KR102483150B1 - 혈관 염증의 치료 또는 혈관 내피 기능 개선에 있어서의 트리아세틸-3-하이드록시 페닐 아데노신의 용도 - Google Patents

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Abstract

혈관 염증 및 혈관 내피 기능 장애의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 있어서 2',3',5'-트리-O-아세틸-N6-(3-하이드록실 페닐)의 용도.

Description

혈관 염증의 치료 또는 혈관 내피 기능 개선에 있어서의 트리아세틸-3-하이드록시 페닐 아데노신의 용도
본 발명은, 의약 및 건강 분야에 속하는, 혈관 염증의 치료 및/또는 내피 기능 장애 개선용 의약의 제조에 있어서의 트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신 및 이를 함유하는 약학 조성물의 용도에 관한다.
아테롬성 동맥경화증, 고혈압 및 당뇨병 등과 같은 심혈관 질환의 발병 및 진행, 및 표적 기관의 최종적인 손상은, 혈관내 염증 및 내피 기능 장애 (ED)와 매우 관련되어 있다. 내피 세포는 혈관 확장을 촉진하고, 평활근 증식을 억제하며, 혈관 염증 반응과 일련의 혈관 보호 효과를 억제함으로써 혈관내 항상성의 유지를 조절한다. 이러한 효과는, 주로 내인성 혈관 확장제인 NO (산화질소)에 의해 영향을 받는다. NO 생성 장애는 내피 기능 장애를 일으킬 수 있으며, 이는 내피 의존성 이완 장애로 나타난다. 혈관 내피 기능 장애의 개선은 아테롬성 동맥경화증, 고혈압 및 당뇨병의 발병 및 진행을 예방 및 치료하는 데 매우 중요하다. 임상 시험에서 스타틴은 내피 기능 장애를 개선하여 혈중 지질에 대한 효과와는 독립해서 관상 동맥 심장 질환의 위험을 감소시키는 것으로 나타났고, 티아졸리딘디온 및 안지오텐신-전환 효소 억제제는 둘다 내피 기능 장애를 개선시키는 독립적인 효과에 의해 심혈관 질환의 위험을 낮추므로, 혈관 염증을 줄이고 내피 기능 장애를 개선하여 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 것이 매우 중요하다.
현재, 임상에서 혈관 내피 기능을 개선시킬 수 있는 약물은 스타틴, 메트포르민, 티아졸리딘디온 및 안지오텐신-전환 효소 저해제과 같은 항고혈압제 및 기타 전통적인 심혈관 질환 치료제이며, 이들은 주로 산화질소 합성효소의 활성을 증가시키고, NO 생성을 증가시킴으로써 역할을 한다. 하지만, 장기간의 스타틴 사용으로 인한 근육통 및 기타 부작용으로 인해 환자가 오래 견딜 수 없으며, 비구아니드는 위장 장애를 유발하거나 때때로 유산산증(lactic acidosis)을 유발할 수 있으며, 티아졸리딘 유도체는 체액 과부하와 같은 심각한 부작용, 체중 증가, 간 기능 장애 등을 일으킬 수 있어서, 주의해서 사용해야 한다.
트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신 (특허 번호 ZL200980101131.6)은, 중국의과학원 약물연구소(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences)에 의해 코디세핀(cordycepin) 유도체에서 선별된 유의한 혈중 지질 조절 활성을 갖는 새로운 구조 유형의 화합물이며, 낮은 독성 및 부작용, 양호한 약동학 등을 가지며, 현재 전임상 연구 단계에 있다. 현재, 혈관 염증의 감소 및 혈관 내피 기능 장애 관련 질환을 개선시키는 내피 산화질소 합성효소 활성의 증가에 있어서의 이 화합물의 적용(사용)에 관한 보고는 없다.
본 발명에 의해 해결하려는 기술적 과제는, 혈관 염증 또는 내피 기능 장애의 예방, 완화(경감) 또는 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 1로 나타내는 트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 기술적 과제를 해결하기 위해, 이하의 기술적 해결수단이 제공된다:
본 발명의 해결수단의 첫번째 측면은, 혈관 염증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 1로 나타내는 트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018122654553-pct00001
여기서, 상기 혈관 염증은 급성 혈관 염증 또는 만성 혈관 염증을 포함하고, 상기 만성 혈관 염증은 고지혈증과 관련된 혈관 염증을 포함한다.
본 발명의 해결수단의 두번째 측면은, 혈관 내피 기능 장애의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 1로 나타내는 트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018122654553-pct00002
여기서, 상기 혈관 내피 기능 장애는, 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 비만, 인슐린 저항성, 또는 제2형 당뇨병과 관련된 혈관 내피 기능 장애를 포함한다.
본 발명의 트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신은, 혈관내 백혈구-내피 세포 염증 반응을 억제함으로써 NO 생성을 증가시키고, 혈관 내피 산화질소 합성효소 활성을 개선하여, 내피 기능 장애 및 관련 질환을 개선한다.
본 발명의 해결수단의 세번째 측면은, 혈관 염증 또는 혈관 내피 기능 장애의 예방, 완화, 또는 치료용 약물의 제조에 있어서 약학 조성물의 용도로서, 상기 약학 조성물은 화학식 1로 나타내는 트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것인, 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018122654553-pct00003
여기서, 상기 혈관 염증은 급성 혈관 염증 또는 만성 혈관 염증을 포함하고, 상기 혈관 내피 기능 장애는 고지혈증, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 비만, 인슐린 저항성, 또는 제2형 당뇨병과 관련된 혈관 내피 기능 장애를 포함한다.
또한, 상기 만성 혈관 염증은 고지혈증과 관련된 혈관 염증을 포함한다.
약학 조성물은 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물과 1 이상의 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 부형제 및/또는 보조제와 조합하여 인간 또는 동물 사용에 적합한 임의의 제형을 제조할 수 있다. 약학 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량은 통상 0.1중량% 내지 95중량%이다.
본 발명의 약학 조성물의 제형은, 정제, 캡슐제, 환제, 주사제, 서방성 제제, 제어 방출 제제, 또는 다양한 극미립자(microparticle) 전달 시스템이다.
트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신은 혈관 염증을 감소시키고, 내피 산화질소 합성효소 활성을 증가시킬 수 있고, 혈관내피 기능 장애 또는 관련 질환을 개선시킬 수 있으며, 이 효과는 지질 저하 효과와 독립적이며, 다시 말해, 이 화합물의 지질 저하 효과와 무관하다.
도 1은 IMM-H007이 마우스에서 TNF-α-유도된 급성 혈관내 염증 반응을 억제한다는 것을 보여준다.
도 2는 IMM-H007이 고지방식 ApoE-/- 마우스에서 혈관 염증 반응을 완화시키는 것을 보여준다.
도 3은 ApoE-/- 마우스에서의 혈중 지질 수준에 대한 IMM-H007의 효과를 보여준다.
도 4는 ApoE-/- 마우스에서 혈청 염증 인자 TNF-α 및 VCAM-1에 대한 IMM-H007의 효과를 보여준다.
도 5는 ApoE-/- 마우스에서의 장간막 미세혈관 내피 기능에 대한 IMM-H007의 효과를 보여준다.
도 6은 ApoE-/- 마우스에서 대동맥 혈관 내피 기능에 대한 IMM-H007의 효과를 보여준다.
도 7은 IMM-H007이 AMPK-eNOS 경로를 통해 내피 기능을 향상시키는 것을 보여준다.
도 8은 IMM-H007이 ApoE-/- 마우스에서 동맥 플라크를 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 9는 IMM-H007이 Ob/Ob 비만 마우스에서 미세혈관 내피 기능을 향상시키는 것을 보여준다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 사용되었지만, 이는 본 발명에 대한 어떠한 제한도 의미하지 않는다.
실시예 1
트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신 (IMM-H007)은 마우스의 내피 기능 장애의 조기 혈관내 염증 반응을 억제한다
1. IMM-H007은 마우스 (급성 염증 모델)에서 TNF-α에 의해 유도된 급성 혈관 염증을 억제한다
실험 재료 및 기구
IMM-H007 (중국의과학원 약물연구소에 의해 독립적으로 개발됨), 메트포르민 염산염 정제 (Sino-American Shanghai Squibb Pharmaceuticals Ltd.), A769662 (Shanghai Hanxiang Biological Technology Co., Ltd.), 마우스 TNF-α (Peprotech, INC), Rhodamine-6G (sigma), 펜토바비탈 나트륨 (Serva) 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.); 동적 시각 미세혈관 연구 시스템 (Gene&I-SMC1)
동물 및 실험 설계
SPF 야생형 (WT) C57BL/6J 마우스 (수컷, 6-8주령, 18-20g)는 베이징 화푸강 바이오사이언스사(Beijing Huafukang Bioscience Co., Inc.)로부터 입수했다.
60마리의 C57BL/6J 마우스를, 체중에 따라 정상 대조군, 모델 대조군, IMM-H007군, 양성 대조군 AMPK 작용제군 메트포르민, A769662군 및 아토르바스타틴군으로 무작위로 6개군으로 나누고, 생리식염수, IMM-H007 (100 mg/kg), 메트포르민 (260 mg/kg) 및 아토르바스타틴 (lipitor, 10 mg/kg)을 각각 위내 투여하고, A769662 (30 mg/kg, 경구 투여로 흡수하기 어려움)를 복강내 주사했다(연속해서 7일간). 8일째, 블랭크 대조군에 복강내 생리 식염수를 주사한 것을 제외하고는, 다른 군들 모두 TNF-α (0.3㎍/용량)를 복강내 주사하여 혈관에서 급성 염증을 유도하였다. TNF-α를 주사한 지 4시간 경과 후, 시신경 혈관 신경총에 0.05% Rhodamine-6G를 정맥 주사하고, 백혈구를 100㎕로 형광 표지하였다. 마우스를 펜토바비탈 나트륨으로 마취시켰다. 마우스의 오른편을 관찰 테이블에 고정했다. 소장은 복강을 따라 절단하였다. 장간막 혈관층을 부드럽게 뽑았다. 마우스의 소장을 관찰 창에 고정했다. 현미경을 켜고 저전력 현미경으로 3차 장간막 정맥을 찾은 후, 대물(관찰) 배율을 20배로 조정하고, 최적의 밝기와 초점 거리로 조정한 후, 백색광을 끄고, 형광을 켜고, 동적 시각 미세혈관 연구 시스템 (Gene&I-SMC1)의 ToumView 소프트웨어를 사용하여 각 혈관 세그먼트로부터 1분 백혈구 이동 비디오를 수집했다. 백혈구 이동 속도 및 백혈구-내피 세포 부착수는 혈관내 염증을 반영하며, 내피 기능 장애의 초기 징후이다.
검출 지표
(1) 백혈구 이동 속도 (백혈구 이동 속도의 감소, 혈관에서의 염증 반응의 발생을 반영하여, 약물 투여 후 백혈구 이동 속도의 변화가 약물의 염증 반응에 대한 억제 효과를 반영하는 것으로 관찰됨): 각 마우스에는 3개의 장간막 세정맥이 관찰되었다. 백혈구 이동 속도는 이미지 프로 6.0으로 분석했다. 각 관찰 필드에 대해 적어도 세 개의 관찰 지점을 선택하고, 각 마우스에 대해 적어도 9개의 관찰 지점을 최종적으로 계수했다. 평균값을 계산하여 평균 백혈구 이동 속도를 얻었다.
(2) 백혈구-내피 세포 부착수 (증가된 백혈구 부착수는 혈관내 염증 반응의 증가를 반영하는데, 이는 내피 기능 장애를 유발할 수 있다): 200㎛에서 각 혈관에 대한 백혈구 부착수 (30초 이내에 움직임이 없는 내피 세포에의 부착, 즉 부착(력)).
데이터 통계
실험 결과는 평균 ± SD로 나타내었다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 t-스튜던트 테스트를 실시했다. 군간의 차이는 일원 분산 분석 (one way-ANOVA) 파라미터 분석 또는 비파라미터 LSD-t 방법에 의해 분석했다. P<0.05는 통계적 차이를 나타내었고, P<0.01는 유의한 차이를 나타내었다.
실험 결과
TNF-α와 같은 염증 인자는 백혈구 이동 속도의 둔화를 일으키고, 백혈구-내피 세포 부착의 증가는 내피 기능 장애의 중요한 원인이며, 내피 기능 장애는 혈관 손상을 악화시킬 수 있다. 결과로부터, 정상 대조군에 비해 TNF-α (0.3 μg/용량)를 복강내 주사한 후 4시간동안 혈관내 급성 염증이 발생했고, 모델 대조군에서 백혈구 이동 속도가 감소하고 백혈구 부착이 증가됨을 알 수 있었다. IMM-H007 (100 mg/kg) 투여 후, 모델 대조군과 비교하여 백혈구 이동 속도가 유의하게 증가하였고, 내피 세포 부착수가 유의하게 감소되어서, IMM-H007이, 염증 인자 TNF-α에 의해 유도된 혈관내 염증 반응을 감소시킬 수 있음을 나타낸다(결과는 표 1 및 도 1에 나타낸다).
Figure 112018122654553-pct00004
2. 고지방식 ApoE-/- 마우스 (만성 염증 모델)에서 IMM-H007은 혈관내 염증 반응을 억제한다.
실험 재료 및 기구
IMM-H007 (중국의과학원 약물연구소에 의해 독립적으로 개발됨), 메트포르민 염산염 정제 (Sino-American Shanghai Squibb Pharmaceuticals Ltd.), A769662 (Shanghai Hanxiang Biological Technology Co., Ltd.), Rhodamine-6G (Sigma), 펜토바비탈 나트륨 (Serva), 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.), 및 마우스 TNF-α ELISA 키트 (Andy 유전자) 및 마우스 VCAM-1 ELISA 키트 (Andy 유전자); Dynamic Visual Microvascular Research System (Gene & I-SMC1) 및 BioTeK Epoch 리더기가 있다.
동물 및 실험 설계
C57BL/6 백그라운드 (수컷, 6-8주령, 18-20g) 및 C57BL/6 마우스를 가진 ApoE-/- 마우스를 중국의과학원 약물연구소(베이징 화푸강 바이오사이언스사(Beijing Huafukang Bioscience Co., Inc.)로부터 입수했다.
1주간의 적응식이 후, 체중에 따라 동물을 무작위로 모델 대조군, A769662 (30 mg/kg, ip), 메트포르민 (260 mg/kg), IMM-H007 (100 mg/kg) 투여군으로 각군 7마리씩 나누고 (78.6% 기초식이, 10% 라드, 1.00% 콜레스테롤, 10% 달걀 노른자 분말, 0.4% 담즙염)을 공급하고, 동시에 체중 0.1 ml/10g 체중으로 위내 투여하고, 연속적으로 8주간 투여 및 공급했다. 마우스를 펜토바비탈 나트륨으로 마취시켰다(60 mg/kg 체중). 마우스의 오른편을 관찰 테이블에 고정했다. 소장은 복강을 따라 절단하였다. 장간막 혈관층을 부드럽게 뽑았다. 마우스의 소장을 관찰 창에 고정했다. 현미경을 켜고 저전력 현미경으로 3차 장간막 정맥을 찾은 후, 대물(관찰) 배율을 20배로 조정하고, 최적의 밝기와 초점 거리로 조정한 후, 백색광을 끄고, 형광을 켜고, 동적 시각 미세혈관 연구 시스템 (Gene&I-SMC1)의 ToumView 소프트웨어를 사용하여 각 혈관 세그먼트로부터 1분 백혈구 이동 비디오를 수집했다. 백혈구 이동 속도 및 백혈구-내피 세포 부착수는 이미지 프로 6.0을 사용해서 분석하였다.
검출 지표
(1) 백혈구 이동 속도 및 (2) 백혈구-내피 세포 부착수
데이터 통계
실험 결과는 평균 ± SD로 나타내었다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 t-스튜던트 테스트를 실시했다. 군간의 차이는 일원 분산 분석 (one way-ANOVA) 파라미터 분석 또는 비파라미터 LSD-t 방법에 의해 분석했다. P<0.05는 통계적 차이를 나타내었고, P<0.01는 유의한 차이를 나타내었다.
실험 결과
고지방식은 혈액내 저밀도 지단백 콜레스테롤을 증가시키고 내피 세포를 자극하여 염증 반응을 유발하고, 이로써 백혈구 이동 속도를 늦추고 백혈구-내피 세포 부착을 증가시키고, 내피 기능 장애를 유발한다. 그 결과 아테롬성 동맥경화증을 발병할 수 있다. IMM-H007 (100 mg/kg) 투여 후, 모델 대조군에 비해, 백혈구 이동 속도가 유의하게 증가하였고, 내피 세포 부착수가 유의하게 감소되는데, 이는 IMM-H007이 고지방식 ApoE-/- 마우스에서 백혈구-내피 세포 염증 반응을 유의하게 억제하고, 고지방식에 의해 유도된 혈관 염증을 감소시킨다는 것을 보여준다 (결과는 표 2 및 도 2에 나타낸다).
Figure 112018122654553-pct00005
실시예 2
트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신 (IMM-H007)은 혈관 내피 기능을 향상시킨다.
실험 재료 및 기구
IMM-H007 (중국의과학원 약물연구소에 의해 독립적으로 개발됨), A769662 (Shanghai Hanxiang Biological Technology Co., Ltd.), 메트포르민 염산염 정제 (Sino-American Shanghai Squibb Pharmaceuticals Ltd.), 펜토바비탈 나트륨 (Serva), 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.), 염화나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘, 중탄산나트륨, 글루코오스, EDTA 및 아세틸콜린 (시그마), 나트륨 니트로프루시드 (VETEC), (R)-(-)페닐에프린 마우스 (J&K Scientific LTD.), 마우스 TNF-α ELISA 키트 (Andy 유전자), 마우스 VCAM-1 ELISA 키트 (Andy 유전자), 트리글리세라이드 분석 키트, 총 콜레스테롤 분석 키트, 고밀도 지단백 콜레스테롤 분석 키트 및 저밀도 지단백 콜레스테롤 분석 키트 (BioSino Bio-Technology & Science Inc.) 및 유리 지방산 분석 키트 (Sekisui Medical Technology LTD.); 분석 저울, 올림푸스 SZ51 입체현미경, 쉐이커, 스테플러, 미오그래피 시스템-120CP, 정교한 미세수술 트위저, 정교한 미세수술 가위, 95% O2 and 5% CO2 혼합물, 및 수술 실리콘 디스크.
동물 및 실험 설계
C57BL/6 백그라운드 (수컷, 6-8주령, 18-20g) 및 C57BL/6 마우스를 가진 ApoE-/- 마우스를 베이징 화푸강 바이오사이언스사로부터 입수했다.
1주간의 적응식이 후, 체중에 따라 동물을 무작위로 정상 대조군, 모델 대조군, A769662 투여군 (30 mg/kg, ip), 메트포르민 투여군 (260 mg/kg), IMM-H007 저, 중, 및 고투여군 (50, 100, 200mg/kg)으로 각군 8마리씩 7개군으로 나누고 고지방식 (78.6% 기초식이, 10% 라드, 1.00% 콜레스테롤, 10% 달걀 노른자 분말 및 0.4% 담즙염)을 공급하고, 동시에 0.1 ml/10g 체중으로 위내 투여하고, 연속적으로 8주간 투여 및 공급해서, 아테롬성 동맥경화증을 확립했다.
검출 지표
(1) ApoE-/- 마우스에서 혈관 지질 수준에 대한 IMM-H700의 효과: 총 콜레스테롤 (TC), 트리글리세라이드 (TG), 저밀도 지단백 콜레스테롤 (LDL), 고밀도 지단백 콜레스테롤 (HDL), 및 유리 지방산(FFA)
키트 지침에 따라 작동
(2) ApoE-/- 마우스의 혈청 염증 인자인 TNF-α 및 VCAM-1에 대한 IMM-H007의 효과
키트 지침에 따라 작동
(3) ApoE-/- 마우스의 장간막 미세혈관 내피 기능에 대한 IMM-H007의 효과
PSS 및 KPSS 용액은 지침에 따라 구성되었으며, 당일 같은 날에 사용되었다. PSS 용액은 실험을 시작하기 전에 꺼내어 약 20분간 사전에 산소 공급했다. 고지방을 공급한 동시에 10주간 투여한 ApoE-/- 마우스를 펜토바비탈 나트륨으로 마취시켰다. 마우스를 눕히고 고정했다. 복강을 중앙선을 따라 열었다. 장간막 혈관층을 분리하고, 사전 산소 공급한 20분 PSS 완충액에 넣었다. 입체 현미경 하에서 약 3mm 길이의 3차 장간막 동맥을 조심스럽게 분리하였다. 먼저, 혈관을 P1 유리 캐뉼러에 고정하고, 코일을 조였다. 참고: 근위단은 P1단에 연결되어야 하고, P2단 혈관을 고정해서 코일로 조였다. 챔버를 현미경의 대물 테이블에 놓고, 챔버와 인터페이스 간의 데이터 연결을 확인했다. 욕조 덮개를 덮고, 산소를 도입하여 파이프 라인의 공기를 배출시켰다. 혈관 이미지를 현미경 하에서 발견한 후, 현미경을 카메라 모드로 변경하였다 (접안 렌즈측의 손잡이를 회전해서 그래프화했다). MyoVIEW 소프트웨어를 열었다. Camera window Capture를 클릭해서 혈관 이미지를 표시하였다. 혈관 평형은 10mmHg에서 60mmHg로 천천히 증가했으며, 각 단계는 300초였다. 평형 과정이 완료된 후, 욕조내의 용액을 배수하였다. 37℃의 사전 가열된 KPSS 용액을 사용하여 2분간 혈관을 자극하고 (10 ml), 혈관 수축의 변화를 관찰한 후, PSS 용액을 사용하여 혈관을 베이스라인까지 용출하였다. 혈관을 60 mmHg 37℃에서 45 분간 평형을 유지시켰으며, 그 동안 유체를 매 20분마다 교체하였다. 실험을 시작했다: 혈관 내피 기능에 대한 약물의 효과를 평가하기 위해, 2μM 페닐에프린으로 사전 수축시킨 후 10-10에서 10-5 M Ach에 의해 유도된 혈관 확장 반응을 관찰했다. 실험이 끝날 무렵, 혈관 평활근 기능에 대한 약물의 효과를 평가하기 위해, 새로운 37℃ 예열 PSS 완충액을 30분간 평형을 위해 교체하고, 2μM 페닐에프린으로 사전 수축시킨 후 10-10M에서 10-3M 나트륨 니트로프루시드로 혈관 확장 반응을 유도했다. LD1은 ACh 또는 나트륨 니트로프루시드의 농도를 달리하여 투여하여 이완시킨 후의 혈관 직경이고, LD2는 페닐에프린을 사용하여 사전 수축시킨 후의 혈관의 직경이고, LD3는 각성제(자극제) 없는 혈관의 최대 확장기 직경을 나타냈다.
페닐에프린으로 사전 수축시킨 후 Ach와 나트륨 니트로프루시드에 대한 이완 반응은, 혈관 직경의 % 증가로 나타냈다. % 이완 = (LD1-LD2)/(LD3-LD2) Х 100.
(4) ApoE-/- 마우스에서 흉부 대동맥의 내피 기능에 대한 IMM-H007의 효과
마우스를 마취시켰다. 흉부 대동맥을 재빨리 꺼내고, 주위 조직을 주의깊게 벗겨낸 후, 길이 약 3 mm의 혈관 링으로 절단했다. 혈관 링은, 0.5g의 초기 장력과 90분 이상 평형을 유지하면서 tonotransducer에 조심스럽게 고정했다. 평형 과정 동안, 20분 마다 유체를 교체하고, 통기를 유지하며, 온도를 37℃로 유지했다. 혈관 링을 약 1시간 동안 평형화하고, 포화 KCl (60 mM)로 2회 자극하여, 혈관이 활성인지 여부를 검출하였다. 혈관 수축이 안정화된 후, KCl을 즉시 씻어냈다. 마지막으로 유체를 교체한 후, 혈관 링을 20분간 평형 상태로 유지시켰으며, 페닐에프린 1μM을 투여하여 혈관 수축을 자극하였고, 혈관 수축이 안정화된 후, 아세틸콜린 (Ach, 1 x 10-10 내지 1 x 10-5)과 나트륨 니트로프루시드 (SNP, 10-10 내지 10-4M)를 누적적으로 투여하여 혈관 확장 곡선을 기록하였다.
혈관확장률 = [PE-유도된 혈관의 탄력(tone)(g)-ACh (g) 첨가 후의 혈관 장력] χ [PE 수축에 의해 유도된 장력(g)-기초 혈관 탄력(g)] Х 100%.
(5) 내피 기능 개선에 있어서의 IMM-H007의 메커니즘의 논의
AMPK, pAMPK, peNOS, eNOS, Caveolin-1 단백질의 발현 수준을 분석하고, 웨스턴 블롯팅 (Western Blotting)에 의해 혈청내 총 산화질소 합성효소 활성을 측정하였다.
(6) ApoE-/- 마우스에서의 플라크 영역에 대한 IMM-H007의 효과
대동맥 기부를 오일 레드 O로 염색하고, 대동맥의 전체 길이를 오일 레트 red O로 염색하였다. 병리학적 이미지를 Photoshop, Image J, and Image-Pro Plus 소프트웨어로 분석하였다. 병리학적 등급 데이터는 Chi-square test를 사용하여 통계적으로 분석하였다. 비교 후, P<0.05, P<0.01은 통계적인 차이를 보였다.
데이터 통계
실험 결과는 평균 ± SD로 나타내었다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 t-스튜던트 테스트를 실시했다. 군간의 차이는 일원 분산 분석 (one way-ANOVA) 파라미터 분석 또는 비파라미터 LSD-t 방법에 의해 분석했다. P<0.05는 통계적 차이를 나타내었고, P<0.01는 유의한 차이를 나타내었다.
실험 결과
(1) ApoE-/- 마우스의 혈중 지질 수준에 대한 IMM-H007의 효과
결과로부터, 고지방식을 8주간 제공한 후, 정상 대조군에 비해, 모델 대조군에서 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지단백 콜레스테롤 및 유리 지방산이 증가하고, 고밀도 지단백 콜레스테롤이 감소한다는 것을 알 수 있었다. IMM-H007 50mg/kg 용량 투여군은 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지단백 콜레스테롤, 유리 지방산 및 고밀도 지단백 콜레스테롤에 대해 아무런 효과가 없었고; IMM-H007 100 mg/kg 용량 투여군은 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지단백 콜레스테롤 및 고밀도 지단백 콜레스테롤에 대해 아무런 효과가 없었고, 어느 정도까지 유리 지방산을 감소시켰고; IMM-H007 200 mg/kg 용량 투여군에서는 모델 대조군에 비해 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백 및 유리 지방산이 감소하였다 (결과를 표 3 및 도 3에 나타낸다).
Figure 112018122654553-pct00006
(2) ApoE-/- 마우스에서 혈청 염증 인자 TNF-α 및 VCAM-1에 대한 IMM-H007의 효과
결과로부터, 모델 대조군에 비해, 50, 100, 또는 200 mg/kg 용량의 IMM-H007은 ApoE-/- 마우스에서 혈청 VCAM-1 수준을 감소시킬 수 있고, 50 mg/kg 용량의 IMM-H007은 ApoE-/- 마우스에서 혈청 TNF-α의 발현을 감소시켰다는 것을 알 수 있는데, 이는 IMM-H007의 투여는 혈청에서 관련된 염증 인자의 수준을 감소시킬 수 있다는 것을 의미한다 (결과는 표 4 및 도 4에 나타낸다).
Figure 112018122654553-pct00007
(3) ApoE-/- 마우스의 장간막 미세혈관 내피 기능에 대한 IMM-H007의 효과
결과는, 혈관의 사전 수축을 위해 2 μM 페닐에프린을 사전에 투여한 후, 농도를 달리한 (10-10 ~ 10-5M) 아세틸콜린에 의해 유도된 혈관 확장 반응에 의해 혈관 내피 기능에 대한 약물의 효과를 평가할 수 있음을 보여주었다. 모델 대조군과 비교하여, IMM-H007 50mg/kg 용량 투여군은 혈중 지질 수준에 영향을 주지 않으면서 고지방에 의한 미세 혈관내피 기능 장애를 유의하게 개선할 수 있었다. 100 mg/kg 용량의 IMM-H007을 투여하면 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지단백 콜레스테롤 또는 고밀도 지단백 콜레스테롤에 영향을 주지 않으면서 내피 세포 기능 장애를 개선하고, 아세틸콜린에 의해 유도된 내피 의존성 이완을 유의하게 개선할 수 있었다. 결과로부터, IMM-H007이 지질 저하 효과와 독립적으로 미세혈관 내피 기능 장애를 개선할 수 있음을 알 수 있었다 (결과는 표 5 및 6 및 도 5에 나타낸다).
Figure 112018122654553-pct00008
Figure 112018122654553-pct00009
(4) ApoE-/- 마우스에서 흉부 대동맥의 내피 기능에 미치는 IMM-H007의 효과
결과는, 혈관의 사전 수축을 위해 1 μM 페닐에프린을 사전에 투여한 후, 농도를 달리한 (10-10 ~ 10-5M) 아세틸콜린에 의해 유도된 혈관 확장 반응에 의해 혈관 내피 기능에 대한 약물의 효과를 평가할 수 있음을 보여주었다. 모델 대조군과 비교하여, IMM-H007 50mg/kg 용량 투여군은 혈중 지질 수준에 영향을 주지 않으면서, 내피 기능 장애를 개선할 수 있고, 고지방에 의한 아세틸콜린 내피-의존성 대동맥의 이완을 유의하게 개선할 수 있었는데, 이는 IMM-H007이 그 지질 저하 효과와 독립해서 혈관 내피 기능 장애를 개선할 수 있음을 의미한다(결과는 표 7 및 8 및 도 6에 나타낸다).
Figure 112018122654553-pct00010
Figure 112018122654553-pct00011
(5) IMM-H007은 AMPK-eNOS 경로를 통한 내피 기능을 향상시킨다
AMPK, pAMPK, peNOS, eNOS, Caveolin-1 단백질의 발현 수준을 분석하고 웨스턴 블롯팅 (Western Blotting)으로 측정하여, 혈청내 총 산화질소 합성효소 활성을 측정하였다. 저지질혈증 효과와 독립해서 내피 기능을 향상시키는 IMM-H007의 가능한 메커니즘을 분석하였다. 실험 결과: IMM-H007은, 주로 AMPK-eNOS 경로의 활성화를 통해, 산화질소 합성효소의 활성을 개선하고, NO 생성을 증가시키고, 혈관 기능을 향상시킨다 (결과를 도 7에 나타낸다).
(6) IMM-H007은 ApoE-/- 마우스에서 플라크 면적을 감소시킨다
AMPK-eNOS 단백질의 증가된 수준과 혈관 내피 기능 장애의 개선은 아테롬성 동맥경화증의 발병과 진행을 완화하는 데 유익하다. 이 연구에서, 아테롬성 동맥경화증 모델 ApoE-/- 마우스에게 10주간 고지방식을 제공하고, 대동맥의 전장(전체 길이) 및 동맥의 기부(root)에서의 플라크 축적을 관찰한 다음, 아테롬성 동맥경화증에 대한 IMM-H007의 효과를 관찰하였다. 실험 결과에 따르면, IMM-H007은 대동맥 아치 및 대동맥 전장(전체 길이)에서 플라크 축적을 유의하게 감소시킬 수 있었고, 대동맥 기부의 단면 염색(section staining)은 플라크 부위에서의 지질 축적의 감소를 보여주었는데, 이는 IMM-H007이 내피 기능 장애를 개선해서 아테롬성 동맥경화증의 진행을 완화시킨다는 것을 시사한다 (결과는 표 9 및 도 8에 나타낸다).
Figure 112018122654553-pct00012
실시예 3
트리아세틸-3-하이드록실 페닐 아데노신 (IMM-H007)은 Ob/Ob 비만 마우스의 혈관 내피 기능을 향상시킨다
실험 재료 및 기구
IMM-H007 (중국의과학원 약물연구소에 의해 독립적으로 개발됨), 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.), 염화나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘, 중탄산나트륨, 글루코오스, EDTA 및 아세틸콜린 (시그마), 나트륨 니트로프루시드 (VETEC), (R)-(-)페닐에프린 (J&K Scientific LTD.), 트리글리세라이드 분석 키트, 총 콜레스테롤 분석 키트, 고밀도 지단백 콜레스테롤 분석 키트 및 저밀도 지단백 콜레스테롤 분석 키트 (BioSino Bio-Technology & Science Inc.) 및 유리 지방산 분석 키트 (Sekisui Medical Technology LTD.); 인슐린, 포도당, Roche 혈액 포도당 시험지, 분석 저울, 올림푸스 SZ51 입체 현미경, 쉐이커, 스테플러, Pressure Myography System-120CP, 정교한 미세수술 트위저, 정교한 미세수술 가위, 95% O2 및 5% CO2 혼합물, 및 수술 실리콘 디스크.
동물 및 실험 디자인
Ob/Ob 비만 마우스 (수컷, 4주령)는 난징대학교 모델 동물 연구소로부터 입수했다.
1주간의 적응식이 후, 체중에 따라 동물을 무작위로 모델 대조군 및 IMM-H007 군 (400 mg/kg)의 2개군으로 각 군 10마리씩 나누고, 정상 식이를 제공하는 동시에 0.1 ml/10g 체중으로 위내 투여하는 것을 9주간 계속했다. 식이 섭취량과 체중의 변화를 기록하고, 혈중 지질과 혈당과 같은 일상 생화학 지표를 측정했다. 9주 후, 각 군에서 3 마리를 취하여 실시예 2와 동일한 방법으로 장간막 세동맥을 채취하여 혈관 내피의 기능을 측정하였다.
검출 지표 (1) 일상 생화학 지표 및 (2) 혈관 내피 기능
데이터 통계
실험 결과는 평균 ± SD로 나타내었다. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 t-스튜던트 테스트를 실시했다. 군간의 차이는 일원 분산 분석 (one way-ANOVA) 파라미터 분석 또는 비파라미터 LSD-t 방법에 의해 분석했다. P<0.05는 통계적 차이를 나타내었고, P<0.01는 유의한 차이를 나타내었다.
실험 결과
결과로부터, Ob/Ob 비만 마우스에게 정상 사료를 9주간 공급한 후, 혈당 및 인슐린 수준의 검출은, 인슐린 저항성 모델이 형성됨을 보여주었고, 인슐린 저항성이 내피 기능 장애의 중요한 원인을 의미한다는 것을 알 수 있었으므로, 우리(발명자들)는 9주 Ob/Ob 마우스에서 미세혈관 내피 기능을 측정했다. 이 연구로부터 IMM-H007 (400 mg/kg) 용량군은 미세혈관 내피 기능을 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다 (실험 결과는 표 10, 11 및 12 및 도 9에 나타낸다).
Figure 112018122654553-pct00013
Figure 112018122654553-pct00014
Figure 112018122654553-pct00015

Claims (10)

  1. 화학식 1로 나타내는 2',3',5'-트리아세틸-N6(3-하이드록시페닐)아데노신 화합물을 투여 대상 1kg 당 50mg~100mg 포함하는, 급성 혈관 염증의 치료 및/또는 완화용 약학 조성물로서, 혈청 염증 인자 TNF-α 및 VCAM-1 중 적어도 어느 하나 또는 둘다를 감소시키는 것인, 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112022134098980-pct00028
  2. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는, 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 또는 주사제인 것인, 약학 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 서방성 제제, 제어 방출 제제, 또는 극미립자 전달 시스템의 형태인, 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant