CN109806250A - 一种含羟基脲的药物组合物的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含羟基脲的药物组合物的应用，将含羟基脲或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症的药物。实验结果表明：口服羟基脲及阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷的组合后，主动脉内膜脂肪及粥糜样病灶区域明显缩小，对动脉粥样硬化症的药效十分明显(斑块抑制程度85％)，血中葡萄糖，甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇浓度降低，糖脂代谢紊乱显著改善；口服羟基脲、阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙的组合后，主动脉内膜脂肪及粥糜样病灶区域进一步明显缩小并基本治愈动脉粥样硬化症(斑块抑制程度91％)。该剂量下的药物组合在预防和/或治疗动脉粥样硬化症中具有突出的治疗效果。

Description

一种含羟基脲的药物组合物的应用

本申请要求于2019年01月23日提交中国专利局、申请号为201910063116.2、发明名称为“一种羟基脲及其盐及包括其在内的药物组合物的应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种包括羟基脲或其盐在内的药物组合物的应用。

背景技术

随着经济的发展,人们生活水平的提高，心血管疾病已经成为人类的头号杀手，而作为冠心病、脑梗死、外周血管病等心脑血管疾病的共同病理学基础，动脉粥样硬化严重危害着人类健康，且患病率及死亡率仍呈上升趋势。动脉粥样硬化症是一种表现为血管内壁的脂质和复合糖类积累，纤维组织增生钙化，血管壁增厚变硬、血管腔狭窄等的进展性疾病。临床上可采用动脉造影、多普勒超声波检查、X线检查等方法检测。本病始发儿童或青年时期，通常在中年或者中老年出现症状并持续进展，严重时可导致动脉管腔阻塞，及所供应的组织或器官缺血或坏死，甚至危及生命。

动脉粥样硬化发病原因尚不明确。虽然许多学者曾提出不同学说以尝试阐明动脉粥样硬化的发病机制，如脂质渗入学说、损伤应答学说、炎性反应学说及免疫学说等，但尚无一种学说可较全面地解释其机制。目前普遍认为，动脉粥样硬化症是一个复杂的代谢紊乱过程，主要危险因素包括高血压、高血脂、大量吸烟、糖尿病、肥胖和遗传等。而临床上用于动脉粥样硬化症的预防/治疗、及手术预后的治疗方案通常是通过降低其危险因素给予控制：如抗血小板聚集药物阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的联合使用(双抗疗法)，或其与他汀类降血脂药物的合用治疗。但是，在临床上该治疗方案的药效有限，在后期随访中，冠脉造影时均未见明确的粥样硬化斑块退化或逆转，且用药后不良反应明显，严重时需停止用药。因此，需要探索和研究新的安全、有效的动脉粥样硬化症预防/治疗药物或治疗方案。

羟基脲已被报道是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，从而选择性地阻碍DNA的合成。羟基脲在抗病毒、抗肿瘤方面的临床应用已有悠久历史，目前仍为许多疾病的一线用药，包括治疗真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性粒细胞白血病和原发性骨髓纤维化等骨髓增殖性疾病。此外，它也应用于恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、复发性转移性卵巢癌的治疗以及放射增敏等，临床上尚未将其用于治疗动脉粥样硬化症。2009年，在《比较医学杂志》(ComparativeMedicine，59：567-572)的文章中，报道了口服400mg/kg的羟基脲能够减轻内皮损伤所致的兔动脉粥样硬化的症状并缩小其斑块面积。经换算，该剂量约为目前临床最高使用剂量的7倍，在此剂量下斑块面积减少了40％，提示了高剂量羟基脲对于血管动脉粥样硬化狭窄具有一定的治疗作用。

发明人通过长期探索，提出了一种含羟基脲的药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用，其效果远优于目前临床使用的治疗方案。由于动脉粥样硬化症病因的复杂性，目前现有的临床治疗方案治疗效果还非常有限。当单独给药药效到达一定程度后，合用其他药物以增强药效是非常困难的，如口服阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的组合，或单独口服阿托伐他汀钙，动脉粥样硬化斑块面积均可呈现一定程度的降低(不足或约为50％)，而当三种药物合用时，疗效较前两药合用仅增加了10％左右，疗效已基本到达平台期，无协同增效及药效的叠加作用。而本技术方案提供的口服羟基脲与阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的组合，及羟基脲与阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、阿托伐他汀钙的组合，能够非常显著地提高动脉粥样硬化的治疗效果(斑块面积与模型组相比缩小85％，91％)，明显缩小动脉粥样硬化斑块面积并基本治愈动脉粥样硬化症，且药效明显优于目前最为有效的阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙的药物组合(斑块面积与模型组相比缩小64％)。另外，本技术方案所提供的组合物中，羟基脲的临床有效剂量经换算约为1.1mg/kg，远低于目前临床应用的抗肿瘤治疗剂量(20mg/kg)及已公开的羟基脲单独使用时动脉粥样硬化的有效剂量(经折算130mg/kg，Comparative Medicine，59：567-572)，因药物的毒副作用可以随剂量降低而消失，所以有效剂量降低130倍表明了这种药物组合在治疗/预防动脉粥样硬化症中的突出技术效果。基于这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供了一种包括羟基脲或其盐在内的药物组合物的应用，其能够明显改善并基本治愈动脉粥样硬化症。

本发明提供了一种含羟基脲或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用。

在本发明中，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、乙酸盐或草酸盐；

本发明提供了一种上述技术方案所述药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用，所述的药物组合物除包括羟基脲或其药学上可接受的盐外，还包括：

阿司匹林；

硫酸氢氯吡格雷。

在本发明中，所述药物组合物中，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的口服质量比为5～150：4～22：7～25；优选地，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的质量比为5～60：4～11：7～25。更优选地，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的质量比为5～24：4～6：25。最优选地，羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的质量比为10：5：25或20：5：25。

本发明提供了一种药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用，所述的药物组合物除包括羟基脲或其药学上可接受的盐外，还包括：

阿司匹林；

硫酸氢氯吡格雷；

阿托伐他汀钙。

在本发明中，所述药物组合物中，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷四种药物合用时的口服质量比为5～150：3～12：4～22：7～25；优选地，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷四种药物合用时的质量比为5～60：3～7：4～11：7～25；更优选地，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷四种药物合用时的质量比为5～24：4～6：4～6：25；最优选地，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷合用时的质量比为10：5：5：25。

在本发明中，所述羟基脲具有式I结构：

在本发明中，所述阿司匹林具有式II结构：

在本发明中，所述硫酸氢氯吡格雷具有式III结构：

在本发明中，所述阿托伐他汀钙具有式Ⅳ结构：

在本发明中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或药学上可接受的赋形剂。

口服上述药物组合物显著降低了动脉粥样硬化模型ApoE^-/-小鼠血葡萄糖，甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇水平，并显著地缩小动脉粥样硬化斑块面积，可明显改善并基本治愈动脉粥样硬化症。

本发明所述动脉粥样硬化症是由血葡萄糖，甘油三酯，总胆固醇，或低密度脂蛋白胆固醇异常等因素所致的动脉内膜有脂质等血液成分的沉积，粥糜样含脂坏死病灶等血管病变。

本发明将含羟基脲或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症的药物。实验结果表明：使用21％脂肪，0.15％胆固醇及78.85％基础饲料配方的高脂饮食诱导的载脂蛋白E基因(ApoE)敲除小鼠，其血中葡萄糖，甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇浓度显著性高于正常对照组，主动脉内膜出现脂肪堆积及粥糜样病灶；结果说明高脂饮食诱导的ApoE^-/-基因敲除小鼠糖脂代谢出现异常，并产生了动脉粥样硬化症。口服羟基脲(远低于其目前临床使用剂量)及阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷的组合，或口服羟基脲(远低于其目前临床使用剂量)、阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙的组合后，相比模型及阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷的药物合用组，主动脉内膜脂肪及粥糜样病灶区域显著缩小并基本消失，动脉粥样硬化症基本治愈，且药效也明显优于口服阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙的三药组合。上述结果说明，所述药物组合物可以协同地发挥药效，改善动脉粥样硬化严重程度，有效治疗并基本治愈动脉粥样硬化症。

附图说明

图1为患者行冠脉造影术经羟基脲等药物治疗前后冠状动脉造影图片；

图2为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后主动脉HE病理切片结果；

图3为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后主动脉油红O病理切片结果；

图4为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后主动脉校正斑块面积统计结果；

图5为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后主动脉全长油红O染色结果；

图6为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后血清葡萄糖测定结果；

图7为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后血清甘油三酯测定结果；

图8为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后血清总胆固醇测定结果；

图9为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后血清低密度脂蛋白胆固醇测定结果；

图10为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后血清丙氨酸氨基转移酶测定结果；

图11为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后血清天门冬氨酸氨基转移酶测定结果；

图12为动脉粥样硬化模型小鼠经羟基脲等药物组合物治疗后血清肌酐测定结果。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1.临床患者经羟基脲及常规药物(他汀及抗凝血药物)联用治疗明显改善动脉粥样硬化狭窄程度

冠脉造影术是临床上检查血管狭窄程度的重要方法。一名既往诊断为急性冠脉综合征，且行冠脉造影证实前降支存在严重粥样硬化狭窄，同时患有原发性血小板增多症的患者，在进行阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及他汀治疗的同时，服用了羟基脲(100mg×1/日)。治疗后，冠脉造影显示其血管粥样硬化病变出现了意想不到的好转，原狭窄区域程度消失，血管壁变得光滑，基本恢复正常状态。见图1，图1为患者行冠脉造影术经羟基脲等药物治疗前后冠状动脉造影图片。

目前，当通过冠脉造影术明确患者冠状动脉存在粥样硬化斑块时，排除服用他汀类药物的禁忌后，无论性别或年龄，临床医生均建议患者行半年以上的他汀治疗：阿托伐他汀20mg×1/日或瑞舒伐他汀10mg×1/日，及联用阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷。在随访中，患者血清低密度脂蛋白胆固醇水平显著下降，心血管不良事件的发生率较前显著降低；但是冠脉造影时均未见明确的粥样硬化斑块退化或逆转的病例。因此，含羟基脲的药物组合物对动脉粥样硬化症的显著疗效从临床上被证实。

实施例2.含羟基脲的药物组合物在高脂饮食诱导的动脉粥样硬化模型ApoE^-/-小鼠中的治疗作用

主动脉油红O病理切片，主动脉HE病理切片，主动脉全长油红O染色图像比较是评价动脉粥样硬化症治疗效果的重要指标。血中葡萄糖含量、甘油三酯含量，总胆固醇含量、低密度脂蛋白胆固醇含量，是评价动脉粥样硬化症危险因素的重要指标。血丙氨酸氨基转移酶(ALT)，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，及肌酐的含量是评价动脉粥样硬化症动物肝肾功能的重要指标之一。

1、实验动物、仪器及药品试剂

C57小鼠(8周龄)及ApoE^-/-小鼠(8周龄)从北京维通利华动物技术有限公司购买，动物饲养在SPF级环境下(21±2℃，12小时光照周期)，在实验期间自由饮食和饮水。阿托伐他汀钙，阿司匹林，羟基脲(>98％)从索莱宝生物科技有限公司购买，硫酸氢氯吡格雷(>98％)购于梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，饱和油红O母液，OCT冷冻切片包埋剂，4％组织细胞固定液从索莱宝生物科技有限公司购买。病理切片技术支持由中国医学科学院药物研究所病理课题组提供。

2、分析方法

主动脉油红O病理染色：主动脉组织于4％组织细胞固定液(4％多聚甲醛)中固定24小时后，脱水过夜，OCT包埋剂包埋后，制成冰冻切片。油红O工作液由异丙醇配制的饱和油红O母液与双蒸水3：2混合，滤纸过滤而得。在室温下将冰冻切片置于油红O工作液中染色6h，取出切片，在60％异丙醇中漂洗3次，自来水冲洗后，苏木素复染1-2min，冲洗返蓝，室温晾干后，甘油明胶封片，镜检，拍照记录。

主动脉全长油红O染色：将处死后动物的主动脉血管周围组织剔除，取出，于20％蔗糖溶液中脱水过夜，PBS溶液漂洗，将其置于油红O工作液中室温染色6h，取出染色完的主动脉血管，可见斑块被染成红色，于60％异丙醇中漂洗3次。浸泡于PBS后，剪开血管后将血管放置于硅胶垫上，拍照，保存图片。

主动脉HE病理染色：主动脉组织于4％组织细胞固定液(4％多聚甲醛)中固定24小时后，自动脱水机脱水16小时，用石蜡包埋机常规包埋后进行HE染色，镜检，拍照记录。

校正斑块面积(％)，即病理切片斑块面积/病理切片血管面积。各主动脉校正斑块面积统计结果为每只动物油红O病理染色及HE病理染色所得校正斑块面积的平均值。

血清葡萄糖，甘油三酯，总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇的测定采用检测试剂盒测定，试剂盒购于中生北控生物科技股份有限公司，具体方法详见说明书。

血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，及肌酐的测定采用测试盒测定，试剂盒购于南京建成生物科技有限公司，具体方法详见说明书。

3.实验设计及动物分组

实验设计：实验动物分为7组，包括正常对照组、动脉粥样硬化模型组、模型双抗治疗组、羟基脲低剂量组合治疗组、羟基脲高剂量组合治疗组、阳性药治疗组，药物组合治疗组。正常对照组为C57_BL/6小鼠，模型及治疗组为ApoE^-/-小鼠。模型建立从8周龄小鼠开始，普通饲料适应性喂养一周后，模型组及药物治疗组采用高脂饲料造模4周，之后在造模的同时给药8周，正常对照组用普通饲料喂养。造模饲料为21％脂肪，0.15％胆固醇及78.85％的基础配方。实验结束后，动物取空腹血清。各组动物主动脉血管6只用于病理切片染色统计，其余用于主动脉全长染色。

动物分组：

(1)正常对照组：正常饲料喂养+口服生理盐水0.2mL；

(2)动脉粥样硬化模型组：造模饲料喂养+口服生理盐水0.2mL；

(3)模型双抗治疗组：造模饲料喂养+口服阿司匹林5mg/kg/天+硫酸氢氯吡格雷25mg/kg/天；

(4)羟基脲低剂量组合治疗组：造模饲料喂养+口服阿司匹林5mg/kg/天+硫酸氢氯吡格雷25mg/kg/天+羟基脲10mg/kg/天；

(5)羟基脲高剂量组合治疗组：造模饲料喂养+口服阿司匹林5mg/kg/天+硫酸氢氯吡格雷25mg/kg/天+羟基脲20mg/kg/天；

(6)阳性药治疗组：造模饲料喂养+口服阿司匹林5mg/kg/天+硫酸氢氯吡格雷25mg/kg/天+阿托伐他汀钙5mg/kg/天。

(7)药物组合治疗组：造模饲料喂养+口服阿司匹林5mg/kg/天+硫酸氢氯吡格雷25mg/kg/天+阿托伐他汀钙5mg/kg/天+羟基脲10mg/kg/天。

4.结果

如图2，图3及表1，表2所示，建模12周(即药物治疗8周)后，模型组小鼠主动脉的含脂病变及斑块明显，正常对照组无动脉硬化斑块，说明模型建立成功。HE病理切片及油红O病理切片染色结果显示，口服阿司匹林，硫酸氢氯吡格雷(双抗疗法)8周后，动脉硬化斑块面积较模型组一定程度地缩小；另外，口服阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及降脂药阿托伐他汀钙组合治疗后，主动脉内膜校正斑块面积虽进一步有所缩小，但疗效增强并不显著。原因在于，动脉粥样硬化症本身的复杂性，使得通过控制动脉硬化危险因素的常规临床方案(抗凝血药物阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷与降血脂药物阿托伐他汀钙)难以有效治疗及逆转动脉粥样硬化症状。尤其是当药效到达一定程度后，合用药物以增强药效是非常困难的。而在口服阿司匹林，硫酸氢氯吡格雷及羟基脲组合治疗8周后，(羟基脲高、低剂量组合治疗组)动脉粥样硬化斑块校正面积与双抗治疗组及双抗联合阿托伐他汀钙组相比，均显著缩小，且羟基脲10mg/kg/天、20mg/kg/天两组治疗结果呈剂量依赖性，证明口服羟基脲及阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷的组合对动脉粥样硬化症的良好药效(相比模型组P<0.001)。另外，口服羟基脲、阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙后主动脉内膜校正斑块面积进一步缩小，药效显著并基本逆转了动脉粥样硬化症状，说明了该药物混合物对治疗动脉粥样硬化症药效非常显著(相比模型组P<0.001)。另外，本案例实施过程中，于药物组合治疗的初始，模型动物已处于糖脂代谢紊乱的状态，但动脉粥样硬化症状并不明显，因其本身是一种持续进展性疾病，本领域人员认为该药物组合物在预防动脉粥样硬化症中也具有一定的效果。

如图4，表3所示，综合HE病理切片及油红O病理切片染色结果，口服羟基脲及阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷治疗8周后，(羟基脲低、高剂量组合治疗组)动脉粥样斑块校正面积分别相比模型组降低了76％和85％，相比双抗疗法(52％)显著缩小(P<0.05)。除此之外，口服低剂量的羟基脲、阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙后主动脉内膜校正斑块面积进一步明显缩小，相比模型组降低了91％(药效明显优于阳性药对照组，P<0.001)。含羟基脲的药物组合对动脉粥样硬化症的效果均明显优于临床常规治疗方案——阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙的阳性药对照组(64％，P<0.01，P<0.001)，并基本逆转了动脉粥样硬化症状。因动脉粥样硬化症本身难以控制及治疗，由此提出的含羟基脲的药物组合物在制备预防/治疗动脉粥样硬化症药物中的优势明显。

如图5所示，主动脉全长油红O染色结果与病理切片染色结果一致。建模12周(即药物治疗8周)后，模型组小鼠主动脉的含脂病变数量多，斑块明显，正常对照组无动脉硬化斑块，说明模型建立成功。口服阿司匹林，硫酸氢氯吡格雷及羟基脲的组合治疗，以及口服羟基脲、阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙的组合治疗，主动脉斑块数量及面积均显著缩小，或斑块已基本消除，说明含羟基脲的药物组合物药效均明显优于阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙的三药合用，进一步证实了其药物组合物对预防/治疗动脉粥样硬化症的良好药效。

如图6-9，表4-7所示，模型组血清葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度显著高于正常对照组，说明模型组ApoE^-/-小鼠糖脂代谢异常。药物治疗8周后，羟基脲及阿司匹林，硫酸氢氯吡格雷的药物合用治疗组，及口服羟基脲、阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙药物合用治疗组，血清糖脂水平均显著低于模型组，证明药物组合治疗后动物体内糖脂代谢得到改善。

如图10，表8所示，模型组血清丙氨酸氨基转移酶活性高于正常对照组，说明模型组ApoE^-/-小鼠肝功能受损。药物治疗8周后，羟基脲及阿司匹林，硫酸氢氯吡格雷的药物组合治疗组相比双抗治疗组，丙氨酸氨基转移酶活性无显著性变化；羟基脲及阿司匹林，硫酸氢氯吡格雷，阿托伐他汀钙的药物组合治疗组相比双抗治疗组与阿托伐他汀钙合用治疗组，丙氨酸氨基转移酶活性也无显著性变化。如图11，表9所示，药物治疗8周后，羟基脲及阿司匹林，硫酸氢氯吡格雷的药物组合治疗组相比双抗治疗组，天门冬氨酸氨基转移酶活性无显著性变化；羟基脲及阿司匹林，硫酸氢氯吡格雷，阿托伐他汀钙的药物组合治疗组相比双抗治疗组及与阿托伐他汀钙合用治疗组，天门冬氨酸氨基转移酶活性也无显著性变化。以上两组实验证明加入羟基脲的药物组合治疗未引起肝功能异常，提示了该剂量下组合物的安全性。

如图12，表10所示，药物治疗8周后，含羟基脲的药物组合治疗后无明显肾毒性。

表1动脉粥样硬化模型小鼠经药物治疗8周后主动脉HE病理校正斑块面积测定结果(％，n＝6)

表2动脉粥样硬化模型小鼠经药物治疗8周后主动脉油红O病理校正斑块面积测定结果(％，n＝6)

表3动脉粥样硬化模型小鼠经药物治疗8周后校正斑块面积统计结果(％，n＝6)

表4动脉粥样硬化模型小鼠经药物治疗8周后血葡萄糖测定结果(mmol/L，n＝8)

表5动脉粥样硬化模型小鼠经药物治疗8周后血甘油三酯测定结果(mmol/L，n＝8)

表6动脉粥样硬化模型小鼠经药物治疗8周后血总胆固醇测定结果(mmol/L，n＝8)

表7动脉粥样硬化模型小鼠经药物治疗8周后血低密度脂蛋白胆固醇测定结果(mmol/L，n＝8)

表8动脉粥样硬化模型小鼠经药物治疗8周后血丙氨酸氨基转移酶测定结果(U/L，n＝8)

*：为可疑数据已排除统计。

表9动脉粥样硬化模型小鼠经药物治疗8周后血天门冬氨酸氨基转移酶测定结果(U/L，n＝8)

*：为可疑数据已排除统计。

表10动脉粥样硬化模型小鼠经药物治疗8周后血肌酐测定结果(μmol/L，n＝8)

*：为可疑数据已排除统计。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种含羟基脲或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、乙酸盐或草酸盐。

3.一种药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物除包括羟基脲或其药学上可接受的盐外，还包括阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的口服质量比为5～150：4～22：7～25；优选地，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的质量比为5～60：4～11：7～25；更优选地，当羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷三种药物合用时的质量比为5～24：4～6：25；最优选地，羟基脲、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的质量比为10：5：25或20：5：25。

5.一种药物组合物在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物除包括羟基脲或其药学上可接受的盐外，还包括阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷和阿托伐他汀钙。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷四种药物合用时的口服质量比为5～150：3～12：4～22：7～25；优选地，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷四种药物合用时的质量比为5～60：3～7：4～11：7～25；更优选地，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷四种药物合用时的质量比为5～24：4～6：4～6：25；最优选地，当羟基脲、阿托伐他汀钙、阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷合用时的质量比为10：5：5：25。

7.根据权利要求1、3、5任一项所述的应用，其特征在于，药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或药学上可接受的赋形剂。