JP2022028814A - エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 - Google Patents
エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022028814A JP2022028814A JP2021186911A JP2021186911A JP2022028814A JP 2022028814 A JP2022028814 A JP 2022028814A JP 2021186911 A JP2021186911 A JP 2021186911A JP 2021186911 A JP2021186911 A JP 2021186911A JP 2022028814 A JP2022028814 A JP 2022028814A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- amount
- eflornithine
- sulindac
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 334
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 151
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 title claims abstract description 149
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 title claims abstract description 147
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 title claims abstract description 137
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 155
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 208
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 101
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 100
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 92
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- FJPAMFNRCFEGSD-UHFFFAOYSA-N eflornithine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O FJPAMFNRCFEGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 50
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 46
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 34
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 30
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 29
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 27
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 26
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 claims description 26
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 claims description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 25
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 25
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 25
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 21
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 19
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 14
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 11
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 11
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 11
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 10
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 9
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 7
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 5
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 5
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 5
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 5
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 4
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940080350 sodium stearate Drugs 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- SXFILQHETIJGQZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;phthalic acid Chemical compound OC(=O)CC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SXFILQHETIJGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 94
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 23
- VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N α-difluoromethylornithine Chemical compound NCCC[C@@](N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 23
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical group Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 22
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 22
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000011161 development Methods 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 19
- 101000585693 Homo sapiens Mitochondrial 2-oxodicarboxylate carrier Proteins 0.000 description 17
- 101001041245 Homo sapiens Ornithine decarboxylase Proteins 0.000 description 17
- 102100021079 Ornithine decarboxylase Human genes 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 15
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 15
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 11
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150010646 ODC1 gene Proteins 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 108700039143 HMGA2 Proteins 0.000 description 10
- 102000049982 HMGA2 Human genes 0.000 description 10
- 101000984042 Homo sapiens Protein lin-28 homolog A Proteins 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 102100025460 Protein lin-28 homolog A Human genes 0.000 description 10
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 108091023663 let-7 stem-loop Proteins 0.000 description 10
- 108091063478 let-7-1 stem-loop Proteins 0.000 description 10
- 108091049777 let-7-2 stem-loop Proteins 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 10
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 9
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 9
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 9
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 9
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 9
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 6
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 6
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 5
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 5
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 5
- 229960002046 eflornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 4
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 4
- 101150073387 Hmga2 gene Proteins 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFWHFZJPXXOYNR-RQZCQDPDSA-N 2-[(3e)-6-fluoro-2-methyl-3-[(4-methylsulfanylphenyl)methylidene]inden-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1\C=C/1C2=CC=C(F)C=C2C(CC(O)=O)=C\1C LFWHFZJPXXOYNR-RQZCQDPDSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 3
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- IUJLOAKJZQBENM-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-2-methylpropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(SNC(C)(C)C)=NC2=C1 IUJLOAKJZQBENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 3
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- VLCYCQAOQCDTCN-LURJTMIESA-N (2r)-2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@](N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- LDLGBNXSBZFATB-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-amino-2-(difluoromethylamino)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(F)F LDLGBNXSBZFATB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000018553 digestive system adenoma Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 108010072257 fibroblast activation protein alpha Proteins 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 201000000882 gastrointestinal adenoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-M methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- 239000003090 pesticide formulation Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 229940101584 sulindac 150 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920003067 (meth)acrylic acid ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPDLWTUGIZJLH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C([O-])=O.C[NH+](C)CCOC(=O)C(C)=C AVPDLWTUGIZJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OO RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWMQIJFJSHVMDM-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC=C WWMQIJFJSHVMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical group CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035984 Colonic Polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108091035710 E-box Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000020654 Familial colorectal cancer Type X Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 101710091881 GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051922 Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000962483 Homo sapiens Max dimerization protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000957106 Homo sapiens Mitotic spindle assembly checkpoint protein MAD1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100038828 Mitotic spindle assembly checkpoint protein MAD1 Human genes 0.000 description 1
- 208000002693 Multiple Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 101000590284 Mus musculus 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 14 Proteins 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021839 RNA stabilization Effects 0.000 description 1
- 206010038074 Rectal polyp Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000012777 commercial manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002469 indenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 101150115538 nero gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000002897 polymer film coating Substances 0.000 description 1
- 208000022131 polyp of large intestine Diseases 0.000 description 1
- 208000022075 polyp of rectum Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009725 powder blending Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940111506 vaniqa Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は概してがん生物学および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、癌の予防および処置のための組成物に関する。
がん細胞は、特定の代謝産物に対するその増大した所要量を満たすために、複数の経路を利用する能力を有する(Vander Heiden, 2011)。アスピリン、イブプロフェン、ピロキシカム(Reddy et al., 1990; Singh et al., 1994)、インドメタシン(Narisawa, 1981)、およびスリンダク(Piazza et al., 1997; Rao et al., 1995)を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、AOM処置ラットモデルにおける結腸がん発生を効果的に阻害する。NSAIDスリンダクの代謝産物であるスリンダクスルホンはCOX阻害活性を欠くが、それでも腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘発し(Piazza et al., 1995; Piazza et al., 1997b)、がん発生のいくつかの齧歯類モデルにおいて、腫瘍発生を阻害する(Thompson et al., 1995; Piazza et al., 1995, 1997a)。
いくつかの局面では、エフロルニチンとスリンダクの固定用量合剤(fixed dose combination)(FDC)のための組成物が提供される。現在の方法に伴う課題を克服する、本発明の固定用量合剤の製造方法も提供される。製造方法は、薬剤-薬剤相互作用、薬剤-賦形剤相互作用、および各薬剤構成要素のブレンド均一性を含む課題を解決するように設計された。したがって、本発明の固定用量合剤は、局所性副作用および/または全身性副作用を最小限に抑え、より効果的な処置を提供し、ポリファーマシーを改善し、より良い患者コンプライアンスを提供するために、使用することができる。
過剰のポリアミン形成は古くから上皮がん発生、特に結腸直腸がん発生に関係づけられてきた。ポリアミンは、例えば転写、RNA安定化、およびイオンチャネルのゲート開閉を含むさまざまなプロセスに関与する小さな遍在性分子である(Wallace, 2000)。ポリアミン合成の最初の酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)は、哺乳動物における正常な発生と組織修復にとって不可欠であるが、大半の成体組織ではダウンレギュレートされている(Gerner and Meyskens, 2004)。ポリアミンの代謝および輸送の制御における複数の異常は、いくつかの組織において腫瘍形成を促進しうる増加したポリアミンレベルをもたらす(Thomas and Thomas, 2003)。
単独で文脈なく使用される場合、「エフロルニチン」という用語は、2,5-ジアミノ-2-(ジフルオロメチル)ペンタン酸を指し、その形態は、非塩型および塩型(例えばエフロルニチンHCl)、非塩型および塩型の無水型および水和物型(例えばエフロルニチン塩酸塩一水和物)、非塩型および塩型の溶媒和物、そのエナンチオマー(R体およびS体、これはd体およびl体と同定することもできる)、それらエナンチオマーの混合物(例えばラセミ混合物)を含めて、どれであってもよい。「実質的に光学的に純粋な調製物」とは、第1エナンチオマーの調製物であって、反対エナンチオマーの含有量が約5重量%以下であるものを意味する。エフロルニチンの具体的な形態として、エフロルニチン塩酸塩一水和物(すなわちCAS ID:96020-91-6; MW:236.65)、エフロルニチン塩酸塩(すなわちCAS ID:68278-23-9; MW:218.63)、および無水遊離塩基エフロルニチン(すなわちCAS ID:70052-12-9; MW:182.17)が挙げられる。必要な場合は、エフロルニチンの具体的形態が、さらに指定されている。いくつかの態様において、本開示のエフロルニチンはエフロルニチン塩酸塩一水和物(すなわちCAS ID:96020-91-6)である。用語「エフロルニチン」および「DFMO」は、本明細書では相互可換的に使用される。DFMOはジフルオロメチルオルニチンの略号である。エフロルニチンおよびDFMOの他の同義語として、α-ジフルオロメチルオルニチン、2-(ジフルオロメチル)-DL-オルニチン、2-(ジフルオロメチル)-dl-オルニチン、2-(ジフルオロメチル)オルニチン、DL-α-ジフルオロメチルオルニチン、N-ジフルオロメチルオルニチン、αδ-ジアミノ-α-(ジフルオロメチル)吉草酸、および2,5-ジアミノ-2-(ジフルオロメチル)ペンタン酸が挙げられる。
・アフリカ睡眠病、高用量全身性IV剤形-市販されていない(Sanofi/WHO)
・多毛症(アンドロゲン誘発性過剰発毛)局所剤形。
エフロルニチンの経口製剤はまだFDAによって認可されていないが、外用型および注射型は認可されている。Vaniqa(登録商標)は、局所投与用のクリームに15%w/wエフロルニチン塩酸塩一水和物(11.5%w/w無水エフロルニチン(EU)、13.9%w/w無水エフロルニチン塩酸塩(U.S.)にそれぞれ相当)を含有するクリーム剤である。Ornidyl(登録商標)は注射または注入に適したエフロルニチンHCl溶液である。これは1mlあたり200mgエフロルニチン塩酸塩一水和物(20g/100mL)の強度で供給されている。
NSAIDはステロイドではない抗炎症性作用物質である。NSAIDは、抗炎症性効果に加えて、鎮痛効果、解熱効果、および血小板阻害効果を有するとも報告されている。NSAIDは、例えば慢性関節炎状態ならびに痛みおよび炎症を伴う一定の軟組織障害の処置などに使用される。NSAIDは、アラキドン酸をプロスタグランジンの前駆体である環状エンドペルオキシドに変換するシクロオキシゲナーゼを阻害することでプロスタグランジンの合成を遮断することによって作用すると報告されている。プロスタグランジン合成の阻害は、NSAIDの鎮痛作用、解熱作用、および血小板阻害作用の説明になるが、NSAIDの抗炎症効果には他の機構も寄与しうる。NSAIDには、リポキシゲナーゼ酵素もしくはホスホリパーゼCを阻害するもの、またはT細胞機能を調整するものもある。AMA Drug Evaluations Annual, 1814-5, 1994を参照されたい。
アスピリンは、アセチルサリチル酸とも呼ばれ、軽い疼痛(ache)および痛み(pain)を軽減するために鎮痛薬として、発熱を低減するための解熱薬として、ならびに抗炎症医薬剤として、多用されているサルチル酸薬である。アスピリンは、ドイツ企業Bayerの化学者であるFelix Hoffmannによって1897年に初めて単離された。アスピリンの主要代謝産物であるサリチル酸は、ヒトと動物の代謝の不可分な部分である。ヒトでは大部分が食事に起因しうるが、相当な部分が内因性に合成される。現在、アスピリンは世界中で最も広く使用されている医薬剤の一つであり、推定40,000トンのアスピリンが毎年消費されている。アスピリンがBayer所有の登録商標である国の場合、一般名はアセチルサリチル酸(ASA)である。
スリンダクは、次の化学名を持つ非ステロイド性抗炎症性インデン誘導体である;(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-((4-(メチルスルフィニル)フェニル)メチレン)-1H-インデン-3-酢酸(Physician's Desk Reference, 1999)。理論に拘泥するわけではないが、スルフィニル部分は、インビボでは、スルフィド代謝産物への可逆的還元およびスルホン代謝産物(エクシスリンド)への非可逆的酸化によって変換される。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,258,845号を参照されたい。Ki-ras活性化も阻害するスリンダクは2つの異なる分子に代謝され、それらは、COXを阻害する能力が異なるものの、どちらもアポトーシスの誘発によって化学予防効果を発揮することができる。スリンダクスルホンはCOX阻害活性を欠き、おそらくプロスタグランジン合成に依存しない形でアポトーシスの誘発を容易にするのであろう。入手できる証拠は、スルフィド誘導体が生物学的活性化合物の少なくとも1つであることを示している。これに基づいて、スリンダクはプロドラッグとみなしうる。
ピロキシカムは、関節リウマチおよび変形性関節症の処置において十分に確立された非ステロイド性抗炎症性作用物質であり、次の化学名を有する:4-ヒドロキシ-2-メチル-N-2-ピリジル-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキサミド1,1-ジオキシド。筋骨格障害、月経困難症、および術後痛の処置におけるその有用性も証明されている。その長い半減期は1日1回の投与を可能にする。この薬剤は、直腸に投与された場合に、有効であることが示されている。胃腸愁訴は最も高頻度に報告される副作用である。
セレコキシブは、変形性関節症、関節リウマチ、急性痛、強直性脊柱炎の処置、ならびにFAP患者における結腸ポリープおよび直腸ポリープの数を低減するための処置において十分に確立された、非ステロイド性抗炎症性作用物質であり、次の化学名を持つ:4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド。セレコキシブは、Pfizerにより、Celebrex、Celebra、およびOnsenalの商品名で販売されている。セレコキシブは選択的COX-2阻害剤である。セレコキシブの副作用としては、心臓血管疾患率の30%の増加が挙げられる。加えて、胃腸副作用のリスクが80%を上回る。
いくつかの態様では、さまざまなNSAIDの組合せも使用されうる。いくつかの態様では、2つ以上のNSAIDを低用量で使用することにより、高用量の個々のNSAIDに付随する副作用または毒性を低減することが可能である。例えばいくつかの態様において、スリンダクはセレコキシブと一緒に使用することができる。互いに組み合わせて使用しうるNSAIDの例として、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、およびエトリコキシブが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において提供される組成物は、いくつかの態様では、患者において、がん細胞の数を低減し、がん細胞の成長を阻害し、かつ/またはがん細胞の発生を予防するために使用することができる。標的がん細胞として、肺、脳、前立腺、腎臓、肝臓、卵巣、乳房、皮膚、胃、食道、頭頸部、精巣、結腸、子宮頸部、リンパ系および血液のがんが挙げられる。いくつかの態様において、本組成物は、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス(FAP)、膵がん、および/または神経芽細胞腫を処置および/または予防するために使用することができる。
一局面において、本発明は、薬学的有効量のエフロルニチンと薬学的有効量の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)またはその代謝産物との固定用量合剤を含む組成物を提供する。いくつかの態様において、本固定用量合剤は薬学的有効量のエフロルニチンおよび薬学的有効量のスリンダクである。
いくつかの態様において、本組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。これらの態様の一部において、薬学的に許容される賦形剤には、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容される崩壊剤、薬学的に許容される結合剤、薬学的に許容される安定剤、薬学的に許容される潤滑剤、薬学的に許容される顔料、または薬学的に許容される流動促進剤(glider)が含まれうる。本発明の固定用量複合製剤では、活性成分を1:0.25~1:20の重量比で薬学的に許容される賦形剤と混合することができる。
本発明のさらなる一局面は、本明細書に開示する錠剤(エフロルニチンおよびスリンダクを含む錠剤を含む)を製造するためのプロセスを提供している。いくつかの態様において、活性作用物質は、少なくとも1つの活性作用物質および1つまたは複数の賦形剤を所望のメッシュサイズの篩でふるい分け、次に、高速ミキサー造粒機、遊星型ミキサー、マスミキサー(mass mixer)、リボンミキサー、流動層プロセッサー、または他の任意の適切な器具を使って混合することによって調製される。ブレンドは、例えば、低せん断または高せん断ミキサー、流動床造粒機などにおいて、アルコール性であれ水アルコール性であれ水性であれ、結合剤を含むまたは結合剤を含まない溶液または懸濁液を加えることによって、あるいは乾式造粒によって、造粒することができる。顆粒は、箱形乾燥機、流動層乾燥機、ロータリーコーン真空乾燥器などを使って乾燥することができる。顆粒は、振動造粒機または粉砕ミルまたは適切なスクリーンを装着した他の任意の従来設備を使ってサイズ分画することができる。あるいは、押出しおよび球形化またはローラーコンパクションによって、顆粒を調製することができる。また、活性作用物質を含有する顆粒の製造は、直接圧縮できる賦形剤との混合またはローラーコンパクションを含みうる。
造粒は、粉末粒子を互いに接着させて、より大きな多粒子体、すなわち顆粒を得るプロセスである。本発明の態様において、乾式または湿式技法によって得られる顆粒は、1種または複数種の潤滑剤および/または接着防止剤(anti-adherant)とブレンドし、次に単一のカプセルに充填するか、または小さい方のカプセルを別の大きい方のカプセルに充填することができるように、異なるサイズの異なるカプセルに充填することができる。
一定の態様では、造粒後に混合物がブレンドされる。固形薬製造におけるブレンドとは、ブレンド均一性を達成し、潤滑剤を分布させることである。一定の局面において、ブレンド工程は、潤滑剤の最終ブレンドの前にすべての構成要素の均質性が達成されるように設計される。しかし、粉末のブレンディングは、粒径、含水率、構造、かさ密度、および流動特徴ゆえに、難題である。調合成功の鍵は添加の順序である。典型的には、構成要素および薬学的に許容される添加剤を、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーなどの適切な容器に送出する。転動ミキサーの一例は、ツインシェルブレンダー(Vブレンダー)または他の任意の形状の転動ミキサーである。
錠剤組成物が調製されたら、それらをさまざまな形状に成形することができる。好ましい態様では錠剤組成物が造形品にプレスされる。このプロセスは、錠剤組成物を型に入れる工程、および組成物が接触している型の表面の形状をとることになるように、組成物に圧力を適用する工程を含みうる。錠剤形への圧縮は打錠機によって遂行することができる。打錠機は、臼に底から収まる下杵と、打錠材料が臼キャビティ中に落ちた後に、上部から臼キャビティに入る、対応する形状および寸法を有する上杵とを含む。錠剤は下杵および上杵に適用された圧力によって形成される。本発明の錠剤は一般に約20kP以下の硬度を有し、好ましくは、錠剤は約15kP以下の硬度を有する。典型的な圧縮圧は約5kN~約40kNであり、これは錠剤の所望のサイズおよび硬度に基づいて変動することになる。いくつかの局面において、圧縮圧は約25kN~約35kNである。特定の局面において、圧縮圧は約37kN以下、例えば約30kN未満、例えば約25kN未満である。Carverプレスなどの液圧プレス、またはStokes Versaプレスなどのロータリー打錠機は、本発明の錠剤組成物を圧縮するのに適した手段である。例示的圧縮力パラメータを表3に示す。
本発明による組成物または固形剤形は、フィルムコーティング、腸溶コーティング、放出調節コーティング、保護コーティング、または接着防止コーティングでコーティングすることもできる。
いくつかの態様では、ルーチンスケジュールで作用物質を投与することができる。本明細書にいうルーチンスケジュールとは予め決定された指定の期間を指す。ルーチンスケジュールは、スケジュールが予め決定されている限り、同一の期間または長さの異なる期間を包含しうる。例えばルーチンスケジュールは、1日2回、毎日、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごと、6日ごと、毎週、毎月、またはその間の決められた日数または週数での投与を伴いうる。あるいは、予め決定されたルーチンスケジュールは、最初の1週間は1日2回の投与、その後、数ヶ月間は1日1回の投与などを伴いうる。別の態様において、本発明は、作用物質は経口的に服用することができ、そのタイミングは食品摂取に依存する、または食品摂取に依存しない、と規定する。したがって例えば作用物質は、毎朝および/または毎晩、その対象が食事をした後か、食事をする前かを問わず、服用することができる。
いくつかの態様において、処置方法は、本明細書において提供される組成物の投与を含む抗がん治療の効力を改良し、かつ/またはその毒性を最小限に抑えるために、診断方法で補われる。そのような方法は、例えば米国特許第8,329,636号および同第9,121,852号、米国特許出願公開US2013/0217743およびUS2015/0301060、ならびにPCT特許公報WO2014/070767およびWO2015/195120に記載されており、これらの文献はすべて参照により本明細書に組み入れられる。
本願明細書において使用される場合、「a」または「an」は、1つまたは複数を意味しうる。本願特許請求の範囲において使用される場合、単語「含む(comprising)」と一緒に使用される単語「a」または「an」は、1つまたは1つより大きい数を意味しうる。
本発明の好ましい実施形態を実証するために、以下の実施例を含める。以下の実施例において開示する技法は、本発明の実施においてうまく機能することを本発明者らが発見した技法に相当し、それゆえに、その実施のための好ましい形態を構成するとみなしうることは、当業者には理解されるはずである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示される具体的態様には多くの変更を加えることができ、それでもなお本発明の要旨および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似する結果が得られることを、理解すべきである。
エフロルニチンHClおよびスリンダクを含む固定用量合剤(FDC)錠の開発プロセスにおいて、数種類の製剤を試験した(表1)。試験したパラメータには、錠剤崩壊時間、錠剤硬度、および錠剤摩損度のパーセンテージを含めた。
実施例1から、キャッピングおよびスティッキングを防止するために、どのパラメータを変更することができるかを決定するために、製剤IVをさらに試験した。試験した最初のパラメータは圧縮力および圧縮力の約5~15%でのプレ圧縮力の追加であった(表5)。製剤IV 700mg錠を約20kpの硬度に到達させるための圧縮力およびプレ圧縮力を評価するために、数回の試行を行った。1回目の試行では、設備C(表9)を使って、製剤IV 700mg錠の最終ブレンドを製造した。この製造プロセスでは、CARBOSIL(登録商標)、PROSOLV(登録商標)の第2部分およびスリンダクをPEバック中でプレミックスした。次に、PROSOLV(登録商標)の第1部分の1/2およびエフロルニチンを、10クォートvブレンダーに、前記プレミックスと共に加えた。PROSOLV(登録商標)の第1部分の残り1/2を使ってPEバッグを濯ぎ、vブレンダーに加えた。そのミックスを約7rpmで35分間ブレンドした。次に、そのミックスをブレンダーから取り出し、Frewitt TC150 1.0 mmスクリーンによって崩してから、vブレンダーに戻してさらに35分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを500μmスクリーンによって手で選別し、7rpmで10分間の最終ブレンドのために、用手混合によってvブレンダーに加えた。圧縮工程は、5本の17.5×8mm刻印付きクロムメッキ杵を装着したCourtoy Modul P打錠機で行った。17.0~22.5kpの硬度が得られるようにパラメータを設定した。プレ圧縮がない場合は、キャッピングが観察されることがわかった。しかし、プレ圧縮力の使用によって硬度は増加し、キャッピングは回避された(表10)。加えて、プレ圧縮力を使って形成された錠剤は摩耗に対する耐性が高かった(すなわち摩損度が低かった)。加えて、実施例1において使用したKey BBTS 10ステーション打錠機の16.5×8mm杵の方が、摩耗を起こしやすいようだった。
エフロルニチンHCl/スリンダク合剤錠について非cGMP薬剤賦形剤適合性研究を行った。一連の試料を使って外観、HPLCアッセイおよびXRPD特性を評価した。試験した賦形剤には、PVP、HPMC、ラクトース、EXPLOTAB(商標)、Ac-Di-Sol(登録商標)、PROSOLV(登録商標)、STARCH 1500(登録商標)、およびOPADRY(登録商標)Yellowを含めた。賦形剤適合性のために調製された試料は、5:1のエフロルニチンHCl:スリンダク調製物および約6:1:0.3のエフロルニチンHCl:スリンダク:H2O調製物を除いて、すべて、APIと賦形剤との1:1の物理的混合物であった。大半の試料の総質量は約750mgであった。調製では、構成要素を20ccシンチレーションバイアルに量り取り、閉じ、約30秒間ボルテックスした。次に、試料を40℃/75%RHの安定性試験チャンバで4週間貯蔵した。チャンバで貯蔵している間は、バイアルの蓋は緩く閉めて、遮光しておいた。
DE* =[(L*1 - L*2)2 +(a*1- a*2)2+(b*1 - b*2)2]1/2
空腹条件下で正常健常対象に単独服用されるか共投与されたエフロルニチンまたはスリンダクを含有する個別錠剤との比較で、エフロルニチン/スリンダクを含有する共製剤化錠剤の経口投与後の血漿におけるエフロルニチン、スリンダク、スリンダクスルフィド、およびスリンダクスルホンの薬物動態パラメータを比較するために、パイロット研究を行った。この研究の二次的目的は、正常健常対象に単独服用されるか共投与された個別製剤との比較で、エフロルニチン/スリンダク共製剤化錠剤の安全性および忍容性を決定することであった。
・処置1:共製剤化されたエフロルニチン375mg/スリンダク75mg錠の単回750/150mg投与(375/75mg錠×2)
・処置2:エフロルニチン250mg錠の単回750mg投与(250mg錠×3)
・処置3:スリンダク150mg錠の単回150mg投与(150mg錠×1)
・処置4:同時に投与されるスリンダク150mg錠の単回150mg投与(150mg錠×1)およびエフロルニチン250mg錠の単回750mg投与(250mg錠×3)。
薬学的有効量のエフロルニチンと薬学的有効量の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)またはその代謝産物との固定用量合剤を含む組成物。
[本発明1002]
固定用量合剤が薬学的有効量のエフロルニチンおよび薬学的有効量のスリンダクである、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
エフロルニチンがエフロルニチン塩酸塩一水和物である、本発明1002の組成物。
[本発明1004]
エフロルニチン塩酸塩一水和物がその2つのエナンチオマーのラセミ混合物である、本発明1003の組成物。
[本発明1005]
エフロルニチン塩酸塩一水和物が実質的に光学的に純粋な調製物である、本発明1003の組成物。
[本発明1006]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約10mg~約1000mgである、本発明1004の組成物。
[本発明1007]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約250mg~約500mgである、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約300mg~約450mgである、本発明1007の組成物。
[本発明1009]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約350mg~約400mgである、本発明1008の組成物。
[本発明1010]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約375mgである、本発明1009の組成物。
[本発明1011]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が375mgである、本発明1010の組成物。
[本発明1012]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約35~約60重量パーセントである、本発明1004の組成物。
[本発明1013]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約40~約55重量パーセントである、本発明1012の組成物。
[本発明1014]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約50~約55重量パーセントである、本発明1013の組成物。
[本発明1015]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約52~約54重量パーセントである、本発明1014の組成物。
[本発明1016]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が52~54重量パーセントである、本発明1015の組成物。
[本発明1017]
スリンダクの量が約10mg~約250mgである、本発明1002~1016のいずれかの組成物。
[本発明1018]
スリンダクの量が約50mg~約100mgである、本発明1017の組成物。
[本発明1019]
スリンダクの量が約70mg~約80mgである、本発明1018の組成物。
[本発明1020]
スリンダクの量が約75mgである、本発明1019の組成物。
[本発明1021]
スリンダクの量が75mgである、本発明1020の組成物。
[本発明1022]
スリンダクの量が約5~約20重量パーセントである、本発明1002~1016のいずれかの組成物。
[本発明1023]
スリンダクの量が約8~約15重量パーセントである、本発明1022の組成物。
[本発明1024]
スリンダクの量が約10~約12重量パーセントである、本発明1023の組成物。
[本発明1025]
スリンダクの量が10~11重量パーセントである、本発明1024の組成物。
[本発明1026]
賦形剤をさらに含む、本発明1002~1025のいずれかの組成物。
[本発明1027]
賦形剤がデンプン、コロイド状二酸化ケイ素、またはケイ化微結晶セルロースである、本発明1026の組成物。
[本発明1028]
賦形剤がコロイド状二酸化ケイ素である、本発明1026の組成物。
[本発明1029]
第2賦形剤をさらに含む、本発明1028の組成物。
[本発明1030]
第2賦形剤がケイ化微結晶セルロースである、本発明1029の組成物。
[本発明1031]
潤滑剤をさらに含む、本発明1002~1030のいずれかの組成物。
[本発明1032]
潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール、ホウ酸、または安息香酸ナトリウムである、本発明1031の組成物。
[本発明1033]
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、本発明1032の組成物。
[本発明1034]
ステアリン酸マグネシウムの量が約0.25~約2重量パーセントである、本発明1033の組成物。
[本発明1035]
ステアリン酸マグネシウムの量が約0.75~約2重量パーセントである、本発明1034の組成物。
[本発明1036]
ステアリン酸マグネシウムの量が約1~約1.5重量パーセントである、本発明1035の組成物。
[本発明1037]
ステアリン酸マグネシウムの量が約1.1重量パーセントである、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
ステアリン酸マグネシウムの量が約1.5重量パーセントである、本発明1036の組成物。
[本発明1039]
カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、顆粒剤、ペレット剤、液剤、ゲル剤、クリーム剤、フォーム剤、または貼付剤の形態にある、本発明1002~1038のいずれかの組成物。
[本発明1040]
錠剤の形態にある、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
錠剤の重量が約650mg~約1,000mgである、本発明1040の組成物。
[本発明1042]
錠剤の重量が約675mg~約725mgである、本発明1041の組成物。
[本発明1043]
錠剤の重量が約700mgである、本発明1042の組成物。
[本発明1044]
錠剤がコーティングをさらに含む、本発明1040の組成物。
[本発明1045]
コーティングが放出調節コーティングまたは腸溶コーティングである、本発明1044の組成物。
[本発明1046]
コーティングがpH応答性コーティングとさらに定義される、本発明1045の組成物。
[本発明1047]
コーティングが、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、ポリ(酢酸ビニル)フタル酸(PVAP)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HP)、ポリ(メタクリレートエチルアクリレート)(1:1)コポリマー(MA-EA)、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)(1:1)コポリマー(MA MMA)、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)(1:2)コポリマー、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)を含む、本発明1045の組成物。
[本発明1048]
コーティングがエフロルニチンの味をマスキングする、本発明1044の組成物。
[本発明1049]
コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および黄色酸化鉄を含む、本発明1049の組成物。
[本発明1050]
コーティングの量が約1~約5重量パーセントである、本発明1044~1049のいずれかの組成物。
[本発明1051]
コーティングの量が約2~約4重量パーセントである、本発明1050の組成物。
[本発明1052]
コーティングの量が約3重量パーセントである、本発明1051の組成物。
[本発明1053]
コーティングの量が約5mg~約30mgである、本発明1044~1049のいずれかの組成物。
[本発明1054]
コーティングの量が約15mg~約25mgである、本発明1053の組成物。
[本発明1055]
コーティングの量が約21mgである、本発明1054の組成物。
[本発明1056]
錠剤の重量が約675mg~約750mgである、本発明1044の組成物。
[本発明1057]
錠剤の重量が約700mg~約725mgである、本発明1056の組成物。
[本発明1058]
錠剤の重量が約721mgである、本発明1057の組成物。
[本発明1059]
その必要がある患者に本発明1002~1058のいずれかの組成物を投与する工程を含む、該患者における疾患または状態を予防および/または処置する方法。
[本発明1060]
本発明1002~1058のいずれかの第2組成物を患者に投与する工程をさらに含み、第1組成物および第2組成物が同じ固定用量合剤を含む、本発明1059の方法。
[本発明1061]
第1投与および第2投与が同時に行われる、本発明1060の方法。
[本発明1062]
第2投与が第1投与の1秒後~1時間後に行われる、本発明1061の方法。
[本発明1063]
第1組成物および第2組成物がどちらも錠剤として製剤化され、同じ量のエフロルニチンおよびスリンダクを含有する、本発明1060~1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
疾患ががんである、本発明1059~1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
がんが、結腸がん、乳がん、膵がん、脳がん、肺がん、胃がん、血液がん、皮膚がん、精巣がん、前立腺がん、卵巣がん、肝がん、または食道がんである、本発明1064の方法。
[本発明1066]
結腸がんが家族性腺腫性ポリポーシスである、本発明1065の方法。
[本発明1067]
がんが神経芽細胞腫である、本発明1064の方法。
[本発明1068]
状態が皮膚状態である、本発明1059の方法。
[本発明1069]
皮膚状態が顔面多毛症である、本発明1068の方法。
[本発明1070]
組成物が、経口投与、動脈内投与、静脈内投与、または局所投与される、本発明1059の方法。
[本発明1071]
組成物が経口投与される、本発明1059の方法。
[本発明1072]
組成物が12時間ごとに投与される、本発明1059の方法。
[本発明1073]
組成物が24時間ごとに投与される、本発明1059の方法。
[本発明1074]
組成物が少なくとも二度投与される、本発明1059の方法。
[本発明1075]
以下の工程を含む、本発明1040~1058のいずれかの錠剤を生産する方法:
(a)スリンダクと賦形剤とをプレミックスして第1混合物を形成させる工程、
(b)第1混合物をエフロルニチンおよび賦形剤を含む第2混合物と混合してブレンドを形成させる工程、
(c)前記ブレンドを選別して顆粒状ブレンドを形成させる工程、
(d)前記顆粒状ブレンドに潤滑剤を加えて最終ブレンドを得る工程、ならびに
(e)前記最終ブレンドに圧縮力を適用して錠剤を形成させる工程。
[本発明1076]
工程(d)の前に前記顆粒状ブレンドを混合する工程、および、工程(e)の前に前記最終ブレンドを混合する工程をさらに含む、本発明1075の方法。
[本発明1077]
第1混合物に2つの賦形剤が存在し、第1賦形剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、第2賦形剤はケイ化微結晶セルロースである、本発明1075の方法。
[本発明1078]
第2混合物の賦形剤がケイ化微結晶セルロースである、本発明1075または本発明1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
プレミックスがポリエチレン被覆コンテナ内で行われる、本発明1075の方法。
[本発明1080]
混合が拡散ブレンダー内で行われる、本発明1075または本発明1076の方法。
[本発明1081]
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、本発明1075~1077のいずれかの方法。
[本発明1082]
ステアリン酸マグネシウムが工程(d)の前にスクリーンを介して篩分けされる、本発明1081の方法。
[本発明1083]
スクリーンが500μmスクリーンである、本発明1082の方法。
[本発明1084]
選別が、前記ブレンドを回転キャリブレータに適用する工程を含む、本発明1075の方法。
[本発明1085]
回転キャリブレータが1.0mmスクリーンを含む、本発明1084の方法。
[本発明1086]
工程(d)後かつ工程(e)前に、前記ブレンドを工程(e)の力よりも弱い力で圧縮してプレ圧縮ブレンドを形成させるプレ圧縮工程をさらに含み、さらに、工程(e)の圧縮力が次に前記プレ圧縮ブレンドに作用することで錠剤が形成される、本発明1075の方法。
[本発明1087]
プレ圧縮工程が錠剤のキャッピングを防止する、本発明1086の方法。
[本発明1088]
プレ圧縮工程の圧縮力が、工程(e)において適用される圧縮力の約5~約15パーセントで適用される、本発明1081の方法。
[本発明1089]
プレ圧縮工程の圧縮力が2.5~3.5kNである、本発明1086~1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
プレ圧縮工程の圧縮力が約3kNである、本発明1089の方法。
[本発明1091]
工程(e)の圧縮力が20~35kNである、本発明1075の方法。
[本発明1092]
工程(e)の圧縮力が約25kNである、本発明1091の方法。
[本発明1093]
錠剤をコーティングする工程をさらに含む、本発明1075の方法。
[本発明1094]
コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および黄色酸化鉄を含む、本発明1093の方法。
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。ただし、本発明の要旨および範囲内にあるさまざまな改変および修飾は、この詳細な説明から当業者には明らかになるであろうから、詳細な説明および具体的実施例は、本発明の好ましい態様を示してはいるものの、単なる例示であることを理解すべきである。
Claims (94)
- 薬学的有効量のエフロルニチンと薬学的有効量の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)またはその代謝産物との固定用量合剤を含む組成物。
- 固定用量合剤が薬学的有効量のエフロルニチンおよび薬学的有効量のスリンダクである、請求項1記載の組成物。
- エフロルニチンがエフロルニチン塩酸塩一水和物である、請求項2記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物がその2つのエナンチオマーのラセミ混合物である、請求項3記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物が実質的に光学的に純粋な調製物である、請求項3記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約10mg~約1000mgである、請求項4記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約250mg~約500mgである、請求項6記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約300mg~約450mgである、請求項7記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約350mg~約400mgである、請求項8記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約375mgである、請求項9記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が375mgである、請求項10記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約35~約60重量パーセントである、請求項4記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約40~約55重量パーセントである、請求項12記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約50~約55重量パーセントである、請求項13記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約52~約54重量パーセントである、請求項14記載の組成物。
- エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が52~54重量パーセントである、請求項15記載の組成物。
- スリンダクの量が約10mg~約250mgである、請求項2~16のいずれか一項記載の組成物。
- スリンダクの量が約50mg~約100mgである、請求項17記載の組成物。
- スリンダクの量が約70mg~約80mgである、請求項18記載の組成物。
- スリンダクの量が約75mgである、請求項19記載の組成物。
- スリンダクの量が75mgである、請求項20記載の組成物。
- スリンダクの量が約5~約20重量パーセントである、請求項2~16のいずれか一項記載の組成物。
- スリンダクの量が約8~約15重量パーセントである、請求項22記載の組成物。
- スリンダクの量が約10~約12重量パーセントである、請求項23記載の組成物。
- スリンダクの量が10~11重量パーセントである、請求項24記載の組成物。
- 賦形剤をさらに含む、請求項2~25のいずれか一項記載の組成物。
- 賦形剤がデンプン、コロイド状二酸化ケイ素、またはケイ化微結晶セルロースである、請求項26記載の組成物。
- 賦形剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項26記載の組成物。
- 第2賦形剤をさらに含む、請求項28記載の組成物。
- 第2賦形剤がケイ化微結晶セルロースである、請求項29記載の組成物。
- 潤滑剤をさらに含む、請求項2~30のいずれか一項記載の組成物。
- 潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール、ホウ酸、または安息香酸ナトリウムである、請求項31記載の組成物。
- 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項32記載の組成物。
- ステアリン酸マグネシウムの量が約0.25~約2重量パーセントである、請求項33記載の組成物。
- ステアリン酸マグネシウムの量が約0.75~約2重量パーセントである、請求項34記載の組成物。
- ステアリン酸マグネシウムの量が約1~約1.5重量パーセントである、請求項35記載の組成物。
- ステアリン酸マグネシウムの量が約1.1重量パーセントである、請求項36記載の組成物。
- ステアリン酸マグネシウムの量が約1.5重量パーセントである、請求項36記載の組成物。
- カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、顆粒剤、ペレット剤、液剤、ゲル剤、クリーム剤、フォーム剤、または貼付剤の形態にある、請求項2~38のいずれか一項記載の組成物。
- 錠剤の形態にある、請求項39記載の組成物。
- 錠剤の重量が約650mg~約1,000mgである、請求項40記載の組成物。
- 錠剤の重量が約675mg~約725mgである、請求項41記載の組成物。
- 錠剤の重量が約700mgである、請求項42記載の組成物。
- 錠剤がコーティングをさらに含む、請求項40記載の組成物。
- コーティングが放出調節コーティングまたは腸溶コーティングである、請求項44記載の組成物。
- コーティングがpH応答性コーティングとさらに定義される、請求項45記載の組成物。
- コーティングが、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、ポリ(酢酸ビニル)フタル酸(PVAP)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HP)、ポリ(メタクリレートエチルアクリレート)(1:1)コポリマー(MA-EA)、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)(1:1)コポリマー(MA MMA)、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)(1:2)コポリマー、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)を含む、請求項45記載の組成物。
- コーティングがエフロルニチンの味をマスキングする、請求項44記載の組成物。
- コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および黄色酸化鉄を含む、請求項49記載の組成物。
- コーティングの量が約1~約5重量パーセントである、請求項44~49のいずれか一項記載の組成物。
- コーティングの量が約2~約4重量パーセントである、請求項50記載の組成物。
- コーティングの量が約3重量パーセントである、請求項51記載の組成物。
- コーティングの量が約5mg~約30mgである、請求項44~49のいずれか一項記載の組成物。
- コーティングの量が約15mg~約25mgである、請求項53記載の組成物。
- コーティングの量が約21mgである、請求項54記載の組成物。
- 錠剤の重量が約675mg~約750mgである、請求項44記載の組成物。
- 錠剤の重量が約700mg~約725mgである、請求項56記載の組成物。
- 錠剤の重量が約721mgである、請求項57記載の組成物。
- その必要がある患者に請求項2~58のいずれか一項記載の組成物を投与する工程を含む、該患者における疾患または状態を予防および/または処置する方法。
- 請求項2~58のいずれか一項記載の第2組成物を患者に投与する工程をさらに含み、第1組成物および第2組成物が同じ固定用量合剤を含む、請求項59記載の方法。
- 第1投与および第2投与が同時に行われる、請求項60記載の方法。
- 第2投与が第1投与の1秒後~1時間後に行われる、請求項61記載の方法。
- 第1組成物および第2組成物がどちらも錠剤として製剤化され、同じ量のエフロルニチンおよびスリンダクを含有する、請求項60~62のいずれか一項記載の方法。
- 疾患ががんである、請求項59~63のいずれか一項記載の方法。
- がんが、結腸がん、乳がん、膵がん、脳がん、肺がん、胃がん、血液がん、皮膚がん、精巣がん、前立腺がん、卵巣がん、肝がん、または食道がんである、請求項64記載の方法。
- 結腸がんが家族性腺腫性ポリポーシスである、請求項65記載の方法。
- がんが神経芽細胞腫である、請求項64記載の方法。
- 状態が皮膚状態である、請求項59記載の方法。
- 皮膚状態が顔面多毛症である、請求項68記載の方法。
- 組成物が、経口投与、動脈内投与、静脈内投与、または局所投与される、請求項59記載の方法。
- 組成物が経口投与される、請求項59記載の方法。
- 組成物が12時間ごとに投与される、請求項59記載の方法。
- 組成物が24時間ごとに投与される、請求項59記載の方法。
- 組成物が少なくとも二度投与される、請求項59記載の方法。
- 以下の工程を含む、請求項40~58のいずれか一項記載の錠剤を生産する方法:
(a)スリンダクと賦形剤とをプレミックスして第1混合物を形成させる工程、
(b)第1混合物をエフロルニチンおよび賦形剤を含む第2混合物と混合してブレンドを形成させる工程、
(c)前記ブレンドを選別して顆粒状ブレンドを形成させる工程、
(d)前記顆粒状ブレンドに潤滑剤を加えて最終ブレンドを得る工程、ならびに
(e)前記最終ブレンドに圧縮力を適用して錠剤を形成させる工程。 - 工程(d)の前に前記顆粒状ブレンドを混合する工程、および、工程(e)の前に前記最終ブレンドを混合する工程をさらに含む、請求項75記載の方法。
- 第1混合物に2つの賦形剤が存在し、第1賦形剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、第2賦形剤はケイ化微結晶セルロースである、請求項75記載の方法。
- 第2混合物の賦形剤がケイ化微結晶セルロースである、請求項75または請求項77のいずれか一項記載の方法。
- プレミックスがポリエチレン被覆コンテナ内で行われる、請求項75記載の方法。
- 混合が拡散ブレンダー内で行われる、請求項75または請求項76記載の方法。
- 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項75~77のいずれか一項記載の方法。
- ステアリン酸マグネシウムが工程(d)の前にスクリーンを介して篩分けされる、請求項81記載の方法。
- スクリーンが500μmスクリーンである、請求項82記載の方法。
- 選別が、前記ブレンドを回転キャリブレータに適用する工程を含む、請求項75記載の方法。
- 回転キャリブレータが1.0mmスクリーンを含む、請求項84記載の方法。
- 工程(d)後かつ工程(e)前に、前記ブレンドを工程(e)の力よりも弱い力で圧縮してプレ圧縮ブレンドを形成させるプレ圧縮工程をさらに含み、さらに、工程(e)の圧縮力が次に前記プレ圧縮ブレンドに作用することで錠剤が形成される、請求項75記載の方法。
- プレ圧縮工程が錠剤のキャッピングを防止する、請求項86記載の方法。
- プレ圧縮工程の圧縮力が、工程(e)において適用される圧縮力の約5~約15パーセントで適用される、請求項81記載の方法。
- プレ圧縮工程の圧縮力が2.5~3.5kNである、請求項86~88のいずれか一項記載の方法。
- プレ圧縮工程の圧縮力が約3kNである、請求項89記載の方法。
- 工程(e)の圧縮力が20~35kNである、請求項75記載の方法。
- 工程(e)の圧縮力が約25kNである、請求項91記載の方法。
- 錠剤をコーティングする工程をさらに含む、請求項75記載の方法。
- コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および黄色酸化鉄を含む、請求項93記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024079276A JP2024102339A (ja) | 2015-10-30 | 2024-05-15 | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562248810P | 2015-10-30 | 2015-10-30 | |
US62/248,810 | 2015-10-30 | ||
US201662358698P | 2016-07-06 | 2016-07-06 | |
US62/358,698 | 2016-07-06 | ||
EP16306429 | 2016-10-28 | ||
EP16306430 | 2016-10-28 | ||
EP16306430.6 | 2016-10-28 | ||
EP16306429.8 | 2016-10-28 | ||
PCT/US2016/059689 WO2017075576A1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-31 | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation |
JP2018543001A JP2018536707A (ja) | 2015-10-30 | 2016-10-31 | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018543001A Division JP2018536707A (ja) | 2015-10-30 | 2016-10-31 | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024079276A Division JP2024102339A (ja) | 2015-10-30 | 2024-05-15 | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022028814A true JP2022028814A (ja) | 2022-02-16 |
Family
ID=57256487
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018543001A Withdrawn JP2018536707A (ja) | 2015-10-30 | 2016-10-31 | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
JP2021186911A Pending JP2022028814A (ja) | 2015-10-30 | 2021-11-17 | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
JP2024079276A Pending JP2024102339A (ja) | 2015-10-30 | 2024-05-15 | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018543001A Withdrawn JP2018536707A (ja) | 2015-10-30 | 2016-10-31 | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024079276A Pending JP2024102339A (ja) | 2015-10-30 | 2024-05-15 | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10973790B2 (ja) |
EP (1) | EP3368029A1 (ja) |
JP (3) | JP2018536707A (ja) |
KR (1) | KR20180069068A (ja) |
CN (1) | CN108366982A (ja) |
AU (1) | AU2016343851B2 (ja) |
BR (1) | BR112018008651A2 (ja) |
CA (1) | CA3003149C (ja) |
CL (1) | CL2018001157A1 (ja) |
CO (1) | CO2018005491A2 (ja) |
HK (1) | HK1258284A1 (ja) |
IL (1) | IL259009A (ja) |
MA (1) | MA43114A (ja) |
MX (1) | MX2018005350A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA43114A (fr) * | 2015-10-30 | 2018-09-05 | Cancer Prevention Pharmaceuticals Inc | Formulation combinée à dose fixe d'éflornithine et sulindac |
CA3038530A1 (en) * | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Orbus Therapeutics, Inc. | Formulations for administration of eflornithine |
JP2022532766A (ja) * | 2019-05-17 | 2022-07-19 | キャンサー プリベンション ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 家族性腺腫性ポリポーシスを処置するための方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009022670A1 (ja) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 速崩壊性錠剤 |
US20100120727A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-13 | Kyphia Pharmaceuticals, Inc. | Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof |
JP2012526852A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ | Odc1の遺伝子型に基づく癌腫診断及び治療 |
JP2014058547A (ja) * | 2007-07-19 | 2014-04-03 | Takeda Chem Ind Ltd | アログリプチンおよび塩酸メトホルミンを含有する固形製剤 |
WO2015054133A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hiv treatment formulation of atazanavir and cobicistat |
WO2015102400A1 (en) * | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin |
JP2018536707A (ja) * | 2015-10-30 | 2018-12-13 | キャンサー プリベンション ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4413141A (en) | 1977-07-11 | 1983-11-01 | Merrell Toraude Et Compagnie | 2-(Difluoromethyl)-2,5-diaminopentanoic acid |
US4309442A (en) * | 1977-07-11 | 1982-01-05 | Merrell Toraude Et Compagnie | Method for controlling fertility in mammals |
US4330559A (en) | 1977-07-11 | 1982-05-18 | Merrell-Toraude Et Cie | Method of treating benign prostatic hypertrophy |
US4499072A (en) | 1982-11-29 | 1985-02-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for treating diseases with ODC inhibitors |
US4859452A (en) | 1986-01-17 | 1989-08-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the reduction of difluoromethylornithine associated toxicity |
US4925835A (en) | 1986-05-01 | 1990-05-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Aziridinyl putrescine containing compositions and their uses in treating prostate cancer |
US5002879A (en) | 1986-05-06 | 1991-03-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Treatment of tumors with autologous LAK cells, interleukin-2 and an ornithine decarboxylase inhibitor |
FR2706255B1 (fr) | 1993-06-17 | 1995-10-27 | Univ Rennes | Composition à usage alimentaire et/ou pharmaceutique pauvre en polyamines et applications thérapeutiques. |
US5843929A (en) | 1996-03-22 | 1998-12-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Chemoprevention of metachronous adenomatous colorectal polyps |
CA2241896A1 (en) * | 1996-11-01 | 1998-05-14 | Ze'ev Shaked | Sustained release formulation containing dfmo |
US6486214B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-11-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby |
EP1067919A1 (en) | 1998-03-28 | 2001-01-17 | THE ARIZONA BOARD OF REGENTS on behalf of THE UNIVERSITY OF ARIZONA | Dfmo and sulindac combination in cancer chemoprevention |
US7700568B2 (en) | 1998-06-30 | 2010-04-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of DNA-PK |
HUP0104814A3 (en) | 1998-12-23 | 2003-03-28 | G D Searle & Co Chicago | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20050037090A1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-17 | Mckearn John P. | Combination therapy including a cyclooxygenase-2 inhibitor and an antineoplastic agent |
US6753422B2 (en) | 1999-03-01 | 2004-06-22 | O'brien Thomas G. | Odc allelic analysis method for assessing carcinogenic susceptibility |
US6573290B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-06-03 | Ilex Oncology, Inc. | DFMO and celecoxib in combination for cancer chemoprevention and therapy |
US6602910B2 (en) | 2000-03-07 | 2003-08-05 | Ilex Oncology, Inc. | D-enantiomer of DFMO and methods of use therefor |
WO2001068076A2 (en) | 2000-03-07 | 2001-09-20 | Ilex Oncology, Inc. | D-enantiomer of dfmo and methods of use thereof for treating cancer |
EP1351675A2 (en) | 2000-08-24 | 2003-10-15 | The Regents of the University of California | Alpha-difluoromethylornithine (dfmo) use in the human prostate |
GB0125492D0 (en) * | 2001-10-24 | 2001-12-12 | Astrazeneca Ab | Formulation |
JP2005510524A (ja) | 2001-11-16 | 2005-04-21 | アルス・セラピー・デベロツプメント・フアンデーシヨン・インコーポレーテツド | ポリアミン経路の調節による神経変性障害の治療 |
WO2004050025A2 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Forest Laboratories, Inc. | Combination of ibuprofen and oxycodone for acute pain relief |
US20100009929A1 (en) | 2004-03-29 | 2010-01-14 | Cheng Jin Q | Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof |
NZ565846A (en) * | 2005-07-18 | 2011-12-22 | Horizon Therapeutics Inc | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
WO2007075673A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-07-05 | University Of Hawaii | Treatment regimen for n-myc, c-myc, and l-myc amplified and overexpressed tumors |
PL2043637T3 (pl) | 2006-07-18 | 2012-06-29 | Horizon Pharma Usa Inc | Sposoby i leki do podawania ibuprofenu |
US8829021B2 (en) | 2007-08-01 | 2014-09-09 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Treatment of pediatric tumors |
WO2009048932A2 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Children's Medical Center Corporation | Methods to regulate mirna processing by targeting lin-28 |
WO2009111648A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Vicus Therapeutics, Llc | Compositions and methods for mucositis and oncology therapies |
ES2639444T3 (es) | 2008-12-08 | 2017-10-26 | The Procter & Gamble Company | Composición para la higiene personal en forma de un artículo que tiene un recubrimiento hidrófobo que reside en la superficie |
WO2010134047A2 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Liquid dosage forms of isotretinoin |
CN101898978A (zh) | 2009-05-31 | 2010-12-01 | 徐锋 | 依氟鸟氨酸前药和偶合物及其使用方法 |
US20110256161A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-20 | Aminex Therapeutics Inc. | Methods for enhancing immune response |
CA2800557A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Medical Prognosis Institute A/S | Methods and devices for predicting treatment efficacy |
WO2011143579A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of University Of Arizona | Cancer prevention and treatment methods based on dietary polyamine content |
US8853423B2 (en) * | 2010-06-17 | 2014-10-07 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Indane estrogen receptor modulators and uses thereof |
AU2011268110B2 (en) | 2010-06-19 | 2016-05-19 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Anti-GD2 antibodies |
PL2912193T3 (pl) | 2012-10-29 | 2019-03-29 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of University Of Arizona | Markery predykcyjne dla terapii przeciwnowotworowej z użyciem inhibitora poliaminy |
GB2513299A (en) | 2013-03-12 | 2014-10-29 | Cellact Pharma Gmbh Biomedizinzentrum | Compounds for targeting cancer stem cells |
WO2015195120A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of University Of Arizona | Carcinoma diagnosis and treatment based on odc1 genotype |
CA2976106A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating neuroblastoma |
WO2017075576A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Cancer Prevention Pharmaceuticals, Inc. | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation |
-
2016
- 2016-10-31 MA MA043114A patent/MA43114A/fr unknown
- 2016-10-31 BR BR112018008651A patent/BR112018008651A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-10-31 JP JP2018543001A patent/JP2018536707A/ja not_active Withdrawn
- 2016-10-31 CA CA3003149A patent/CA3003149C/en active Active
- 2016-10-31 MX MX2018005350A patent/MX2018005350A/es unknown
- 2016-10-31 KR KR1020187015233A patent/KR20180069068A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-10-31 EP EP16794183.0A patent/EP3368029A1/en active Pending
- 2016-10-31 CN CN201680071715.3A patent/CN108366982A/zh active Pending
- 2016-10-31 US US15/771,484 patent/US10973790B2/en active Active
- 2016-10-31 AU AU2016343851A patent/AU2016343851B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-29 IL IL259009A patent/IL259009A/en unknown
- 2018-04-30 CL CL2018001157A patent/CL2018001157A1/es unknown
- 2018-05-25 CO CONC2018/0005491A patent/CO2018005491A2/es unknown
-
2019
- 2019-01-15 HK HK19100648.5A patent/HK1258284A1/zh unknown
-
2021
- 2021-03-05 US US17/193,588 patent/US11529326B2/en active Active
- 2021-11-17 JP JP2021186911A patent/JP2022028814A/ja active Pending
-
2022
- 2022-11-15 US US18/055,494 patent/US11925613B2/en active Active
-
2024
- 2024-02-07 US US18/435,678 patent/US20240173284A1/en active Pending
- 2024-05-15 JP JP2024079276A patent/JP2024102339A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014058547A (ja) * | 2007-07-19 | 2014-04-03 | Takeda Chem Ind Ltd | アログリプチンおよび塩酸メトホルミンを含有する固形製剤 |
WO2009022670A1 (ja) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 速崩壊性錠剤 |
US20100120727A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-13 | Kyphia Pharmaceuticals, Inc. | Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof |
JP2012526852A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ | Odc1の遺伝子型に基づく癌腫診断及び治療 |
WO2015054133A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hiv treatment formulation of atazanavir and cobicistat |
WO2015102400A1 (en) * | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin |
JP2018536707A (ja) * | 2015-10-30 | 2018-12-13 | キャンサー プリベンション ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | エフロルニチンとスリンダクの固定用量複合製剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MEYSKENS F L; MCLAREN C E; PELOT D; ET AL: "DIFLUOROMETHYLORNITHINE PLUS SULINDAC FOR THE PREVENTION OF SPORADIC COLORECTAL ADENOMAS: 以下備考", CANCER PREVENTION RESEARCH, vol. VOL:1, NR:1, JPN5018008188, 14 April 2008 (2008-04-14), pages 32 - 38, ISSN: 0005121058 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2016343851A1 (en) | 2018-05-10 |
KR20180069068A (ko) | 2018-06-22 |
US20210267926A1 (en) | 2021-09-02 |
CN108366982A (zh) | 2018-08-03 |
MA43114A (fr) | 2018-09-05 |
BR112018008651A2 (pt) | 2018-10-30 |
MX2018005350A (es) | 2018-08-14 |
US20200009098A1 (en) | 2020-01-09 |
US20240173284A1 (en) | 2024-05-30 |
CL2018001157A1 (es) | 2018-09-07 |
AU2016343851B2 (en) | 2022-04-07 |
US11529326B2 (en) | 2022-12-20 |
CO2018005491A2 (es) | 2018-06-12 |
CA3003149A1 (en) | 2017-05-04 |
HK1258284A1 (zh) | 2019-11-08 |
JP2018536707A (ja) | 2018-12-13 |
EP3368029A1 (en) | 2018-09-05 |
US11925613B2 (en) | 2024-03-12 |
US20230172887A1 (en) | 2023-06-08 |
CA3003149C (en) | 2023-10-31 |
IL259009A (en) | 2018-07-31 |
JP2024102339A (ja) | 2024-07-30 |
US10973790B2 (en) | 2021-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11529326B2 (en) | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation | |
AU2007301742B2 (en) | Pharmaceutical compositions of aripiprazole | |
JP7269227B2 (ja) | ニラパリブ処方物 | |
WO2017075576A1 (en) | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation | |
BR112012028035B1 (pt) | formulação de liberação imediata | |
KR102487452B1 (ko) | 아리모클로몰 제제 | |
JP2009527477A (ja) | 低紅潮ナイアシン製剤 | |
JP7431886B2 (ja) | 新規テビペネムピボキシルの即放性および調節放出性経口剤形 | |
WO2011102506A1 (ja) | 経口用徐放性固形製剤 | |
JP2015091830A (ja) | 有機化合物のガレヌス製剤 | |
TWI743059B (zh) | 二氟甲基鳥氨酸及舒林酸(sulindac),固定劑量組合調配物 | |
SHANNON et al. | Patent 3003149 Summary | |
JP5791817B2 (ja) | 溶出性及び/又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物 | |
TWI843707B (zh) | 尼拉帕尼(niraparib)調配物 | |
CA3235787A1 (en) | Methods of treating patients having type 1 diabetes with eflornithine | |
EP4426429A1 (en) | Methods of treating patients having type 1 diabetes with eflornithine | |
Bhavesh et al. | INTERNATIONAL RESEARCH JOURNAL OF PHARMACY |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211216 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230425 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230726 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230802 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231017 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240521 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20240516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20240521 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240610 |