콘 디옥사이드 등을 체에 통과시켰다. 혼합물을 적합한 혼합병에 넣고, 15분 동안 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 혼합하였다. 혼합물을 칭량하며, φ6 mm 얕고 오목한 원형 펀치가 장착된 단일-펀치 타정 기계에 의해 타정시키고, 표적 정제 중량은 100 mg(95 내지 105 mg)이고, 표적 경도(hardness)는 60 N(40 내지 80 N)이었다. 상기 제조 방법에 따라, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 및 2의 정제를 제조하였다.

실시예 4 내지 6, 및 비교예 3 및 4

실시예 1의 처방 및 제조 방법에 따라, 활성 성분의 입자 크기를 제어함으로써 표 2의 실시예 4 내지 6 및 비교예 3 및 4의 정제를 수득하였다. 생성물 용해에 미치는 API의 상이한 입자 크기의 효과를 조사하였다.

실험예 1. 생성물 용해에 미치는 상이한 처방의 효과

시험 용액: 용해 및 방출 시험(중국 약전 2015년판 IV권의 일반 규칙 0931의 제2 방법)에 따라, 3개의 정제를 용해 매질로서 900 ml의 포스페이트 완충액(pH 5.8)(0.5% Tween 80)에 첨가하고, 75 rpm의 속도에서 교반하였다. 2 ml의 용액을 10, 15, 30, 45, 60 및 90분 시점에 수집하고, 0.45 ㎛ 필터 막을 통해 여과하여, 시험 용액을 수득하였다.

기준 용액: 적절한 양의 활성 성분 기준을 용해 매질에 용해시키고, 정량적으로 희석시켜 기준 용액을 수득하였다. 시험 용액 및 기준 용액을 액체 크로마토그래프 내로 주입하여, 각각 크로마토그램을 기록하고 피크 영역을 측정하였다. 상이한 시기에 각각의 정제의 용해량을 계산하였다.

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 및 2의 용해율이 표 3에 나타나 있다.

결과는, 처방물에서 만니톨 또는 락토스를 포함하는 실시예가 신속한 활성 성분 용해를 갖는 반면, 만니톨 또는 락토스를 포함하지 않는 비교예는 느리고 불완전한 용해를 가짐을 나타낸다. 용해 프로파일이 도 1에 도시되어 있다.

실시예 4 내지 6 및 비교예 3 및 4의 용해율이 표 4에 나타나 있다.

실험 결과는, 처방물에서 활성 성분의 d0.9 입자 크기 분포가 200 ㎛ 초과일 때, 활성 성분 용해가 느리고 불완전하며; 활성 성분의 d0.9 입자 크기 분포가 200 ㎛ 미만일 때, 입자 크기가 감소함에 따라 용해율이 점차 신속해지는 경향이 있음을 나타낸다.

실험예 2: 안정성 연구

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 및 2의 정제를 각각 개방 조건에서, 60℃의 온도에서, 또는 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도에서 14일 또는 30일 동안 방치하였다. 총 불순물의 형성을 HPLC 방법에 의해 결정하였다. 결과는, 모든 처방물이 고온 및 고습 조건 하에 안정하고 명백한 차이가 없음을 나타낸다. 실험 결과를 표 5에 나타낸다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로(pharmacologically) 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 수용성 충전제(filler)를 포함하는 약학적 조성물:

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제1항에 있어서, 수용성 충전제는 당(sugar) 알코올, 바람직하게는 락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨 중 하나 이상, 가장 바람직하게는 락토스 또는 만니톨인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 수용성 충전제는 조성물의 총 중량에 비해, 15 중량% 내지 95 중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 40 중량% 내지 75 중량%의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 충전제를 추가로 포함하고, 추가 충전제는 전분, 프리젤라틴화된(pregelatinized) 전분, 덱스트린, 미세결정질 셀룰로스 및 칼슘 하이드로겐 포스페이트(calcium hydrogen phosphate)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스인, 약학적 조성물.
제4항에 있어서, 추가 충전제는 조성물의 총 중량에 비해, 1 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 15 중량% 내지 30 중량%의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제(disintegrant)를 추가로 포함하며, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 나트륨 카르복시메틸 전분(sodium carboxymethyl starch), 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(low-substituted hydroxypropyl cellulose) 및 크로스포비돈(crospovidone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨인, 약학적 조성물.
제6항에 있어서, 붕해제는 조성물의 총 중량에 비해, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 2 중량% 내지 5 중량%의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제(lubricant)를 추가로 포함하며, 윤활제는 활석(talc), 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 수소화된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 조성물의 총 중량에 비해, 0.1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량%의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염은 조성물의 총 중량에 비해, 0.1 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 15 중량% 내지 35 중량%의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유동화제(glidant)를 추가로 포함하며, 유동화제는 실리콘 디옥사이드(silicon dioxide), 옥수수 전분, 실리시독시둠(siliciidoxydum) 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 실리시독시둠이고, 조성물의 총 중량에 비해, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2.0 중량%의 양으로 존재하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투약 형태(unit dosage form) 내 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염의 양은 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 또는 200 mg인, 약학적 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염의 d0.9 입자 크기는 레이저 입자 분석기(laser particle analyzer)에 의해 결정 시, 200 ㎛ 미만, 바람직하게는 150 ㎛ 미만인, 약학적 조성물.
하기 구성요소를 포함하는 약학적 조성물:
15% 내지 35%의, 150 ㎛ 미만의 d0.9 입자 크기 분포를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염;
40% 내지 75%의 당 알코올 충전제(filler), 바람직하게는 락토스 또는 만니톨;
선택적으로 10% 내지 50%의 미세결정질 셀룰로스;
0.1% 내지 20%의 붕해제로서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 나트륨 카르복시메틸 전분(sodium carboxymethyl starch), 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(low-substituted hydroxypropyl cellulose) 및 크로스포비돈(crospovidone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 붕해제;
0.1% 내지 5%의 윤활제(lubricant)로서, 윤활제는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 수소화된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 윤활제; 및
0.1% 내지 10%의 유동화제(glidant)로서, 유동화제는 실리콘 디옥사이드(silicon dioxide), 옥수수 전분, 실리시독시둠(siliciidoxydum) 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 유동화제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 캡슐인, 약학적 조성물.
제14항에 있어서, 코팅층을 추가로 포함하며, 코팅 물질은 위용성(gastric-soluble) 코팅이고, 구체적으로 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트(polyvinylacetal diethylaminoacetate), 유드라짓(Eudragit) E 시리즈, 하이드록시프로필 디부틸 셀룰로스 아세테이트 에테르(hydroxypropyl dibutyl cellulose acetate ether), 메틸 비닐 피리딘(methyl vinyl pyridine), 메타크릴레이트 및 메타크릴산 공중합체(methacrylate and methacrylic acid copolymer), 하이드록시프로필 셀룰로스(hydroxypropyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(hydroxypropyl methyl cellulose) 및 오파드라이(Opadry)® 85G68918로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 오파드라이® 85G68918이고, 코팅층의 중량 획득(weight gain)은 정제 코어의 총 중량의 1% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 5%를 차지하는, 약학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 용해율(dissolution rate)은 75 rpm의 속도에서 포스페이트 완충액을 용해 매질로서 사용하여 중국 약전 2015년판 IV권의 일반 규칙 0931의 제2 방법(Second Method of General Rule 0931 of Volume IV of Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition)에 따라 결정 시, 45분 이내에 ≥75%, 바람직하게는 45분 이내에 ≥80%, 가장 바람직하게는 45분 이내에 ≥90%인, 약학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약물학적으로 허용 가능한 염을 수용성 충전제와 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계, 및 혼합물을 습식 과립화(wet granulation), 건식 과립화(dry granulation) 또는 분말 직접 타정(powder direct compression), 바람직하게는 건식 과립화 또는 분말 직접 타정에 적용시키는 단계를 포함하는, 방법.
제17항에 있어서, 선택적으로 위용성 코팅 물질을 사용하는 코팅 단계를 포함하는, 방법.
프롤릴 하이드록실라제-매개 질환(prolyl hydroxylase-mediated disease), 바람직하게는 빈혈(anemia)을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.